CN116763801A - 一种注射用盐酸表柔比星及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种注射用盐酸表柔比星及其制备方法，处方中含10mg盐酸表柔比星，50mg乳糖，2mg羟苯甲酯，不含pH调节剂，其中所述盐酸表柔比星原料药的细菌内毒素＜0.6Eu/mg。其制备工艺如下：1、将处方量60％的注射用水冷却至40±5℃，加入辅料乳糖和羟苯甲酯搅拌溶解；2、加入处方量的盐酸表柔比星，用注射用水定容至100％后搅拌溶解；3、用夹套将配液灌内的温度降温至30℃以下；4、经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，并半压塞后进入冻干机；5、冷冻干燥后压塞并扎盖。其中冷冻干燥工艺过程中采用退火操作，可以大幅缩短冻干时间，同时单个杂质的稳定性相对于常规冻干工艺有较大的提升，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体的涉及到一种注射用盐酸表柔比星及其制备方法。
背景技术
盐酸表柔比星(Epirubicin Hydrochloride)又名盐酸表阿霉素，属于蒽环类抗生素，化学名为(8S，10S)-10-[(3'-氨基-2'，3'，6'-三脱氧-alpha-L-***吡喃糖基)-0-]-6,8,11三羟基-8-羟乙酰基-1-甲氧基-7,8,9,10-四氢并四苯-5,12-二酮盐酸盐，分子结构式如下：
盐酸表柔比星具有降低心脏毒性的特性，通过靶向拓扑异构酶Ⅱ促成其抗肿瘤作用。注射用盐酸表柔比星是一种无菌冻干粉针剂，由意大利Farmitalia Carlo Erba公司开发，1982年首次在法国上市，1998年在中国获批，1999年获FDA批准，2000年在美国上市。原研公司Farmitalia Carlo Erba于1995年并入Pharmacia&Up john，2003年Pfizer与Pharmacia&Up john合并，盐酸表柔比星归Pfizer所有，适应症为胰腺癌、食道癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌症等。
市售原研公司的注射用盐酸表柔比星其处方组成为盐酸表柔比星、乳糖、羟苯甲酯。其中盐酸表柔比星为活性物质，乳糖为赋形剂，羟苯甲酯为抑菌剂，并采用常规配制及冻干工艺进行注射用盐酸表柔比星药品的制备。但原研公司并未公布具体的制备工艺。同时有文献报道(CN102614118B)采用常规配制及冻干工艺制备得到的这种药品，其它单个杂质含量较高，达到约0.6％-0.8％，有时超出产品质量标准中对单个杂质限度的要求。
中国专利CN102614118A申请公开了一种盐酸表柔比星冻干粉针剂的制备方法，其中冻干支撑剂占制剂总重量的40％～90％、抑菌剂占制剂总重量0％～0.05％、金属离子螯合剂占制剂总重量的0％～0.1％，抗氧剂占制剂总重量的0％～0.1％，该专利在注射用盐酸表柔比星制剂的配制阶段采用挥发性酸(盐酸、醋酸、亚硫酸、硝酸或氢氟酸)为pH调节剂调节盐酸表柔比星水溶液的pH值至3.2～4.5，并在40-80℃加热保温30-120分钟，除菌过滤、灌装以及冻干步骤得成品。但未公开具体的冻干干燥工艺，且其制备过程中必须加入挥发性酸(盐酸、醋酸、亚硫酸、硝酸或氢氟酸)为pH调节剂调节溶液pH值。
中国专利CN103006586A申请公开了一种注射用盐酸表柔比星冻干粉针剂的制备方法，在盐酸表柔比星冻干粉针制备过程中采用甘露醇作为支撑剂，活性炭去除热源，用盐酸或氢氧化钠溶液调节药液的pH值至4.5～6.0后，放入冻干箱中冷冻。将预冻温度控制在-40℃，保温约2-5小时；开始抽真空，然后逐步提高隔板温度至-15℃，保持20-40小时，再次提高隔板温度至40℃，保持2-4小时，真空度维持在0-10Pa，直至制品水分合格冻干结束，全加塞出箱，轧铝盖，检验，包装，即得成品。但生产过程中需要使用活性炭去除热源，配置工艺繁琐，且冻干干燥时间久，不利于大生产。
因此目前仍有必要提供一种新的解决方案来克服以上缺点，使得注射用盐酸表柔比星处方工艺简单，质量合格，有利于商业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定、且复溶效果好的注射用盐酸表柔比星制剂及其具有生产工艺简单，产品质量稳定，适合商业化生产的制备方法。
本发明提供了一种注射用盐酸表柔比星，所述注射用盐酸表柔比星处方中含10mg盐酸表柔比星，50mg乳糖，2mg羟苯甲酯，处方中不含pH调节剂，其中盐酸表柔比星原料药的细菌内毒素＜0.6Eu/mg；
优选地，辅料乳糖的细菌内毒素＜5Eu/g，羟苯甲酯的细菌内毒素＜1Eu/mg。
发明人经过研究发现，当很好的控制原辅料中的细菌内毒素时，在制备过程中并不需要加入活性碳进行吸附除热原步骤，生产出来注射用盐酸表柔比星的细菌内毒素仍是符合质量要求的。
本发明还提供了一种注射用盐酸表柔比星的制备方法，制备方法包含如下步骤：
a.将处方量60％的注射用水冷却至40±5℃，加入辅料乳糖和羟苯甲酯溶解；
b.将处方量的盐酸表柔比星加入上述a溶液中，补加注射用水至处方量，搅拌溶解，使得盐酸表柔比星的浓度为4mg/ml；
c.用夹套将配液罐中的上述b溶液降温至30℃以下；
d.经0.22μm的聚醚砜滤膜过滤，灌装2.5ml，半压塞后进入冻干机进行冷冻干燥；
e.冷冻干燥后压塞、出箱及扎盖。
优选的，冷冻干燥工艺包含如下步骤：
a.预冻：先将板层温度在0.5个小时内从室温降温至-40℃,然后-40℃保温1个小时；再将板层温度在0.5个小时内从-40℃升温至约-6℃,然后约-6℃保温1个小时；最后将板层温度在0.5个小时内从约-6℃降温至-40℃,然后-40℃保温1个小时；
b.抽真空：开启真空泵，将冻干箱中的真空度维持在10Pa；
c.一次干燥：将板层温度在1个小时内从-40℃升温至10℃进行一次干燥，然后在10℃保温12个小时，真空度维持在10Pa；
d.二次干燥：将板层温度在20分钟内从10℃升温至约50℃，然后在约50℃保温5个小时，真空度维持在10Pa；
e.0.5个小时内将板层温度从约50℃降温至25℃，充氮气复压至常压，压塞，出箱。
更优选地，所述的冷冻干燥工艺中预冻阶段中在0.5个小时内从-40℃升温至约-6℃为退火操作，退火的温度为-8～-5℃，保温1个小时。
更优选地，所述的冷冻干燥工艺中二次干燥的温度为45～55℃。
发明人经过研究发现，当处方中的羟苯甲酯的用量为2mg时，所得注射用盐酸表柔比星用0.9％氯化钠大输液复溶的复溶时间小于60秒(20秒～30秒)，而处方中不含羟苯甲酯时，所得注射用盐酸表柔比星在用0.9％氯化钠大输液复溶的复溶时间约5分钟，说明采用0.9％氯化钠大输液复溶时，羟苯甲酯有促进溶解的作用。根据CDE发布的《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》中处方工艺技术要求注射剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂(RLD)相同，如果提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂、PH调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。因此对于节约研发成本来说，选择开发与原研相同的处方具有一定的成本优势。
发明人还发现，冷冻干燥工艺过程中采用退火操作，退火的温度为-8～-5℃，保温1个小时，可以大幅度缩短冻干时间，同时单个杂质的稳定性相对于常规冻干工艺有较大的提升，常规配置及冻干工艺制备的注射用盐酸表柔比星，其单个杂质含量较高，达到约0.6％～0.8％，而采用退火的冻干工艺，单个杂质含量可控制在0.3％及以下。因此采用本发明的冷冻干燥工艺，不仅可以缩短冻干工艺时间，提高冻干效率，同时产品的杂质相对于常规冻干工艺也有较大的改善。
本发明的主要有益效果：
1)本发明提供的注射用盐酸表柔比星产品质量稳定、且复溶效果好，且很好的控制原辅料中的细菌内毒素时，在制备过程中并不需要加入活性碳进行吸附除热原步骤，生产出来注射用盐酸表柔比星的细菌内毒素仍是符合质量要求的。
2)本发明提供的注射用盐酸表柔比星的制备方法，不仅可以缩短冻干工艺时间，提高冻干效率，同时产品的杂质相对于常规冻干工艺也有较大的改善，更利于商业化生产。
具体实施方式
为了更充分理解本发明，特给出以下具体实施例，但本发明不限定于以下实施例。
实施例1：
| 成分 | 用量(g) |
| 盐酸表柔比星 | 10.0 |
| 乳糖 | 50.0 |
| 羟苯甲酯 | 2 |
| 注射用水定容至 | 1007.3 |
制备方法为：将处方量60％的注射用水冷却至40±5℃，加入辅料乳糖和羟苯甲酯溶解；将处方量的盐酸表柔比星加入上述a溶液中，补加注射用水至处方量，搅拌溶解(盐酸表柔比星的浓度为4mg/ml)；用夹套将配液罐中的上述b溶液降温至30℃以下；经0.22μm的聚醚砜滤膜过滤，灌装2.5ml，半压塞后进入冻干机进行冷冻干燥。
冻干曲线见下表：
实施例2：
制备方法为：将处方量60％的注射用水冷却至40±5℃，加入辅料乳糖和羟苯甲酯溶解；将处方量的盐酸表柔比星加入上述a溶液中，补加注射用水至处方量，搅拌溶解(盐酸表柔比星的浓度为4mg/ml)；用夹套将配液罐中的上述b溶液降温至30℃以下；经0.22μm的聚醚砜滤膜过滤，灌装2.5ml，半压塞后进入冻干机进行冷冻干燥。
冻干曲线见下表：
实施例3：
| 成分 | 用量(g) |
| 盐酸表柔比星 | 10.0 |
| 乳糖 | 50.0 |
| 羟苯甲酯 | 2 |
| 注射用水定容至 | 1007.3 |
制备方法为：将处方量60％的注射用水冷却至40±5℃，加入辅料乳糖和羟苯甲酯溶解；将处方量的盐酸表柔比星加入上述a溶液中，补加注射用水至处方量，搅拌溶解(盐酸表柔比星的浓度为4mg/ml)；用夹套将配液罐中的上述b溶液降温至30℃以下；经0.22μm的聚醚砜滤膜过滤，灌装2.5ml，半压塞后进入冻干机进行冷冻干燥。
冻干曲线见下表：
对比实施例1：
| 成分 | 用量(g) |
| 盐酸表柔比星 | 10.0 |
| 乳糖 | 50.0 |
| 羟苯甲酯 | 2 |
| 注射用水定容至 | 1007.3 |
制备方法为：a、将处方量60％的注射用水冷却至40±5℃，加入辅料乳糖和羟苯甲酯溶解；b、将处方量的盐酸表柔比星加入上述a溶液中，补加注射用水至处方量，搅拌溶解(盐酸表柔比星的浓度为4mg/ml)；用夹套将配液罐中的上述b溶液降温至30℃以下；经0.22μm的聚醚砜滤膜过滤，灌装2.5ml，半压塞后进入冻干机进行冷冻干燥。冻干曲线见下表：
对比实施例2：
| 成分 | 用量(g) |
| 盐酸表柔比星 | 10.0 |
| 乳糖 | 50.0 |
| 羟苯甲酯 | 2 |
| 注射用水定容至 | 1007.3 |
制备方法为：a、将处方量60％的注射用水冷却至40±5℃，加入辅料乳糖和羟苯甲酯溶解；b、将处方量的盐酸表柔比星加入上述a溶液中，补加注射用水至处方量，搅拌溶解(盐酸表柔比星的浓度为4mg/ml)；用夹套将配液罐中的上述b溶液降温至30℃以下；经0.22μm的聚醚砜滤膜过滤，灌装2.5ml，半压塞后进入冻干机进行冷冻干燥。冻干曲线见下表：
对比实施例3：
重复CN102614118实施例1：
制备工艺：
称取1g的盐酸表柔比星、甘露醇，加入135g注射用水，搅拌溶解；然后用0.08mol/l的醋酸调节盐酸表柔比星溶液的PH值为3.23，加注射用水至全量，搅拌均匀；将上述配制的盐酸表柔比星溶液置40℃加热保温120分钟后，补水至全量，除菌过滤，经0.22μm的聚醚砜滤膜过滤，灌装1.5ml，半压塞后进入冻干机进行冷冻干燥。冻干曲线见下表：
对比实施例4：
重复CN102614118B的实施例5：
| 成分 | 用量/100支 |
| 盐酸表柔比星 | 1g |
| 乳糖 | 5g |
| 羟苯甲酯 | 0.2g |
| 盐酸(0.05mol/l) | 0.7ml |
| 注射用水 | 150g |
制备工艺：
称取1g的盐酸表柔比星、乳糖和羟苯甲酯，加入135g注射用水，搅拌溶解；然后用0.05mol/l的醋酸调节盐酸表柔比星溶液的PH值为3.82，加注射用水至全量，搅拌均匀；将上述配制的盐酸表柔比星溶液置60℃加热保温60分钟后，补水至全量，除菌过滤，经0.22μm的聚醚砜滤膜过滤，灌装2.5ml，半压塞后进入冻干机进行冷冻干燥。冻干曲线见下表：
(1)观察实施例1和对比实施例1～4的外观性状见表1：
表1外观性状检测结果：
从表1结果可以看出，采用常规的冻干工艺(对比实施例2)，一次干燥板层温度设定在10℃时，冻干产品样品出现分层，出现萎缩的现象，外观性状不符合要求；一次干燥板层温度设定在0℃时(对比实施例1、对比实施例3、对比实施例4)，冻干产品外观性状符合要求，但冻干工艺的时间较长，需要36个小时。采用退火的冻干工艺(实施例1)，一次干燥板层温度设定在10℃时，冻干产品外观合格，外观性状符合要求，而且冻干工艺的时间仅需要24小时。
(2)观察实施例1～3和对比实施例3在0.9％氯化钠大输液复溶，结果见表2。
表2复溶时长检测结果：
从表2结果可以看出，实施例1、实施例2、实施例3处方中含有羟苯甲酯，临床使用过程中采用0.9％氯化钠大输液复溶时，复溶的时间20秒～30秒，远小于质量标准的复溶时间小于60秒；对比实施例3处方中不含有羟苯甲酯，临床临床使用过程中采用0.9％氯化钠大输液复溶时，复溶时间约5分钟，远超过质量标准的复溶时间小于60秒。
(3)测试实施例1-3和对比实施例1-4得到的注射用盐酸表柔比星的稳定性：
检测方法：
根据中国药典2020版(二部)收载的注射用盐酸表柔比星分析方法，将上述所制备得到的样品放置在加速条件(40℃，75％RH)考察稳定性，采用高效液相法检测有关物质，有关物质结果见表3：
表3有关物质结果：
从表3结果可以看出，采用退火冻干工艺(-5℃退火1个小时)的样品相对于常规冻干工艺，产品的杂质A、单个最大未知杂质以及总杂质有较大的改善。
本发明提出的一种注射用盐酸表柔比星及其制备方法已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述注射用盐酸表柔比星及其制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。
Claims (6)
1.一种注射用盐酸表柔比星，其特征在于，所述注射用盐酸表柔比星处方中含10mg盐酸表柔比星，50mg乳糖，2mg羟苯甲酯，处方中不含pH调节剂；
其中所述盐酸表柔比星原料药的细菌内毒素＜0.6Eu/mg。
2.根据权利要求1所述的注射用盐酸表柔比星，其特征在于，所述乳糖的细菌内毒素＜5Eu/g，羟苯甲酯的细菌内毒素＜1Eu/mg。
3.一种权利要求1所述的注射用盐酸表柔比星的制备方法，其特征在于，所述制备方法包含如下步骤：
a.将处方量60％的注射用水冷却至40±5℃，加入辅料乳糖和羟苯甲酯溶解；
b.将处方量的盐酸表柔比星加入上述a溶液中，补加注射用水至处方量，搅拌溶解，使得盐酸表柔比星的浓度为4mg/ml；
c.用夹套将配液罐中的上述b溶液降温至30℃以下；
d.经0.22μm的聚醚砜滤膜过滤，灌装2.5ml，半压塞后进入冻干机进行冷冻干燥；
e.冷冻干燥后压塞、出箱及扎盖。
4.根据权利要求3所述的注射用盐酸表柔比星的制备方法，其特征在于，所述的冷冻干燥工艺包含如下步骤：
a.预冻：先将板层温度在0.5个小时内从室温降温至-40℃,然后-40℃保温1个小时；再将板层温度在0.5个小时内从-40℃升温至约-6℃,然后约-6℃保温1个小时；最后将板层温度在0.5个小时内从约-6℃降温至-40℃,然后-40℃保温1个小时；
b.抽真空：开启真空泵，将冻干箱中的真空度维持在10Pa；
c.一次干燥：将板层温度在1个小时内从-40℃升温至10℃进行一次干燥，然后在10℃保温12个小时，真空度维持在10Pa；
d.二次干燥：将板层温度在20分钟内从10℃升温至约50℃，然后在约50℃保温5个小时，真空度维持在10Pa；
e.0.5个小时内将板层温度从50℃降温至25℃，充氮气复压至常压，压塞，出箱。
5.根据权利要求4所述的注射用盐酸表柔比星的制备方法，其特征在于，所述的冷冻干燥工艺中预冻阶段中在0.5个小时内从-40℃升温至约-6℃为退火操作，退火的温度为-8～-5℃，保温1个小时。
6.根据权利要求4所述的注射用盐酸表柔比星的制备方法，其特征在于，所述的冷冻干燥工艺中二次干燥的温度为45～55℃。
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| CN202210243216.5A CN116763801A (zh) | 2022-03-11 | 2022-03-11 | 一种注射用盐酸表柔比星及其制备方法 |
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- 2022-03-11 CN CN202210243216.5A patent/CN116763801A/zh active Pending
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