CN116850336A - 一种双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线及其制备方法 - Google Patents
一种双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及生物医药技术领域,提供了一种双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线及其制备方法。本发明提供的中空水凝胶缝合线包括水凝胶缝合线本体和掺杂在所述水凝胶缝合线本体中的具有传感通信功能的化合物;所述具有传感通信功能的化合物为聚吡咯和/或铜硫化锌;所述水凝胶缝合线本体的成分为聚乙烯醇。本发明将聚吡咯和/或铜硫化锌掺杂到水凝胶缝合线本体上,使水凝胶缝合线具有导电性和/或力致发光的特性,能够通过电阻、电势、光学信号变化,传出生物信号;并且,本发明提供的水凝胶缝合线为中空结构,允许注射泵将治疗药物泵入病变组织。本发明提供的中空水凝胶缝合线具有诊断‑治疗‑监测的功能,应用前景广阔。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域,尤其涉及一种双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线及其制备方法。
背景技术
器官的损伤和功能障碍是导致健康恶化与死亡的重要因素。在许多干预措施中,对恶性事件的及时发现与治疗仍然具有挑战性。对受损组织,尤其是复杂器官的“诊断-治疗-监测”仍缺乏简单有效的手段,导致医生无法实现对疾病的实时判断和治疗。可以负载细胞或药物的组织贴片和凝胶近几年在治疗深部疾病领域展现出巨大潜力。现有的组织贴片或凝胶悬液可以通过外科手术或注射的方式进入体内,但这些材料无法精准且紧密地与组织结合,贴片的粘合还会增加组织粘连并限制组织功能的风险。另一方面,预负载药物或细胞的组织贴片可以根据设计缓释细胞或因子,然而药物的释放通常是不可重复且不可选择的,治疗者无法根据疾病的进展灵活地选择药物。对疾病预后的监测与治疗效果的评价通常依赖于复杂昂贵的临床仪器,患者的依从性与经济条件对疾病的监测与治疗提出了巨大的挑战,且存在滞后性。
可实时监测组织病变的传感器可以发挥治疗的最大优势,并对手术后或出院后的不良事件及时反馈并干预。目前,柔性传感器件虽然具有传感功能,但是缺乏集成信号传导与药物释放的功能。而硬质传感器由于导电部件的密度或硬度问题,药物递送的效率低下,且硬质传感器可能会影响组织的正常生理活动。
相比之下,外科缝合线由于其广泛的临床用途和与组织紧密结合的特点,为脏器与病变组织的实时诊断评估与治疗提供了一种有潜力的方法。水凝胶的快速发展使生物电子传感缝合线成为了可能。这些缝合线可以实现无线传感、药物洗脱,近红外光-热转换抑制细菌滋生与传感功能。然而,虽然这些缝合线可以提供灵活的治疗方案,但是在监测深部组织的疾病进展方面,仍然受到功能单一的限制,无法集成多方面监测方案并提供灵活的治疗。
发明内容
有鉴于此,本发明提供了一种双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线及其制备方法。本发明提供的中空水凝胶缝合线可以有效闭合多种组织,并能够传导生物信号和递送药物,发挥诊断-治疗-监测于一体的作用。
为了实现上述发明目的,本发明提供以下技术方案:
一种双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线,包括水凝胶缝合线本体和掺杂在所述水凝胶缝合线本体中的具有传感通信功能的化合物;所述具有传感通信功能的化合物为聚吡咯和/或铜硫化锌;所述水凝胶缝合线本体的成分为聚乙烯醇。
优选的,所述中空水凝胶缝合线中,具有传感通信功能的化合物的质量分数为1~30%。
优选的,所述中空水凝胶缝合线的外径尺寸为80~1500μm,内径尺寸为50μm~1000μm,长度为5~70cm。
本发明还提供了上述方案所述双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线的制备方法,包括以下步骤:
(1)将聚乙烯醇、具有传感通信功能的化合物和水混合,得到混合溶液;
(2)将所述混合溶液涂覆在线型模具表面后干燥,在线型模具表面形成涂层;
(3)将表面具有涂层的模具在氢氧化钠溶液中浸泡后进行水化,然后将线型模具脱离,得到双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线。
优选的,以所述具有传感通信功能的化合物和聚乙烯醇的总质量为100%计,所述聚乙烯醇的质量分数不低于70%。
优选的,所述聚乙烯醇的重均分子量为7.5~50kD。
本发明还提供了上述方案所述双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线的制备方法,包括以下步骤:
(i)将聚乙烯醇溶液涂覆于线型模具表面后干燥,在线型模具表面形成第一聚乙烯醇涂层;
(ii)在所述第一聚乙烯醇涂层表面涂覆聚乙烯醇-具有传感通信功能的化合物混合溶液后干燥,在聚乙烯醇涂层表面形成传感涂层;
(iii)在传感涂层表面涂覆聚乙烯醇溶液后干燥,形成第二聚乙烯醇涂层,得到涂覆有复合涂层的线型模具;
(iv)将所述涂覆有复合涂层的线型模具在氢氧化钠溶液中浸泡后进行水化,然后将线型模具脱离,得到双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线。
优选的,所述步骤(i)和步骤(iii)中使用的聚乙烯醇溶液中聚乙烯醇的质量分数为10~50%。
优选的,所述步骤(i)中涂覆和干燥的次数为1~5次,当涂覆和干燥的次数大于1次时,涂覆和干燥交替进行;
所述步骤(ii)中涂覆和干燥的次数为1~5次,当涂覆和干燥的次数大于1次时,涂覆和干燥交替进行;
所述步骤(iii)中涂覆和干燥的次数为1~5次,当涂覆和干燥的次数大于1次时,涂覆和干燥交替进行。
优选的,当具有传感功能的化合物同时包括聚吡咯和铜硫化锌时,所述步骤(iii)具体为:
在所述第一聚乙烯醇涂层表面涂覆聚乙烯醇-铜硫化锌混合溶液后干燥,在第一聚乙烯醇涂层表面形成掺杂有铜硫化锌的聚乙烯醇涂层;在掺杂有铜硫化锌的聚乙烯醇涂层表面涂覆聚乙烯醇-聚吡咯混合溶液后干燥,在掺杂有铜硫化锌的聚乙烯醇涂层表面形成掺杂有聚吡咯的聚乙烯醇涂层;
或为:在所述第一聚乙烯醇涂层表面涂覆聚乙烯醇-聚吡咯混合溶液后干燥,在第一聚乙烯醇涂层表面形成掺杂有聚吡咯的聚乙烯醇涂层;在掺杂有聚吡咯的聚乙烯醇涂层表面涂覆聚乙烯醇-铜硫化锌混合溶液后干燥,在掺杂有聚吡咯的聚乙烯醇涂层表面形成掺杂有铜硫化锌的聚乙烯醇涂层。
本发明提供了一种双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线,包括水凝胶缝合线本体和掺杂在所述水凝胶缝合线本体中的的具有传感通信功能的化合物;所述具有传感通信功能的化合物为聚吡咯和/或铜硫化锌;所述水凝胶缝合线本体的成分为聚乙烯醇。本发明将聚吡咯和/或铜硫化锌掺杂到水凝胶缝合线本体上,使水凝胶缝合线具有导电性和/或力致发光的特性,能够通过电阻、电势、光学信号变化,传出生物信号;并且,本发明提供的水凝胶缝合线为中空结构,允许注射泵将治疗药物泵入病变组织。本发明提供的双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线取得的有益效果如下:
(1)在本领域中,深部损伤的诊断与治疗仍然存在巨大挑战,脏器或深层组织的损伤效应是持续的,不断增强的炎症与组织坏死持续影响机体的修复与正常生理状态,损害人体健康,复杂的临床设备和昂贵的治疗手段限制了深部损伤及其并发症的及时诊断与处理。本发明利用了外科最常见的缝合线,构建了掺杂聚吡咯和/或铜硫化锌的中空水凝胶缝合线,可将损伤部位的信息以电信号与化学信号的方式传出,实时采集病变部位电生理信号与血糖、炎症因子水平,为疾病的早期诊断提供直观可靠依据。
(2)如何定点定量给予药物,促进炎症消退与组织再生,是领域内的重要难题。本发明提供的水凝胶缝合线为中空结构,具有微米级管道,与临床常用注射器接口匹配,能够通过微流道将药物定点灌注至伤口组织,实现局部可控给药,降低伤口炎症水平,促进组织原位再生。
(3)本发明提供的双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线,具有诊断-治疗-监测的功能,可用于受损组织的闭合、监测与修复,能够实现实时和多样的电信号、生物信号采集传输,对深部组织的损伤与病理状态的诊断有重要意义,可使得医生通过便携设备对患者健康状况实时评估判断。
附图说明
图1为不同尺寸的水凝胶缝合线本体(PRIS)的实物图;
图2为外径200μm,内径80μm的中空水凝胶缝合线本体(PRIS)实物图。
图3为外径200μm,内径80μm的双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线(DTMS)实物图;
图4为中空水凝胶缝合线本体(PRIS)的扫描电镜图;
图5为双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线(DTMS)的扫描电镜图;
图6为双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线(DTMS)的力学性能测试(应力-应变);
图7为中空水凝胶缝合线本体(PRIS)的通道通畅性表征;
图8为双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线(DTMS)的通道通畅性表征;
图9为双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线(DTMS)的传感性能测试结果(电阻变化);
图10为双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线(DTMS)的传感性能测试结果(电压变化);
图11为双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线(DTMS)缝合肌肉组织结果;
图12为双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线(DTMS)缝合肌肉组织并传出肌电信号结果;
图13为双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线(DTMS)缝合心肌组织结果;
图14为双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线(DTMS)缝合心肌组织并传出心电信号结果;
图15为双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线(DTMS)在大鼠心肌表面递送近红外荧光成像药物结果;
图16为双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线(DTMS)改善大鼠心肌梗死的组织学染色结果;
图17为双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线(DTMS)改善大鼠心肌梗死组织学染色结果的统计分析;
图18为双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线(DTMS)改善猪心肌梗死后心脏磁共振检查结果;
图19为内径80μm,外径100μm的力致发光水凝胶缝合线的截面图;
图20为力致发光水凝胶缝合线的力致发光性能测试结果。
具体实施方式
本发明提供了一种双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线,包括水凝胶缝合线本体和掺杂在所述水凝胶缝合线本体中的具有传感通信功能的化合物;所述具有传感通信功能的化合物为聚吡咯和/或铜硫化锌;所述水凝胶缝合线本体的成分为聚乙烯醇。
在本发明中,聚吡咯具有导电性,本发明将聚吡咯引入中空水凝胶缝合线中,能够赋予水凝胶缝合线良好的导电功能;铜硫化锌具有力致发光性,本发明将铜硫化锌引入中空水凝胶缝合线中,能够赋予水凝胶缝合线力致发光功能;在本发明的具体实施例中,可以根据实际需求选择掺杂聚吡咯或铜硫化锌,或将聚吡咯和铜硫化锌同时掺杂;当仅掺杂聚吡咯时,所得中空水凝胶缝合线为导电水凝胶缝合线,当仅掺杂铜硫化锌时,所得中空水凝胶缝合线为力致发光水凝胶缝合线;当同时掺杂聚吡咯和铜硫化锌时,所得中空水凝胶缝合线为导电-力致发光水凝胶缝合线。本发明提供的中空水凝胶缝合线具有导电和/或力致发光功能,在与传感器件连接后,能够将损伤组织的信息以电信号、化学信号的方式传出,为疾病的诊断提供直观的可靠依据。
在本发明中,所述中空水凝胶缝合线中,具有传感通信功能的化合物的质量分数优选为1~30%,具体的,当所述具有传感通信功能的化合物为聚吡咯时,所述中空水凝胶缝合线中聚吡咯的质量分数优选为1~20%,更优选为5~15%;当所述具有传感通信功能的化合物为铜硫化锌时,所述中空水凝胶缝合线中铜硫化锌的质量分数优选为1~10%,更优选为3~8%;当所述具有传感通信功能的化合物同时包括聚吡咯和铜硫化锌时,所述中空水凝胶缝合线中聚吡咯的质量分数优选为1~20%,铜硫化锌的质量分数优选为1~10%。
在本发明中,所述中空水凝胶缝合线的外径尺寸优选为80~1500μm,更优选为80μm、100μm、150μm、300μm、500μm、1000μm或1500μm;所述中空水凝胶缝合线的内径尺寸优选为50μm~1000μm,更优选为50μm、80μm、100μm、150μm、300μm、500μm或1000μm;所述中空水凝胶缝合线的长度优选为5~70cm,更优选为10~60cm。
本发明提供了上述方案所述双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线的制备方法(记为方法一),包括以下步骤:
(1)将聚乙烯醇、具有传感通信功能的化合物和水混合,得到混合溶液;
(2)将所述混合溶液涂覆在线型模具表面后干燥,在线型模具表面形成涂层;
(3)将表面具有涂层的模具在氢氧化钠溶液中浸泡后水化,然后将线型模具脱离,得到双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线。
本发明将聚乙烯醇、具有传感通信功能的化合物和水混合,得到混合溶液。在本发明中,所述聚乙烯醇的重均分子量优选为7.5~50kD,更优选为10~40kD;所述聚吡咯的分子量优选为1~20kD;以所述聚乙烯醇和具有传感通信功能的化合物的总质量为100%计,所述聚乙烯醇的质量分数优选不低于70%;所述水优选为去离子水;所述聚吡咯和铜硫化锌的质量分数不再赘述。
在本发明中,所述将聚乙烯醇、具有传感通信功能的化合物和水混合的方法优选为:先将聚乙烯醇和水混合,在pH值为6~8(优选为7)、温度为60~100℃的条件下搅拌12~24h,得到聚乙烯醇溶液;在所述聚乙烯醇溶液中添加具有传感通信功能的化合物(聚吡咯和/或铜硫化锌),得到混合溶液;所述聚乙烯醇溶液中聚乙烯醇的浓度优选为100~800mg/mL。
得到混合溶液后,本发明将所述混合溶液涂覆在线型模具表面后干燥,在线型模具表面形成涂层。本发明对所述线型模具的材质没有特殊要求,采用本领域技术人员熟知的即可,具体如铝丝或玻璃丝;所述线型模具在使用前优选进行水洗和干燥;本发明对所述涂覆的方法没有特殊要求,采用本领域技术人员熟知的方法即可,在本发明的具体实施例中,优选采用步进电机均匀拉动线型模具,使模具从混合溶液中浸提出来,模具表面沾上一层溶液;所述线性模具的拉动速率优选为10cm/min~1m/min;在本发明的具体实施例中,混合溶液的涂覆量以溶液能均匀保留于线型模具表面且不产生凝珠为宜;在本发明中,所述干燥优选为室温干燥或真空干燥,本发明对所述干燥的条件没有特殊要求,以充分干燥为准。
在本发明中,所述涂覆和干燥的次数优选为1~5次,当涂覆和干燥的次数大于1次时,涂覆和干燥交替进行,例如,当进行5次涂覆和干燥时,第一次涂覆后进行干燥,然后再次涂覆,再次干燥,依此类推,直至完全5次涂覆和5次干燥。
在线型模具表面形成涂层后,本发明将具有涂层的模具在氢氧化钠溶液中浸泡后水化,然后将线型模具脱离,得到双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线。在本发明中,所述氢氧化钠溶液的浓度优选为4~8mol/L,更优选为6mol/L,所述浸泡的时间优选为24~48h,更优选为24h;所述浸泡的温度优选为室温;所述水化的温度优选为室温,时间优选为48h;所述水化的方法优选为:将在氢氧化钠溶液中浸泡后的具有涂层的线型模具在去离子水中浸泡或振荡漂洗。
在浸泡过程中,聚乙烯醇羟基通过OH-离子的碱性攻击实现去质子化,随后O-基团和游离的Na+之间形成络合,促进PVA链的被拉伸和排列对齐,并形成结晶域,与水接触后,氢键取代PVA链的复合物,从而形成微晶,较高的微晶形成量和较强的氢键会排出水分子,从而获得低溶胀率、高弹性的水凝胶。
本发明对将线型模具脱离的方法没有特殊要求,直接将线型模具抽出即可。
本发明还提供了上述方案所述双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线的另一种制备方法(记为方法二),包括以下步骤:
(i)将聚乙烯醇溶液涂覆于线型模具表面后干燥,在线型模具表面形成第一聚乙烯醇涂层;
(ii)在所述第一聚乙烯醇涂层表面涂覆聚乙烯醇-聚吡咯混合溶液或聚乙烯醇-铜硫化锌混合溶液,之后干燥,在聚乙烯醇涂层表面形成传感涂层;
(iii)在所述传感涂层表面涂覆聚乙烯醇溶液后干燥,形成第二聚乙烯醇涂层,得到涂覆有复合涂层的线型模具;
(iv)将所述涂覆有复合涂层的线型模具在氢氧化钠溶液中浸泡后进行水化,然后将线型模具脱离,得到双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线。
本发明将聚乙烯醇溶液涂覆于线型模具表面后干燥,在线型模具表面形成第一聚乙烯醇涂层。在本发明中,所述聚乙烯醇溶液中聚乙烯醇的质量分数优选为10~50%,更优选为10~20%,所述聚乙烯醇溶液的制备方法优选为:将聚乙烯醇和水混合,在pH值为6~8、温度为60~100℃的条件下搅拌12~24h,得到聚乙烯醇溶液;在本发明的具体实施例中,所述聚乙烯醇溶液优选在室温下密封保存。
在本发明中,所述线型模具和上述方案一致,在此不再赘述;所述线型模具使用前优选进行水洗和干燥。
在本发明中,所述涂覆的方法和上述方案一致,在此不再赘述;所述干燥优选包括依次进行的室温干燥和烘箱干燥;所述室温干燥的时间优选为12h;所述烘箱干燥的温度优选为60℃,时间优选为12h;所述步骤(i)中涂覆和干燥的次数优选为1~5次,更优选为5次,当涂覆和干燥的次数大于1次时,涂覆和干燥交替进行,具体的操作方法和上述方案一致,在此不再赘述。
形成第一聚乙烯醇涂层后,本发明在所述第一聚乙烯醇涂层表面涂覆聚乙烯醇-聚吡咯混合溶液或聚乙烯醇-铜硫化锌混合溶液混合溶液,之后干燥,在第一聚乙烯醇涂层表面形成传感涂层。在本发明中,所述聚乙烯醇-聚吡咯混合溶液中,以聚乙烯醇和聚吡咯的总质为100%计,聚乙烯醇的质量分数优选为80~99%,更优选为85~90%,聚吡咯的质量分数优选为1~20%,更优选为10~15%;所述聚乙烯醇-聚吡咯混合溶液的制备方法优选为:首先按照上述方案所述的方法制备聚乙烯醇溶液,然后将聚乙烯醇溶液和聚吡咯混合进行加热搅拌,得到聚乙烯醇-聚吡咯混合溶液(PVA-PPy溶液);所述加热搅拌的温度优选为90℃,时间优选为12h。
在本发明中,所述聚乙烯醇-铜硫化锌混合溶液(记为PVA-Cu:ZnS溶液)中,以聚乙烯醇和铜硫化锌的总质为100%计,聚乙烯醇的质量分数优选为90~99%,更优选为90~95%,铜硫化锌的质量分数优选为1~10%,更优选为5~10%;所述聚乙烯醇-铜硫化锌混合溶液的制备方法和所述聚乙烯醇-聚吡咯混合溶液的制备方法相同,仅将其中的聚吡咯替换为铜硫化锌即可。
在本发明中,所述步骤(ii)中涂覆和干燥的方法和步骤(i)中一致,在此不再赘述;所述步骤(ii)中涂覆和干燥的次数优选为1~5次,更优选为2次,当涂覆和干燥的次数大于1次时,涂覆和干燥交替进行,具体的操作方法和上述方案一致,在此不再赘述。
形成传感涂层后,本发明在所述传感涂层表面涂覆聚乙烯醇溶液后干燥,形成第二聚乙烯醇涂层,得到涂覆有复合涂层的线型模具。在本发明中,所述步骤(iii)使用的聚乙烯醇溶液优选和步骤(i)一致,在此不再赘述;所述步骤(iii)中涂覆和干燥的方法和步骤(i)中一致,在此不再赘述;所述步骤(iii)中涂覆和干燥的次数优选为1~5次,更优选为2次,当涂覆和干燥的次数大于1次时,涂覆和干燥交替进行,具体的操作方法和上述方案一致,在此不再赘述。
得到涂覆有复合涂层的线型模具后,本发明将所述涂覆有复合涂层的线型模具在氢氧化钠溶液中浸泡后进行水化,然后将线型模具脱离,得到双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线。在本发明中,所述氢氧化钠溶液的浓度、浸泡的条件、水化的条件均和方法一中一致,在此不再赘述。
在本发明中,当具有传感功能的化合物同时包括聚吡咯和铜硫化锌时,所述步骤(ii)具体为:
在所述第一聚乙烯醇涂层表面涂覆聚乙烯醇-铜硫化锌混合溶液后干燥,在第一聚乙烯醇涂层表面形成掺杂有铜硫化锌的聚乙烯醇涂层;在掺杂有铜硫化锌的聚乙烯醇涂层表面涂覆聚乙烯醇-聚吡咯混合溶液后干燥,在掺杂有铜硫化锌的聚乙烯醇涂层表面形成掺杂有聚吡咯的聚乙烯醇涂层;
或为:在所述第一聚乙烯醇涂层表面涂覆聚乙烯醇-聚吡咯混合溶液后干燥,在第一聚乙烯醇涂层表面形成掺杂有聚吡咯的聚乙烯醇涂层;在掺杂有聚吡咯的聚乙烯醇涂层表面涂覆聚乙烯醇-铜硫化锌混合溶液后干燥,在掺杂有聚吡咯的聚乙烯醇涂层表面形成掺杂有铜硫化锌的聚乙烯醇涂层。
即,在形成第一聚乙烯醇涂层后,可以先制备掺杂有聚吡咯的聚乙烯醇涂层,再制备掺杂有铜硫化锌的聚乙烯醇涂层,也可以先制备掺杂有铜硫化锌的聚乙烯醇涂层,再制备掺杂有聚吡咯的聚乙烯醇涂层。
在制备所述掺杂有聚吡咯的聚乙烯醇涂层和掺杂有铜硫化锌的聚乙烯醇涂层时,涂覆和干燥的次数均优选为1~5次,具体操作方法和上述方案一致,在此不再赘述。
本发明采用两种方法制备双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线,所得产品性能相似,在方法一中,所述具有传感功能的化合物在聚乙烯醇水凝胶中均匀掺杂;在方法二中,当具有传感功能的化合物仅为聚吡咯或仅为铜硫化锌时,所述中空水凝胶缝合线由内到外依次为第一聚乙烯醇水凝胶层、掺杂聚吡咯(或铜硫化锌)的聚乙烯醇水凝胶层和第二聚乙烯醇水凝胶层;当具有传感功能的化合物同时包括聚吡咯和铜硫化锌时,所述中空水凝胶缝合线为第一聚乙烯醇水凝胶层、掺杂聚吡咯的聚乙烯醇水凝胶层、掺杂铜硫化锌的聚乙烯醇水凝胶层和第二聚乙烯醇水凝胶层,或,由内到外依次为第一聚乙烯醇水凝胶层、掺杂铜硫化锌的聚乙烯醇水凝胶层、掺杂聚吡咯的聚乙烯醇水凝胶层和第二聚乙烯醇水凝胶层。
本发明提供的中空水凝胶缝合线具有传感通信和双向液体传输的功能,在使用时,可将本发明的中空水凝胶缝合线的一端连接到注射器针头上,将注射器安装于注射泵上,通过注射泵进行液体传输;或者将本发明的中空水凝胶缝合线线头引出至皮下,并与传感器连接,利用传感器记录电生理信号;所述传感器优选为示波器或蓝牙心电模块。
下面将结合本发明中的实施例,对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1构建双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线
(1)制备水凝胶缝合线本体:将PVA(Alading,Mw-20,500)溶解在90℃的去离子水中,并以恒定速度搅拌直至完全均匀溶解到透明溶液,得到PVA溶液,浓度为100mg/mL;
使用步进电机匀速牵拉铝纤维模具,使铝纤维模具从PVA溶液中浸提出来,在室温下干燥过夜,重复浸提和干燥的步骤5次,在铝纤维模具表面形成PVA涂层;其中,铝纤维模具的外径分别为50μm、80μm、100μm、250μm、350μm、950μm、1400μm;
将带有PVA涂层的铝纤维模具浸入6mol/L的氢氧化钠溶液中浸泡24h,随后将水凝胶转移到超纯水中并浸泡24h,将水凝胶轻轻地从模具中取出,成为中空水凝胶缝合线(即水凝胶缝合线本体,记为PRIS)。
图1为不同尺寸水凝胶缝合线本体(PRIS)的实物图;图2为外径200μm,内径80μm的中空水凝胶缝合线本体(PRIS)实物图。
(2)制备双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线(导电水凝胶缝合线):其他条件和水凝胶缝合线本体的制备方法一致,仅将其中的PVA溶液替换为PVA和PPy的混合溶液,其中,PPy和PVA的质量比为1:9,PVA的浓度为800mg/mL;得到双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线(记为DTMS)。
图3为外径200μm,内径80μm的双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线(DTMS)实物图。
(3)扫描电镜测试
扫描电镜测试的操作方法如下:水凝胶缝合线冷冻干燥后,将水凝胶缝合线粘附在导电粘合剂基体的表面上以进行喷金处理,随后使用扫描电子显微镜(ZEISS)对水凝胶缝合线和双向液体传输和传感通信的水凝胶缝合线进行表征。
图4为外径100μm,内径80m的中空水凝胶缝合线本体(PRIS)的扫描电镜图。图5为外径80μm,内径50μm的双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线(DTMS)的扫描电镜图。
根据图4~5可以看出,未进行任何掺杂的中空水凝胶缝合线本体表面光滑,而掺杂有聚吡咯的中空水凝胶缝合线表面有细小颗粒,证明其成功实现了掺杂;并且水凝胶缝合线具有微流道,能够实现液体传输。
(4)力学性能测试
为了测试水凝胶缝合线的机械性能,本发明使用机械性能测试仪(QT-6201S)进行应力应变、断裂强度和拉结强度以及循环拉伸测试:将长度为2cm,外径200μm,内径100μm的水凝胶缝合线固定于夹具上,并单轴拉伸缝合线。
图6为双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线(DTMS)的力学性能测试结果(应力-应变)。根据图6可以看出,在形变范围20%~350%内,水凝胶缝合线并未出现明显屈服点,同时能量耗散较小,证明本发明的水凝胶缝合线具有良好的力学性能与弹性。
(5)双向液体传输实验
按(1)和(2)中方法分别制备内径80μm,外径100μm的中空水凝胶缝合线本体以及双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线(即导电水凝胶缝合线),然后按照以下方法进行双向液体传输实验:
水凝胶缝合线微流道连接到34G注射器针头上,连接注射器,并将注射器安装于注射泵上。启动注射泵,注射泵内FITC溶液通过水凝胶缝合线的微流控通道流入培养皿中。
图7为中空水凝胶缝合线本体(PRIS)的通道通畅性表征;图8为双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线(DTMS)的通道通畅性表征。根据图7和图8可以看出,中空水凝胶缝合线本体以及双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线均能实现双向液体传输。
(6)运动传感功能检测
按(2)中方法制备内径80μm,外径100μm的双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线,然后按照以下方法进行运动传感功能检测:
将中空水凝胶缝合线固定于食指关节处和膝关节处,缝合线两端以导线连接,并以PDMS固化封装。导线与数字示波器电阻端指针相连,同时使用100MΩ数字示波器(泰克)测量水凝胶缝合线的电阻。通过将中空水凝胶缝合线连接到手指和膝关节,并与数字示波器连接来实现人体运动感知。
图9为双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线(DTMS)的传感性能测试结果(电阻变化);图10为本发明为双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线(DTMS)的传感性能测试结果(电压变化)。
根据图9和图10可以看出,运动幅度不同时,传感器显示出不同的电信号,说明本发明的双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线能够进行有效的运动传感。
实施例2双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线在疾病诊断-治疗-监测的应用:
(1)双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线在大鼠缝合与疾病诊断测试:
按实施例1中的(2)制备内径80μm,外径100μm的双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线(导电水凝胶缝合线),然后按照以下步骤进行测试:
(i)将大鼠(SD大鼠,雄性,230~250g)吸入异氟烷麻醉。在大鼠左下肢背侧近髋关节处作骨骼肌离断,深度0.3~0.5cm,长度1cm。以双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线对离断骨骼肌作连续缝合。以无线数字示波器模块连接导电水凝胶缝合线两端,并监测正常状态(Normal)下骨骼肌放电。
离断坐骨神经,构建软瘫模型,记录瘫痪模式(Enteroparalysis)下骨骼肌放电。
(ii)将大鼠(SD大鼠,雄性,230~250g)吸入异氟烷麻醉。并切开气管行气管插管术后,呼吸机支持。打开心包,于心肌表面以双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线做连续缝合。关闭心包、肋间隙、胸大肌、皮肤,并将双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线线头引出至皮下,与无线示波器模块连接,连接处以绝缘PDMS封装。无线示波器模块记录心肌表面电生理信号。
图11为双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线(DTMS)缝合肌肉组织结果;图12为双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线(DTMS)缝合肌肉组织并传出肌电信号结果;图13为双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线(DTMS)缝合心肌组织结果;图14为双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线(DTMS)缝合心肌组织并传出心电信号结果。
根据图12和图14可以看出,DTMS可用于肌肉与心肌的缝合,并传出组织局部的电生理信号。
(2)双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线在大鼠心肌表面灌注实验。
按实施例1中的(2)制备内径80μm,外径100μm的双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线,然后按照以下步骤进行测试:
将大鼠(SD大鼠,雄性,230-250g)吸入异氟烷麻醉,大鼠切开气管行气管插管术后,呼吸机支持并机械通气,逐层打开大鼠左侧胸腔,并暴露心包。打开心包,于心肌表面以双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线作连续缝合,将中空水凝胶缝合线一端引至皮下,另一端留于胸腔内;闭心包、肋间隙、胸大肌、皮肤,并将引出至皮下的中空导电水凝胶缝合线线头与微量注射泵导管相连接。以微量注射泵定量灌注近红外荧光染料Dir至大鼠心肌表面。以小动物活体荧光成像仪观察大鼠心肌表面荧光分布、扩散及存留时间。
图15为双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线在大鼠心肌表面递送近红外荧光成像药物结果。根据图15可以看出,本发明的中空水凝胶缝合线可以成功地将药物递送进入深部器官组织。
(3)双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线对大鼠心肌梗死的治疗作用。
按实施例1中的(2)制备内径80μm,外径100μm的双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线(导电水凝胶缝合线),然后按照以下步骤进行测试:
将大鼠(SD大鼠,雄性,230~250g)吸入异氟烷麻醉。将大鼠随机分为MI、Shank和SNAP组,另设正常组作为对照(Normal),大鼠切开气管行气管插管术后,呼吸机支持并机械通气。逐层打开大鼠左侧胸腔,并暴露心包。打开心包,结扎大鼠冠状动脉左前降支(LAD)。于结扎范围梗死心肌表面以双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线作连续缝合。缝合线的一端延伸到背部的皮肤下,连接到胰岛素泵储液罐。缝合线植入后,缝合伤口并灭菌,shank组通过储液器注射300μL生理盐水,SNAP组通过储液器注射300μL10微摩尔SNAP溶液,MI组MI组在开胸心梗后暴露相同的时间,随后关闭胸腔,无额外处理。闭心包、肋间隙、胸大肌、皮肤,青霉素钠肌内注射,每天一次,持续3天。30天后,大鼠麻醉后处死,心脏灌注后固定,取材,做冰冻切片并进行HE和Masson染色并拍照,对染色结果进行统计分析。
图16为双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线改善大鼠心肌梗死的组织学染色结果;图17为双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线改善大鼠心肌梗死组织学染色结果的统计分析。根据图16~图17可以看出,采用本发明的双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线能够将治疗药物泵入病变组织,从而有效改善大鼠的心肌梗死。
(4)双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线对迷你猪的心肌梗死的治疗作用。
按实施例1中的(2)制备内径950μm,外径1mm的双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线(导电水凝胶缝合线),然后按照以下步骤进行测试:
雄性迷你猪(1岁,30~40kg)被随机分为正常组(Normal),MI组和SNAP组。所有猪都被单独饲养一个月,并每天监测。术前,猪肌肉注射10mg kg-1盐酸***和1mg kg-1快速睡眠新麻醉。诱导麻醉后,将猪仰卧固定在手术台上,经气管插管通气,并用2%异氟醚维持。将猪换至右侧侧卧位后,在第四和第五肋骨间隙进行开胸术,使用开肋器扩大手术空间后,切开心包并用5-0缝合线悬挂观察LAD。用5-0聚丙烯缝合线将LAD远端密封到第二对角线分支10min,确定手术位置后,构建猪急性心肌梗死模型。在整个手术过程中监测心电图、呼吸、体温以及血氧饱和度。术中ST段抬高作为急性心肌梗死的指标。
目视确定梗死范围后,根据缺血性增白面积,用外径为1mm的中空水凝胶缝合线连续缝合梗死区,缝合面积不超过缺血区,将缝合端点引入皮肤后,分别连接蓝牙心电模块和胰岛素泵模块。逐层闭合后,使用***测心肌电生理学,并通过泵将1mL的10微摩尔每升SNAP溶液注射到中空水凝胶缝合线的微流体通道中。术后每天肌肉注射抗生素以恢复健康。
30天后,所有组的迷你猪麻醉后进行心肌磁共振检查,评估心梗面积与双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线对迷你猪的心肌梗死的治疗效果。
图18为双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线改善猪心肌梗死后心脏磁共振检查结果。根据图18可以看出,磁共振显示心梗区域明显减小,收缩期与舒张期的前室壁厚度明显恢复。
实施例3
采用方法二制备力致发光水凝胶缝合线:
PVA溶液的制备:聚乙烯醇(PVA)以10%质量分数溶解于去离子水中,90℃加热搅拌12h,得到无色澄清的聚乙烯醇(PVA)溶液。
PVA-Cu:ZnS溶液的制备:PVA溶液加入铜硫化锌(Cu:ZNS),控制Cu:ZNS的质量为PVA质量的10%,90℃加热搅拌12h,得到PVA-Cu:ZnS溶液。
去离子水清洗玻璃丝模具,烘干之后将PVA溶液均匀涂覆于纯铝丝模具表面,室温干燥过夜后转移至60℃烘箱脱水干燥12h,重复涂覆-干燥的步骤2次。将PVA-Cu:ZnS溶液均匀涂覆于干燥脱水后的聚乙烯醇表面,室温干燥过夜后转移至60℃烘箱脱水干燥12h,重复涂覆-干燥的步骤2次;将PVA水凝胶溶液均匀涂覆于干燥脱水后的PVA-Cu:ZnS表面,室温干燥过夜后转移至60℃烘箱脱水干燥12h,重复涂覆-干燥的步骤5次。干燥后的水凝胶缝合线连同模具浸泡于6mol/LNaOH溶液中,静置24h。随后将水凝胶缝合线转移至去离子水中,反复震荡漂洗48h。将水凝胶缝合线从模具上剥离,得到双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线(力致发光水凝胶缝合线)。
根据铝丝模具直径的不同,分别得到内径80μm,外径100μm的力致发光水凝胶缝合线以及内径800μm,外径1000μm的力致发光水凝胶缝合线。
将所得力致发光水凝胶缝合线冷冻干燥后,将中空水凝胶缝合线粘附在导电粘合剂基体的表面上以进行喷金处理,随后使用扫描电子显微镜(ZEISS)对水凝胶缝合线和双向液体传输和传感通信的水凝胶缝合线进行表征。
图19为内径80μm,外径100μm的力致发光水凝胶缝合线截面图;从图19可以看出,力致发光水凝胶缝合线外壁光滑,内壁由于涂覆了铜硫化锌结晶(内壁的聚乙烯醇层较薄,在电镜图中不明显),呈现出粗糙的颗粒样结构,表明水凝胶缝合线成功复合聚乙烯醇与铜硫化锌材料。
截取制备得到的力致发光水凝胶缝合线(内径800μm,外径1000μm,长度2cm)固定于万能力学测试仪上,以0.1Hz频率,应变100%步进单轴拉伸力致发光水凝胶缝合线,测试其力致发光性能,所得结果如图20所示。
从图20可以看出,力致发光水凝胶缝合线在力学测试机的单轴拉伸下发出强烈的淡蓝色荧光,表明力致发光水凝胶缝合线具有在力学刺激下响应发光的功能。
实施例4
采用方法二制备同时掺杂聚吡咯和铜硫化锌的中空水凝胶缝合线:
PVA溶液的制备:聚乙烯醇(PVA)以10%质量分数溶解于去离子水中,90℃加热搅拌12h,得到无色澄清的聚乙烯醇(PVA)溶液。
PVA-PPy溶液的制备:聚乙烯醇(PVA)溶液加入聚吡咯(PPy),控制聚吡咯的质量为PVA质量的10%,90℃加热搅拌12h,至溶液完全均匀呈黑色。
PVA-Cu:ZnS溶液的制备:PVA溶液加入铜硫化锌(Cu:ZNS),控制Cu:ZNS的质量为PVA质量的10%,90℃加热搅拌12h,得到PVA-Cu:ZnS溶液。
去离子水清洗玻璃丝模具,烘干之后将PVA溶液均匀涂覆于纯铝丝模具表面,室温干燥过夜后转移至60℃烘箱脱水干燥12h,重复涂覆-干燥的步骤5次。将PVA-PPy水凝胶溶液均匀涂覆于干燥脱水后的PVA表面,室温干燥过夜后转移至60℃烘箱脱水干燥12h,重复涂覆-干燥的步骤2次。将PVA-Cu:ZnS溶液均匀涂覆于干燥脱水后的PVA-PPy表面,室温干燥过夜后转移至60℃烘箱脱水干燥12h,重复涂覆-干燥的步骤2次;将PVA水凝胶溶液均匀涂覆于干燥脱水后的PVA-Cu:ZnS表面,室温干燥过夜后转移至60℃烘箱脱水干燥12h,重复涂覆-干燥的步骤2次。干燥后的水凝胶缝合线连同模具浸泡于6mol/LNaOH溶液中,静置24h。随后将水凝胶缝合线转移至去离子水中,反复震荡漂洗48h。将水凝胶缝合线从模具上剥离,得到同时掺杂有聚吡咯和铜硫化锌的中空水凝胶缝合线,该水凝胶缝合线具有导电和力致发光双重功能。
以上实施例结果表明,本发明提供的中空水凝胶缝合线可以用于信号传导与药物递送,它由坚韧的导电水凝胶和微通道组成,可以对肌肉运动、血栓形成、肠梗阻等场景实现有效传感监测评估。并且,本发明的中空水凝胶缝合线用于大鼠心肌梗死,其极低的摩擦系数和与软组织相匹配的机械性能不会损伤心肌组织,还可促进心电传导,实现了实时心电手机端监测。同时,本发明提供的中空水凝胶缝合线可序贯式按需递送一氧化氮供体药物,明显抑制炎症,促进微血管重构,有效改善了心功能。进一步在猪体内实现了心肌梗死后的实时传感与药物灌注可控治疗,植入心肌梗死区域一个月后,磁共振显示心梗区域明显减小,收缩期与舒张期的前室壁厚度明显恢复。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线,其特征在于,包括水凝胶缝合线本体和掺杂在所述水凝胶缝合线本体中的具有传感通信功能的化合物;所述具有传感通信功能的化合物为聚吡咯和/或铜硫化锌;所述水凝胶缝合线本体的成分为聚乙烯醇。
2.根据权利要求1所述的双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线,其特征在于,所述中空水凝胶缝合线中,具有传感通信功能的化合物的质量分数为1~30%。
3.根据权利要求1所述的双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线,其特征在于,所述中空水凝胶缝合线的外径尺寸为80~1500μm,内径尺寸为50μm~1000μm;所述中空水凝胶缝合线的长度为5~70cm。
4.权利要求1~3任意一项所述双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将聚乙烯醇、具有传感通信功能的化合物和水混合,得到混合溶液;
(2)将所述混合溶液涂覆在线型模具表面后干燥,在线型模具表面形成涂层;
(3)将表面具有涂层的模具在氢氧化钠溶液中浸泡后进行水化,然后将线型模具脱离,得到双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,以所述具有传感通信功能的化合物和聚乙烯醇的总质量为100%计,所述聚乙烯醇的质量分数不低于70%。
6.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述聚乙烯醇的重均分子量为7.5~50kD。
7.权利要求1~3任意一项所述双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(i)将聚乙烯醇溶液涂覆于线型模具表面后干燥,在线型模具表面形成第一聚乙烯醇涂层;
(ii)在所述第一聚乙烯醇涂层表面涂覆聚乙烯醇-聚吡咯混合溶液或聚乙烯醇-铜硫化锌混合溶液,之后干燥,在聚乙烯醇涂层表面形成传感涂层;
(iii)在传感涂层表面涂覆聚乙烯醇溶液后干燥,形成第二聚乙烯醇涂层,得到涂覆有复合涂层的线型模具;
(iv)将所述涂覆有复合涂层的线型模具在氢氧化钠溶液中浸泡后进行水化,然后将线型模具脱离,得到双向液体传输和传感通信的中空水凝胶缝合线。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(i)和步骤(iii)中使用的聚乙烯醇溶液中聚乙烯醇的质量分数为10~50%。
9.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(i)中涂覆和干燥的次数为1~5次,当涂覆和干燥的次数大于1次时,涂覆和干燥交替进行;
所述步骤(ii)中涂覆和干燥的次数为1~5次,当涂覆和干燥的次数大于1次时,涂覆和干燥交替进行;
所述步骤(iii)中涂覆和干燥的次数为1~5次,当涂覆和干燥的次数大于1次时,涂覆和干燥交替进行。
10.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,当具有传感功能的化合物同时包括聚吡咯和铜硫化锌时,所述步骤(ii)为:
在所述第一聚乙烯醇涂层表面涂覆聚乙烯醇-铜硫化锌混合溶液后干燥,在第一聚乙烯醇涂层表面形成掺杂有铜硫化锌的聚乙烯醇涂层;在掺杂有铜硫化锌的聚乙烯醇涂层表面涂覆聚乙烯醇-聚吡咯混合溶液后干燥,在掺杂有铜硫化锌的聚乙烯醇涂层表面形成掺杂有聚吡咯的聚乙烯醇涂层;
或为:在所述第一聚乙烯醇涂层表面涂覆聚乙烯醇-聚吡咯混合溶液后干燥,在第一聚乙烯醇涂层表面形成掺杂有聚吡咯的聚乙烯醇涂层;在掺杂有聚吡咯的聚乙烯醇涂层表面涂覆聚乙烯醇-铜硫化锌混合溶液后干燥,在掺杂有聚吡咯的聚乙烯醇涂层表面形成掺杂有铜硫化锌的聚乙烯醇涂层。
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