CN116884506B - 不同温度下载药纳米颗粒在血管壁富集的预测方法及*** - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医学的计算建模领域，具体涉及一种不同温度下载药纳米颗粒在血管壁富集的预测方法及***。通过将温度对配受体结合强度的影响映射到修正后的配受体弹性系数，以及将温度对内皮细胞收缩的影响映射到配受体结合数量，构建了不同温度下载药纳米颗粒在微血管壁富集的预测模型。本发明的有益技术效果是：由于采用上述技术方案，本发明的方法过程原理清晰、使用方便，使用的数值模拟手段预测精度高；只要提供微血管和载药纳米颗粒的相关参数，即可预测载药纳米颗粒在靶区组织内附着和富集的特性，为靶向治疗中纳米载体的设计提供理论参考。
Description
技术领域
本发明属于生物医学领域，涉及一种靶向治疗药物的效果的智能预测，特别涉及一种不同温度下载药纳米颗粒在血管壁富集的预测方法及***。
背景技术
目前，靶向治疗是一种针对特定分子、信号通路或细胞组分的肿瘤治疗方法，旨在通过选择性地干预癌症细胞的异常增殖、生存或侵袭机制来抑制肿瘤生长和扩散。靶向治疗在血液循环中输送具有靶向能力的诊疗剂，使诊疗剂直接进入靶细胞进行缓释，增加药物对生物膜的透过性并提高疗效、降低毒副作用，在肿瘤治疗领域具有广阔的发展前景。
在临床疾病诊断与治疗中，纳米技术在诊疗剂的输送方面具有独特的应用优势，能够有效穿过多种生物屏障、提高药物的靶向富集与输送效率。在纳米颗粒载药方法的基础上，施加超声、红外以及磁场等外激励场，能够使得载药颗粒在血管中的输运特性发生变化，并改变生物膜和组织液等理化特性、进而影响载药颗粒的跨膜与释药特性等，从而进一步提高诊疗剂在靶区组织的富集与输送效率。这些外激励场常常会通过提高靶区组织温度的途径来发挥作用，然而温度激励场对诊疗剂的影响效果尚无法预测。深入揭示温度对载药颗粒在靶区组织血管内的输运及血管壁附着的影响机制与规律，从而预测不同载药颗粒理化特性以及外激励场特性作用下的诊疗剂靶区富集量，对于载药纳米颗粒的开发与优化设计以及临床治疗策略的规划，具有重要的理论参考价值和实际指导意义。因此，实现对靶向治疗药物效果及富集效果的智能预测迫在眉睫。
当前，国内外研究者采用体外和活体实验方法，研究了外激励场热效应对纳米颗粒在生物体内输运的影响规律；但预测不同温度条件下靶区组织内纳米颗粒在血管壁附着和富集特性的研究尚未见报道，仍是一项重要且具有挑战性的工作。
发明内容
本发明公开了一种不同温度下载药纳米颗粒在血管壁富集的预测方法及***，以解决现有技术的上述以及其他潜在问题中任一问题。
为达到上述目的，本发明的技术方案是：一种不同温度下载药纳米颗粒在血管壁富集的预测方法，该方法具体包括以下步骤：
S1）从数据库（以往实验获取的历史数据）中获取红细胞、内皮细胞及其表面受体、载药纳米颗粒及其表面配体的相关特性数据，并对相关表面特性数据进行预处理；
其中，红细胞和颗粒随着血液在微血管中运动，内皮细胞构成了血管的内壁面。而载药纳米颗粒可能与壁面接触，并和内皮细胞发生粘附。
S2）根据预处理后的数据构建附着预测模型；
S3）采集微血管内的血液、红细胞和载药纳米颗粒的初始数据，并输入到附着预测模型中进行预测，输出不同温度下载药纳米颗粒在血管壁富集的预测数据。
进一步，所述S1）的具体步骤为：
S1.1）根据红细胞、载药纳米颗粒的膜外形方程，在膜表面内选取固定数量的离散节点，得到离散节点在红细胞和载药纳米颗粒膜表面内的相对坐标；
S1.2）由红细胞和载药纳米颗粒的光镊拉伸实验，得到膜拉伸作用形变量，拟合为形变力曲线，并将形变力曲线的斜率作为初始膜表面弹性系数；
S1.3）再由载药纳米颗粒配体和内皮细胞受体结合与解结合的分子动力学模拟，获得配受体分子拉伸作用形变量、脱离特异性结合所克服的结合能，再将拉伸作用形变量拟合为形变力曲线，并将形变力曲线的斜率作为初始配受体弹性系数；
S1.4）采用AFM实验扫描内皮细胞形貌，获得内皮细胞在不同温度下的贴壁面积，拟合为面积温度曲线，并将面积温度曲线的斜率作为面积修正系数；
S1.5）由内皮细胞受体升温的分子动力学模拟，获得内皮细胞上特定受***点的在不同温度下的脱落数量，拟合为脱落数量温度曲线，并将脱落数量温度曲线的斜率作为受体脱落系数。
进一步，所述S2）的模型构建具体步骤为：
S2.1）将S1.1）的相对坐标和S1.2）的初始膜表面弹性系数输入弹簧网格模型进行训练，得到训练后的弹簧网格模型；
S2.2）采用S1.3）得到的初始配受体弹性系数、结合能、S1.4）得到的面积修正系数和S1.5）得到的受体脱落系数，构建基于温度修正的配受体结合模型；
S2.3）将S2.1）的弹簧网格模型、S2.2）的基于温度修正的配受体结合模型一起引入到浸入边界的格子玻尔兹曼模型的离散力项，得到附着预测模型。本模型无需载药纳米颗粒富集的历史数据训练，通过输入微血管内的相关初始数据，即可预测载药纳米颗粒富集。
进一步，所述S2.2）的构建步骤为：
S2.21）初始配受体弹性系数和配受体结合能输入配受体结合力修正公式，计算修正后的不同温度下配受体弹性系数；
S2.22）将面积修正系数和受体脱落系数输入细胞收缩修正方程，计算内皮细胞受体坐标，生成受体结合范围，若载药纳米颗粒配体坐标在结合范围内，则发生结合，得到配受体结合数量；
S2.23）使用S2.21）的配受体弹性修正系数和S2.22）的配受体结合数量/>构建温度修正的配受体结合模型。
进一步，所述的温度修正的配受体结合模型的表达式为：
(1)
(2)
(3)
式（1）为配受体结合力修正公式，式2为细胞收缩修正方程组，式3为配受体结合力计算公式。
式（1）中：Fi为不同温度下的配受体解结合力，ΔE为配受体结合能，为玻尔兹曼常数，T为实际温度，/>为未修正的配受体弹性系数，/>为分离的相对时间（常数）；本公式可计算不同温度下配受体解结合力的比值，乘以基准配受体弹性系数，得到修正后的不同温度下配受体弹性系数/>；
式（2）中：x1是内皮细胞中心坐标，x2是受***点的相对坐标，A是面积修正系数，N为初始面积，B为脱落后剩余受***点数，TP和T0为实际和初始温度，n为受体数量，n＞0，Δn是受体脱落数量，是受体脱落系数；本方程可计算内皮细胞受体坐标，生成受体结合范围，若载药纳米颗粒配体坐标在结合范围内，则发生结合，得到配受体结合数量/>。
式（3）中：s是配受***点实际距离，L0是配受***点初始结合长度。本模型可以计算不同温度下载药纳米颗粒所受配受体结合力，将温度对载药纳米颗粒富集过程中的影响纳入预测考虑范围中。
进一步，S2.3）的具体步骤为：
S2.31）将弹簧网格模型中的节点力使用狄拉克函数分配到IB-LBM模型的离散力项；
S2.32）将载药纳米颗粒的配受体结合力使用狄拉克函数分配到IB-LBM模型的离散力项。
进一步，所述S3）的具体步骤为：
S3.1）采集微血管中的初始数据；
S3.2）将S3.1）采集的初始数据输入附着预测模型，预输出未经温度修正的预测数据，得到血液流速，载药纳米颗粒配体的坐标、输运速度和所受拖曳力；
S3.3）对S3.2）的预输出数据进行温度修正，得到载药纳米颗粒富集的预测结果。
进一步，所述初始数据包括：微血管的尺寸，血液的流速、温度、运动粘度、红细胞的比容、载药纳米颗粒的数量和绝对坐标。
进一步，所述S3.3）的修正步骤为：
S3.31）检索微血管壁的内皮细胞受体坐标，若载药纳米颗粒配体坐标在内皮细胞受体的结合范围内，且该对配受体并未发生结合，则通过配受体结合力修正公式计算配受体结合力；反之，配受体结合力为零；
S3.32）根据载药纳米颗粒所受拖曳力、配受体结合力，计算载药纳米颗粒的输运速度，结合微血管壁的血液流速，更新载药纳米颗粒的附着数量，受体结合数量和位置分布，得到载药纳米颗粒在当前温度下的富集特性。
本发明的另一目的提供一种实现上述不同温度下载药纳米颗粒在微血管壁富集的预测方法的***，该***包括：
数据采集模块：用于从数据库中获取红细胞、内皮细胞及其表面受体、载药纳米颗粒及其表面配体的相关特性数据，进行预处理，建立数据集；
模型构建模块：用于根据建立的数据集构建附着预测模型；
数据预测模块：用于采集待测微血管内的相关数据，作为待测数据的初始条件输入到附着预测模型中进行预测，输出不同温度下载药纳米颗粒在微血管壁的附着数量及分布，得到载药纳米颗粒富集的预测数据。
一种计算机存储介质，该介质上存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器执行实现上述的不同温度下载药纳米颗粒在微血管壁富集的预测方法。
本发明的有益效果是：由于采用上述技术方案，本发明的预测方法具有预测过程简单，使用方便，预测精度高，且通过数值模拟的手段，将温度对配受体结合强度的影响映射到修正后的配受体弹性系数，以及将温度对内皮细胞收缩的影响映射到配受体结合数量，构建了不同温度下载药纳米颗粒在微血管壁富集的预测模型；发现温度高于310k时，载药纳米颗粒向血管壁迁移的概率增加但是在血管壁的粘附能力下降，并能模拟配受体结合过程中具***点的结合与解结合。且仅需提供微血管和载药纳米颗粒的相关参数，即可预测药物颗粒在靶区组织内附着和富集的特性，为靶向治疗中纳米载体的设计提供理论参考。
附图说明
图1为本发明一种不同温度下载药纳米颗粒在血管壁富集的预测方法的流程框图。
图2为不同温度（K）下的载药纳米颗粒的分布和粘附数量。
图3为本发明一种不同温度下载药纳米颗粒在血管壁富集的预测***的逻辑框图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的载药纳米颗粒在微血管内富集的预测方法做出详细说明。
如图1所示，本发明一种不同温度下载药纳米颗粒在血管壁富集的预测方法，该预测方法采用预测修饰有RGD配体的载药纳米颗粒在微血管内的富集特性，包括如下步骤：
提取红细胞外形方程；
提取载药纳米颗粒外形方程(x - a)2 + (y - b)2 + (z - c)2 = r2；
通过外形方程获得红细胞和载药纳米颗粒膜表面离散节点的相对坐标；
通过光镊拉伸实验、分子动力学模拟、AFM实验数据拟合，得到初始膜表面弹性系数，配受体分子结合能、初始配受体结合弹性系数，面积修正系数、受体脱落系数。
通过离散节点坐标和初始膜表面弹性系数对弹簧网格模型进行训练，得到训练后的膜表面弹性系数Kl=4.0×10-17Nm，Kb=4.0×10-18Nm，Ks=4.0×10-14Nm，并代入弹簧网格模型，完成训练；
将预处理所得系数代入配受体结合力修正公式：
和细胞收缩修正方程：
其中，初始弹性系数为0.97N/m，配受体分子结合能为8.55KJ/mol，面积修正系数为0.5，受体脱落系数为1/7/>。
配受体结合力修正公式，可得到不同温度下配受体解离力的比值，作为配受体弹性修正系数。细胞收缩修正方程组可计算内皮细胞受体坐标，生成受体结合范围；若载药纳米颗粒配体坐标在结合范围内，则发生结合，得到配受体结合数量/>。
将配受体弹性修正系数和配受体结合数量/>代入配受体结合力计算公式：
，
将弹簧网格模型的节点力，配受体结合模型中的配受体结合力/>引入IB-LBM的离散力项，构建预测模型：
(4)
(5)
(6)
其中，ci为离散速度，cs为格子声速，t为格子时间，Δt为格子单位下的时间步长，是无量纲弛豫时间的倒数，是为权重系数；ρ0和T0分别为流体初始密度和初始温度，β
为热膨胀系数，fi为离散化速度分布函数，g为重力加速度，gi为离散化温度分布函数；u为血
液的流动速度，ρ为实际密度，T为实际温度；Fi为采用浸入边界法而引入的外力项，x为欧拉
坐标,ei单位离散速度，是流动无量纲弛豫时间是传热无量纲弛豫时间。
采集微血管中的初始数据，包括：微血管的尺寸、血液的流速、温度、运动粘度、红细胞的比容、载药纳米颗粒的数量和绝对坐标；
将采集的初始数据输入附着预测模型，输出未经温度修正的预测数据，并得到载药载药纳米颗粒的运动轨迹、载药纳米颗粒配体的坐标；
检索内皮细胞受体坐标，若载药纳米颗粒配体坐标在内皮细胞受体的结合范围内，则进行配受体结合的温度修正，计算配受体结合力；反之，配受体结合力为零；
更新载药纳米颗粒粘附数量，根据配受体结合力计算载药纳米颗粒粘附后的坐标，输出载药纳米颗粒富集的预测结果，见图2；
以往的数值模拟，虽然能通过LBM耦合IBM方法，实现不同温度下载药纳米颗粒流动与粘附特性的模拟，但是在未能考虑到温度对载药纳米颗粒与毛细血管内皮细胞粘附的实际影响，会得到温度升高促进载药纳米颗粒在毛细血管壁发生粘附的结果，与实验结果相悖。本申请在IB-LBM的基础上，增加了温度对载药纳米颗粒粘附的修正模型，考虑因素包括：内皮细胞面积的减少、受***点数量的减少、结合强度下降，得到了符合实验结果的载药纳米颗粒富集特性，实现了发明的目标，现阶段能够用于预测不同温度条件下靶区组织内载药纳米颗粒在血管壁附着和富集特性。
如图2所示，对312k、314k、316k下的载药纳米颗粒富集情况进行了模拟。在以往未修正的情况下，载药纳米颗粒在血管壁的粘附量随温度升高而升高，不符合实际情况；进行细胞收缩和解离力各自的修正后，粘附数量发生减少，符合实际情况。以上结果可以作为温度升高后，载药纳米颗粒富集特性的预测结果，同时验证了本方法的预测方法的有效性。
一种实现上述不同温度下载药纳米颗粒在微血管壁富集的预测方法的***，该***包括：
数据采集模块：用于从数据库中获取红细胞、内皮细胞及其表面受体、载药纳米颗粒及其表面配体的相关特性数据，进行预处理，建立数据集；
模型构建模块：用于根据建立的数据集构建附着预测模型；
数据预测模块：用于采集待测微血管内的相关数据，作为待测数据的初始条件输入到附着预测模型中进行预测，输出不同温度下载药纳米颗粒在微血管壁的附着数量及分布，得到载药纳米颗粒富集的预测数据，如图3所示。
以上对本申请实施例所提供的一种不同温度下载药纳米颗粒在血管壁富集的预测方法及***，进行了详细介绍。以上实施例的说明只是用于帮助理解本申请的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本申请的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本申请的限制。
如在说明书及权利要求书当中使用了某些词汇来指称特定组件。本领域技术人员应可理解，硬件制造商可能会用不同名词来称呼同一个组件。本说明书及权利要求书并不以名称的差异来作为区分组件的方式，而是以组件在功能上的差异来作为区分的准则。如在通篇说明书及权利要求书当中所提及的“包含”、“包括”为一开放式用语，故应解释成“包含/包括但不限定于”。“大致”是指在可接收的误差范围内，本领域技术人员能够在一定误差范围内解决所述技术问题，基本达到所述技术效果。说明书后续描述为实施本申请的较佳实施方式，然所述描述乃以说明本申请的一般原则为目的，并非用以限定本申请的范围。本申请的保护范围当视所附权利要求书所界定者为准。
还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的商品或者***不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种商品或者***所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的商品或者***中还存在另外的相同要素。
应当理解，本文中使用的术语“和/或”仅仅是一种描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。另外，本文中字符“/”，一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
上述说明示出并描述了本申请的若干优选实施例，但如前所述，应当理解本申请并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述申请构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离本申请的精神和范围，则都应在本申请所附权利要求书的保护范围内。
Claims (5)
1.一种不同温度下载药纳米颗粒在血管壁富集的预测方法，其特征在于，该方法具体包括以下步骤：
S1）从数据库中获取红细胞、内皮细胞及其表面受体、载药纳米颗粒及其表面配体的相关特性数据，进行预处理，建立数据集；
具体步骤为：
S1.1）根据红细胞、载药纳米颗粒的膜外形方程，在膜表面内选取固定数量的离散节点，得到离散节点在红细胞和载药纳米颗粒膜表面内的相对坐标；
S1.2）由红细胞和载药纳米颗粒的光镊拉伸实验，得到膜拉伸作用形变量，拟合为形变力曲线，并将形变力曲线的斜率作为初始膜表面弹性系数；
S1.3）再由载药纳米颗粒配体和内皮细胞受体结合与解结合的分子动力学模拟，获得配受体分子拉伸作用形变量、脱离特异性结合所克服的结合能，再将拉伸作用形变量拟合为形变力曲线，并将形变力曲线的斜率作为初始配受体弹性系数；
S1.4）采用AFM实验扫描内皮细胞的形貌，获得内皮细胞在不同温度下的贴壁面积，拟合为面积温度曲线，并将面积温度曲线的斜率作为面积修正系数；
S1.5）由内皮细胞受体升温的分子动力学模拟，获得内皮细胞上特定受***点的在不同温度下的脱落数量，拟合为脱落数量温度曲线，并将脱落数量温度曲线的斜率作为受体脱落系数；
S2）根据S1)建立的数据集构建附着预测模型；
模型构建具体步骤为：
S2.1）将S1.1）的相对坐标和S1.2）的初始膜表面弹性系数输入弹簧网格模型进行训练，得到训练后的弹簧网格模型；
S2.2）采用S1.3）得到的初始配受体弹性系数、结合能、S1.4）得到的面积修正系数和S1.5）得到的受体脱落系数，构建基于温度修正的配受体结合模型；
S2.3）将S2.1）的弹簧网格模型、S2.2）的基于温度修正的配受体结合模型一起引入到浸入边界的格子玻尔兹曼模型的离散力项，得到附着预测模型；
S3）采集待测微血管内的相关数据，作为待测数据的初始条件输入到附着预测模型中进行预测，输出不同温度下载药纳米颗粒在微血管壁的附着数量及分布，得到载药纳米颗粒富集的预测数据；
具体步骤为：
S3.1）采集微血管中的血液、红细胞和载药纳米颗粒的初始数据；
所述初始数据包括：微血管的尺寸，血液的流速、温度、运动粘度、红细胞的比容、载药纳米颗粒的数量和绝对坐标；
S3.31）检索微血管壁的内皮细胞受体坐标，若载药纳米颗粒配体坐标在内皮细胞受体的结合范围内，且该对配受体并未发生结合，则通过配受体结合力修正公式计算配受体结合力；反之，配受体结合力为零；
S3.32）根据载药纳米颗粒所受拖曳力、配受体结合力，计算载药纳米颗粒的输运速度，结合微血管壁的血液流速，更新载药纳米颗粒的附着数量，受体结合数量和位置分布，得到载药纳米颗粒在当前温度下的富集特性；
S3.2）将S3.1）采集的初始数据输入附着预测模型，预输出未经温度修正的预测数据，得到血液的流速，载药纳米颗粒配体的坐标，载药纳米颗粒的输运速度和所受拖曳力；
S3.3）对S3.2）的预输出数据进行温度修正，得到载药纳米颗粒富集的预测结果。
2.根据权利要求1所述的预测方法，其特征在于，所述S2.2）的构建步骤为：
S2.21）初始配受体弹性系数和配受体结合能输入配受体结合力修正公式，计算修正后的不同温度下配受体弹性系数；
S2.22）将面积修正系数和受体脱落系数输入细胞收缩修正方程，计算内皮细胞受体坐标，生成受体结合范围，若载药纳米颗粒配体坐标在结合范围内，则发生结合，得到配受体结合数量；
S2.23）使用S2.21）的配受体弹性修正系数和S2.22）的配受体结合数量/>构建温度修正的配受体结合模型。
3.根据权利要求2所述的预测方法，其特征在于，所述的温度修正的配受体结合模型的表达式为：
(1)，
(2)，
(3)，
式中：Fi为不同温度下的配受体解结合力，ΔE为配受体结合能，为玻尔兹曼常数，T为实际温度，/>为未修正的配受体弹性系数，/>为分离的相对时间； x1为内皮细胞中心坐标，x2为受***点的相对坐标，A为面积修正系数，N为初始面积，B为脱落后剩余受***点数，TP和T0为实际和初始温度，n为受体数量，n＞0,Δn为受体脱落数量，/>为受体脱落系数，/>为配受体结合力。
4.一种实现如权利要求1-3任意一项所述不同温度下载药纳米颗粒在血管壁富集的预测方法的***，其特征在于，所述***包括：
数据采集模块：用于从数据库中获取红细胞、内皮细胞及其表面受体、载药纳米颗粒及其表面配体的相关特性数据，进行预处理，建立数据集；
模型构建模块：用于根据建立的数据集构建附着预测模型；
数据预测模块：用于采集待测微血管内的相关数据，作为待测数据的初始条件输入到附着预测模型中进行预测，输出不同温度下载药纳米颗粒在微血管壁的附着数量及分布，得到载药纳米颗粒富集的预测数据。
5.一种计算机存储介质，其特征在于，所述介质上存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器执行实现如权利要求1-3任意一项所述的不同温度下载药纳米颗粒在血管壁富集的预测方法。
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| CN116884506A CN116884506A (zh) | 2023-10-13 |
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| CN103923192A (zh) * | 2013-01-15 | 2014-07-16 | 国家纳米科学中心 | 用于富集、分离和检测循环肿瘤细胞的多肽及其应用 |
| CN109364260A (zh) * | 2018-10-25 | 2019-02-22 | 安寿松 | 一种以多级靶向分子修饰的金纳米笼复合体进入靶标肿瘤细胞的方法 |
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- 2023-09-06 CN CN202311140244.5A patent/CN116884506B/zh active Active
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 循环肿瘤细胞富集和检测的纳米技术;白林灵;杨延莲;王琛;;生物化学与生物物理进展(10);全文 * |
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