CN101087755A - 取代的芳基酰基硫脲及其相关化合物；病毒复制抑制剂 - Google Patents

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M·德士潘德
A·瑟考夫
王湘竹
沈逸萍
刘翠贤
J·奎因
李守鸣
大神田淳子
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Abstract

本发明提供了一些芳基硫脲衍生物及其可药用盐。这些化合物具有有效的抗病毒活性。本发明特别提供了作为丙型肝炎病毒复制的有效和/或选择性抑制剂的化合物。本发明还提供了含有本发明化合物和至少一种可药用赋形剂的药物组合物，以及成套配方的药物组合物，其包含在容器中的上述药物组合物和使用该组合物治疗病毒感染的说明。本发明还包括通过使本发明化合物与感染了丙型肝炎病毒的细胞接触来抑制丙型肝炎病毒复制的方法，以及通过对患者施用一定量的本发明化合物来治疗或抑制丙型肝炎病毒感染的方法。

Description

取代的芳基酰基硫脲及其相关化合物；病毒复制抑制剂
相关申请的交叉引用
该申请要求2004年5月18日提交的美国临时申请60/572,156的优先权，其在此完整引入作为参考。
技术领域
本发明提供了可用作抗病毒剂的芳基硫脲衍生物及其相关化合物。某些文中公开的芳基硫脲衍生物及其相关化合物，是病毒复制，特别是丙型肝炎(Hepatitis C)病毒复制的有效和/或选择性抑制剂。本发明还提供了含有一种或多种芳基硫脲衍生物或其相关化合物和一种或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。这些药物组合物可以含有芳基硫脲衍生物或其相关化合物作为唯一活性剂，或可以含有芳基硫脲衍生物或其相关化合物与一种或多种其它药用活性剂的组合。本发明还提供了治疗哺乳动物中的丙型肝炎病毒感染的方法。
背景技术
在20世纪40年代，最初被称作病毒性肝炎的疾病被区分成两种称作传染性肝炎(甲型肝炎，HAV)和同种血清性肝炎(乙型肝炎，HBV)的不同疾病。输血已经证实是病毒性肝炎传播的常见途径。HBV最初被认为是输血后肝炎的病原体，因为该疾病的流行病学和临床特征与HAV的不符。
在乙型肝炎(hepatitis B)表面抗原(HbsAg)的放射免疫测定可以用作识别受HBV感染的患者的工具之后，显而易见的是，输血后肝炎的多数患者都对HbsAg呈阴性。因此，输血后肝炎不是由甲型肝炎或乙型肝炎引起的，并且随后被称作非甲非乙型肝炎。
在1989年通过由来自被输血后非甲非乙型肝炎患者的血清感染的黑猩猩的RNA和DNA构成的cDNA表达库的筛选发现了非甲非乙型肝炎(丙型肝炎病毒，HCV)的病原体。为了识别为病毒蛋白编码的基因组部分，用来自非甲非乙型肝炎患者的抗体筛选表达库。这些研究者继续进行研究以表明他们识别出的病毒是极大多数非甲非乙型肝炎病例的产生原因。
在美国，丙型肝炎病毒是慢性肝病的最普遍病因之一。其造成大约15％的急性病毒性肝炎、60至70％的慢性肝炎，和高达50％的肝硬化、末期肝病和肝癌。大约四百万美国人，即1.8％的美国人口带有HCV抗体(抗-HCV)，表明正在或曾经受到病毒感染。在美国，丙型肝炎每年估计造成8,000至10,000例死亡。在全世界都存在丙型肝炎病毒(HCV)传染，并且在其识别出之前，代表了与输血有关的肝炎的主要病因。世界各地的献血者中抗-HCV的血清阳性率(seroprevalence)在0.02％至1.23％之间不等。在使用血液制品的患者中，HCV也是肝炎的常见病因。仅在美国，在过去十年间，每年估计产生150,000例新的HCV感染病例。
HCV感染的急性相通常与和性症状(mild symptoms)有关。然而，证据表面，仅有15％-20％受感染的人会清除HCV。在慢性感染人群中，10-20％会发展成被称作肝硬化的威胁生命的症状，另外1-5％会发展成被称作肝细胞癌的肝癌。不幸的是，所有受感染的人群都处于这些威胁生命的症状的危险中，因为没有人能够预测谁会最终发展成这些疾病。
HCV是黄病毒科中小的、包膜的单股正链RNA病毒。该基因组是大约10,000个核苷酸并编码一种大约3,000个氨基酸的单种多聚蛋白。该多聚蛋白被宿主细胞和病毒蛋白酶加工成三种主要的结构蛋白和七种病毒复制所必须的非结构蛋白。与对干扰素α治疗的响应不同有关的几种在基因序列上略有不同的HCV基因型已经确认。
HCV在与内质网紧密相联的细胞质中的受感染细胞中复制。释放出引入的正指向(positive sense)RNA并通过内部引发机制引发转译。内部引发受到基因组5’端的顺式作用RNA单元的指引；一些报道已经提出，在最初的700个核苷酸中看出这种内部核糖体进入位点或IRES的完整活性，其跨越5’非编码区(UTR)和开放阅读框的最初123个氨基酸。HCV的所有蛋白质产物都是通过大(大约3000个氨基酸)多聚蛋白的蛋白水解裂解产生的，这是在三种蛋白酶之一的作用下进行的：宿主信号肽酶、病毒自裂解金属蛋白酶NS2或病毒丝氨酸蛋白酶NS3/4A。这些酶的结合作用产生了病毒基因组RNA的复制和封装(packaging)所需的结构蛋白(C、E1和E2)和非结构(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)蛋白。NS5B是负责将输入的基因组RNA转化成负链复制品(complimentary RNA或cRNA；cRNA随后充当被更正指向的基因组/信使RNA的NS5B转录的模板)的依赖于病毒RNA的RNA聚合酶(RDRP)。
极其需要有效的疫苗，但是在近期内不可能有进展，因为：i)缺乏有效的细胞培养体系和小的动物模型；ii)弱的中和体液和保护性细胞免疫响应；iii)病毒的明显遗传变异性；和iv)缺乏病毒校对机制。
一些机构和实验室正在努力识别和开发抗-HCV药。目前唯一有效的抗HCV治疗是α-干扰素，其仅在少部分受感染患者中降低了肝和血液中病毒的量(病毒负载量)。α-干扰素在十多年前首次批准用于HCV治疗。α-干扰素是响应病毒感染而制成的宿主蛋白并具有天然的抗病毒活性。然而，干扰素的这些标准形式现在正被聚乙二醇化(pegylated)干扰素(peginterferons)代替。聚乙二醇化干扰素是通过添加大的聚乙二醇惰性分子而化学改性的α-干扰素。目前，最佳用药安排似乎是结合使用聚乙二醇化α-干扰素和核苷利巴韦林(Ribavarin，一种对许多病毒具有活性的口服抗病毒剂)的24或48周疗程。利巴韦林本身对HCV几乎无效，但是将其加入干扰素中就可以将持续应答率提高两至三倍。但是，对干扰素/利巴韦林结合治疗的应答率适中，为50-60％，尽管对选定的HCV基因型(特别是基因型2和3)的应答率通常更高。在治疗过程中变成HCV RNA阴性的患者中，当治疗停止时，复发的比例相当大。
此外，这些试剂通常都有明显的负面副作用。服用干扰素的患者通常产生流感类症状。聚乙二醇化干扰素与骨髓抑制作用相关。重要的是，α-干扰素具有多种神经精神病学作用。长期治疗会造成明显的易怒、焦虑、个性转变、抑郁，甚至***或急性精神病。在具有之前用药史或酗酒史的病人中，干扰素治疗还会引起复发。
利巴韦林治疗的副作用包括组胺类副作用(瘙痒和鼻部窒息)和由剂量相关的红细胞溶血作用和组胺类副作用引起的贫血症。
综合上述情况，事实表明非常需要没有上述缺点的丙型肝炎病毒复制的有效小分子抑制剂。
发明内容
本发明提供了式I的化合物(下示)并包括具有抗病毒活性的某些芳基硫脲衍生物及其相关化合物。本发明提供了作为丙型肝炎病毒复制的有效和/或选择性抑制剂的式I的化合物。本发明还提供了含有一种或多种式I的化合物或这些化合物的盐、溶剂合物或酰化药物前体和一种或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
本发明还包括通过对患有某些传染病的患者施用能有效降低疾病或紊乱征兆或症状的量的式I的化合物来治疗患者的方法。这些传染病包括病毒感染，特别是HCV感染。本发明特别包括治疗患有传染病的人类患者的方法，但是也包括治疗患有传染病的其它动物，包括家畜和家养宠物的方法。
治疗方法包括作为单一活性剂施用式I的化合物或与一种或多种其它治疗剂结合施用式I的化合物。
因此，在第一方面，本发明包括式I的化合物或其可药用盐：
Figure A20058001608100271
式I
A1和A2独立地是非必要取代的C1-C12烷基、非必要取代的单或二(C1-C8烷基)氨基、非必要取代的C2-C12烯基、非必要取代的C3-C8环烷基、部分不饱和或芳香碳环基团、或非必要取代的饱和、部分不饱和或芳香杂环基团；其中A1和A2中的至少一个是非必要取代的芳香碳环基团或非必要取代的芳香杂环基团。
X和W独立地为O、S、NR或不存在，其中R是氢，非必要取代的C1-C6烷基，或非必要取代的芳基(C0-C4烷基)。
V是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基，或不存在；Y是C1-C6烷基、被C3-C7环烷基取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基或C3-C7环烷基，或不存在；其中当V不存在时，W不存在；Z是羰基、硫代羰基、亚氨基或C1-C6烷基亚氨基。
R1和R2独立的是氢或R1和R2独立的是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，它们各自被0至3个独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代；或R1和R2结合形成非必要含有一个额外的选自N、S和O的杂原子的5至7元饱和或单不饱和环，该5至7元饱和或单不饱和环被0至3个独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代。
本文公开的式I的某些化合物在HCV复制检定例如下面实施例8所述的HCV复制子检定中表现出良好的活性。优选的式I化合物在HCV复制子检定中表现出大约10微摩尔或更低的EC50，或更优选大约1微摩尔或更低的EC50；或再优选大约500毫微摩尔或更低的EC50。
具体实施方式
化学描述和术语
在详细描述本发明之前，提供本文所用的某些术语的定义是有用的。使用标准命名法描述本发明的化合物。除非另行说明，此处使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常的理解相同的含义。
式I包括其所有子公式。例如，式I包括式IA-VII和式1-34的化合物。
在某些情况下，式I化合物可以含有一种或多种不对称元素，例如stereogenic中心、stereogenic轴和类似物，例如不对称碳原子，由此化合物可以以不同的立体异构形式存在。这些化合物可以是，例如，外消旋物或光学活性形式。对于具有两个或多个不对称元素的化合物，这些化合物还可以是非对映体的混合物。对于具有两个或多个不对称元素的化合物，这些化合物还可以是非对映异构体的混合物。对于具有不对称中心的化合物，应该理解的是，包括了其所有的光学异构体和混合物。此外，含有碳-碳双键的化合物可以具有Z-和E-形式，这些化合物的所有异构形式都包含在本发明中。在这些情况下，可以通过不对称合成，由光学纯前体的合成，或通过外消旋物的拆分，获得单对映体，也就是光学活性形式。外消旋物的拆分也可以通过传统方法实现，例如在存在拆分剂的情况下结晶，或使用例如手性HPLC柱进行色谱法。
当化合物以各种互变异构形式存在时，本发明并不限于任一种特定互变异构体，而是包括所有互变异构形式。
本发明意欲包括化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子数和不同质量数的原子。作为一般例子，但没有限制性，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括11C、13C和14C。
文中使用包括变量例如V、W、X、Y、Z、A1、A2、R1和R2的通式描述某些化合物。除非另行指明，该式中的各个变量独立于其它变量进行定义。因此，如果说一个基团被取代，例如被0-2个R*取代，那么所述基团可以被最多两个R*基团取代，且每个R*独立地选自R*的定义。此外，取代基和/或变量的组合只有在这种组合产生稳定化合物时才可行。
此处使用的术语“取代”是指在指定原子或基团上的任意一个或多个氢被所指基团取代，条件是不超过指定原子的正常价态。当取代基是氧代(也就是＝O)时，原子上的两个氢被取代。当芳族部分被一个氧代基团取代时，芳环被相应的部分不饱和环取代。例如，被氧代取代的吡啶基是吡啶酮。取代基和/或变量的组合只有在这种组合产生稳定化合物或有效合成中间体时才可行。稳定化合物或稳定结构是指足够坚固从而在从反应混合物中分离出来并随后配入有效治疗剂中后还存在的化合物。
术语“非必要取代”是指这些基团可以是未取代的，或在一个或多个任意有效位置，典型的在1、2、3或4位被一个或多个如文中所公开的合适基团取代。
可以在“取代”位置存在的合适基团包括，但不限于，例如卤素；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基(例如C2-C6烷酰基，例如酰基或类似基团)；酰胺基；烷基(包括含有1至大约8个碳原子，或1至大约6个碳原子的环烷基)；烯基和炔基(包括含有一个或多个不饱和键且2至大约8个，或2至大约6个碳原子的基团)；含有一个或多个氧键且1至大约8个，或1至大约6个碳原子的烷氧基；芳氧基，例如苯氧基；烷硫基，包括含有一个或多个硫醚键且1至大约8个碳原子，或1至大约6个碳原子的那些；烷基亚磺酰基，包括含有一个或多个亚磺酰基键且1至大约8个碳原子，或1至大约6个碳原子的那些；烷基磺酰基，包括含有一个或多个磺酰基键且1至大约8个碳原子，或1至大约6个碳原子的那些；氨基烷基，包括含有一个或多个氮原子且1至大约8个，或1至大约6个碳原子的那些；含有6个或更多碳且一个或多个环(例如苯基、联苯基、萘基、或类似基团，各个环是取代或未取代的芳环)的芳基；含有1至3个单独或稠合环且6至大约18个环碳原子的芳基烷基，其中苄基是示例性的芳基烷基；含有1至3个单独或稠合环且6至大约18个环碳原子的芳基烷氧基，其中苄氧基是示例性的芳基烷氧基；或含有1至3个单独或稠合环(每个环为3至大约8元)且一个或多个N、O或S原子的饱和、不饱和或芳族杂环基团，例如香豆素基(coumarinyl)、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡咯烷基。这样的杂环基团可以进一步例如被羟基、烷基、烷氧基、卤素和氨基取代。
不在两个字母或符号之间的短划线(“-”)是指取代基的连接点。例如，-(CH2)C3-C8环烷基通过亚甲基(CH2)的碳连接。由实线和虚线的组合表示的键，即
Figure A20058001608100301
可以是单键或双键。
“侧面的环”是通过一个共价键连接至另一个基团的环，例如芳环或杂芳环。联苯基是互为侧基的苯环的例子。当一个环被称为一个基团或原子的“侧基”时，其通过一个单独的共价键与该基团中的原子或该原子连接。
“螺”化合物是具有两个环共有的唯一碳的双环化合物。
此处使用的“烷基”包括含有特定数量的碳原子，通常1至大约12个碳原子的支链和直链饱和脂族烃基。此处使用的术语C1-C6烷基是指含有1至大约6个碳原子的烷基。当C0-Cn烷基与另一基团结合使用时，例如芳基C0-C4烷基，所指基团，在这种情况下是芳基，通过单个共价键(C0)直接键合，或通过含有特定数量的碳原子(在这种情况是1至大约4个碳原子)的烷基链连接。烷基的例子包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、3-甲基丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。
在文中描述的某些实施方式中，优选的烷基是低碳烷基，这些烷基含有1至大约8个碳原子，1至大约6个碳原子，或1至大约4个碳原子，例如C1-C8、C1-C6和C1-C4烷基。
此处使用的“烯基”是指含有一个或多个不饱和碳-碳键的直链或支链烃链，碳-碳键可以出现在沿链的任何稳定位置。此处所述的烯基典型地含有2至大约12个碳原子。在文中描述的某些实施方式中，烯基是低碳烯基，这些烯基含有2至大约8个碳原子，例如C2-C8、C2-C6和C2-C4烯基。烯基的例子包括乙烯基、丙烯基和丁烯基。
此处使用的“炔基”是指含有一个或多个三碳-碳键的直链或支链烃链，该三碳-碳键可以出现在沿链的任何稳定位置，例如乙炔基和丙炔基。此处所述的炔基典型地含有2至大约12个碳原子。优选的炔基是低碳炔基，这些炔基含有2至大约8个碳原子，例如C2-C8、C2-C6和C2-C4炔基。
“烷氧基”是指通过氧桥(-O-)连接的具有指定碳原子数的上述烷基。烷氧基的例子包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。
“烯氧基”是指通过氧桥(-O-)连接的具有指定碳原子数的上述烯基。烯氧基的例子包括，但不限于，丙-1-烯基基和丁-1-烯氧基。
在术语“烷氧基(烷基)”中，烷氧基和烷基如上定义且连接点位于烷基上。例如C1-C6烷氧基(C1-C4烷基)是指通过氧原子连接至含有1至大约4个碳原子的烷基上的含有1至大约6个碳原子的烷氧基，并通过C1-C4烷基部分中的碳原子进一步连接至中心分子。
“烷基氧代乙酰氨基”是如式
Figure A20058001608100321
的基团，其中该烷基是具有指定碳原子数的上述烷基。
“烷酰基“是指通过酮(-(C＝O)-)桥连接的上述烷基。烷酰基含有指定数量的碳原子，其中酮基的碳包括在碳原子数中。例如，C2烷酰基是式CH3(C＝O)-的乙酰基。
此处所用的术语“烷酰氧基”是指通过氧(-O-)桥连接的含有指定数量碳原子的如上定义的烷酰。烷酰氧基的例子包括式CH3(CH2)(C＝O)-O-的基团和类似基团。
此处使用的术语“单-和/或二-烷基甲酰胺”是指式(烷基1)-NH-(C＝O)-和(烷基1)(烷基2)-N-(C＝O)-的基团，其中烷基1和烷基2基团是独立地选出的含有指定数量碳原子的上述烷基。
单和/或二-烷基甲酰胺还指式-NH(C＝O)(烷基1)和-N(烷基2)(C＝O)(烷基1)的基团，连接点为氮原子的甲酰胺，其中烷基1和烷基2是独立地选出的含有指定数量碳原子的上述烷基。
此处使用的术语“单-和/或二-烷基磺酰胺”指式(烷基1)-NH-(SO2)-和(烷基1)(烷基2)-N-(SO2)-的基团，其中烷基1和烷基2是独立地选出的含有指定数量碳原子的上述烷基。
此处使用的“烷基亚磺酰基”是指烷基-(SO)-，其中烷基是含有指定数量碳原子的上述烷基。示例性烷基亚磺酰基是乙基亚磺酰基。
此处使用的“烷基磺酰基”是指烷基-(SO2)-，其中烷基是含有指定数量碳原子的上述烷基。示例性烷基磺酰基是甲基磺酰基。
此处使用的“烷硫基”是指烷基-S-，其中烷基是含有指定数量碳原子的上述烷基。示例性烷硫基是甲硫基。
此处使用的术语“烷氧基羰基”是指通过酮(-(C＝O)-)桥连接的含有指定数量碳原子的上述烷氧基。烷氧基羰基的烷氧基部分含有指定数量的碳原子，且酮桥的碳不包含在该数中。例如，C3烷氧基羰基是指式CH3(CH2)2-O-(C＝O)-或(CH3)2(CH)-O-(C＝O)-的基团。
此处使用的“氨基烷基”是含有指定数量碳原子并被至少一个氨基取代基(-NH2)取代的如文中所定义的烷基。当指明时，与文中所述的其它基团一样，氨基烷基可以被额外取代。
此处使用的术语“单-和/或二-烷基氨基”是指仲或叔烷基氨基，其中烷基如上所述并含有指定数量的碳原子。烷基氨基的连接点在氮上。独立地选择烷基。单-和二-烷基氨基的例子包括乙基氨基、二甲基氨基、和甲基-丙基-氨基。“单-和/或二烷基氨基烷基”是通过含有特定数量碳原子的烷基连接键连接的单-和/或二-烷基氨基，例如二-甲基氨基乙基。叔氨基取代基可以通过命名法表示为N-R-N-R’，表明R和R’都连接到单个氮原子上。
此处使用的术语“芳基”是指在一个或多个芳环中仅含有碳的芳香基团。这些芳香基团可以进一步被碳或非碳原子或基团取代。典型的芳基含有1或2个单独的、稠合的、或侧面的环且6至大约12个环原子，不以杂原子作为环原子。所述芳基可以被取代。这种取代可以包括稠合到非必要含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5至7-元饱和环状基团上以形成例如3，4-亚甲基二氧-苯基。芳基包括，例如，苯基、萘基，包括1-萘基和2-萘基，和联苯基。
在术语“芳基(烷基)”中，芳基和烷基如上定义，并且连接点在烷基上。“芳基(C0-C4烷基)”是指通过单个共价键芳基(C0烷基)直接连接或通过含有1至大约4个碳原子的烷基连接的芳基。术语芳基(烷基)包括，但不限于，苄基、苯乙基和胡椒基。
术语“碳环基”是指只含有碳环原子的3至8元饱和、部分不饱和或芳香环，或6-11元饱和、部分不饱和或芳香双环的碳环***。除非另外指明，碳环可以连接至其侧基能够形成稳定结构的任何碳原子上。当指明时，如果形成的化合物是稳定的，此处描述的碳环可以在任何可用的环碳上被取代。碳环基包括环烷基如环丙基和环己基；环烯基如环己烯基、桥接环烷基；和芳基如苯基。
此处使用的“环烷基”是指含有特定数量碳原子，通常3至大约10个环碳原子的单环或多环饱和烃环基团。单环环烷基典型的含有3至大约8个碳环原子或3至大约7个碳环原子。多环环烷基可以含有2或3个稠合环烷基环或含有桥接或笼型(caged)环烷基。环烷基取代基可以侧接到取代氮或碳原子上，或在键合到可能含有两个取代基的取代碳原子上时，环烷基可以作为螺基连接。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基，以及桥接或笼型饱和环基团，例如降莰烷烷或金刚烷。
在术语“环烷基(烷基)”中，环烷基和烷基如上所述，且连接点在烷基上。该术语包括，但不限于环丙基甲基、环己基甲基和环己基甲基。
此处所用的术语“环烷基甲酰胺”是指通过-NH-(C＝O)-连接键连接的上述环烷基，其中环烷基共价键合到氮原子上。
此处所用的“卤代烷基”是指含有特定数量碳原子的被1个或多个卤原子(通常最多达到卤原子的最大容许数量)取代的支链和直链烷基。卤代烷基的例子包括，但不限于，三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。
“卤代烷氧基”是指通过氧桥(醇基的氧)连接的上述卤代烷基。
此处使用的“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
此处使用的“杂芳基”是指含有1至3个，或某些实施方式中1至2个选自N、O和S的杂原子的稳定的5-至7-元单环芳环，其中剩余环原子是碳；或含有至少一个含有1至3个，或某些实施方式中1至2个选自N、O和S的杂原子且剩余环原子为碳的5-至7-元芳环的稳定的双环或三环体系。当杂芳基中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子互相不相邻。杂芳基中S和O原子的总数优选不超过2。芳族杂环中S和O原子的总数特别优选不超过1。杂芳基的例子包括，但不限于，噁唑基、吡喃基、吡嗪基、吡唑并嘧啶基、吡唑基、pyridizinyl、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基吡唑基、噻吩基、***基、苯并[d]噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并二噁唑基、二氢苯并二氧基(dihydrobenzodioxynyl)、呋喃基、咪唑基、吲哚基和异噁唑基。
术语“杂环烷基”是指含有1至大约3个选自N、O和S的杂原子且剩余环原子为碳的饱和单环基团；或含有至少一个N、O或S环原子且剩余原子为碳的饱和双环体系。单环杂环烷基含有4至大约8个环原子，更典型的含有5至7个环原子。双环杂环烷基典型的含有大约5至大约12个环原子。杂环烷基的大小是由该基团所含的环碳原子的数量表示的。例如C2-C7杂环烷基含有2至大约7个环碳原子，剩余环原子，最多每环大约3个，选自N、O和S。优选的杂环烷基包括C2-C7单环杂环烷基和C5-C10双环杂环烷基。杂环烷基的例子包括吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基。
术语“杂环基”是指含有1至大约4个选自N、O和S的杂原子且剩余环原子为碳的5至8元饱和、部分不饱和或芳香环，或7至11元双环饱和、部分不饱和或芳香杂环***，或10至15元在多环***中含有至少1个选自N、O和S的杂原子且在多环***的每个环中含有至多大约4个独立地选自N、O和S的杂原子的三环***。除非另外指明，杂环可以连接至其侧基能够形成稳定结构的任何碳原子上。当指明时，如果形成的化合物是稳定的，此处描述的杂环可以在碳或在氮原子上被取代。杂环上的氮原子可以非必要的被季铵化。优选杂环基中的杂原子总数不超过4个且杂环基中S和O原子总数不超过2个，更优选不超过1个。杂环基的例子包括吡啶基(pyridyl)、吲哚基、嘧啶基、pyridizinyl、吡嗪基、咪唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、***基、四唑基、异噁唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基、苯并[b]噻吩基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、异氮茚基、二氢异氮茚基、5，6，7，8-四氢异喹啉、吡啶基(pyridinyl)、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基。
杂环基的其它例子包括，但不限于，1，1-二氧-噻吩并-四氢硫代吡喃基、1，1-二氧硫代苯并二氢吡喃基、1，4-二噁烷基、5-蝶啶基、四氢吲唑基、吖丁啶基、苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并二噁烷基、苯并二氧基、苯并呋喃唑基、苯并异氧戊环基(benzoisoxolyl)、苯并吡喃基、苯并吡唑基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、苯并硫代吡喃基、苯并***基、苯并噁嗪基、苯并噁唑啉基、苯并噁唑基、β-咔啉基、咔唑基、咔啉基、色满基(chromanonyl)、苯并二氢吡喃基、邻二氮萘基(cinnolinyl)、香豆素基、二氢吖丁啶基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异噁唑基、二氢苯并二氧杂芑基(dihydrobenzodioxinyl)、二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢香豆素基、二氢吲哚基(dihydroindolyl)、二氢异香豆素基、二氢异噁唑基、dihydroisoquinolinonyl、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉酮基(dihydroquinolinonyl)、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢***基、六氢吖庚因基(hexahydroazepinyl)、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噻二唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并噻吩基、二氢吲哚基(indolinyl)、indolizinyl、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、异色满基、异香豆素基、isoindolinonyl、二氢异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧苄基、萘啶基、噁二唑基、噁唑并吡啶基、噁唑基、oxetanyl、氧代哌啶基、氧代吡唑基、氧代吡啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑并吡嗪基、吡唑并哒嗪基、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶基、吡唑并噻吩基、吡唑并三嗪基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢呋喃基、四氢咪唑并吡嗪基、四氢咪唑并哒嗪基、四氢咪唑并吡啶基、四氢咪唑并嘧啶基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢吡唑并吡嗪基、四氢吡唑并吡啶基、四氢吡唑并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢噻吩基、四氢***并嘧啶基、四氢***并吡嗪基、四氢***并哒嗪基、四氢***吡啶基、四唑并吡啶基、四唑基、噻二唑基、噻吩并四氢硫代吡喃基、噻吩基、硫代色满基、三嗪基、***并吡嗪基、***并哒嗪基、***并吡啶基、***并嘧啶基、***并噻吩基，以及在可能的情况下，它们的N-氧化物。
此处所用的“亚氨基”是式C＝N的基团，其中碳原子另外含有两个单键。“烷基亚氨基”含有共价键合到亚氨基的氮原子上的上述烷基。当指明时，烷基亚氨基的烷基部分可以非必要的被取代。
此处使用的“硫代羰基”是式C＝S的基团，其中碳原子另外含有两个单键。
术语“可药用盐”包括所公开的化合物的衍生物，其中通过制造其无毒酸式或碱式盐来修饰母体化合物，并进一步指这些化合物及其盐的可药用溶剂合物。可药用盐的例子包括，但不限于，碱性残基(例如胺)的无机或有机酸式盐；酸性残基(例如羧酸)的碱性或有机盐；和类似物。可药用盐包括由例如无毒无机或有机酸形成的母体化合物的传统无毒盐和季铵盐。例如，传统无毒酸式盐包括由无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸和类似物生成的那些；和由有机酸(例如乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、mesylic、esylic、besylic、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0-4)、和类似物)制成的盐。本发明的某些实施方式包括文中公开的这些化合物的盐酸和三氟乙酸盐。本发明的可药用盐可以由母体化合物、碱性或酸性部分通过传统化学法合成。通常，可以通过使这些化合物的自由酸形式与化学计量的适当碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或类似物)反应，或者通过使这些化合物的自由碱形式与化学计量的适当酸反应来制备这些盐。这些反应典型的在水中或在有机溶剂中，或在两者的混合物中进行。通常，如果可行，非水介质像醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。可以在例如Remington’sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，p.1418(1985)中可以找到其它合适盐的列表。
术语“药物前体”包括用在哺乳动物对象时，例如在药物前体的代谢过程中，变成式I化合物的任何化合物。药物前体的例子包括，但不限于，式I的化合物中官能团(例如醇或胺基团)的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐和类似衍生物。
术语本发明的化合物的“治疗有效量”是指用在人类或非人类患者时，能有效提供治疗益处(例如改善症状)的量，例如能有效降低病毒感染症状的量，优选足以降低HCV感染症状的量。在某些情况下，病毒感染患者可能未表现出被感染的症状。因此，化合物的治疗有效量也是足以预防患者血液、血清或组织内病毒或病毒抗体可检测量的明显提高或足以明显降低这种可检测量的量。病毒或病毒抗体可检测量的明显提高或降低是在具有统计显著性的标准参数试验(例如Student’s T-试验，其中p＜0.05)中统计学上明显的任何可检测变化。
此处使用的“复制子”包括能够极大地在其自控制下复制的任何遗传成分，例如质粒、粘粒、杆粒(bacmid)、噬菌体或病毒。复制子可以是RNA或DNA并可以是单链或双链的。
此处使用的“核酸”或“核酸分子”是指任何DNA或RNA分子，无论是单链或双链的，并且如果是单链的，其互补序列的分子是直线或圆形。在讨论核酸分子时，在此根据在5’至3’方向提供序列的正常惯例描述特定核酸分子的序列或结构。
病毒抑制剂
如上所公开的，本发明提供了如上所述的式I的化合物和盐。
此外，本发明包括式I的化合物和盐，其具有与如上所示的式I相同的化学结构，
Figure A20058001608100391
式I
但是其中变量A1、A2、R1、R2、X、Y、Z、V和W的定义如下：
A1和A2独立的是C1-C12烷基、C2-C12烯基、C3-C8环烷基、或者部分不饱和或芳香碳环基团、或者饱和、部分不饱和或芳香杂环基团；其中A1和A2中每一个被0至5个独立的选自(a)、(b)和(c)的取代基取代。
其中
(a)独立的选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、-SH、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，
(b)独立的选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C1-C4烷氧基(C1-C4烷基)、氨基(C1-C6)烷基、单和二(C1-C6烷基)氨基、单和二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、C2-C6烷酰基、C2-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧基羰基、单和二(C1-C6烷基)甲酰胺、(C3-C7环烷基)甲酰胺、单和二(C1-C6烷基)磺酰胺、C1-C6烷硫基、芳基(C0-C4烷基)硫代、C1-C6烷基亚磺酰基和C1-C6烷基磺酰基，和
(c)是-GRa，其中G选自-(CH2)n-、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(CH2)nO(CH2)m-、和-(CH2)nN(CH2)m-，其中n和m独立的是0、1、2、3或4；且Ra每次出现时独立的选自C3-C8环烷基、C2-C7单环杂环烷基、C5-C10双环杂环烷基、茚满基、四氢萘基、四氢异喹啉基、四氢吡啶基、芳基和杂芳基。
上述(b)和(c)中每一个被0至5个独立的选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和苯基的取代基取代；
其中A1和A2中至少一个是被0至5个独立的选自(a)、(b)和(c)的取代基取代的碳环基团或杂环基团。
X和W独立的是O、S、NR或不存在，其中R是氢或R是C1-C6烷基或芳基(C0-C4烷基)，每一个被0至5个独立的选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、和单和二(C1-C6烷基)氨基的取代基取代。
V是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基或不存在；Y是C1-C6烷基、被C3-C7环烷基取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基或不存在；且当V不存在时，W不存在。
Z是羰基、硫代羰基或亚氨基。
R1和R2独立的是氢；或
C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每一个被0至3个独立的选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代，或者R1和R2连接形成非必要的含有一个额外的选自N、S和O的杂原子的5至7元饱和或单不饱和环，该5至7元饱和或单不饱和环被0至3个独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代。
这样的化合物将被称作式IA的化合物。
本发明还包括式I和式IA的化合物和盐，其中当X不存在时，Y也不存在。
本发明提供式IB的化合物和可药用盐，
Figure A20058001608100411
式IB
其中，
A1是二(C1-C8烷基)氨基、N-(C1-C6烷基)-N-苯基-氨基、N-(C1-C6烷基)-N-吡啶基氨基、通过氮原子共价键合到式IB的连接点的5至7元单环杂环烷基、通过氮原子共价键合到式IB的连接点的5至7元单环部分不饱和杂环基团、通过与氮原子相邻的碳原子共价键合到式IB的连接点的5至7元杂环烷基、或通过氮原子共价键合到式IB的连接点的8至11元双环杂环烷基(其中环是稠合的或螺式的)。
A2是C3-C8环烷基、部分不饱和或芳香碳环基团、或者饱和、部分不饱和或芳香杂环基团。
A1和A2中每一个被0至5个独立的选自(a)、(b)和(c)的取代基取代，其中
(a)独立的选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、-SH、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，
(b)独立的选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C1-C4烷氧基(C1-C4烷基)、氨基(C1-C6)烷基、单和二(C1-C6烷基)氨基、单和二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、C2-C6烷酰基、C2-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧基羰基、单和二(C1-C6烷基)甲酰胺、(C3-C7环烷基)甲酰胺、单和二(C1-C6烷基)磺酰胺、C1-C6烷硫基、芳基(C0-C4烷基)硫代、C1-C6烷基亚磺酰基和C1-C6烷基磺酰基，和
(c)是-GRa，其中G选自-(CH2)n-、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(CH2)nO(CH2)m-、和-(CH2)nN(CH2)m-，其中n和m独立的是0、1、2、3或4；且
Ra每次出现时独立的选自C3-C8环烷基、C2-C7单环杂环烷基、C5-C10双环杂环烷基、茚满基、四氢萘基、芳基和杂芳基。上述(b)和(c)中每一个被0至5个独立的选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和苯基的取代基取代。
W是O、S、NR或不存在，其中R是氢或R是C1-C6烷基或芳基(C0-C4烷基)，每一个被0至5个独立的选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、和单和二(C1-C6烷基)氨基的取代基取代。
V是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基或不存在；且当V不存在时，W不存在。
Y是被0或1个C3-C7环烷基取代的C1-C6烷基、5至7元单环杂环烷基、或8至11元双环杂环烷基(其中环是稠合的或螺式的)；其中每一个被0至3个独立的选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代；或者Y不存在。
R1和R2独立的是氢；或
C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每一个被0至3个独立的选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代，或者R1和R2连接形成非必要的含有一个额外的选自N、S和O的杂原子的5至7元饱和或单不饱和环，该5至7元饱和或单不饱和环被0至3个独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代。
本发明提供式IB的化合物和盐，其中V和W不存在。
本发明提供式IB的化合物和盐，其中Y不存在；或其中Y是-CH2-，或其中Y是被C3-C6环烷基取代的-CH2-、吡咯烷基、或哌啶基。
本发明还提供式IB的化合物和盐，其中R1和R2独立的是氢或C1-C4烷基，和式IB的其它实施方式，其中R1和R2独立的是氢或甲基。
本发明提供式IB的化合物和盐，其中
A2是C5-C7环烷基、苯基、吡啶基、萘基、嘧啶基、吡嗪基、苯并噻唑基、苯并二氧基、喹啉基或异喹啉基，每一个被0至5个独立的选自(a)、(b)和(c)的取代基取代。
其中
(a)选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、-SH、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，
(b)选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基和C1-C8烷氧基羰基，和
(c)是-GRa，其中G选自-(CH2)n-、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(CH2)nO(CH2)m-、和-(CH2)nN(CH2)m-，其中n和m独立的是0、1、2、3或4；且Ra每次出现时独立的选自C3-C8环烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢异喹啉基、茚满基、四氢萘基、苯基、吡啶基、苯并噻吩基和苯并呋喃基。上述(b)和(c)中每一个被0至5个独立的选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和苯基的取代基取代。
本发明还包括式II的化合物
Figure A20058001608100441
式II
和其可药用盐。
在式II中，变量A2、R1、R2、J、V和Z具有下述定义：
A2是C3-C8环烷基、或者部分不饱和或芳香碳环基团、或者被0至5个独立的选自如下的取代基取代的饱和、部分不饱和或芳香杂环基团：
(a)卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、-SH、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，和
(b)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C1-C4烷氧基(C1-C4烷基)、氨基(C1-C6)烷基、单和二(C1-C6烷基)氨基、单和二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、C2-C6烷酰基、C2-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧基羰基、单和二(C1-C6烷基)甲酰胺、(C3-C7环烷基)甲酰胺、单和二(C1-C6烷基)磺酰胺、C1-C6烷硫基、芳基(C0-C4烷基)硫代、C1-C6烷基亚磺酰基和C1-C6烷基磺酰基，和
(c)是-GRa，其中G选自-(CH2)n-、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(CH2)nO(CH2)m-、和-(CH2)nN(CH2)m-，其中n和m独立的是0、1、2、3或4；且Ra每次出现时独立的选自C3-C8环烷基、C2-C7单环杂环烷基、C5-C10双环杂环烷基、茚满基、四氢萘基、芳基和杂芳基。上述(b)和(c)中每一个被0至5个独立的选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和苯基的取代基取代。
V是C1-C6烷基、C2-C6烯基、或不存在。
Z是羰基、硫代羰基或亚氨基。
R1和R2独立的是氢，或
C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每一个被0至3个独立的选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代，或者R1和R2连接形成非必要的含有一个额外的选自N、S和O的杂原子的5至7元饱和或单不饱和环，该5至7元饱和或单不饱和环被0至3个独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代。
基团
Figure A20058001608100451
是式(i)的基团，
其是饱和、部分不饱和或芳香杂环基团，其中J是O、S或被0至5个独立的选自上述(a)、(b)和(c)的取代基取代的NR3。
R3是
(d)氢、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基；
(e)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷氧基(C1-C4烷基)、或氨基(C1-C6)烷基；
(f)是-LRb，其中L选自-(CH2)r-、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(CH2)rO(CH2)s-、和-(CH2)rN(CH2)s-，其中r和s独立的是0、1、2、3或4；且Rb选自C3-C8环烷基、C2-C7单环杂环烷基、C5-C10双环杂环烷基、茚满基、四氢萘基、芳基和杂芳基；上述(e)和(f)中每一个被0至5个独立的选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和苯基的取代基取代。
本发明的某些实施方式涉及式II的化合物和盐，其中Z是羰基。
另外的实施方式涉及式I的化合物和盐，其中V不存在或V是C1-C4烷基。
本发明包括式II的化合物和盐，其中R1和R2独立的是氢或甲基。
本发明还提供式II的化合物和盐，其中A2是C5-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、萘基、苯并噻唑基、苯并二氧基、喹啉基、或异喹啉基，每一个被0至5个独立的选自(a)、(b)和(c)的取代基取代，其中(a)、(b)和(c)具有如上对于式II中这些变量的定义。
在某些实施方式中，本发明提供式II的化合物和盐，其中A2是C5-C7环烷基、苯基、吡啶基、萘基、嘧啶基、吡嗪基、苯并噻唑基、苯并二氧基、喹啉基、或异喹啉基，每一个被0至5个独立的选自(a)、(b)和(c)的取代基取代，其中(a)选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、-SH、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，(b)选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C8烷氧基羰基，和(c)是-GRa，其中G选自-(CH2)n-、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(CH2)nO(CH2)m-、和-(CH2)nN(CH2)m-，其中n和m独立的是0、1、2、3或4；且Ra选自C3-C8环烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢异喹啉基、茚满基、四氢萘基、苯基、吡啶基、苯并噻吩基和苯并呋喃基；上述(b)和(c)中每一个被0至5个独立的选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和苯基的取代基取代。
本发明涉及式II的化合物和盐，其中
Figure A20058001608100471
是式(i)的基团
其中式(i)是杂芳基如吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、***基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并[d]噁唑基、二氢苯并二氧基、吲哚基、吡唑并嘧啶基或噻吩吡唑基，它们的位置使得杂原子J与式II中式(i)的基团的连接点相邻(被一个单键、双键或芳香共价键分隔)，且式(i)的基团被0至5个独立地选自(a)、(b)和(c)的取代基取代，其中(a)、(b)和(c)具有如上对于式II中这些变量的定义。
J是S、O或NR3。
R3是
(d)氢、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基；
(e)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷氧基(C1-C4烷基)、或氨基(C1-C6)烷基；或
(f)是-LRb，其中L选自-(CH2)r-、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(CH2)rO(CH2)s-、和-(CH2)rN(CH2)s-，其中r和s独立的是0、1、2、3或4；且Rb选自C3-C8环烷基、C2-C7单环杂环烷基、C5-C10双环杂环烷基、茚满基、四氢萘基、芳基和杂芳基；上述(e)和(f)中每一个被0至5个独立的选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和苯基的取代基取代。
本发明的某些实施方式涉及式II的化合物和盐，其中
Figure A20058001608100481
是式(i)的基团
其中式(i)是杂芳基如吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、***基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并[d]噁唑基、二氢苯并二氧基、吲哚基、吡唑并嘧啶基或噻吩吡唑基，它们的位置使得杂原子J与式II中式(i)的基团的连接点相邻(被一个单键、双键或芳香共价键分隔)。式(i)的基团被0至5个独立地选自如下的取代基取代：(a)卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、-SH、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，和(b)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C8烷氧基羰基，和(c)是-GRa，其中G选自-(CH2)n-、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(CH2)nO(CH2)m-、和-(CH2)nN(CH2)m-，其中n和m独立的是0、1、2、3或4；且Ra选自C3-C8环烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢异喹啉基、茚满基、四氢萘基、苯基、吡啶基、苯并噻吩基和苯并呋喃基；上述(b)和(c)中每一个被0至5个独立的选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和苯基的取代基取代。
J是S、O或NR3。
R3是(d)氢；(e)C1-C6烷基；或(f)是-LRb，其中L选自-(CH2)r-、-(CH2)rO(CH2)s-、和-(CH2)rN(CH2)s-，其中r和s独立的是0、1、2、3或4；且Rb选自C3-C8环烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、茚满基、四氢萘基、苯基、吡啶基；上述(e)和(f)中每一个被0至5个独立的选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和苯基的取代基取代。
本发明包括式III的化合物和盐，其中V和W不存在。
Figure A20058001608100491
式III
式III中的变量A1、X、Y、Z、R1和R2具有如式I或式IA中的定义。在式III的某些化合物和盐中，R1和R2都是氢。
本发明包括式IV的化合物和盐，其中V和W不存在：
Figure A20058001608100492
式IV
式IV中的变量A1、X、Y、Z、R1和R2具有如式I或式IA中的定义。在式IV的某些化合物和盐中，R1和R2都是氢。
本发明还包括式V的化合物和盐，其中V和W都不存在，且Z是羰基：
Figure A20058001608100493
式V
式V中的变量A1、X、Y、R1和R2具有如式I或式IA中的定义。在式V的某些化合物和盐中，R1和R2都是氢。
本发明包括式VI的化合物和盐，其中V是C1-C2烷基，W不存在。
Figure A20058001608100501
式VI
式1-4中的变量A1、X、Y、Z、R1和R2具有如式I或式IA中的定义。在式VI的某些化合物和盐中，R1和R2都是氢。
本发明还包括式VI的化合物和盐，其中X和Y不存在，且Z是羰基。本发明进一步包括式VI的化合物和盐，其中X是氧，Y是C1-C2烷基，且Z是羰基。
本发明包括上述任一式的化合物和盐，其中R1和R2独立的是氢或C1-C4烷基、C2-C4烯基、或C2-C4炔基，每一个被0至3个独立的选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代。在上述式的某些化合物和盐中，R1和R2独立的是氢、甲基或乙基。本发明还包括上述式的化合物和盐，其中R1和R2都是氢。
本发明包括上述任一式的化合物和盐，其中R1和R2连接形成非必要含有一个额外的选自N、S和O的杂原子的5至7元饱和或单不饱和环，该5至7元饱和或单不饱和环被0至3个独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代。
本发明还包括上述任一式的化合物和盐，其中R1和R2连接形成不含有额外的杂原子的5至7元饱和或单不饱和环，该5至7元饱和或单不饱和环被0至3个独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代。
例如，本发明包括式VII的化合物和盐
Figure A20058001608100511
式VII
其中R4代表0至2个独立的选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。变量A1、A2、V、W、X、Y和Z具有如式I或式IA中的定义。在式VII的某些化合物中，Z是羰基。
本发明还包括式VIII的化合物和盐：
Figure A20058001608100512
式VIII
其中V和Y是C1-C4烷基。变量A1、A2、V和X具有如式I或式IA中的定义。对于式VIII的化合物，优选R1和R2是氢。
本发明包括式I、IA、III、IV、VI和VII的化合物和盐，其中Z是硫代羰基。
本发明包括式I、IA、III、IV、VI和VII的化合物和盐，其中Z是亚氨基或C1-C6烷基亚氨基。在其它实施方式中，本发明包括式I、IA、III、IV、1-4和1-5的化合物和盐，其中Z是亚氨基或甲基亚氨基。
本发明包括式I、IA、III、IV、VI和VII的化合物和盐，其中Z是羰基。
本发明包括上述任一式的化合物和盐，其中X是氧且Y是-CH2-。
本发明包括上述任一式的化合物和盐，其中X和Y不存在。
本发明包括上述任一式的化合物和盐，其中：
A1是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、部分不饱和或芳香碳环基团、或者饱和、部分不饱和或芳香杂环基团，且A2是苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
A1和A2中每一个被0至5个独立的选自如下的取代基取代：
(a)卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、-SH、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，和
(b)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C1-C4烷氧基(C1-C4烷基)、氨基(C1-C6)烷基、单和二(C1-C6烷基)氨基、单和二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、C2-C6烷酰基、C2-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧基羰基、单和二(C1-C6烷基)甲酰胺、(C3-C7环烷基)甲酰胺、单和二(C1-C6烷基)磺酰胺、C1-C6烷硫基、芳基(C0-C4烷基)硫代、C1-C6烷基亚磺酰基和C1-C6烷基磺酰基，和
(c)是-GRa，其中G选自-(CH2)n-、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(CH2)nO(CH2)m-、和-(CH2)nN(CH2)m-，其中n和m独立的是0、1、2、3或4；且Ra选自C3-C8环烷基、C2-C7单环杂环烷基、C5-C10双环杂环烷基、茚满基、四氢萘基、芳基和杂芳基；上述(b)和(c)中每一个被0至5个独立的选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和苯基的取代基取代。
本发明包括上述任一式的化合物和盐，其中：
A1是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、部分不饱和或芳香碳环基团、或者饱和、部分不饱和或芳香杂环基团，且A2是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或稠合到含有1或2个选自N、O或S的杂原子的5至7元杂环烷基环的苯基。
A2被0至5个独立的选自如下的取代基取代：
(i)卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，和
(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C4烷氧基(C1-C4烷基)、氨基(C1-C6)烷基、单和二(C1-C6烷基)氨基、单和二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、C2-C6烷酰基，和
(iii)是-GRa，其中G选自-(CH2)n-、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(CH2)nO(CH2)m-、和-(CH2)nN(CH2)m-，其中n和m独立的是0、1、2、3或4；且Ra选自C3-C8环烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、吡咯烷基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、茚满基、四氢萘基、苯基、吡啶基、嘧啶基和噻吩基；上述(ii)和(iii)中每一个被0至3个独立的选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和苯基的取代基取代。
本发明包括上述任一式的化合物和盐，其中A1是芳基、部分不饱和杂环基、或杂芳基。
A1被0至5个独立的选自如下的取代基取代：
(a)卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、-SH、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，
(b)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C1-C4烷氧基(C1-C4烷基)、氨基(C1-C6)烷基、单和二(C1-C6烷基)氨基、单和二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、C2-C6烷酰基、C2-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧基羰基、单和二(C1-C6烷基)甲酰胺、(C3-C7环烷基)甲酰胺、单和二(C1-C6烷基)磺酰胺、C1-C6烷硫基、芳基(C0-C4烷基)硫代、C1-C6烷基亚磺酰基和C1-C6烷基磺酰基，和
(c)是-GRa，其中G选自-(CH2)n-、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(CH2)nO(CH2)m-、和-(CH2)nN(CH2)m-，其中n和m独立的是0、1、2、3或4；且Ra选自C3-C8环烷基、C2-C7单环杂环烷基、C5-C10双环杂环烷基、茚满基、四氢萘基、芳基和杂芳基；上述(b)和(c)中每一个被0至5个独立的选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和苯基的取代基取代。
本发明包括上述任一式的化合物和盐，其中A1是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、***基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并[d]噁唑基、二氢苯并二氧基、吲哚基、吡唑并嘧啶基、噻吩吡唑基、苯并吡喃基或4H-色烯基(chromenyl)，A1被0至5个独立地选自如下的取代基取代：
(a)卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、-SH、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，
(b)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C1-C4烷氧基(C1-C4烷基)、氨基(C1-C6)烷基、单和二(C1-C6烷基)氨基、单和二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、C2-C6烷酰基、C2-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧基羰基、单和二(C1-C6烷基)甲酰胺、(C3-C7环烷基)甲酰胺、单和二(C1-C6烷基)磺酰胺、C1-C6烷硫基、芳基(C0-C4烷基)硫代、C1-C6烷基亚磺酰基和C1-C6烷基磺酰基，和
(c)是-GRa，其中G选自-(CH2)n-、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(CH2)nO(CH2)m-、和-(CH2)nN(CH2)m-，其中n和m独立的是0、1、2、3或4；且Ra选自C3-C8环烷基、C2-C7单环杂环烷基、C5-C10双环杂环烷基、茚满基、四氢萘基、芳基和杂芳基；上述(b)和(c)中每一个被0至5个独立的选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和苯基的取代基取代。
本发明还包括上述任一式的化合物和盐，其中A1是苯基、萘基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-4-基、吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡唑-1-基、吡唑-2-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-3-基、噻唑-5-基、1，2，3-***-4-基、1，2，3-噻二唑-4-基、1，2，3-噻二唑-5-基、噁唑-2-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并吡喃-2-基、苯并吡喃-3-基、苯并吡喃-4-基、苯并[d]噁唑-2-基、苯并[d]噻唑-2-基、苯并[b]苯硫-2-基、4H-色烯-2-基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧-2-基、吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基、二氢苯并[b][1，4]二氧-3-基、吲哚-2-基、吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基、1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-4-基或1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基。
在此实施方式中，A1被0至5个独立地选自如下的取代基取代：
(a)卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、-SH、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，
(b)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C1-C4烷氧基(C1-C4烷基)、氨基(C1-C6)烷基、单和二(C1-C6烷基)氨基、单和二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、C2-C6烷酰基、C2-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧基羰基、单和二(C1-C6烷基)甲酰胺、(C3-C7环烷基)甲酰胺、单和二(C1-C6烷基)磺酰胺、C1-C6烷硫基、芳基(C0-C4烷基)硫代、C1-C6烷基亚磺酰基和C1-C6烷基磺酰基，和
(c)是-GRa，其中G选自-(CH2)n-、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(CH2)nO(CH2)m-、和-(CH2)nN(CH2)n-，其中n和m独立的是0、1、2、3或4；且Ra选自C3-C8环烷基、C2-C7单环杂环烷基、C5-C10双环杂环烷基、茚满基、四氢萘基、芳基和杂芳基；上述(b)和(c)中每一个被0至5个独立的选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和苯基的取代基取代。
或者A1上可能的取代基可以是0至5个独立地选自如下的取代基：
(a)卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，和
(b)C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C1-C4烷氧基(C1-C4烷基)、氨基(C1-C4)烷基、单和二(C1-C4烷基)氨基、单和二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基，和(c)是-GRa，其中G选自-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)m-、和-(CH2)nN(CH2)m-，且Ra选自C3-C8环烷基、含有1或2个独立的选自O、S和N的杂原子的5或6元杂环烷基、含有1、2或3个独立的选自O、S和N的杂原子的5或6元杂芳基、苯基；上述(b)和(c)中每一个被0至5个独立的选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C2烷基)氨基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代。
本发明还包括上述任一式的化合物和盐，其中A1是C1-C6烷基、C3-C7环烷基或C2-C7单环杂环烷基。
在此实施方式中，A1被0至5个独立地选自如下的取代基取代：
(a)卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、-SH、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，
(b)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C1-C4烷氧基(C1-C4烷基)、氨基(C1-C6)烷基、单和二(C1-C6烷基)氨基、单和二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、C2-C6烷酰基、C2-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧基羰基、单和二(C1-C6烷基)甲酰胺、(C3-C7环烷基)甲酰胺、单和二(C1-C6烷基)磺酰胺、C1-C6烷硫基、芳基(C0-C4烷基)硫代、C1-C6烷基亚磺酰基和C1-C6烷基磺酰基，和
(c)是-GRa，其中G选自-(CH2)n-、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(CH2)nO(CH2)m-、和-(CH2)nN(CH2)m-，其中n和m独立的是0、1、2、3或4；且Ra选自C3-C8环烷基、C2-C7单环杂环烷基、C5-C10双环杂环烷基、茚满基、四氢萘基、芳基和杂芳基；上述(b)和(c)中每一个被0至5个独立的选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和苯基的取代基取代。
本发明还包括上述任一式的化合物和盐，其中A1是C1-C6烷基、C3-C7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
A1被0至5个独立地选自如下的取代基取代：
(a)卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、-SH、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，
(b)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C1-C4烷氧基(C1-C4烷基)、氨基(C1-C6)烷基、单和二(C1-C6烷基)氨基、单和二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、C2-C6烷酰基、C2-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧基羰基、单和二(C1-C6烷基)甲酰胺、(C3-C7环烷基)甲酰胺、单和二(C1-C6烷基)磺酰胺、C1-C6烷硫基、芳基(C0-C4烷基)硫代、C1-C6烷基亚磺酰基和C1-C6烷基磺酰基，和
(c)是-GRa，其中G选自-(CH2)n-、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(CH2)nO(CH2)m-、和-(CH2)nN(CH2)m-，其中n和m独立的是0、1、2、3或4；且Ra选自C3-C8环烷基和苯基。
本发明包括式1的化合物和可药用盐
式1
在式1中，变量A1、V、W、X、Y、Z、R1和R2如下定义：
A1是非必要取代的二烷基氨基、非必要取代芳基、非必要取代的5或6元杂芳基、具有稠合到苯环上的5元杂芳环的非必要取代的双环杂芳基、具有两个6元环的非必要取代的部分不饱和或芳香杂环基团、含有至少1个氮原子和0或1个额外杂原子的非必要取代的5至7元杂环烷基、含有至少1个氮原子和0或1个额外杂原子的非必要取代的部分不饱和5至7元杂环烷基、含有至少1个氮原子和0至3个额外杂原子的稠合或螺式8至11元双环杂环烷基。
A2是
Figure A20058001608100581
Figure A20058001608100591
X和W独立的是O、S、NR，或不存在，其中R是氢、非必要取代的C1-C6烷基、或非必要取代的芳基(C0-C4烷基)。
V是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基，或不存在。
Y是C1-C6烷基、被C3-C7环烷基取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基，或不存在；其中当V不存在时，W不存在。
Z是羰基、硫代羰基、亚氨基或C1-C6烷基亚氨基。
变量t是0或1；
R1和R2独立的是氢，或R1和R2独立的是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，它们各自被0至3个独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代；或R1和R2结合形成非必要含有一个额外的选自N、S和O的杂原子的5至7元饱和或单不饱和环，该5至7元饱和或单不饱和杂环被0至3个独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代。
R10是C1-C6烷基。
R11和R12每个代表0至3个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基、C2-C6烷酰基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和苯基的取代基。
R13和R14每次出现时独立的选自氢和C1-C4烷基。
R15是C4-C6烷氧基或C4-C6烷基。
R16是C2-C6烷氧基或C2-C6烷基。
R17代表0至2个独立地选自卤素、甲基和甲氧基的取代基。
本发明还包括式1(上述)的某些化合物和盐，其将被称为式1A的化合物，其中变量A2和R10-R17具有如上对式1的化合物和盐的定义，但是其中变量A1、V、W、X、Y、Z、R1和R2如下定义：
A1是二(C1-C6烷基)氨基、芳基、5或6元杂芳基、具有稠合到苯环上的5元杂芳环的双环杂芳基、具有两个6元环的部分不饱和或芳香杂环基团、含有至少1个氮原子和0或1个额外杂原子的5至7元杂环烷基、含有至少1个氮原子和0或1个额外杂原子的部分不饱和5至7元杂环烷基、含有至少1个氮原子和0至3个额外杂原子的稠合或螺式8至11元双环杂环烷基；上述A1中每一个被0至5个独立地选自如下的取代基取代：
(a)卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、-SH、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，
(b)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C1-C4烷氧基(C1-C4烷基)、氨基(C1-C6)烷基、单和二(C1-C6烷基)氨基、单和二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、C2-C6烷酰基、C2-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧基羰基、单和二(C1-C6烷基)甲酰胺、(C3-C7环烷基)甲酰胺、单和二(C1-C6烷基)磺酰胺、C1-C6烷硫基、芳基(C0-C4烷基)硫代、C1-C6烷基亚磺酰基和C1-C6烷基磺酰基，和
(c)是-GRa，其中G选自-(CH2)n-、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(CH2)nO(CH2)m-、和-(CH2)nN(CH2)m-，其中n和m独立的是0、1、2、3或4；且Ra选自C3-C8环烷基、C2-C7单环杂环烷基、C5-C10双环杂环烷基、茚满基、四氢萘基、芳基和杂芳基；上述(b)和(c)中每一个被0至5个独立的选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和苯基的取代基取代；
X和W独立的是O、S、NR或不存在，其中R是氢或R是C1-C6烷基或芳基(C0-C4烷基)，每一个被0至5个独立的选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、和单和二(C1-C6烷基)氨基的取代基取代。
V独立的是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基，或不存在。
Y是C1-C6烷基、被C3-C7环烷基取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基，或不存在；其中当V不存在时，W不存在。
Z是羰基、硫代羰基、或亚氨基。
R1和R2独立的是氢，或R1和R2独立的是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，它们各自被0至3个独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代；或R1和R2结合形成非必要含有一个额外的选自N、S和O的杂原子的5至7元饱和或单不饱和环，该5至7元饱和或单不饱和环被0至3个独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代。
在某些实施方式中，本发明提供式1和式1A的化合物和盐，其中Z是硫代羰基；或其中Z是亚氨基或C1-C6烷基亚氨基；或其中Z是亚氨基或甲基亚氨基；或其中Z是羰基。
本发明提供式1和式1A的化合物和盐，其中X是氧且Y是-CH2-；且还提供式1和式1A的化合物和盐，其中X是氧且Y是-CH2CH2-；且还提供式1和式1A的化合物和盐，其中X和Y不存在。
本发明提供式1和式1A的化合物和盐，其中V和W不存在；或在其它实施方式中，其中V是C1-C2烷基且W不存在。
本发明提供式1和式1A的化合物和盐，其中R1和R2独立的是氢或C1-C4烷基、C2-C4烯基、或C2-C4炔基，每一个被0至3个独立的选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代。在某些实施方式中，R1和R2独立的是氢、甲基或乙基。在其它实施方式中，其中R1和R2都是氢。
本发明提供式1和式1A的化合物和盐，其中：
R1和R2连接形成非必要的含有一个额外的选自N、S和O的杂原子的5至7元饱和或单不饱和环，该5至7元饱和或单不饱和环被0至3个独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代。在某些实施方式中，R1和R2连接形成不含有额外杂原子的5至7元饱和或单不饱和环，该5至7元饱和或单不饱和环被0至3个独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代。
本发明提供式1和式1A的化合物和盐，其中：
A1是芳基、部分不饱和杂环基、或杂芳基；被0至5个独立的选自(a)、(b)和(c)的取代基取代。其中：
(a)是卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、-SH、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，和
(b)是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C1-C4烷氧基(C1-C4烷基)、氨基(C1-C6)烷基、单和二(C1-C6烷基)氨基、单和二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、C2-C6烷酰基、C2-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧基羰基、单和二(C1-C6烷基)甲酰胺、(C3-C7环烷基)甲酰胺、单和二(C1-C6烷基)磺酰胺、C1-C6烷硫基、芳基(C0-C4烷基)硫代、C1-C6烷基亚磺酰基和C1-C6烷基磺酰基，和
(c)是-GRa，其中G选自-(CH2)n-、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(CH2)nO(CH2)m-、和-(CH2)nN(CH2)m-，其中n和m独立的是0、1、2、3或4；且Ra选自C3-C8环烷基、C2-C7单环杂环烷基、C5-C10双环杂环烷基、茚满基、四氢萘基、芳基和杂芳基。上述(b)和(c)中每一个被0至5个独立的选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和苯基的取代基取代。
在某些实施方式中，式1或式1A中的A1是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、***基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并[d]噁唑基、二氢苯并二氧基、吲哚基、吡唑并嘧啶基、噻吩吡唑基或4H-色烯基，每一个被0至5个独立地选自(a)、(b)和(c)的取代基取代：
其中
(a)是卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、-SH、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，
(b)是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C1-C4烷氧基(C1-C4烷基)、氨基(C1-C6)烷基、单和二(C1-C6烷基)氨基、单和二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、C2-C6烷酰基、C2-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧基羰基、单和二(C1-C6烷基)甲酰胺、(C3-C7环烷基)甲酰胺、单和二(C1-C6烷基)磺酰胺、C1-C6烷硫基、芳基(C0-C4烷基)硫代、C1-C6烷基亚磺酰基和C1-C6烷基磺酰基，和
(c)是-GRa，其中G选自-(CH2)n-、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(CH2)nO(CH2)m-、和-(CH2)nN(CH2)m-，其中n和m独立的是0、1、2、3或4；且Ra选自C3-C8环烷基、C2-C7单环杂环烷基、C5-C10双环杂环烷基、茚满基、四氢萘基、芳基和杂芳基。上述(b)和(c)中每一个被0至5个独立的选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和苯基的取代基取代。
本发明包括式1和式1A的化合物和盐，其中A1是苯基、萘基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-4-基、吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡唑-1-基、吡唑-2-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-3-基、噻唑-5-基、1，2，3-***-4-基、1，2，3-噻二唑-4-基、1，2，3-噻二唑-5-基、噁唑-2-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并吡喃-2-基、苯并吡喃-3-基、苯并吡喃-4-基、苯并[d]噁唑-2-基、苯并[d]噻唑-2-基、苯并[b]苯硫-2-基、4H-色烯-2-基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧-2-基、吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基、二氢苯并[b][1，4]二氧-3-基、吲哚-2-基、吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基、1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-4-基或1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基。
每一个A1被0至5个独立地选自如下的取代基取代：
(a)卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、-SH、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，和
(b)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C1-C4烷氧基(C1-C4烷基)、氨基(C1-C6)烷基、单和二(C1-C6烷基)氨基、单和二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、C2-C6烷酰基、C2-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧基羰基、单和二(C1-C6烷基)甲酰胺、(C3-C7环烷基)甲酰胺、单和二(C1-C6烷基)磺酰胺、C1-C6烷硫基、芳基(C0-C4烷基)硫代、C1-C6烷基亚磺酰基和C1-C6烷基磺酰基，和
(c)-GRa，其中G选自-(CH2)n-、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(CH2)nO(CH2)m-、和-(CH2)nN(CH2)m-，其中n和m独立的是0、1、2、3或4；且Ra选自C3-C8环烷基、C2-C7单环杂环烷基、C5-C10双环杂环烷基、茚满基、四氢萘基、芳基和杂芳基。上述(b)和(c)中每一个被0至5个独立的选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和苯基的取代基取代。
在某些实施方式中，(a)、(b)和(c)定义如下：
(a)是卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，
(b)是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基(C1-C4烷基)、氨基(C1-C4)烷基、单和二(C1-C4烷基)氨基、单和二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基，和
(c)是-GRa，其中G选自-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)m-、和-(CH2)nN(CH2)m-，且Ra选自C3-C8环烷基、含有1或2个独立的选自O、S和N的杂原子的5或6元杂环烷基、含有1、2或3个独立的选自O、S和N的杂原子的5或6元杂芳基、和苯基。上述(b)和(c)中每一个被0至5个独立的选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C2烷基)氨基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代。
或者，式1或式1A中的A1被0至3个独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基(C1-C4烷基)、氨基(C1-C4)烷基、单和二(C1-C4烷基)氨基和单和二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基的取代基取代。
本发明包括式1和式1A的化合物和盐，其中A1是C1-C6烷基、C3-C7环烷基、或C2-C7单环杂环烷基，其中每一个被0至5个独立地选自(a)、(b)和(c)的取代基取代。
其中：
(a)是卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、-SH、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，
(b)是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C1-C4烷氧基(C1-C4烷基)、氨基(C1-C6)烷基、单和二(C1-C6烷基)氨基、单和二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、C2-C6烷酰基、C2-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧基羰基、单和二(C1-C6烷基)甲酰胺、(C3-C7环烷基)甲酰胺、单和二(C1-C6烷基)磺酰胺、C1-C6烷硫基、芳基(C0-C4烷基)硫代、C1-C6烷基亚磺酰基和C1-C6烷基磺酰基，和
(c)是-GRa，其中G选自-(CH2)n-、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(CH2)nO(CH2)m-、和-(CH2)nN(CH2)m-，其中n和m独立的是0、1、2、3或4；且Ra选自C3-C8环烷基、C2-C7单环杂环烷基、C5-C10双环杂环烷基、茚满基、四氢萘基、芳基和杂芳基。上述(b)和(c)中每一个被0至5个独立的选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和苯基的取代基取代。
在某些实施方式中，本发明提供式1和式1A的化合物和盐，其中：
A1是C1-C6烷基、C3-C7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中每一个被0至3个独立地选自(a)、(b)和(c)的取代基取代。
其中：
(a)是卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、-SH、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，
(b)是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C1-C4烷氧基(C1-C4烷基)、氨基(C1-C6)烷基、单和二(C1-C6烷基)氨基、单和二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、C2-C6烷酰基、C2-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧基羰基、单和二(C1-C6烷基)甲酰胺、(C3-C7环烷基)甲酰胺、单和二(C1-C6烷基)磺酰胺、C1-C6烷硫基、芳基(C0-C4烷基)硫代、C1-C6烷基亚磺酰基和C1-C6烷基磺酰基，和
(c)是-GRa，其中G选自-(CH2)n-、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(CH2)nO(CH2)m-、和-(CH2)nN(CH2)m-，其中n和m独立的是0、1、2、3或4；且
Ra选自C3-C8环烷基和苯基。
本发明还涉及式2至式16的化合物和盐。
Figure A20058001608100671
Figure A20058001608100681
Figure A20058001608100701
式2-16中的变量A1、X和Y具有如上式I、式IA或式1中的定义。
R1或R2独立的是氢或甲基。
R10是C1-C6烷基。
R11和R12每个代表0至3个独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基。
R13和R14每次出现时独立地选自氢或甲基。
R15代表C4-C6烷氧基或C4-C6烷基。
R16是C2-C6烷氧基或C2-C6烷基。
R17代表0至2个独立的选自卤素、甲基和甲氧基的取代基。
在其它实施方式中，本发明提供式2至16的化合物和盐，其中X是NR(其具有如式1中的定义)且Y是-CH2-或-CH2CH2-。在另一些其它实施方式中，本发明提供式2至16的化合物和盐，其中X是O且Y是-CH2或-CH2CH2-；或其中X和Y不存在。
A1变量
本发明提供式1至16的化合物和盐，其中A1是吡嗪基、吡啶基或quinaxolinyl，其中每一个被0至3个独立的选自独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代。
本发明提供式17至29的化合物和其可药用盐。
式17-29中的变量A2、R1和R2具有如式I和式IA的化合物的定义。在某些实施方式中，变量A2、R1和R2具有如式1的化合物和盐的定义。在某些实施方式中，这些变量具有如下对式17-29的化合物的定义。
因而，在式17-29中，变量r、s、Q、X、Y、R1、R2、R18A、R18、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R27、R28、R29和R30定义如下：
q是1至5的整数；
r是1、2或3。
s是1、2或3；
X和Y不存在；R1和R2独立的是氢或甲基，在其它实施方式中X是氧且Y是-CH2-。
R18A是氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基。
R18代表0至3个独立的选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和苯基的取代基。
R20和R21独立的选自氢和C1-C4烷基；或R20和R21连接形成C3-C7环烷基。
R22和R23独立的选自C1-C6烷基；其中每一个被0至5个独立的选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代。
R24代表0至3个独立的选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、-COOH、-CONH2、-SO2NH2、-SH、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C1-C4烷氧基(C1-C4烷基)、氨基(C1-C6)烷基、单和二(C1-C6烷基)氨基、单和二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、C2-C6烷酰基、C2-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧基羰基、单和二(C1-C6烷基)甲酰胺、(C3-C7环烷基)甲酰胺、单和二(C1-C6烷基)磺酰胺、C1-C6烷硫基、芳基(C0-C4烷基)硫代、C1-C6烷基亚磺酰基和C1-C6烷基磺酰基的取代基。在某些实施方式中R24代表0至3个独立的选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基。
R25和R27每个代表0至3个，或在某些实施方式中0至2个独立的选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基。在某些实施方式中，本发明包括式24和式25的化合物和盐，其中R25代表二(C1-C6烷基)氨基取代基和0至2个额外的独立的选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基。
R28是苯基或吡啶基，其中每一个被0至3个独立的选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代。
R29是氢、甲基或乙基。
R30是含有1个氮原子和0或1个额外的选自N、O或S的杂原子的5元杂芳基；被0至2个独立的选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代。
R31和R32独立的选自C1-C6烷基和苯基；每一个被0至3个独立的选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代。
G是O、S、SO2或NR26；其中R26是氢或R26是C1-C6烷基、苯基、吡啶基或嘧啶基，每一个被0至3个独立的选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代。
Q是O、S或NR26；其中R26是氢或R26是C1-C6烷基、苯基、吡啶基或嘧啶基，每一个被0至3个独立的选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基取代。
本发明包括式17-29的化合物和盐，其中A2具有对上述任一式的化合物和盐的定义，例如对式I、IA、1的A2的定义，其出现在式2-16中。变量A2没有出现在式2-16中，由于这些结构中的每一个具有代替A2的确定基团。例如，式3在A2位具有4-苯氧基-苯基。因而，本发明包括式17-29的化合物和盐，其中A2是式2-16中A2位出现的任何基团。
本发明包括式I、IA和1-16的化合物和盐，其中
A1是选自呋喃-2-基、呋喃-3-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、苯硫-2-基、苯硫-3-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基和吡唑基的5元杂芳基；每一个被0至3个独立的选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和苯基的取代基取代。在这样的化合物中X可以是氧且Y可以是-CH2-，或X和Y可以不存在。
本发明包括式I、IA和1-16的化合物和盐，其中
A1是选自呋喃-2-基、呋喃-3-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、苯硫-2-基、苯硫-3-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基和吡唑基的5元杂芳基；每一个被0至2个独立的选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和苯基的取代基取代，且被一个含有1个氮原子和0或1个额外的选自N、O或S的杂原子的5元杂芳基取代基取代，该5元杂芳基取代基被0至2个独立的选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代。在这样的化合物中X可以是氧且Y可以是-CH2-，或X和Y可以不存在。
本发明还包括式I、IA和1-16的化合物和盐，其中
A1是吡啶-2-基或吡啶-3-基，每一个被0至3个独立的选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和苯基的取代基取代。在这样的化合物中X可以是氧且Y可以是-CH2-，或X和Y可以不存在。
另外，下述条件应用于式I、IA、II和式1的某些优选的化合物以及当V、W、X和Y不存在、Z是羰基且R1和R2都是氢时的子式(subformulae)：
当A1是4-氯苯基时，A2不是4-苯氧基苯基；
当A1是3，4，5-三甲氧基苯基时，A2不是4-氯苯基；
当A1是3-甲苯基时，A2不是4-苯氧基苯基；
当A1是4-甲氧基苯基时，A2不是4-苯氧基苯基；
当A1是2，4-二氯苯基时，A2不是4-苯氧基苯基；
当A1是2-硝基苯基时，A2不是4-苯氧基苯基；
当A1是环丙基时，A2不是4-苯氧基苯基；
当A1是4-叔丁基苯基时，A2不是4-苯氧基苯基；
当A1是苯基或被0至3个独立的选自卤素、硝基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代的苯基时，A2不是4-(4-氯苯氧基)苯基；
当A1是苯并呋喃-2-基或被甲基取代的苯并呋喃-2-基时，A2不是4-(4-氯苯氧基)苯基；
当A1萘基或噻吩基时，A2不是4-(4-氯苯氧基)苯基；
当A1是苯基时，A2不是4-(3，5-二-三氟甲基-苯氧基)苯基；
当A1是1，5-二甲基-2-氯-吡咯-3-基时，A2不是4-(4-硝基苯氧基)-(3，5-二氯苯基)；和
当A1是2-卤-苯基、2，6-二卤-苯基或2-甲苯基时，A2不是被0至5个独立的选自卤素、C1-C4烷基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和三氟甲硫基的取代基取代的4-苯氧基-苯基。
本发明还包括式30的化合物
Figure A20058001608100771
式30
和其可药用盐。
其中：
R30、R31和R32都是氢；或
R30是羟基、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-或二-(C1-C2烷基)氨基C0-C2烷基或5或6元杂环烷基，且R31和R32都是氢；或
R31是羟基、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-或二-(C1-C2烷基)氨基C0-C2烷基、单-或二-(C1-C2烷基)氨基C1-C2烷氧基、羟基(C1-C4烷基)、C1-C2烷酰氧基(C0-C2烷基)、C1-C2烷基氧代乙酰氨基、H2N-C(O)-C(O)-HN-、单-或二-C1-C2烷基甲酰胺，且R30和R32都是氢；或
R31是5至7元杂环烷基(C0-C2烷基)、5至7元杂环烷基(C1-C2烷氧基)、(5至7元杂环烷基)-C(O)-，上述杂环烷基中每一个被0或1个甲基或乙基取代基取代；且R30和R32都是氢；或
R32是羟基、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-或二-(C1-C2烷基)氨基C0-C2烷基、5或6元杂环烷基、或5或6元杂芳基，且R30和R31都是氢；
Q是N或C-R35。
R33是0、1或2个甲基取代基。
R34是氢、C4-C10烷基、C4-C10烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基；或
R34是苯基(C0-C2烷氧基)、C3-C10环烷基(C0-C2烷氧基)、5至7元杂环烷基，每一个被0或1个三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苯基取代；
R35是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；或
R35是苯基(C0-C2烷氧基)或茚满基(C0-C2烷氧基)；每一个被0或1个C1-C4烷基取代；或
R34和R35连接形成含有1或2个环氧原子的5至6元部分不饱和环。
其中当Q是N或CH时，R34不是氢。
本发明包括满足至少一个下述条件的式30的化合物：
(a)R30、R31和R32都是氢。
(b)R30是氟、C1-C2烷基或1-吡咯烷基，且R31和R32都是氢。
(c)R31是羟基、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-或二-(C1-C2烷基)氨基C0-C2烷基、单-或二-(C1-C2烷基)氨基C1-C2烷氧基、羟基(C1-C4烷基)、C1-C2烷酰氧基(C0-C2烷基)、C1-C2烷基氧代乙酰氨基、氨基草酰氨基、单-或二-C1-C2烷基甲酰胺，且R30和R32都是氢。
(d)  R31是5至7元杂环烷基(C0-C2烷基)、杂环烷基(C1-C2烷氧基)、(杂环烷基)-C(O)-，其中该杂环烷基是吗啉基、硫代吗啉基、吡嗪基或哌啶基，上述每一个被0或1个甲基或乙基取代基取代；且R30和R32都是氢。
(e)R32是羟基、溴、C1-C4烷基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、或嘧啶基，且R30和R31都是氢。
(f)Q是N。
(g)Q是C-R35。
(h)R33是0个取代基，R34是C4-C10烷基或C4-C10烷氧基；且R35是氢、卤素、甲基、甲氧基、或三氟甲基。
(i)R33是0个取代基，R34是氢，且R35是苯基(C0-C2烷氧基)或茚满氧基(indanyloxy)。
本发明包括式31-34的化合物和可药用盐
Figure A20058001608100791
式31
Figure A20058001608100801
式32
在式32中，A1是如下式的6元杂芳基或杂环基：
或者A1是如下式的6，6-杂芳基、5，6-杂芳基、5，6-杂芳基或5，5-杂芳基：
Figure A20058001608100811
在上述结构xxv至xxxiv中，取代基R36是0或1或更多个取代基，其连接至所示两个环的任一个上。
或者A1是如下式的5元杂芳基：
本发明还包括式33的化合物和可药用盐
式33
其中，在式31-33中：
G是O、NH或CH2。
Q是N或C-R35。
R33是0、1或2个甲基取代基。
R34是氢、C4-C10烷基、C4-C10烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基；或
R34是苯基(C0-C2烷氧基)、C3-C10环烷基(C0-C2烷氧基)、5至7元杂环烷基，上述每一个被0或1个三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或苯基；
R35是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；或
R35是苯基(C0-C2烷氧基)或茚满基(C0-C2烷氧基)；每一个被0或1个C1-C4烷基取代。
其中当Q是N或CH时，R34不是氢。
R36是0或1或更多个独立的选自羟基、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C2烷基)氨基C0-C2烷基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基。
R37是C1-C4烷基，其被0或1个羟基、-C(O)OH或-C(O)NH2取代。
R38是0或1或更多个甲基取代基，但是优选R40是0个取代基。
R39和R40独立的是氢或甲基，但是优选R39和R40都是氢。
R41是氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)或苯基。
(a)Q是N。
(b)Q是C-R35。
(c)R33是0个取代基，R34是C4-C10烷基或C4-C10烷氧基；且R35是氢、卤素、甲基、甲氧基、或三氟甲基。
(d)R33是0个取代基，R34是氢，且R35是苯基(C0-C2烷氧基)。
(e)R36是0个取代基。
(f)R37是甲基。
不希望受制于任何特定理论，式I的化合物的抗-HCV活性归因于它们抑制HCV复制子复制。基于HCV复制的检定，例如实施例7中的检定，优选的式I的化合物在HCV复制子中表现出大约10微摩尔或更低的EC50，或更优选大约1微摩尔或更低的EC50；或大约500毫微摩尔或更低的EC50。
优选的式I的化合物具有某些药理性质。这些性质包括，但不限于口服生物利用度、低毒性、低血白蛋白结合和合意的体外和体内半衰期。
本发明包括成套配方(packaged)的药物制剂。这种成套配方的药物制剂包括在容器中的含有一种或多种式I的化合物或盐的药物组合物和使用该组合物治疗丙型肝炎感染(HCV感染)患者的说明。
药物制剂
式1的化合物和盐可以作为纯化学品施用，但是优选作为制药组合物或制剂施用。因此，本发明提供了含有式1的化合物或可药用盐以及一种或多种可药用载体、赋形剂、佐剂、稀释剂或其它组分的药物制剂。
通式1的化合物可以作为含有传统无毒可药用载体、赋形剂、佐剂和媒介物的单位剂型制剂口服、局部给药、肠道外给药、吸入或喷雾给药、舌下给药、透皮给药、经口腔给药、直肠给药、作为眼用溶液给药、或通过其它方法给药。
除了本化合物，本发明的组合物可以含有可药用载体、一种或多种适合用于对动物给药的相容的固体或液体填料稀释剂或包囊(encapsulating)物质。载体必须具有足够高的纯度和足够低的毒性以使它们适合用于被治疗的动物。载体可以是惰性或可以具有自己的药用益处。与化合物一起使用的载体量足以提供每单位剂量化合物的实际施用材料量。
示例性可药用载体或其组分是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油和玉米油；多元醇，例如丙二醇、丙三醇、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；乳化剂，例如TWEENS；生物利用度增强剂，例如十二烷酰大甘油酯，包括GELUCIRE；湿润剂，例如十二烷基硫酸钠；着色剂；增香剂；压片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。
特别地，用于全身给药的可药用载体包括糖、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽、明胶、滑石、硫酸钙、植物油、合成油、多元醇、藻酸、磷酸盐缓冲溶液、乳化剂、等渗盐水、和无热原水。用于肠道外给药的优选载体包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。
在药物组合物中可以包含不会明显干扰本发明的化合物的活性的任选活性剂。
将有效浓度的本发明的一种或多种化合物(包括其可药用盐、酯或其它衍生物)与合适的可药用载体、赋形剂、佐剂或媒介物混合。在化合物溶度不足的情况下，可以使用将化合物增溶的方法。这些方法是本领域技术人员已知的，包括但不限于，使用共溶剂，例如二甲亚砜(DMSO)，使用表面活性剂，例如Tween，或溶解在碳酸氢钠水溶液中。也可以使用这些化合物的衍生物(例如这些化合物的盐或药物前体)配制有效的药物组合物。
在混合或添加式I的化合物时，所得混合物可以是溶液、悬浮液、乳状液或类似物。所得混合物的形式取决于许多因素，包括预定给药模式和化合物在所选载体或赋形剂中的溶度。可以凭经验测定足以改善所治疗的疾病、失调症或病症的症状的有效浓度。
含有通式I的化合物的药物组合物可以是适合口服的形式，例如片剂、锭剂、糖锭、水或油分散体、分散性粉末或颗粒、乳状液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。可以按照药物组合物制造领域已知的任何方法制备口服组合物，并且这些组合物可以含有一种或多种试剂，例如甜味剂、增香剂、着色剂和防腐剂，以提供制药上优异和可口的制剂。
口服制剂含有0.1至99％本发明的化合物和通常至少大约5％(wt％)本发明的化合物。一些实施方式含有大约25％至大约50％或5％至75％本发明的化合物。
液体制剂
本发明的化合物可以加入口服液体制剂中，例如水或油分散体、溶液、乳状液、糖浆或酏剂。此外，含有这些化合物的制剂可以作为干燥产品在使用前与水或其它合适载体结合。这些液体制剂可以含有传统添加剂，例如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖、糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、和氢化可食脂肪)、乳化剂(例如卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯或***树胶)、非水载体，其可以包含食用油(例如，杏仁油、分馏椰子油、甲硅烷酯、丙二醇和乙醇)和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯和山梨酸)。
口服组合物还包含液体溶液、乳状液、悬浮液、粉末、颗粒、酏剂、酊剂、糖浆和类似物。适合制备这些组合物的可药用载体是本领域公知的。口服制剂可以含有防腐剂、增香剂、甜味剂，例如蔗糖或糖精、味道掩蔽剂和着色剂。
糖浆、酏剂、乳状液和悬浮液的载体的典型组分包括乙醇、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖醇和水。糖浆和酏剂可以用甜味剂(例如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)配制。这些制剂还可以含有缓和剂。
悬浮液
对于悬浮液，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICEL RC-591、黄蓍胶和藻酸钠；典型的湿润剂包括卵磷脂和聚山梨酸酯80；典型的防腐剂包括羟苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。
水悬浮液含有与适合制造水悬浮液的赋形剂混合的活性材料。这些赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和***树胶；分散剂或湿润剂；可以是天然生成的磷脂，例如，卵磷脂、或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基十六醇)、或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇生成的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇替代物)、或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐生成的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐替代物)。水分散体还可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯。
可以通过使活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制油悬浮液。油悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或十六烷醇。可以加入如上所述的甜味剂和增香剂以提供可口的口服制剂。可以加入抗坏血酸之类的抗氧化剂以保存这些组合物。
乳状液
本发明的药物组合物还可以是水包油乳状液的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然生成的树胶(例如***树胶或黄蓍胶)、天然生成的磷脂(例如大豆、卵磷脂)，和由脂肪酸和己糖醇、酐生成的酯或偏酯(例如失水山梨糖醇单油酸酯)，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)。
分散性粉末
适合通过添加水制备水悬浮液的分散性粉末和颗粒提供了与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂的例子如上。
药片和胶囊
药片通常含有作为惰性稀释剂的传统的制药相容性佐剂，例如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂，例如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，例如淀粉、藻酸和交联羟甲纤维素(croscarmelose)；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。可以使用二氧化硅之类的助流剂提高粉末混合物的流动特性。可以根据外观加入着色剂，例如FD&C染料。增甜剂和增香剂，例如天冬甜素、糖精、薄荷醇、薄荷和水果香料，是可咀嚼药片的有用佐剂。胶囊(包括长效和缓释制剂)通常含有一种或多种上述固体稀释剂。载体组分的选择通常取决于味道、成本和贮存稳定性之类的从属考虑因素。
这些组合物还可以通过传统方法，通常用pH或时间依赖型涂料涂布，从而使该化合物在肠胃***内在所需局部给药位置附近释放，或在各种时间释放以延长所需作用。这样的剂型通常包括，但不限于，一种或多种乙酸-邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、Eudragit涂料、蜡和虫胶。
口服制剂还可以是硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或是软明胶胶囊的形式，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
注射和肠道外制剂
药物组合物可以是无菌可注射水或油质悬浮液的形式。该悬浮液可以按照已知技术使用上述适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的母体可接受(parentally acceptable)稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受载体和溶剂包括水、林格氏溶液、和等渗氯化钠溶液。此外，传统上使用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成单-或二甘油酯。此外，在可注射药的制备中可以使用油酸之类的脂肪酸。
式I的化合物可以在无菌介质中肠道外给药。肠道外给药包括皮下注射、静脉内注射、肌肉注射、鞘内注射或输液技术。药物，根据所用载体和浓度，可以悬浮或溶解在载体中。有利地，可以在载体中溶解局部***、防腐剂和缓冲剂之类的佐剂。在肠道外给药的组合物中，载体构成所有组合物重量的至少大约90wt％。
栓剂
式I的化合物还可以作为直肠给药用的栓剂形式使用。这些组合物可以通过将药物与合适的无刺激赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体并因此在直肠内熔化以释放药物。这些材料是可可油和聚乙二醇。
局部制剂
本发明的化合物可以配制成局部给药，例如以凝胶、乳霜和乳液形式局部用在皮肤和粘膜上，例如眼睛上，并用在眼睛或脑池或脊柱内。本发明的局部组合物可以是包括例如溶液、乳霜、软膏、凝胶、洗剂、乳液、清洁剂、保湿液、喷雾、皮肤贴膏和类似形式在内的任何形式。
这些溶液可以用合适的盐配制成pH大约5-7的0.01％-10％等渗溶液。本发明的化合物还可以以透皮贴膏的形式配制用于透皮给药。
含有活性化合物的局部组合物可以与本领域公知的各种载体材料(例如水、醇、真芦荟胶、尿囊素、甘油、维生素A和E油、矿物油、丙二醇、PPG-2、丙酸十四烷酯，和类似物)混合。
适合用在局部载体中的其它材料包括，例如，软化剂、溶剂、湿润剂、增稠剂和粉末。这些类型的材料(它们可以单独使用或作为一种或多种材料的混合物使用)的例子如下：
软化剂，例如十八烷醇、单蓖麻醇酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、丙-1，2-二醇、丁-1，3-二醇、貂油、十六烷醇、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸、棕榈酸异丁酯、硬脂酸异十六烷酯、油醇、月桂酸异丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、异十六烷醇、棕榈酸十六烷酯、二甲基聚硅氧烷、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三乙二醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰化羊毛脂醇、石油、矿物油、肉豆蔻酸丁酯、异硬脂酸、棕榈酸、亚油酸异丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、和肉豆蔻酸肉豆蔻酯；推进剂，例如丙烷、丁烷、异丁烷、二甲醚、二氧化碳和一氧化二氮；溶剂，例如乙醇、二氯甲烷、异丙醇、蓖麻油、乙二醇单***、二甘醇单丁醚、二甘醇单***、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃；湿润剂，例如甘油、山梨糖醇、2-吡咯烷酮-5-羧酸钠、可溶胶原、邻苯二甲酸二丁酯、和明胶；和粉末，例如白垩、滑石、漂白土、高岭土、淀粉、树胶、胶状二氧化硅、聚丙烯酸钠、四烷基铵绿土、三烷基芳基铵绿土、化学改性的硅酸铝镁、有机改性的蒙脱粘土、水合硅酸铝、火成二氧化硅、羧乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠和单硬脂酸乙二醇酯。
本发明的化合物还可以以脂质体送药体系的形式(例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体)局部给药。脂质体可以由各种磷脂(例如胆固醇、十八胺或磷脂酰胆碱)形成。
其它制剂
可用于实现对象化合物的***送药的其它组合物包括舌下、口腔和鼻腔剂型。这些组合物通常含有一种或多种可溶填料物质，例如蔗糖、山梨糖醇和甘露醇，和粘合剂，例如***树胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。还可以包含如上所述的助流剂、润滑剂、增甜剂、色料、抗氧化剂和增香剂。
吸入用组合物通常可以溶液、悬浮液或乳状液的形式提供，它们可以作为干燥粉末给药，或以使用传统推进剂(例如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)的气溶胶形式提供。
其它组分
本发明的组合物还任选含有活性增强剂。活性增强剂可以选自多种以不同方式发挥作用以增强本发明的化合物的抗菌作用的分子。特定类型的活性增强剂包括经皮渗透增强剂和吸收增强剂。
本发明的药物组合物也可以含有可选自多种分子的补充活性剂，它们可以不同方式发挥作用以增强本发明的化合物的抗菌或治疗作用。这些任选的其它活性剂当存在时，在本发明的组合物中的用量通常为大约0.01％至大约15％。一些具体实施方式包括组合物的大约0.1wt％至大约10wt％。其它具体实施方式包括组合物的大约0.5wt％至大约5wt％。
成套配方的制剂
本发明包括成套配方的药物制剂。这些成套配方的制剂包括在容器中的含有一种或多种式I的化合物或盐的药物组合物和使用该组合物治疗受到微生物感染的动物(通常是人类患者)或预防动物中的微生物感染的说明。
在前述所有情况下，本发明的化合物都可以单独或以混合物形式施用，并且组合物可以进一步包含对适应症合适的其它药物或赋形剂。
治疗方法
本发明包括通过对受到病毒感染的患者施用有效量的一种或多种式I的化合物来治疗病毒感染，特别是HCV感染的方法。有效量的式I的化合物可以是足以减轻病毒感染症状的量。或者，有效量的式I的化合物可以是足以明显降低患者组织或体液中可检测病毒(病毒负荷)或病毒抗体量的量。
丙型肝炎病毒复制的抑制可通过本领域普通技术人员公知的任何技术进行测定。例如，抑制可通过临床观察或实验室试验如EC50进行测定。丙型肝炎病毒复制可通过HCV复制子复制检定，例如实施例7中的检定进行测定。在另一实施方式中，丙型肝炎病毒复制的抑制可通过核苷酸或蛋白生产的降低而测定。式I化合物的有效量包括与施用一种或多种本发明化合物之前的HCV复制相比，使HCV复制降低至少大约10％、至少大约25％、至少大约35％、至少大约45％、至少大约50％、至少大约55％、至少大约60％、至少大约65％、至少大约70％、至少大约75％、至少大约80％、至少大约85％、至少大约90％、至少大约95％、至少大约98％、至少大约99％的任何量。
在本发明的一个实施方式中，与施用一种或多种本发明化合物之前的丙型肝炎病毒负荷或病毒抗体相比，丙型肝炎病毒复制的抑制可通过降低丙型肝炎病毒负荷或病毒抗体至少大约10％、至少大约25％、至少大约35％、至少大约45％、至少大约50％、至少大约55％、至少大约60％、至少大约65％、至少大约70％、至少大约75％、至少大约80％、至少大约85％、至少大约90％、至少大约95％、至少大约98％、至少大约99％而测定。
治疗方法包括施用一定量式I的化合物，该量足以减轻或缓解与HCV感染有关的黄疸、疲乏、尿赤、腹痛、缺乏食欲和恶心。
本发明还涉及治疗非HCV感染的病毒感染的方法，该病毒感染包括单纯性疱疹(HSV)感染、乙型肝炎感染、逆转录酶病毒感染包括HIV-AIDS、巨细胞病毒(CMV)感染、麻疹、腮腺炎、拉沙热、流感A和B感染、和小核糖核酸病毒感染。
式I的化合物被认为由于其对丙型肝炎病毒复制的抑制而改善了HCV疾病进程。文中提供的化合物可以是杀病毒的，因为它们除了独立地抑制病毒复制外，还实际杀灭了活性病毒。所提供的化合物还可以通过结合了杀病毒活性和复制抑制的机制来发挥作用。
本发明包含的治疗方法包括作为唯一活性剂施用式I的化合物和与一种或多种其它活性剂(例如另一种抗病毒剂，特别是有效抵抗HCV感染的抗病毒剂)一起施用式I的化合物。本发明包括与一种或多种蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、p7抑制剂、病毒进入抑制剂、融合抑制剂如Fuzeon(Trimeris)、靶向次黄苷一磷酸脱氢酶抑制剂(IMPDH)的抗纤维变性药物如MERIMEPADIB(Vertex Pharmaceuticals Inc.)、合成胸腺素α1如ZADAXIN(SciClone Pharmaceuticals Inc.)、治疗疫苗、免疫调节剂、和解螺旋酶抑制剂一起施用一种或多种式I的化合物。
本发明包括与有效抵抗HCV的化合物，包括但不限于未聚乙二醇化干扰素；α、聚乙二醇化干扰素、聚乙二醇化干扰素α2b、利巴韦林、天然干扰素、Albuferon、干扰素β-1a、IL-10、干扰素γ-1b、AMANTADINE一起施用一种或多种式I的化合物。
治疗和预防疾病的方法还包括与有效量的一种或多种抗病毒剂一起对病毒感染或有病毒感染风险的患者施用有效量的式I化合物，该抗病毒剂是核苷酸类似物，包括但不限于Vidarabine、Acyclovir、Gancyclovir、VALCYTE(valganciclovir)、Penciclovir、Famciclovir、BVDU、Broavir、FIAC、FIAU、(S)-HPMPA、(S)-HPMPC、Nevirapine、Delavirdine和核苷酸类似物逆转录酶抑制剂如AZT(Zidovudine)、ddI(Didansosine)、ddC(Zalcitabine)、d4T(Stavudine)、3 TC(Lamivudine)。
治疗和预防疾病的方法还包括与有效量的一种或多种抗病毒剂一起对病毒感染或有病毒感染风险的患者施用有效量的式I化合物，该抗病毒剂是非核苷酸类似物抗病毒化合物，包括但不限于Amantadine、Rimantadine、Relenza、Tamiflu、Pleconaril和蛋白酶抑制剂如Saquinavir、Ritonavir、Indinavir和Nelfinavir。
治疗方法还包括通过施用足以在活体外抑制HCV复制子复制的足够浓度的式I的化合物来在被HCV感染的患者体内抑制HCV复制。施用到患者身上的“足够浓度”的化合物是指可在患者身体***内对抗感染的化合物浓度。这种浓度可凭经验确定，例如检测化合物的血浓度，或凭理论通过计算口服生物利用度来确定。
大约0.1毫克至大约140毫克/千克体重/天的剂量可有效治疗上述病症(大约0.5毫克至大约7克/患者/天)。可以与载体材料结合制造单一剂型的活性成分的量取决于所治疗的宿主和特定给药模式。单位剂型通常含有大约1毫克至大约500毫克的活性剂。
给药频率也取决于所用化合物和所治疗的特定疾病。然而，对于多数传染病的治疗，优选每天4次或更小的给药安排，并特别优选每天1或2次或更小频率的给药安排。
然而，要理解的是，任何特定患者的特定剂量取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、普通健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、***率、药物结合和进行治疗的特定疾病的严重程度。
化合物合成
下面在实施例1-6中给出本发明的化合物的制备例。本领域技术人员可以意识到，可以改变原材料和所用补充步骤以制造本发明包含的化合物。
实施例
方案
方案I
Figure A20058001608100951
通式I，其中Z是羰基
方案I显示了制备本发明的化合物的通用方法，并进一步通过下列合成例举例说明。如图所示，酰基氯1(或溴)与金属或硫氰酸铵在合适的溶剂中反应以提供相应的酰基异硫氰酸酯2。2与合适的伯(R2＝H)或仲胺3的反应产生酰基硫脲4。如果需要，可以在4上进行进一步烷基化以提供通式I的化合物。在该方案中，式I中的Z基团被羰基取代。或者，可以如下制备通式I的化合物：用碱处理伯(R1＝H)或仲酰胺5，然后使所得阴离子与适当取代的异硫氰酸盐6反应以提供酰基硫脲7。如果需要，可以在7上进一步烷基化以提供通式I的化合物。
通常在溶剂中进行形成酰基氯的反应。在这种情况下合适的溶剂是不会在反应条件下改变的惰性有机溶剂。这些优选包括醚，例如二***或四氢呋喃基，或叔丁基甲醚；卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，烃，例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、庚烷、环己烷或矿物油馏分，硝基甲烷或乙腈。还可以使用这些溶剂的混合物。
酰基氯与硫氰酸铵或钾的反应通常在使无机硫氰酸盐适当可溶的溶剂中进行。在一些情况下，可以加入水以提高溶度。加入的水的百分比可以从1％至90％不等，50％(v/v)通常最优选。
可以使用其它碱金属硫氰酸盐，例如硫氰酸锂。硫氰酸锂在四氢呋喃中具有提高的溶度，并因此可以使用较少量的水性组分。如本领域普通技术人员所公知的那样，铯、铷、锶和钡都可以用作硫氰酸盐的抗衡离子。
实施例1.4-[3-(萘-2-羰基)-硫脲基]-苯甲酸丁酯的制备
Figure A20058001608100961
将2-萘甲酰氯(190毫克，1毫摩尔)加入在丙酮(5毫升)中的硫氰酸铵(200毫克，大约3毫摩尔)溶液中，并在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入4-氨基苯甲酸丁酯(180毫克，0.93毫摩尔)。搅拌在室温下持续过夜。将形成的固体过滤，用水(2×5毫升)随后用丙酮/己烷(3∶1)(2×10毫升)洗涤，并干燥。
产物(140毫克)用NMR(Bruker，300MHz)和MS表征。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：12.9(s，1H)，9.27(1H)，8.43(s，1H)，8.11(d，2H，J＝6.0)，7.99(d，2H，J＝6.0)，7.91(m，4H)，7.65(m，2H)，4.34(t，2H，J＝6.6Hz)，1.81-1.72(m，2H)，1.55-1.43(m，2H)，0.99(t，3H，J＝7.3Hz).MS(APCI)m/z407[M+H]+。
实施例2.4-[3-甲基-3-(2-苯氧基-乙酰基)-硫脲基]苯甲酸丁酯的制备
Figure A20058001608100971
将叔丁醇钾(0.55毫升的1.0 N溶液)的THF溶液加入苯氧基-N-甲基乙酰胺(83毫克，0.5毫摩尔)的THF(5毫升)溶液中。5分钟后，加入一部分丁基-4-异硫氰酰苯甲酸酯(118毫克，0.5毫摩尔)并将得到的混合物搅拌过夜。将粗混合物经硅石垫过滤。在硅石上纯化后用25％EtOAc的己烷溶液洗提，得到所需乙酰硫脲，为黄色油状物(20毫克)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ12.38(s，1H)，9.44(s，1H)，8.10(d，2H，J＝8.7Hz)，7.86(d，2H，J＝6.9Hz)，7.42-7.35(m，2H)，7.11(t，1H，J＝7.4Hz)，7.02-6.98(m，2H)，4.64(s，2H)，4.34(t，2H，J＝6.6Hz)，1.81-1.72(m，2H)，1.55-1.43(m，2H)，0.99(t，3H，J＝7.3Hz).MS(APCI)m/z 387[M+H]+。
实施例3.1-(3-苯氧基-苯基)-3-(吡啶-3-羰基)硫脲(化合物1)的合成
Figure A20058001608100972
将草酰氯(2.8毫升，32毫摩尔)加入烟酸(3.7克，30毫摩尔)的二氯甲烷(35毫升)悬浮液中，随后加入2滴DMF。该反应回流1.5小时并在转炉(rotovap)上除去所有挥发性物质。或者，不将烟酸转化成酰氯，可以采用市售的烟酰氯盐酸盐。将该固体再次悬浮在二氯甲烷/丙酮(1∶1)(50毫升)中并加入硫氰酸铵(3.5克，45毫摩尔)的丙酮(10毫升)溶液。将该反应室温搅拌1小时随后加入3-苯氧基苯胺。搅拌在室温下持续过夜。蒸发溶剂，将滤渣悬浮于水(100毫升)中，并用二氯甲烷(3×75毫升)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤除去任何不溶性物质并蒸发干燥。滤渣用柱色谱法在硅胶上纯化并从甲醇中结晶得到所需产物。MP：144.5-145.5℃，1H NMR(300MHz，DMSO)：δ12.330(s，1H)，11.93(s，1H)，9.07(s，1H)，8.80(m，1H)，8.300(d，2H，J＝8.1Hz)，7.955(s，1H)，7.81(d，1H，J＝9.0Hz)，7.57(m，1H)，7.299(d，1H，J＝9.0Hz)，4.13(t，2H，J＝6.2Hz)，1.77-1.72(m，2H，)，1.44-1.34(m，4H)，0.92-0.87(t，3H，J＝7.1).MS(APCI)m/z 350.1[M+H]+。
实施例4.1-(4-戊氧基-3-三氟甲基-苯基)-3-(吡啶-3-羰基)硫脲(化合物2)的合成
方案1.
Figure A20058001608100981
步骤1.4-硝基-1-戊氧基-2-三氟甲苯的合成
将NaH(0.7克，1 7.5毫摩尔)加入1-戊醇(5毫升)的无水THF(25毫升)溶液中。室温搅拌30分钟后，加入3.50克(16.7毫摩尔)的1-氟-4-硝基-2-三氟甲苯，搅拌在室温下持续过夜。用水结束该反应并用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，并蒸发至干。滤渣用色谱法在硅胶上纯化，用33％二氯甲烷/己烷洗提。除去溶剂得到4-硝基-1-戊氧基-2-三氟甲苯，为浅黄色油状物。
步骤2.1-(4-戊氧基-3-三氟甲基苯基)-3-(吡啶-3-羰基)硫脲
室温时，在10％Pd/C(0.2克)存在下，用装在气球中的氢气将4-硝基-1-戊氧基-2-三氟甲基-苯(4.6克，16.6毫摩尔)的甲醇(120毫升)溶液氢化过夜。经C盐过滤并浓缩得到所需产物，为褐色油状物。MS：248(M+1)。
方案2.
Figure A20058001608100991
将硫氰酸铵(4.5克，60毫摩尔)的丙酮(25毫升)溶液加入烟酰氯盐酸盐(3.6克，20毫摩尔)的丙酮(50毫升)悬浮液中。将该反应室温搅拌1小时，随后加入4-戊氧基-3-三氟甲基苯胺(4.9克，20毫摩尔)的二氯甲烷(25毫升)溶液中。搅拌在室温下持续过夜。蒸发溶剂，将滤渣悬浮于水(100毫升)中，并用乙酸乙酯(3×75毫升)萃取。用10％NaHCO3水溶液(x1)、水和盐水相继洗涤有机萃取物。有机层经硫酸钠干燥并蒸发干燥。滤渣从甲醇中结晶得到所需产物1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ12.34(s，1H)，9.35(s，1H)，9.16(s，1H)，8.91-8.88(d，1H，J＝6.4Hz)，8.23-8.20(t，1H，J＝2.2Hz)，7.85-7.81(d，1H，J＝12Hz)，7.54-7.50(q，2H，J＝4.8Hz)，7.04(d，1H，J＝8.7，1.0Hz)，4.10-4.06(t，2H，J＝6.3Hz)，1.92-1.83(m，2H)，1.50-1.42(m，4H)，0.97-0.93(m，3H).MS(APCI)m/z 412.14[M+H]+。
实施例5.1-[3-(联苯-4-基甲氧基)-苯基]-3-(2-吗啉-4-基-乙酰基)硫脲(化合物3)的合成
方案1.苯胺的合成
Figure A20058001608101001
步骤1.4-(3-硝基-苯氧基甲基)-联苯
将3-硝基-苯酚(3.5克，25毫摩尔)、4-溴甲基-联苯(4.94克，20毫摩尔)和碳酸钾(3.8克，30毫摩尔)在75毫升丙酮中的混合物室温搅拌16小时。除去溶剂后，将滤渣放入乙酸乙酯中，用1 N NaOH和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩得到固体。该固体用甲醇洗涤并经真空干燥得到4-(3-硝基-苯氧基甲基)联苯。
步骤2.3-(联苯-4-基甲氧基)苯胺
将氯化锡(II)(13.6g(60毫摩尔))加入4-(3-硝基-苯氧基甲基)联苯(4.6克，15毫摩尔)于120毫升甲醇的溶液中。将该反应混合物回流12小时。使反应冷却到室温，搅拌时加入4 N的NaOH溶液以调节pH＝8。得到的混合物经C盐过滤，滤液浓缩并放入乙酸乙酯中。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。得到的固体用少量甲醇洗涤得到3-(联苯-4-基甲氧基)苯胺，为黄色固体。MS：276(M+1)。
方案2.1-[3-(联苯-4-基甲氧基)苯基]-3-(2-吗啉-4-基乙酰基)硫脲的合成
Figure A20058001608101002
将吗啉基乙酸甲酯(8.25克，52毫摩尔)通过在100毫升甲醇中的KOH(85％，3.42克，52毫摩尔)在80℃水解16小时。除去溶剂后，滤渣经真空干燥得到灰白色钾盐粉末，9.6克(100％)。
将草酰氯(2.7毫升，30毫摩尔)加入上述钾盐(2.75克，15毫摩尔)的二氯甲烷(50毫升)悬浮液中，随后加入2滴0℃的DMF。该悬浮液室温搅拌1.5小时。在转炉上除去所有挥发性物质。黄色固体再次悬浮于80毫升丙酮中，并加入2.9克(38毫摩尔)硫氰酸铵。室温搅拌反应1.5小时得到褐色悬浮液。将3-(联苯-4-基甲氧基)苯胺(1.8克，6.7毫摩尔)在50毫升二氯甲烷中的溶液加入上述悬浮液中。搅拌在室温下持续过夜。除去不溶性盐后，蒸发溶剂，并将滤渣溶解于乙酸乙酯中，用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。滤渣用快速色谱法(flash chromatography)在硅胶上纯化(30-50％乙酸乙酯/己烷)，并进一步用Prep-LC/MS纯化，得到所需浅黄色固体产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ12.20(s，1H)，10.12(brs，1H)，7.66-7.61(m，5H)，7.55-7.52(m，2H)，7.50-7.35(m，1H)，7.33-7.30(m，1H)，7.19(dd，1H，J＝8.0，1.0Hz)，6.93(ddd，1H，J＝8.2，2.4，0.8Hz)，5.14(s，2H)，3.84(t，4H，J＝4.4Hz)，3.21(brs，2H)，2.66(brs，4H).MS(APCI)m/z 462[M+H]+。
实施例6.其它芳基酰基硫脲化合物
表I和表II中公开的化合物通过方案I的合成方法制备，并进一步在实施例1至5中说明。
使用下述方法获得为表II化合物提供的质谱数据。
方法A
在30-100％B的梯度下经3.00分钟，随后用100％B经1分钟测量保留时间(TR)。缓冲溶液A是0.1％三氟乙酸水溶液，缓冲溶液B是0.1％三氟乙酸乙腈溶液。使用分析用Phenomenex Luna C8柱，流量为2.5毫升/分。全部HPLC/MS分析使用Gilson 151 UV/VIS检测仪随后用ThermoFinnigan SurveyorMSQ在220nm的波长下进行。
方法B
在10-100％B的梯度下经3.00分钟，随后用100％B经1分钟测量保留时间(TR)。缓冲溶液A是0.1％三氟乙酸水溶液，缓冲溶液B是0.1％三氟乙酸乙腈溶液。使用分析用Phenomenex Luna C8柱，流量为2.5毫升/分。全部HPLC/MS分析使用Gilson 151 UV/VIS检测仪随后用ThermoFinnigan Surveyor MSQ在220nm的波长下进行。
表I
Figure A20058001608101021
Figure A20058001608101031
Figure A20058001608101051
表II
Figure A20058001608101061
Figure A20058001608101071
Figure A20058001608101091
Figure A20058001608101101
Figure A20058001608101121
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Figure A20058001608101141
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Figure A20058001608101161
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Figure A20058001608101201
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表III
Figure A20058001608101461
Figure A20058001608101471
Figure A20058001608101491
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Figure A20058001608101981
Figure A20058001608101991
实施例7.确认抑制HCV复制的化合物的检定法
在已经加入了HCV复制子构造的培养细胞中测试文中公开的化合物对丙型肝炎复制子的病毒复制的抑制活性。Bartenschlager等人描述了HCV复制子体系(Science，285，pp.110-113(1999))。该复制子体系在活体内预示着抗HCV活性；在人体内呈活性的化合物在复制子检定中一律表现出活性。
在该检定法中，用不同浓度的受试化合物处理含HCV复制子的细胞以确定受试化合物抑制HCV复制子复制的能力。作为阳性对照，用不同浓度的干扰素α，一种已知的HCV复制抑制剂处理含HCV复制子的细胞。复制子检定体系包括新霉素磷酸转移酶(NPT)作为复制子本身的一种组分以检测宿主细胞中复制子基因产品的转录。HCV复制子正在其中进行积极复制的细胞含有大量NPT；NPT的量与HCV复制成比例。HCV复制子没有在其中进行复制的细胞也含有低量NPT，并因此在用新霉素处理时不能存活。使用捕获ELISA测量每一样品的NPT量。
在已经加入了HCV复制子构造的培养细胞中测试化合物对丙型肝炎复制子的病毒复制的抑制能力的规程如下。
7A.HCV复制子和复制子表达
HCV基因组包含一个为3000个氨基酸多聚蛋白编码的ORF。ORF的侧面是在5’侧的充当内部核糖体进入位点(IRES)的未转译区域和在3’侧的病毒复制所必须的高度保守序列。病毒复制所必须的结构蛋白位于ORF的5’端附近。标作NS2至NS5B的非结构蛋白构成剩余的ORF。
HCV复制子含有，5’-3’，HCV-IRES，新霉素磷酸转移酶(neo)基因，脑心肌炎病毒的IRES(其指引HCV序列NS3转译成NS5B)和3’-NTR。HCV复制子的序列保藏在GenBank中(登记号AJ242652)。
使用电穿孔之类的标准方法将复制子转染成Huh-7细胞。
7B.细胞维持
设备和材料包括，但不限于，含Huh-7 HCV复制子的细胞、维持介质(用10％FBS、L-谷氨酰胺、非必需氨基酸、青霉素(100单位/毫升)、链霉素(100微克/毫升)和500微克/毫升的遗传霉素(Geneticin)G418增补的DMEM(Dulbecco’s modified Eagle media))、筛选介质(用10％FBS、L-谷氨酰胺、非必需氨基酸、青霉素(100单位/毫升)和链霉素(100微克/毫升)增补的DMEM)、96孔组织培养板(平底)、96孔板(U底用于药物稀释)、用于阳性对照的干扰素α、固定剂(例如甲醇∶丙酮)、一抗(兔子抗-NPTII)、二抗：Eu-N11，和增强溶液。
含HCV复制子的细胞当密度合适时支持高水平的病毒RNA复制子复制。过度汇流将造成降低的病毒RNA复制。因此，细胞必须在存在500微克/毫升G417的情况下在对数期保持增长。通常，细胞应该以1∶4-6稀释度一星期通过(pass)两次。如下进行细胞维持：
在显微镜下观察含HCV复制子的细胞以确定细胞生长良好。用PBS漂洗细胞一次，并加入2毫升胰蛋白酶。将细胞/胰蛋白酶混合物在CO2培养箱中在37℃培养3-5分钟。在培养之后，加入10毫升完全培养基以停止胰酶消化反应。对细胞温和吹气，放入15毫升管中，并以1200rpm旋转4分钟。去除胰蛋白酶/培养基溶液。加入培养基(5毫升)并将细胞小心混合。计算细胞数。
然后将细胞以6000-7500个细胞/100微升/孔(6-7.5×105个细胞/10毫升/板)的密度种在96孔板上。然后将这些板在5％CO2培养箱种在37℃培养。
在接种后并在加入药物之前，在显微镜下观察细胞大约24小时。如果正确进行计数和稀释，细胞60-70％融合并且几乎所有细胞都在孔中均匀连接和分布。
7C.用受试化合物处理含HCV复制子的细胞
将含HCV复制子的细胞用PBS漂洗一次；然后加入2毫升胰蛋白酶。将细胞在5％CO2培养箱中在37℃培养3-5分钟。加入10毫升完全培养基以停止反应。对细胞温和吹气，放入15毫升管中，并以1200rpm旋转4分钟。去除胰蛋白酶/培养基溶液，并加入5毫升来自BRL目录#12430-054的培养基(500毫升DMEM(高葡萄糖))；加入50毫升10％FBS、5％遗传霉素G418(50毫克/毫升，BRL 10131-035)、5毫升MEM非必需氨基酸(100×BRL#11140-050)和5毫升青霉素-链霉素(BRL#15140-148)。将细胞和培养基小心混合。
用筛选介质(500毫升DMEM(BRL#21063-029)、50毫升FBS(BRL#10082-147)和5毫升MEM非必需氨基酸(BRL#11140-050))以6000-7500个细胞/100微升/96孔板的每个孔(6-7.5×105个细胞/10毫升/板)的密度覆盖细胞。将板在37℃5％CO2培养箱中放置过夜。
7D.检定
第二天早晨，根据选择用于筛选的最终浓度，用介质或DMSO/介质在96孔U底板中稀释药物(受试化合物或干扰素α)。通常，对于每种受试化合物，使用10微摩尔至0.03微摩尔的6个浓度。将100微升受试化合物稀释液置于含HCV复制子细胞的96孔板的孔中。在一些孔中加入不含药物的介质作为负控制。DMSO已知会影响细胞生长。因此，对于单剂量筛选，如果使用在DMSO中稀释的药物，包括负控制(仅有介质)和阳性对照(干扰素α)孔在内的所有孔都必须含有相同浓度的DMSO。将板在润湿的5％CO2环境中在37℃培养三天。
在第四天，定量分析NTPII检定。从板中倒出介质，并将板在200微升PBS中洗涤一次。然后将PBS滗析并将板在纸巾上轻敲以去除任何残留PBS。用100微升/孔预冷(-20℃)甲醇∶丙酮(1∶1)就地固定细胞，并将这些板在-20℃放置30分钟。
从板中倒出固定液，并使板完全风干(大约1小时)。记录干燥细胞层的外观并肉眼计算有毒孔中的细胞密度。或者可以使用下述MTS检定法估定细胞生存力。
用200微升封闭溶液(blocking solution，10％PBS；3％NGS在PBS中)在室温下封闭这些孔30分钟。去除封闭溶液并在每孔中加入100微升在封闭溶液中1∶1000稀释的兔子抗-NPTII。然后将板在室温下培养45-60分钟。培养之后，将孔用PBS-0.05％Tween-20溶液洗涤六次。在每孔中加入100微升在封闭缓冲液(blocking buffer)中1∶15,000稀释的铕(EU)-共轭羊抗兔(goat anti-rabbit)并在室温下培养30-45分钟。再次洗涤这些板，并在每孔中加入100微升增强溶液(Perkin Elmer#4001-0010)。在板摇动器中将每块板摇动(大约30rpm)三分钟。从每孔中转移95微升到black plate中；在Perkin-Elmer VICTOR板读数器(EU-Lance)中定量分析EU信号。
测试结果：
在上述检定中测试实施例3-5和表I、II和III中所示的化合物1-426并发现以低于10微摩尔的EC50值抑制了HCV复制子复制。
实施例8.细胞毒性检定
为确保复制子复制的降低是由化合物抵抗HCV复制子的活性而非不确定因素引起的，使用毒性检定以定量分析化合物的细胞毒性。
实施例8A.细胞毒性的细胞蛋白质白蛋白检定
细胞蛋白质白蛋白测量提供了细胞毒性的一种标记。也可以使用由细胞白蛋白检定获得的蛋白质含量以提供化合物抗病毒活性的规格化参照。在蛋白质白蛋白检定中，用不同浓度的赛菊芋黄素(helioxanthin)(一种已知在高浓度下具有细胞毒性的化合物)处理含HCV复制子的细胞三天。将细胞溶解并使用溶胞产物在室温下(25℃至28℃)结合束缚在板中的山羊抗-白蛋白抗体3小时。然后将板用1×PBS洗涤6次。洗除未结合的蛋白质后，使用鼠单克隆抗人类血清白蛋白以结合板上的白蛋白。然后使用磷酸酶标记的抗鼠IgG作为二抗检测该络合物。
还可以通过CELLTITER 96 AQUEOUS ONE Solution CellProliferation Assay(Promega，Madison WI)，一种用于测定活细胞数量的比色检定法测定细胞生存力。在该方法中，在固定细胞之前，根据制造商的说明在每个孔中加入10-20微升MTS试剂，将板在37℃培养并在OD 490纳米读数。在培养过程中，活细胞将MTS试剂转化成在490纳米吸收的甲-(formazan)产物。由此，490纳米吸光度与培养基中活细胞的数量直接成比例。
可以如下获得用于测定细胞毒性的细胞白蛋白(Cellular Album)和MTS法的直接比较：用不同浓度的受试化合物或赛菊芋黄素处理细胞三天。在如上所述的用于检测白蛋白的溶胞作用之前，根据制造商的说明在每个孔中加入MTS试剂并在37℃培养并在OD 490纳米读数。然后如上所述进行细胞白蛋白定量分析。
实施例9.药物制剂
实施例9A至9G是含有式I的化合物的药物组合物。缩写“V.I.”代表本发明的式I的化合物的病毒抑制剂。
实施例9A.口服滴剂
在大约60℃至大约80℃将5克V.I.溶于5毫升2-羟基丙酸和15毫升聚乙二醇。冷却至大约30℃-40℃后，加入350毫升聚乙二醇并将混合物充分搅拌。然后加入17.5克糖精钠在25毫升纯净水中的溶液。在搅拌的同时加入足以达到500毫升体积的香料和聚乙二醇以提供含有10毫克/毫升V.I.的口服滴液。
实施例9B.胶囊
将20克V.I.、6克十二烷基硫酸钠、56克淀粉、56克乳糖、0.8克胶态二氧化硅和1.2克硬脂酸镁在一起剧烈搅拌。随后将所得混合物装入1000个合适的硬化明胶胶囊中，每个包含20毫克活性成分。
实施例9C.涂膜药片
药片芯的制备：将10克V.I.、57克乳糖和20克淀粉的混合物充分混合，此后用0.5克十二烷基硫酸钠和1.0克聚乙烯基吡咯烷酮(KOLLIDON-K 90)在大约20毫升水中的溶液润湿。筛滤湿的粉末混合物，干燥，并再次筛滤。然后加入100克微晶纤维素(AVICEL)和1 5克氢化植物油(STEROTEX)。将所有这些充分混合并压成药片，得到1000个药片，每个含有10毫克活性成分。
涂层：将在15毫升二氯甲烷中的乙基纤维素(0.5克，ETHOCEL22 CPS)加入1.0克甲基纤维素(Methocel 60 HG.RTM.)在7.5毫升变性乙醇中的溶液中。然后加入7.5毫升二氯甲烷和0.25毫升1，2，3-丙三醇。将聚乙二醇(1.0克)熔融并溶于7.5毫升二氯甲烷，并加入含纤维素的溶液中。加入十八碳酸镁(0.25克)、0.5克聚乙烯基吡咯烷酮和3.0毫升浓缩有色悬浮液(OPASPRAYK-1-2109)，并将整个混合物均化。在涂布装置中用该混合物涂布药片芯。
实施例9D.注射液
(i)将1.8克4-羟基苯甲酸甲酯和0.2克4-羟基苯甲酸丙酯溶于大约0.5升沸水。在冷却至大约50℃后，在搅拌的同时加入4克乳酸、0.05克丙二醇和4克A.M。将溶液冷却至室温并补充对注射而言足量的水，以产生含有4毫克/毫升V.I.的溶液。将溶液过滤杀菌并装入无菌容器中。
(ii)将100.0克本发明的V.I.的酸式盐溶于沸水。冷却至大约50℃后，在搅拌的同时加入37.5克乳酸(90wt％)。将溶液冷却至室温并加入水至1升。将溶液过滤杀菌并装入无菌容器中。
(iii)将5.00克本发明的V.I.的酸式盐溶于沸水。冷却至大约50℃后，在搅拌的同时加入2.20克乳酸(90wt％)。将溶液冷却至室温并加入水至100毫升。
实施例9E.凝胶
可以以局部给药的凝胶形式形成本发明的化合物或盐。
通过在室温下使A.M(0.2克-5.0克)悬浮在苯甲醇中来制备凝胶。在搅拌的同时在悬浮液中加入羟丙基纤维素(2.5克)和软化水(足量，100克)。
实施例9F.乳霜
相I含有失水山梨糖醇单硬脂酸酯(2.0克)、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单硬脂酸酯(1.5克)、合成鲸蜡(3.0克)、十六烷基十八烷醇(10.0克)和2-辛基十二烷醇(13.5克)。将相I混合物加热至75℃，搅拌并混合。
相II含有V.I.(10克)。将相II加入相I中，搅拌并悬浮。
相III含有苯甲醇(1.0克)和软化水(足量，100克)。将相III加热至75℃并加入相II中。将乳霜剧烈搅拌并缓慢冷却至室温，同时进一步搅拌。冷却至室温后，将乳霜均化。
实施例9G.喷雾
按照实施例9D制备的活性化合物溶液或悬浮液也可以加工成喷雾。为此，例如，将60至90％活性化合物溶液与20至40％常用推进剂(例如N2、N2O、CO2、丙烷、丁烷、卤代烃和类似物)混合。

Claims (10)

1.一种化合物或其可药用盐，其中所述化合物是
1-(4-戊苯基)-3-(1，2，3-噻二唑-4-羰基)硫脲；
1-(3-(4-苯基-苄氧基)苯基)-3-(2-吗啉基乙酰基)硫脲；
1-(3-氰基苯甲酰基)-3-(3-苄氧基-苯基)硫脲；
1-(1-甲基哌啶-3-羰基)-3-(4-戊氧基苯基)硫脲；
1-(1-甲基哌啶-3-羰基)-3-(4-戊苯基)硫脲；
1-(4-(戊氧基)苯基)-3-(喹喔啉-7-羰基)硫脲；
1-(4-戊苯基)-3-(喹啉-3-羰基)硫脲；
1-(4-(戊氧基)苯基)-3-(喹喔啉-7-羰基)硫脲；
1-(4-戊苯基)-3-(喹喔啉-7-羰基)硫脲；
1-(2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-羰基)-3-(4-戊苯基)硫脲；
1-(2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-羰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(4-戊苯基)-3-(1，2，3-噻二唑-4-羰基)硫脲；
1-(4-戊氧基苯基)-3-(1，2，3-噻二唑-4-羰基)硫脲；
1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羰基)硫脲；
1-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-5-羰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(3-环丙基-4-(戊氧基)苯基)-3-烟酰硫脲；
1-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-5-羰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(4-(己氧基)苯基)-3-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-5-羰基)硫脲；
2-氧代-2-(5-((3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲基)羰基)吡啶-2-基氨基)乙酸甲酯；
2-(5-((3-(4-(庚氧基)苯基)硫脲基)羰基)吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙酸甲酯；
1-(4-戊氧基-3-三氟甲基-苯基)-3-(吡啶-3-羰基)硫脲；
1-(2-(2-氨基-2-氧代乙酰氨基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(5-甲基-4，5，6，7-四氢呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(4-(戊氧基)苯基)-3-(3-(吡啶-3-基)丙酰基)硫脲；
1-(3-氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)-3-烟酰硫脲；
1-(4-(环己基甲氧基)-3-氟苯基)-3-烟酰硫脲；
1-(4-(4-己基双环[2.2.2]辛-1-基)苯基)-3-烟酰硫脲；
1-烟酰基-3-(4-((1s，4r)-4-丙基环己基)苯基)硫脲；
1-(4-((1 s，4r)-4-己基环己基)苯基)-3-烟酰硫脲；
1-(3-苯氧基苯基)-3-(2-(吡咯烷-1-基)烟酰)硫脲；
1-(3-(苄氧基)苯基)-3-(2-(吡咯烷-1-基)烟酰)硫脲；
1-(6-(戊氧基)吡啶-3-基)-3-(2-(吡咯烷-1-基)烟酰)硫脲；
1-(3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氧)苯基)-3-(2-(吡咯烷-1-基)烟酰)硫脲；
1-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(5-甲基异噁唑-3-羰基)-3-(6-(戊氧基)吡啶-3-基)硫脲；
1-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-羰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(2-甲基烟酰基)-3-(6-戊氧基)吡啶-3-基)硫脲；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(6-(戊氧基)吡啶-3-基)-3-(2-(吡啶-4-基)噻唑-4-羰基)硫脲；
1-(6-(戊氧基)吡啶-3-基)-3-(2-苯基-5-(三氟甲基)噁唑-4-羰基)硫脲；
1-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(吡啶-3-基)噻唑-4-羰基)硫脲；
1-(2-甲基-1，8-萘啶-3-羰基)-3-(6-(戊氧基)吡啶-3-基)硫脲；
1-(2，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-羰基)-3-(6-(戊氧基)吡啶-3-基)硫脲；
1-(4-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-***-5-羰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(5-甲基异噁唑-4-羰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(5-甲基异噁唑-3-羰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(6-(戊氧基)吡啶-3-基)-3-(1，2，3-噻二唑-4-羰基)硫脲；
1-(2-甲基H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(异噁唑-5-羰基)-3-(6-(戊氧基)吡啶-3-基)硫脲；
1-(2-甲基烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-6-羰基)-3-(6-(戊氧基)吡啶-3-基)硫脲；
1-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(吡啶-4-基)噻唑-4-羰基)硫脲；
1-(1，3-二甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羰基)-3-(6-(戊氧基)吡啶-3-基)硫脲；
1-(2-甲基-1，8-萘啶-3-羰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-羰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(1，2，3-噻二唑-4-羰基)硫脲；
1-(异噁唑-5-羰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-6-羰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羰基)硫脲；
1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羰基)硫脲；
1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(2-(吡啶-3-基)噻唑-4-羰基)硫脲；
1-(2，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羰基)-3-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(4-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-***-5-羰基)硫脲；
1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(5-甲基异噁唑-4-羰基)硫脲；
1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(5-甲基异噁唑-3-羰基)硫脲；
1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(2-(吡啶-4-基)噻唑-4-羰基)硫脲；
1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(2-苯基-5-(三氟甲基)噁唑-4-羰基)硫脲；
1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(2-甲基-1，8-萘啶-3-羰基)硫脲；
1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-羰基)硫脲；
1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(1，2，3-噻二唑-4-羰基)硫脲；
1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(异噁唑-5-羰基)硫脲；
1-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-6-羰基)-3-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(1，3-二甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-羰基)-3-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羰基)-3-(6-(戊氧基)吡啶-3-基)硫脲；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)-3-(6-(戊氧基)吡啶-3-基)硫脲；
1-(6-(戊氧基)吡啶-3-基)-3-(2-(吡啶-3-基)噻唑-4-羰基)硫脲；
1-(2，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羰基)-3-(6-(戊氧基)吡啶-3-基)硫脲；
1-(4-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-***-5-羰基)-3-(6-(戊氧基)吡啶-3-基)硫脲；
1-(3-(苄氧基)苯基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰)硫脲；
1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰基)-3-(3-苯氧基苯基)硫脲；
1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰基)-3-(4-戊苯基)硫脲；
1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰)硫脲；
1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰基)-3-(6-(戊氧基)吡啶-3-基)硫脲；
1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(3-甲基-4-(戊氧基)苯基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰)硫脲；
1-(2-羟基烟酰基)-3-(3-苯氧基苯基)硫脲；
1-(2-羟基烟酰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(2-羟基烟酰基)-3-(4-戊苯基)硫脲；
1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(2-羟基烟酰)硫脲；
1-(2-羟基烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(2-羟基烟酰基)-3-(4-(哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(4-(甲基(戊基)氨基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-烟酰硫脲；
1-(3-羟基烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(3-羟基烟酰基)-3-(3-苯氧基苯基)硫脲；
1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(3-羟基烟酰)硫脲；
1-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羰基)硫脲；
1-(4-(戊氧基)苯基)-3-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羰基)硫脲；
1-(4-戊苯基)-3-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羰基)硫脲；
1-(3-苯氧基苯基)-3-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羰基)硫脲；
1-(6-(戊氧基)吡啶-3-基)-3-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羰基)硫脲；
1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羰基)硫脲；
1-(2-(吗啉-4-羰基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(2-(吗啉-4-羰基)烟酰基)-3-(3-苯氧基苯基)硫脲；
1-(2-((二甲基氨基)甲基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(2-乙酰氨基烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
乙酸(5-((3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲基)羰基)吡啶-2-基)甲酯；
1-(2-(羟甲基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-烟酰基-3-(3-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)硫脲；
1-(3-氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-烟酰硫脲；
1-(2-(吗啉-4-羰基)烟酰基)-3-(2-苯基苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)硫脲；
1-(2-(吗啉基甲基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(2-(吗啉基甲基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(2-((二甲基氨基)甲基)烟酰基)-3-(4-戊苯基)硫脲；
1-(3-(苄氧基)苯基)-3-(2-((二甲基氨基)甲基)烟酰基)硫脲；
1-(2-((二甲基氨基)甲基)烟酰基)-3-(3-苯氧基苯基)硫脲；
1-(4-(庚氧基)苯基)-3-(2-(吗啉-4-羰基)烟酰基)硫脲；
1-(2-(吗啉-4-羰基)烟酰基)-3-(4-(辛氧基)苯基)硫脲；
1-(2-(吗啉-4-羰基)烟酰基)-3-(3-苯氧基苯基)硫脲；
1-(2-(吗啉-4-羰基)烟酰基)-3-(4-戊苯基)硫脲；
1-(4-(庚氧基)苯基)-3-(2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)烟酰基)硫脲；
1-(2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(2-((二甲基氨基)甲基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(2-氧代-2H-吡喃-5-羰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(4-(庚氧基)苯基)-3-(2-羟基烟酰)硫脲；
1-(2-((二甲基氨基)甲基)烟酰基)-3-(4-(己氧基)苯基)硫脲；
1-(2-((二甲基氨基)甲基)烟酰基)-3-(2-苯基苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)硫脲；
1-(2-(吗啉基甲基)烟酰基)-3-(3-苯氧基苯基)硫脲；
1-(4-(己氧基)苯基)-3-(2-(吗啉基甲基)烟酰基)硫脲；
1-(4-(庚氧基)苯基)-3-(2-(吗啉基甲基)烟酰基)硫脲；
1-(2-(吗啉基甲基)烟酰基)-3-(2-苯基苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)硫脲；
1-(5-(二甲基氨基)苯并呋喃-2-羰基)-3-(3-苯氧基苯基)硫脲；
1-(5-(二甲基氨基)苯并呋喃-2-羰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(2-吗啉基烟酰基)硫脲；
1-(2-吗啉基烟酰基)-3-(6-(戊氧基)吡啶-3-基)硫脲；
1-(2-氰基烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(2-氰基烟酰基)-3-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(2-氰基烟酰基)-3-(6-戊基吡啶-3-基)硫脲；
1-(2-氰基烟酰基)-3-(3-苯氧基苯基)硫脲；
1-(2-氰基烟酰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(3-(苄氧基)苯基)-3-(2-氰基烟酰基)硫脲；
1-(2-(2-吗啉基甲基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(2-(2-吗啉基乙氧基)烟酰基)硫脲；
1-(2-(2-吗啉基乙氧基)烟酰基)-3-(6-(戊氧基)吡啶-3-基)硫脲；
1-(2-(2-吗啉基乙氧基)烟酰基)-3-(3-苯氧基苯基)硫脲；
1-(2-(2-吗啉基乙氧基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(2-(2-吗啉基乙氧基)烟酰基)-3-(4-戊苯基)硫脲；
1-(3-(苄氧基)苯基)-3-(2-(2-吗啉基乙氧基)烟酰基)硫脲；
1-(2-(二甲基氨基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(3-(苄氧基)苯基)-3-(2-(二甲基氨基)烟酰基)硫脲；
1-(2-(二甲基氨基)烟酰基)-3-(6-(戊氧基)吡啶-3-基)硫脲；
1-(2-(二甲基氨基)烟酰基)-3-(3-苯氧基苯基)硫脲；
1-(2-(二甲基氨基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(2-(二甲基氨基)烟酰基)-3-(4-戊苯基)硫脲；
1-(3-(呋喃-3-基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(3-(呋喃-3-基)烟酰基)硫脲；
1-(3-(呋喃-3-基)烟酰基)-3-(6-(戊氧基)吡啶-3-基)硫脲；
1-(3-(呋喃-3-基)烟酰基)-3-(3-苯氧基苯基)硫脲；
1-(3-(呋喃-3-基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(3-氰基-4-(戊氧基)苯基)-3-烟酰硫脲；
1-(3-溴烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(3-溴烟酰基)-3-(3-苯氧基苯基)硫脲；
1-(3-苯氧基苯基)-3-(3-(嘧啶-5-基)烟酰)硫脲；
1-(2-(二甲基氨基甲酰基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(2-(二甲基氨基甲酰基)烟酰基)-3-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(3-氰基-4-(戊氧基)苯基)-3-(2-(二甲基氨基甲酰基)烟酰)硫脲；
1-(2-(二甲基氨基甲酰基)烟酰基)-3-(6-(戊氧基)吡啶-3-基)硫脲；
1-(2-(二甲基氨基甲酰基)烟酰基)-3-(3-苯氧基苯基)硫脲；
1-(3-(苄氧基)苯基)-3-(2-(二甲基氨基甲酰基)烟酰)硫脲；
1-(2-(二甲基氨基甲酰基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(3-氯-4-(戊氧基)苯基)-3-(2-氰基烟酰)硫脲；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]嘧啶-5-羰基)-3-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(3-氯-4-(戊氧基)苯基)-3-(1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)硫脲；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-3-(3-苯氧基苯基)硫脲；
1-(3-氰基烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(3-氰基烟酰基)-3-(3-苯氧基苯基)硫脲；
5-((3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲基)羰基)烟酸甲酯；
1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(2-(1-甲基哌嗪-4-羰基)烟酰)硫脲；
1-(3-氯-4-(戊氧基)苯基)-3-(2-(1-甲基哌嗪-4-羰基)烟酰)硫脲；
1-(3-(苄氧基)苯基)-3-(2-(1-甲基哌嗪-4-羰基)烟酰)硫脲；
1-(2-(1-甲基哌嗪-4-羰基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(3-(4-丙基苄氧基)苯基)-3-烟酰硫脲；
1-(3-(4-丙基苄氧基)苯基)-3-(苯并呋喃-2-羰基)硫脲；
1-(3-氯-4-(戊氧基)苯基)-3-烟酰硫脲；
1-(苯并呋喃-2-羰基)-3-(3-氯-4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(5-叠氮苯并呋喃-2-羰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(3-(苄氧基)苯基)-3-(2-氯烟酰)硫脲；
1-(2-氯烟酰基)-3-(3-苯氧基苯基)硫脲；
5-((3-(3-苯氧基苯基)硫脲基)羰基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯；
5-((3-(3-苯氧基苯基)硫脲基)羰基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯；
5-((3-(4-戊苯基)硫脲基)羰基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯；
1-(4-戊苯基)-3-(嘧啶-5-羰基)硫脲；
1-(3-苯氧基苯基)-3-(嘧啶-5-羰基)硫脲；
1-(2H-色烯-3-羰基)-3-(3-苯氧基苯基)硫脲；
1-(2H-色烯-3-羰基)-3-(4-戊苯基)硫脲；
1-(3-苯氧基苯基)-3-(喹啉-3-羰基)硫脲；
1-(4-(戊氧基)苯基)-3-(喹啉-3-羰基)硫脲；
1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(喹啉-3-羰基)硫脲；
1-(3-(苄氧基)苯基)-3-(呋喃-2-羰基)硫脲；
1-(2-(3-甲基吗啉基)乙酰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(3-(苄氧基)苯基)-3-(2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙酰基)硫脲；
1-(3-(苄氧基)苯基)-3-(喹喔啉-7-羰基)硫脲；
1-(3-苯氧基苯基)-3-(喹喔啉-7-羰基)硫脲；
1-(3-苯氧基苯基)-3-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)烟酰)硫脲；
1-(4-(戊氧基)苯基)-3-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)烟酰)硫脲；
1-(4-戊苯基)-3-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)烟酰)硫脲；
1-(4-(己氧基)苯基)-3-(1-甲基哌啶-5-羰基)硫脲；
1-(3-(苄氧基)苯基)-3-(1，2，3-噻二唑-4-羰基)硫脲；
1-(3-苯氧基苯基)-3-(1，2，3-噻二唑-4-羰基)硫脲；
1-(3-(苄氧基)苯基)-3-(2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-羰基)硫脲；
1-(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-3-(3-苯氧基苯基)硫脲；
1-(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-3-(4-戊苯基)硫脲；
1-(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-3-(4-戊苯基)硫脲；
1-(1-甲基哌啶-3-羰基)-3-(4-(辛氧基)苯基)硫脲；
1-(3-(苄氧基)苯基)-3-(2-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)呋喃-4-羰基)硫脲；
1-(2-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)呋喃-4-羰基)-3-(3-苯氧基苯基)硫脲；
1-(2-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)呋喃-4-羰基)-3-(4-戊苯基)硫脲；
1-(3-(苄氧基)苯基)-3-(1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羰基)硫脲；
1-(1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羰基)-3-(3-苯氧基苯基)硫脲；
1-(1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羰基)-3-(4-戊苯基)硫脲；
1-(3-(苄氧基)苯基)-3-(4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-羰基)硫脲；
1-(4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-羰基)-3-(3-苯氧基苯基)硫脲；
1-(3-(苄氧基)苯基)-3-(2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)噻吩-5-羰基)硫脲；
1-(2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)噻吩-5-羰基)-3-(3-苯氧基苯基)硫脲；
1-(2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)噻吩-5-羰基)-3-(4-戊苯基)硫脲；
1-(2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)噻吩-5-羰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(3-(苄氧基)苯基)-3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羰基)硫脲；
1-(3-苯氧基苯基)-3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羰基)硫脲；
1-(4-戊苯基)-3-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羰基)硫脲；
1-(3-(苄氧基)苯基)-3-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)硫脲；
1-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)-3-(3-苯氧基苯基)硫脲；
1-(3-(4-氯苯硫基)噻吩-4-羰基)-3-(3-苯氧基苯基)硫脲；
1-(3-(苄氧基)苯基)-3-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂芑-2-基)噻唑-4-羰基)硫脲；
1-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂芑-2-基)噻唑-4-羰基)-3-(3-苯氧基苯基)硫脲；
1-(2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂芑-2-基)噻唑-4-羰基)-3-(4-戊苯基)硫脲；
1-(3-(苄氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯氧基)烟酰)硫脲；
1-(2-(4-氟苯氧基)烟酰基)-3-(3-苯氧基苯基)硫脲；
1-(2-(4-氟苯氧基)烟酰基)-3-(4-戊苯基)硫脲；
Figure A2005800160810013C1
1-(3-(苄氧基)苯基)-3-(3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-羰基)硫脲；
1-(3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-羰基)-3-(3-苯氧基苯基)硫脲；
1-(3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-羰基)-3-(4-戊苯基)硫脲；
1-(3-(2，6-二氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-羰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(3-(苄氧基)苯基)-3-(2-苯基-5-(三氟甲基)呋喃-4-羰基)硫脲；
1-(3-苯氧基苯基)-3-(2-苯基-5-(三氟甲基)呋喃-4-羰基)硫脲；
1-(4-戊苯基)-3-(2-苯基-5-(三氟甲基)呋喃-4-羰基)硫脲；
1-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(3-(苄氧基)苯基)-3-(喹啉-6-羰基)硫脲；
1-(3-苯氧基苯基)-3-(喹啉-6-羰基)硫脲；
1-(4-戊苯基)-3-(喹啉-6-羰基)硫脲；
1-(苯并呋喃-2-羰基)-3-(4-(己氧基)苯基)硫脲；
(S)-1-(1-甲基哌啶-5-羰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
(R)-1-(1-甲基哌啶-5-羰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(2-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)乙酰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-烟酰基-3-(4-(辛氧基)苯基)硫脲；
1-烟酰基-3-(4-辛苯基)硫脲；
1-(4-(己氧基)苯基)-3-烟酰硫脲；
1-(4-己苯基)-3-烟酰硫脲；
1-(4-环己基苯基)-3-烟酰硫脲；
1-(3-苄基苯基)-3-烟酰硫脲；
1-(3-苄氧基苯乙基)-3-烟酰硫脲；
1-(4-苯基-苄基)-3-烟酰硫脲；
1-(3-苯基苯基)-3-烟酰硫脲；
1-(4-苄基苯基)-3-烟酰硫脲；
1-(4-苯基苯基)-3-烟酰硫脲；
1-烟酰基-3-(4-苯氧基苯基)硫脲；
1-(3-(4-苯基苄氧基)苯基)-3-烟酰硫脲；
1-(3-(3，4-二氟苄氧基)苯基)-3-烟酰硫脲；
1-(4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氟苯基)-3-烟酰硫脲；
1-烟酰基-3-(6-(戊氧基)吡啶-3-基)硫脲；
1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-烟酰硫脲；
1-(3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氧)苯基)-3-烟酰硫脲；
1-烟酰基-3-(3-苯乙氧基苯基)硫脲；
1-烟酰基-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-烟酰基-3-(2-苯基苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)硫脲；
1-(4-丁苯基)-3-烟酰硫脲；
1-(4-丁氧基苯基)-3-烟酰硫脲；
1-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-5-羰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(1-异丙基哌啶-5-羰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(6-(戊氧基)吡啶-3-基)-3-(2-(三氟甲基)-1，6-萘啶-3-羰基)硫脲；
1-(3-苯氧基苯基)-3-(哒嗪-4-羰基)硫脲；
1-(4-(戊氧基)苯基)-3-(哒嗪-4-羰基)硫脲；
1-(6-(戊氧基)吡啶-3-基)-3-(哒嗪-4-羰基)硫脲；
1-(1-丁基哌啶-5-羰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(1-苄基哌啶-5-羰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙酰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(4-己苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-羰基)硫脲；
1-(1-甲基哌啶-5-羰基)-3-(4-辛苯基)硫脲；
1-(4-己苯基)-3-(1-甲基哌啶-5-羰基)硫脲；
1-(3-苄基苯基)-3-(1-甲基哌啶-5-羰基)硫脲；
1-(3-苯基苯基)-3-(1-甲基哌啶-5-羰基)硫脲；
1-(4-苄基苯基)-3-(1-甲基哌啶-5-羰基)硫脲；
1-(4-苯基苯基)-3-(1-甲基哌啶-5-羰基)硫脲；
1-(3-(3，4-二氟苄氧基)苯基)-3-(1-甲基哌啶-5-羰基)硫脲；
1-(4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氟苯基)-3-(1-甲基哌啶-5-羰基)硫脲；
1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(1-甲基哌啶-5-羰基)硫脲；
1-(4-苯基-苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-羰基)硫脲；
1-(1-甲基哌啶-5-羰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(1-甲基哌啶-5-羰基)-3-(2-苯基苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)硫脲；
1-(4-(辛氧基)苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-羰基)硫脲；
1-(4-辛苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-羰基)硫脲；
1-(4-(己氧基)苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-羰基)硫脲；
1-(4-环己基苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-羰基)硫脲；
1-(3-苄基苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-羰基)硫脲；
1-(3-苯基-苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-羰基)硫脲；
1-(4-苄基苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-羰基)硫脲；
1-(4-苯基-苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-羰基)硫脲；
1-(4-苯氧基苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-羰基)硫脲；
1-(3-(4-苯基-苄氧基)苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-羰基)硫脲；
1-(3-(3，4-二氟苄氧基)苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-羰基)硫脲；
1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-羰基)硫脲；
1-(3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氧)苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-羰基)硫脲；
1-(3-苯乙氧基苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-羰基)硫脲；
1-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-羰基)硫脲；
1-(4-丁氧基苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-羰基)硫脲；
1-(3-苯氧基苯基)-3-(1，2，4-三嗪-3-羰基)硫脲；
1-(4-戊苯基)-3-(1，2，4-三嗪-3-羰基)硫脲；
1-(3-(苄氧基)苯基)-3-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羰基)硫脲；
1-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羰基)-3-(3-苯氧基苯基)硫脲；
1-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羰基)-3-(4-戊苯基)硫脲；
1-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羰基)-3-(6-(戊氧基)吡啶-3-基)硫脲；
1-(4-(戊氧基)苯基)-3-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羰基)硫脲；
1-(2-吗啉基乙酰基)-3-(4-(辛氧基)苯基)硫脲；
1-(2-吗啉基乙酰基)-3-(4-辛苯基)硫脲；
2-((3-(6-(戊氧基)吡啶-3-基)硫脲基)羰基)-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-5-甲酸乙酯；
1-(2-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)乙酰基)-3-(6-(戊氧基)吡啶-3-基)硫脲；
1-(2-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)乙酰基)-3-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-3-(4-(辛氧基)苯基)硫脲；
1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-3-(4-辛苯基)硫脲；
1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-3-(4-(己氧基)苯基)硫脲；
1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-3-(4-己苯基)硫脲；
1-(4-环己基苯基)-3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)硫脲；
1-(3-苄基苯基)-3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)硫脲；
1-(3-苯基-苯基)-3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)硫脲；
1-(4-苄基苯基)-3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)硫脲；
1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-3-(4-苯基苯基)硫脲；
1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-3-(4-苯氧基苯基)硫脲；
1-(3-(4-苯基)苯基)-3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)硫脲；
1-(3-(3，4-二氟苄氧基)苯基)-3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)硫脲；
1-(4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)-3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)硫脲；
1-(4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氟苯基)-3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)硫脲；
1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-3-(6-(戊氧基)吡啶-3-基)硫脲；
1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-3-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-3-(3-苯乙氧基苯基)硫脲；
1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(5-(2-甲基噻唑-4-基)异噁唑-3-羰基)-3-(4-(辛氧基)苯基)硫脲；
1-(5-(2-甲基噻唑-4-基)异噁唑-3-羰基)-3-(4-辛苯基)硫脲；
1-(4-(己氧基)苯基)-3-(5-(2-甲基噻唑-4-基)异噁唑-3-羰基)硫脲；
1-(4-己苯基)-3-(5-(2-甲基噻唑-4-基)异噁唑-3-羰基)硫脲；
1-(3-苄基苯基)-3-(5-(2-甲基噻唑-4-基)异噁唑-3-羰基)硫脲；
1-(3-苯基-苯基)-3-(5-(2-甲基噻唑-4-基)异噁唑-3-羰基)硫脲；
1-(4-苄基苯基)-3-(5-(2-甲基噻唑-4-基)异噁唑-3-羰基)硫脲；
1-(4-苯基-苯基)-3-(5-(2-甲基噻唑-4-基)异噁唑-3-羰基)硫脲；
1-(3-苯氧基苯基)-3-(1，2，4-三嗪-3-羰基)硫脲；
1-(3-(4-苯基)苯基)-3-(5-(2-甲基噻唑-4-基)异噁唑-3-羰基)硫脲；
1-(3-(3，4-二氟苄氧基)苯基)-3-(5-(2-甲基噻唑-4-基)异噁唑-3-羰基)硫脲；
1-(4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-氟苯基)-3-(5-(2-甲基噻唑-4-基)异噁唑-3-羰基)硫脲；
1-(5-(2-甲基噻唑-4-基)异噁唑-3-羰基)-3-(6-(戊氧基)吡啶-3-基)硫脲；
1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(5-(2-甲基噻唑-4-基)异噁唑-3-羰基)硫脲；
1-(3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氧)苯基)-3-(5-(2-甲基噻唑-4-基)异噁唑-3-羰基)硫脲；
1-(5-(2-甲基噻唑-4-基)异噁唑-3-羰基)-3-(3-苯乙氧基苯基)硫脲；
1-(5-(2-甲基噻唑-4-基)异噁唑-3-羰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(5-(2-甲基噻唑-4-基)异噁唑-3-羰基)-3-(2-苯基苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)硫脲；
1-(4-丁氧基苯基)-3-(5-(2-甲基噻唑-4-基)异噁唑-3-羰基)硫脲；
1-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(嘧啶-5-羰基)硫脲；
1-(3-苯氧基苯基)-3-(1，2，4-三嗪-5-羰基)硫脲；
1-(2-吗啉基乙酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羰基)-3-(4-辛苯基)硫脲；
1-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(4-(己氧基)苯基)-3-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羰基)硫脲；
1-烟酰基-3-辛基硫脲；
1-(4-(庚氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-烟酰硫脲；
1-(苯并[d]噁唑-2-羰基)-3-(6-(戊氧基)吡啶-3-基)硫脲；
1-(苯并[d]噁唑-2-羰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(苯并[d]噁唑-2-羰基)-3-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(苯并[d]噁唑-2-羰基)-3-(3-苯氧基苯基)硫脲；
1-(苯并[d]噁唑-2-羰基)-3-(3-(苄氧基)苯基)硫脲；
1-(苯并[d]噻唑-2-羰基)-3-(4-(辛氧基)苯基)硫脲；
1-(苯并[d]噻唑-2-羰基)-3-(4-辛苯基)硫脲；
1-(苯并[d]噻唑-2-羰基)-3-(4-辛苯基)硫脲；
1-(2-吗啉基乙酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(苯并[d]噻唑-2-羰基)-3-(4-环己基苯基)硫脲；
1-(苯并[d]噻唑-2-羰基)-3-(3-苄基苯基)硫脲；
1-(3-苄氧基苯乙基)-3-(苯并[d]噻唑-2-羰基)硫脲；
1-(苯并[d]噻唑-2-羰基)-3-(3-苯基-苯基)硫脲；
1-(苯并[d]噻唑-2-羰基)-3-(4-苄基苯基)硫脲；
1-(苯并[d]噻唑-2-羰基)-3-(4-苯基-苯基)硫脲；
1-(苯并[d]噻唑-2-羰基)-3-(4-苯氧基苯基)硫脲；
1-(3-(4-苯基-苄氧基)苯基)-3-(苯并[d]噻唑-2-羰基)硫脲；
1-(3-(3，4-二氟苄氧基)苯基)-3-(苯并[d]噻唑-2-羰基)硫脲；
1-(苯并[d]噻唑-2-羰基)-3-(6-(戊氧基)吡啶-3-基)硫脲；
1-(苯并[d]噻唑-2-羰基)-3-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(苯并[d]噻唑-2-羰基)-3-(3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氧)苯基)硫脲；
1-(苯并[d]噻唑-2-羰基)-3-(3-苯乙氧基苯基)硫脲；
1-(苯并[d]噻唑-2-羰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(苯并[d]噻唑-2-羰基)-3-(2-苯基苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)硫脲；
1-(苯并[d]噻唑-2-羰基)-3-(4-丁氧基苯基)硫脲；
1-(4-(戊氧基)苯基)-3-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-羰基)硫脲；
1-(3-(苄氧基)苯基)-3-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-羰基)硫脲；
1-(2-吗啉基乙酰基)-3-(6-(戊氧基)吡啶-3-基)硫脲；
1-烟酰基-3-(3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基)硫脲；
1-(5-(二甲基氨基)苯并呋喃-2-羰基)-3-(3-苯氧基苯基)硫脲；
1-(5-(二甲基氨基)苯并呋喃-2-羰基)-3-(6-(戊氧基)吡啶-3-基)硫脲；
1-(5-(二甲基氨基)苯并呋喃-2-羰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(5-甲基-4，5，6，7-四氢呋喃并[3，2-c]吡啶-2-羰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙酰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(4-(戊氧基)苯基)-3-(3-(吡啶-3-基)丙酰基)硫脲；
1-(3-氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基)-3-烟酰硫脲；
1-(4-(环己基甲氧基)-3-氟苯基)-3-烟酰硫脲；
1-(3-(4-丙基苄氧基)苯基)-3-烟酰硫脲；
1-(3-氯-4-(戊氧基)苯基)-3-烟酰硫脲；
1-(3-氯-4-(戊氧基)苯基)-3-(3-((二甲基氨基)甲基)烟酰)硫脲；
1-(3-羟基烟酰基)-3-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-3-烟酰硫脲。
2.一种药物组合物，包含权利要求1的化合物或盐以及至少一种可药用赋形剂。
3.权利要求1的化合物或盐的应用，用于制备治疗或预防病毒感染的药物。
4.如权利要求3所述的应用，其中所述病毒感染是丙型肝炎感染。
5.一种抑制HCV复制的方法，包括使权利要求1的化合物或盐与感染了丙型肝炎病毒的细胞接触，其中丙型肝炎病毒的复制得到了抑制。
6.一种成套配方的药物组合物，包含在容器中的权利要求2的药物组合物以及使用该组合物治疗病毒感染的说明。
7.如权利要求6所述的成套配方的药物组合物，其中所述病毒感染是丙型肝炎感染。
8.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述组合物配制成口服制剂。
9.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述组合物以注射液、喷雾剂、乳霜、凝胶、药片、药丸、胶囊、糖浆、滴眼液或透皮药膏的形式配制。
10.一种治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括对需要这种治疗的患者施用足以治疗或预防丙型肝炎病毒感染的量的权利要求1的化合物或盐。
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