CN116768977A - 一种多肽或其衍生物及其在制备抗肿瘤的药物中的应用 - Google Patents

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CN116768977A CN202210230568.7A CN202210230568A CN116768977A CN 116768977 A CN116768977 A CN 116768977A CN 202210230568 A CN202210230568 A CN 202210230568A CN 116768977 A CN116768977 A CN 116768977A
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崔冰
余娇娇
向昱瑾
李平平
高煜桢
花芳
张晓伟
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Abstract

本发明公开了一种多肽或其衍生物及其在制备***的药物中的应用，属于生物技术领域。所述多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示，或SEQ ID NO：1所示氨基酸序列经替换、缺失或添加一个或几个氨基酸形成的具有靶向促进MIF蛋白降解的多肽。所述多肽衍生物为所述的多肽与细胞穿膜肽接连所形成的嵌合肽。本发明所述多肽或多肽衍生物能促进MIF蛋白降解，实现抑制肿瘤的生长和转移的作用。因此，本发明多肽及其衍生物应用于治疗和预防肿瘤的药物制备中。

Description

一种多肽或其衍生物及其在制备抗肿瘤的药物中的应用
技术领域
本发明属于生物技术领域，涉及一种多肽或其衍生物及其在制备抗肿瘤的药物中的应用。
背景技术
巨噬细胞迁移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)是一种多功能蛋白，既可以作为细胞因子发挥促炎作用，又具有类似趋化因子的功能，调节其他促炎因子产生。MIF的一个重要特性是具有D-多巴色素互变异构酶、苯丙酮酸盐互变异构酶以及硫醇蛋白氧化还原酶活性，可以催化多种生化反应。MIF是炎症反应过程中重要的调节因子，是先天性免疫应答过程中主要的上游介导物。但近年来的研究发现MIF在乳腺癌、***癌、胰癌等实体肿瘤组织中的表达水平显著高于正常组织，且表达量与肿瘤的转移侵袭能力明显相关。MIF一方面直接参与肿瘤细胞的调节，另一方面通过炎症反应、免疫反应以及肿瘤微环境等间接参与肿瘤相关疾病的发展进程。随着对MIF生物学功能的深入研究，MIF逐渐被认为是治疗炎症、免疫相关疾病，乃至抗肿瘤药物发的重要靶点。全面了解MIF的结构特性、信号调节，阐明MIF在炎症、肿瘤发生发展过程中的调节作用和机制，对开发以MIF为靶点的抗炎和抗肿瘤药物具有重要意义。
MIF具有多效性的生理功能和催化活性，参与多种炎症、免疫、肿瘤等疾病的发生发展过程，这些特性使其逐渐成为抗炎和抗肿瘤药物研发的重要靶点。当前靶向MIF治疗的主要策略有两种：一类是靶向MIF酶活性的小分子抑制剂，这些抑制剂多数是通过计算机辅助药物设计(computer aided drug design,CADD)和虚拟筛选技术(virtual screening,VS)发现。当前已经发现的小分子抑制剂至少有11类，它们的作用机制主要是：①结合到酶活性位点，使其失去酶活性；②抑制互变异构反应；③对酶活性位点进行共价修饰；④抑制三聚体(具有互变异构酶活性)形成；⑤诱导三聚体解离。这些抑制剂的抗肿瘤活性在体外得到了初步的证实，但是这些抑制剂在酶动力学、腹腔给药、细胞毒性等方面仍需完善，它们的体内抗肿瘤活性还有待于进一步研究。另一类是靶向MIF的单克隆抗体，如BaxG03BaxB01和BaxM159，它们通过靶向MIF抑制MAPK/ERK1/2活性，降低***癌细胞PC3的增殖、侵袭能力，并显著抑制肿瘤的生长。由于抗体存在半衰期短、成本高、潜在的免疫原性等问题，其开发应用受到很大的限制。虽然靶向MIF的药物研究已取得一定进展，但这些抑制剂仍存在一些不足，如活性低、效力低、特异性不高、不良反应多等。尽管目前已有多种MIF抑制剂被报道，并且在体外显示出良好的抗肿瘤作用，但至今并没有靶向MIF的药物上市，因此寻找靶向MIF药物研发的新策略具有重要意义。靶向MIF的多肽药物是目前新兴策略之一，多肽具有分子质量小、结构简单、免疫原性低或无免疫原性等特点。基于此筛选与MIF特异性结合的多肽药物，诱导MIF失活或促进其降解是有效的MIF靶向策略。
发明内容
本发明的目的是提供一种多肽或其衍生物及其在制备抗肿瘤的药物中的应用，该多肽或其衍生物能够促进MIF蛋白降解，抑制肿瘤细胞增殖和转移，应用于制备抗肿瘤的药物中。本发明提供下述技术方案。
本发明提供的技术方案之一是：一种靶向促进MIF蛋白降解的多肽(MA2)，所述多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示，或SEQ ID NO：1所示氨基酸序列经替换、缺失或添加一个或几个氨基酸形成的具有靶向促进MIF蛋白降解的多肽。
本发明提供的技术方案之二是：一种靶向促进MIF蛋白降解的多肽衍生物(PMA2)，所述多肽衍生物为所述的多肽与细胞穿膜肽接连所形成的嵌合肽，所述细胞穿膜肽连接在所述多肽的N端或者C端；所述细胞穿膜肽和多肽之间以两个甘氨酸连接。
本发明中，所述的细胞穿膜肽为本领域常规所述的细胞穿膜肽，只要其能辅助将所述多肽送入细胞以发挥作用即可，一般而言，所述的细胞穿膜肽为由10-30个氨基酸组成的短肽分子。所述的细胞穿膜肽较佳地为Pep2多肽(HLYVSPW，其形成的嵌合肽PMA2氨基酸序列如序列表SEQ ID No.2所示)。所述的细胞穿膜肽还可以为HIV-1病毒反转录激活因子(Transactivator transcription，Tat)蛋白的TAT肽(YGRKKRRQRRR)、果蝇触角同源异型蛋白的转录因子Antp肽(RQIKIWFQNRRMKWKK)、
Pep-1肽(KETWWETWWTEWSQPKKKRKV)、MPG肽(GALFLGFLGAAGSTMGAWSQPKSKRKV)和RGD肽(Arg-Gly-Asp)中的任一种或多种。所述细胞穿膜肽较佳地连接在所述多肽的N端或者C端，更佳的是N端。
本发明中，所述的靶向促进MIF降解的多肽的氨基酸序列也可以是该序列经替换、缺失或添加一个或几个氨基酸形成的具有同等功能的氨基酸序列，所述的衍生物为所述多肽与细胞穿膜肽接连所形成的嵌合肽。
本发明提供的技术方案之三是：抗肿瘤的药物组合物，其含有所述的多肽或所述的多肽衍生物。
优选的是，还包括医学上可接受的药用载体。所述的药用载体为本领域常规药用载体，所述的药用载体可以为任意合适的生理学或药学上可接受的药物辅料。所述的药物辅料为本领域常规的药物辅料，较佳地包括药学上可接受的赋形剂、填充剂或稀释剂等。更佳地，所述的药物组合物包括0.01～99.99％的上述靶向促进MIF蛋白降解的多肽或所述多肽的衍生物，和0.01～99.99％的药用载体，所述百分比为占所述药物组合物的质量百分比。
本发明中，所述多肽或所述多肽衍生物可以单独作为活性成分或和其他具有抗肿瘤活性的成分一起作为活性成分。所述抗肿瘤是本领域常规的，较佳地指在存在可能的肿瘤因素时，使用后防止或降低肿瘤的产生，也指存在肿瘤病灶时，减轻肿瘤的程度，或者治愈肿瘤使之正常化，或者减缓或延迟肿瘤的进程，或者减轻肿瘤引起的症状。
本发明中，所述的药物组合物的给药途径是常规的多肽药物给药途径，较佳地为注射给药或口服给药。所述注射给药较佳地包括静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、皮内注射或皮下注射等途径。所述的药物组合物为本领域常规的各种剂型，较佳地为固体、半固体或液体的形式，可以为水溶液、非水溶液或混悬液，更佳地为片剂、胶囊、颗粒剂、注射剂或输注剂等。
本发明中，较佳地，所述的药物组合物的施用量为有效量，所述有效量为能够缓解或延迟疾病病症进展的量。所述有效量可以以个体基础来测定，并将部分基于待治疗症状和所寻求结果的考虑。
本发明提供的技术方案之四是：所述的多肽、所述的多肽衍生物或者所述的药物组合物在制备促进MIF降解的药物中的应用。
本发明提供的技术方案之五是：所述的多肽、所述的多肽衍生物或者所述的药物组合物在制备抑制肿瘤生长和转移的药物中的应用。
优选的是，所述肿瘤包括肺癌、肠癌、胰腺癌、乳腺癌或者肝癌。
更优选的是，所述肺癌为非小细胞肺癌或小细胞肺癌；所述肠癌为结肠癌或直肠癌；所述胰腺癌为胰腺导管腺癌、胰腺腺泡细胞癌；所述乳腺癌为非浸润性乳腺癌、早期浸润性乳腺癌、浸润性特殊类型乳腺癌或浸润性非特殊类型乳腺癌；所述的肝癌为原发性肝癌或继发性肝癌。
本发明提供的技术方案之六是：所述的多肽、所述的多肽衍生物或者所述的药物组合物在制备预防和治疗传染性疾病、自身免疫病和代谢性疾病的药物中的应用。
优选的是，所述传染性疾病包括败血病；所述自身免疫病包括银屑病和多发性硬化症；所述代谢性疾病包括动脉粥样硬化。
本发明公开了以下技术效果：
本发明公开的多肽或多肽衍生物能够靶向促进MIF蛋白降解，抑制肿瘤的生长和转移，因此，本发明的多肽或多肽衍生物可以应用于抗肿瘤的药物的制备中，并且所制备的药物在抗肿瘤中，具有疗效显著，毒副作用少，使用安全的优点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为多肽PMA2处理不同肿瘤细胞的Western blotting检测结果；
图2为多肽PMA2抑制胰腺癌肿瘤细胞转移试验结果；A为PMA2和对照处理后的肝脏状态；B为PMA2和对照处理后对肿瘤细胞转移数量以及肝脏重量的影响。
图3为多肽PMA2抑制乳腺癌肿瘤细胞转移试验结果；图为PMA2和对照处理后对肿瘤细胞转移数量以及肺重量的影响。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本申请说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
实施例中所述的PBS，指浓度为0.1M，pH值为7.2的磷酸盐缓冲液。
实施例中所述的室温为本领域常规的室温，较佳地为15～30℃。
实验结果用均值±标准误表示，经参数或者非参数方差检验，经比较p<0.05被认为有显著性差异，p<0.01被认为有极其显著性差异。
实施例1多肽的合成
多肽MA2的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示；其连接Pep2细胞穿膜肽后形成的嵌合肽PMA2的氨基酸序列如SEQ ID NO：2所示。多肽MA2与多肽PMA2由北京赛百盛基因技术有限公司采用多肽固相合成仪合成并纯化。氨基酸序列如下：
表1氨基酸序列
实验例1免疫印迹检测多肽对MIF表达的影响
蛋白提取裂解液：RIPA裂解液中加入蛋白酶抑制剂(protein inhibitorcocktail,PIC)和PMSF。具体操作步骤如下：
对数生长期的肿瘤细胞(肺癌细胞NCI-H460，胰腺癌细胞PANC1，乳腺癌细胞MDA-MB-231)，用5μM的多肽PMA2处理。24小时后，收集细胞，用预冷的PBS清洗两遍后转移至1.5mL离心管中，加入200μL上述蛋白提取裂解液。冰上裂解30min,4℃12000rpm离心30min。吸取上清，使用BCA法对蛋白进行定量并将蛋白调整至相同浓度。加入5×SDS凝胶加样缓冲液，混匀后98℃变性10min。取部分蛋白样品进行SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳。Westernblotting结果显示，与对照细胞相比，多肽PMA2处理的肿瘤细胞MIF表达降低(图1)。
实验例2免疫印迹验证多肽对MIF蛋白半衰期的影响
1.收集对数生长期的胰腺癌细胞PANC-1，用DMEM培养基调整细胞浓度，制成20万个/mL的细胞悬液。
2.将2mL步骤1所制得的细胞悬液加入6孔板进行培养，12小时后换成新的培养基，并且分别加入1μg/mL实施例1所制得的多肽MA2。对照组加入等体积的溶剂PBS。
3.12小时后，按时间点加入蛋白合成抑制剂放线菌酮(Cycloheximide，CHX，60μM)，使其作用时间分别为24h，12h，8h，4h，2h，0h。每过12h分别补加1μg/mL实施例1所制得的多肽MA2。对照组加入等体积的溶剂。
4.收集细胞，加入RIPA裂解液(购自上海碧云天生物技术有限公司)(按照使用说明书，用前加入蛋白酶抑制剂PMSF和leupeptin，aprotinin等其它抑制剂)，冰上裂解30min；12000rpm，4℃离心30min；吸取上清，用BCA法对蛋白进行定量，按照定量结果将蛋白调整成统一浓度，加入5×上样缓冲液，98℃变性10min。
5.取部分样品按照《分子克隆》所述的方法进行SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳。电泳结束后，进行免疫印迹检测。
6.免疫印迹结果利用Gel-Pro Analyzer32Analyzer4.0进行定量分析，并绘制时间相关MIF含量变化曲线，确定MIF蛋白含量下降至CHX作用0h时的50％所需时间，即为MIF蛋白半衰期。结果如表1所示。
表2多肽对细胞MIF蛋白半衰期的影响
多肽名称 MIF蛋白半衰期(小时)
对照 8.43
PMA2 2.12
由表2可见，多肽PMA2能明显降低MIF蛋白半衰期。
实验例3细胞计数实验验证多肽抑制肿瘤细胞的生长
1.收集对数生长期的肺癌细胞LLC(购自中国医学科学院基础医学研究所)、结肠癌细胞MC38(购自中国医学科学院基础医学研究所)、胰腺癌细胞Pan02(购自中国医学科学院基础医学研究所)、乳腺癌细胞4T1(购自中国医学科学院基础医学研究所)和肝癌细胞H22(购自中国医学科学院基础医学研究所)，将其制备为1.5×105/mL的细胞悬液。
2.取步骤1所制得的细胞悬液1mL，将其加入12孔板进行培养(其中4T1和Pan02细胞所用培养基为DMEM培养基，LLC、MC38和H22细胞所用培养基为RPMI1640培养基，均购自Invitrogen公司；培养温度为37℃，培养基体积为1mL)，12小时后换成新的培养基，并且分别加入1μg/mL实施例1所制得的多肽PMA2。对照组加入等体积溶剂。每隔一天传代一次，并进行计数。随着细胞数量增多，更换至相应底面积培养皿中进行培养。培养12天后，收集所有细胞至1mL培养基中进行细胞计数，并计算总的细胞数量。实验结果以mean±SD表示，并采用test检验各组与PMA2组间的差异。实验结果见表3～7。
由表3～7的数据说明多肽PMA2更能够抑制肿瘤细胞的生长。
表3多肽抑制肺癌细胞LLC的生长
多肽名称 细胞数量(104) P值
对照 659.321±45.348 ——
PMA2 263.432±29.661 0.0002
表4多肽抑制结肠癌细胞MC38的生长
多肽名称 细胞数量(104) P值
对照 634.419±45.238 ——
PMA2 231.244±29.341 0.0002
表5多肽抑制胰腺癌细胞Pan02的生长
多肽名称 细胞数量(104) P值
对照 628.385±29.539 ——
PMA2 270.323±32.123 0.0001
表6多肽抑制乳腺癌细胞4T1的生长
多肽名称 细胞数量(104) P值
对照 628.392±58.239 ——
PMA2 196.672±34.238 0.0004
表7多肽抑制肝癌细胞H22的生长
多肽名称 细胞数量(104) P值
对照 612.475±49.232 ——
PMA2 235.438±34.135 0.0004
实验例4肿瘤皮下生长实验验证多肽抑制肿瘤细胞在小鼠体内的生长
操作步骤如下：
1.实验耗材及试剂
灭菌EP管1.5mL，15mL离心管，枪头，滤网(100目)，脱脂棉球，镊子数把，酒精棉球，无菌1mL注射器，500mL烧杯(灭菌，用前照紫外)，PBS(过滤)，胰酶，血清。
2.实验动物及分组
肺癌、结肠癌和胰腺癌模型：4-6周龄雄性C57BL/6小鼠24只(购自北京维通利华实验动物有限公司)，随机分为6组：PMA2组及溶剂对照组，每组6只。
乳腺癌模型：4-6周龄雌性BALB/c小鼠12只(购自北京维通利华实验动物有限公司)，随机分为2组：PMA2组及溶剂对照组，每组6只。
肝癌模型：4-6周龄雄性BALB/c小鼠12只(购自北京维通利华实验动物有限公司)，随机分为2组：PMA2组及溶剂对照组，每组6只。
3.细胞制备
将贴壁培养的肿瘤细胞用胰酶消化，到达胰酶消化时间后(此时细胞状态应为单细胞且刚好贴壁不掉)，吸掉胰酶。用含有1％血清的PBS按2mL/皿终止，将细胞吹下，移至15mL离心管中，1200r/min离心5min。弃上清，PBS重悬，过100目滤网一次；细胞计数，调整细胞终浓度至2.5×107/mL。该肿瘤细胞为对数生长期的肺癌细胞LLC、结肠癌细胞MC38、胰腺癌细胞Pan02、乳腺癌细胞4T1和肝癌细胞H22直接收集至15mL离心管，1200r/min离心5min。弃上清，PBS重悬，过100目滤网一次；细胞计数，调整细胞终浓度至2.5×107/mL。
4.肿瘤细胞接种
接种5×106个肿瘤细胞(细胞悬液200μL)于小鼠左上腹部近腋下皮下。
5.肿瘤生长观察
皮下注射肿瘤细胞后一周用多肽进行治疗(5mg/kg体重，每周两次)，游标卡尺纪录肿瘤大小。肿瘤体积＝(长×宽×宽)/2。
实验结果以mean±SEM表示，并采用t test检验各组与PMA2组间的差异。
接种肿瘤后4周，各组小鼠皮下肿瘤体积如表8～表12所示，肿瘤体积越大表明肿瘤生长越快，因此，多肽PMA2能抑制肿瘤细胞在小鼠体内生长。
表8多肽抑制肺癌细胞LLC在小鼠体内生长
多肽名称 肿瘤体积(mm3) P值
对照 1087.521±45.342 ——
PMA2 327.461±14.453 <0.0001
表9多肽抑制结肠癌细胞MC38在小鼠体内生长
表10多肽抑制胰腺癌细胞Pan02在小鼠体内生长
多肽名称 肿瘤体积(mm3) P值
对照 895.402±34.543 ——
PMA2 302.345±43.456 <0.0001
表11多肽抑制乳腺癌细胞4T1在小鼠体内生长
多肽名称 肿瘤体积(mm3) P值
对照 679.345±34.545 ——
PMA2 219.334±34.693 <0.0001
表12多肽抑制肝癌细胞H22在小鼠体内生长
多肽名称 肿瘤体积(mm3) P值
对照 894.345±34.34 ——
PMA2 234.334±23.34 <0.0001
实验例5多肽抑制胰腺癌Pan02肿瘤细胞的转移
1.实验耗材及试剂
灭菌EP管1.5mL，15mL离心管，枪头，滤网(100目)，脱脂棉球，剪刀，镊子数把，酒精棉球，封皮针，线，无菌1mL注射器，无菌1mL胰岛素针，PBS(过滤)，胰酶，血清。
2.实验动物及分组
6周龄雄性C57BL/6小鼠12只(购自北京华阜康实验动物有限公司)，随机分为2组：PMA2组及溶剂对照组，每组6只。
3.细胞制备
将贴壁培养的胰腺癌Pan02肿瘤细胞用胰酶消化，到达胰酶消化时间后(此时细胞状态应为单细胞且刚好贴壁不掉)，吸掉胰酶。用含有1％血清的PBS按2mL/皿终止，将细胞吹下，移至15mL离心管中，1200转离心5min。弃上清，PBS重悬，过70目滤网一次；细胞计数，调整细胞终浓度至1.5×107个/mL。
4.肿瘤细胞接种
将小鼠左上腹部近腋下皮下剃毛，在左侧第二根肋骨处剪开一个1cm左右的切口，找出脾脏，用无菌1mL胰岛素针接种7.5×105个肿瘤细胞(细胞悬液50μL)，结扎其中与肝脏相连的一根血管，确保肝转移模型建立。
5.给药
接种3天后腹腔注射PMA2(4mg/kg)或对照溶剂，每周2次，给药3周。
6.观察肿瘤转移情况
接种22天后取血清，肝脏，观察给药组和对照组肝脏肿瘤转移的情况，转移情况如图2所示。
由图2可知，PMA2处理后，明显能抑制肿瘤的转移数量，以及显著降低肝脏的重量。说明PMA2能抑制肿瘤转移。
实验例6多肽抑制乳腺癌4T1肿瘤细胞的转移
1.实验耗材及试剂
灭菌EP管1.5mL，15mL离心管，枪头，滤网(100目)，脱脂棉球，剪刀，镊子数把，酒精棉球，封皮针，线，无菌1mL注射器，无菌1mL胰岛素针，PBS(过滤)，胰酶，血清。
2.实验动物及分组
6周龄雌性BALB/c小鼠12只(购自北京华阜康实验动物有限公司)，随机分为2组：PMA2组及溶剂对照组，每组6只。
3.细胞制备
将贴壁培养的乳腺癌4T1肿瘤细胞用胰酶消化，到达胰酶消化时间后(此时细胞状态应为单细胞且刚好贴壁不掉)，吸掉胰酶。用含有1％血清的PBS按2mL/皿终止，将细胞吹下，移至15mL离心管中，1200转离心5min。弃上清，PBS重悬，过70目滤网一次；细胞计数，调整细胞终浓度至1.0×107个/mL。
4.肿瘤细胞接种
6周龄雌性BALB/c小鼠用0.3％戊巴比妥钠30mg/kg腹腔注射麻醉，在小鼠右侧胸壁切开皮肤1.0cm，暴露第2对乳腺脂肪垫，向其中注入20μL细胞悬液(2×105个/只)，避免注入皮下间隙，缝合切口。
5.给药
接种3天后腹腔注射PMA2(4mg/kg)或对照溶剂，每周2次，给药3周。
6.观察肿瘤转移情况
接种60天后取肺组织，观察给药组和对照组肺部肿瘤转移的情况，转移情况如图3所示。
由图3可知，PMA2处理后，明显能抑制肿瘤的转移数量，以及显著降低小鼠肺的重量。说明PMA2能抑制肿瘤转移。
另外，MIF作为炎性趋化因子，还能促进传染性疾病(如败血症)、自身免疫病(如银屑病和多发性硬化症)和代谢性疾病(如动脉粥样硬化)等多种疾病的发生和发展。因此，该多肽或多肽衍生物还可应用于制备预防和治疗以上疾病的应用中。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
序列表
<110> 中国医学科学院药物研究所
<120> 一种多肽或其衍生物及其在制备抗肿瘤的药物中的应用
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 2
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Ala Gln Asn Arg Ser Tyr Ser Lys Leu Leu Cys Gly Leu Leu Ala Glu
1 5 10 15
Arg Leu
<210> 2
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列(Homo sapiens)
<400> 2
His Leu Tyr Val Ser Pro Trp Gly Gly Ala Gln Asn Arg Ser Tyr Ser
1 5 10 15
Lys Leu Leu Cys Gly Leu Leu Ala Glu Arg Leu
20 25

Claims (10)

1.一种多肽，其特征在于，所述多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示，或SEQ ID NO：1所示氨基酸序列经替换、缺失或添加一个或几个氨基酸形成的具有靶向促进MIF蛋白降解的多肽。
2.一种靶向促进MIF蛋白降解的多肽衍生物，其特征在于，所述多肽衍生物为权利要求1所述的多肽与细胞穿膜肽接连所形成的嵌合肽，所述细胞穿膜肽连接在所述多肽的N端或者C端。
3.如权利要求2所述的多肽衍生物，其特征在于，所述细胞穿膜肽和多肽之间以两个甘氨酸连接。
4.一种药物组合物，其特征在于，其含有如权利要求1所述的多肽或权利要求2-3任一项所述的多肽衍生物。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，还包括医学上可接受的药用载体。
6.如权利要求1所述的多肽、权利要求2-3任一项所述的多肽衍生物或者权利要求3-5任一项所述的药物组合物在制备靶向促进MIF降解的药物中的应用。
7.如权利要求1所述的多肽、权利要求2-3任一项所述的多肽衍生物或者权利要求3-5任一项所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括肺癌、肠癌、胰腺癌、乳腺癌或者肝癌。
9.如权利要求1所述的多肽、权利要求2-3任一项所述的多肽衍生物或者权利要求3-5任一项所述的药物组合物在制备预防和/或治疗传染性疾病、自身免疫病或代谢性疾病的药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述传染性疾病包括败血病；所述自身免疫病包括银屑病和多发性硬化症；所述代谢性疾病包括动脉粥样硬化。
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