CN111419804A - 一种注射用血管生成抑肽冻干制剂及其冻干方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于冻干制剂技术领域，具体涉及一种注射用血管生成抑肽冻干制剂及其冻干方法。所述注射用血管生成抑肽冻干制剂，其特征在于，包括如下重量份的组分：血管生成抑肽1‑10份，辅料4～50份；所述辅料选自右旋糖酐和/或甘露醇；所述注射用血管生成抑肽冻干制剂的pH为7～10。所述注射用血管生成抑肽冻干制剂具有外观美观，完好率高，性状和生物活性稳定等优点，其质量标准符合国家药品标准所规定的各项指标，且更加方便临床使用和保存。

Description

一种注射用血管生成抑肽冻干制剂及其冻干方法
技术领域
本发明属于冻干制剂技术领域，具体涉及一种注射用血管生成抑肽冻干制剂及其冻干方法。
背景技术
血管生成抑肽(FpAT)是具抗血管生成的内源性小肽物质，其氨基酸序列如下：
H-Asp-Ser-Gly-Glu-Gly-Asp-Phe-Leu-Ala-Glu-Gly-Gly-Gly-Val-Arg-OH
血管生成抑肽属于多肽类药物，是一种高效、低毒副作用的血管生成抑制剂，能够抑制肿瘤的生长和扩散。血管生成抑制剂是阻断血管生成的药物，血管生成指的是新血管的形成，这个过程是生长和愈合的正常部分，它在多种疾病中也起着作用，包括癌症在内。但是目前对该多肽并没有相应的制剂及制备方法的报道，这不利于该多肽类的临床使用和保存。
真空冷冻干燥技术是一种将水溶液在低温下冻结，而后在真空状态下将其中的水分不经过液体状态而直接升华干燥的技术，其干燥后的物质具有物理和化学性质基本不变，形状基本不变，有效成分损失小，复水性好，密封保存周期长。真空冷冻干燥技术为稳定性差的多肽类药物提供了稳定的保存方法。
然而，多肽类药物冻干制剂在真空冷冻干燥过程中常常会产生冻结和干燥应力，使多肽类药物发生不同程度的变性和降解，出现药物失活，含水量超标的情况，或者制剂表面出现萎缩、凹凸不平或裂缝等现象。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种注射用血管生成抑肽冻干制剂及其冻干方法。所述注射用血管生成抑肽冻干制剂具有外观美观，完好率高，性状和生物活性稳定等优点，其质量标准符合国家药品标准所规定的各项指标，且更加方便临床使用和保存。
本发明所述注射用血管生成抑肽冻干制剂，包括如下重量份的组分：血管生成抑肽1-10份，辅料4～50份；所述辅料选自右旋糖酐和/或甘露醇；所述注射用血管生成抑肽冻干制剂的pH为7～10。
本发明通过对现有辅料筛选并优化用量比例，有效保证多肽结构不会被破坏，同时也不会产生药物间相互作用，最大程度保持血管生成抑肽的生物活性，提高了冻干制剂的稳定性，更有利于冻干制剂的长期保存和临床使用。
根据本发明的一些实施例，所述冻干制剂使用的pH调节剂选自氢氧化钠及含有氢氧化钠的缓冲体系；优选地，所述缓冲体系选自甘氨酸-氢氧化钠组成的缓冲体系、磷酸盐-氢氧化钠组成的缓冲体系；进一步优选地，所述磷酸盐选自磷酸二氢钠。研究表明，采用合适的pH调节剂，特别是pH调节缓冲体系，能够保证样品冻干前后pH值的稳定，更有利于提高冻干制剂的稳定性。作为具体实施方式，所述pH调节剂的添加量为0.1～10份。
作为本发明的优选实施方式之一，所述冻干制剂包括如下重量份的组分：血管生成抑肽1-10份，辅料4-50份，pH调节剂0.1-10份；所述辅料选自右旋糖酐和/或甘露醇；所述注射用血管生成抑肽冻干制剂的pH为7～10；所述pH调节剂选自氢氧化钠、甘氨酸-氢氧化钠组成的缓冲体系或磷酸盐-氢氧化钠组成的缓冲体系中的一种或多种。
作为本发明的另一优选实施方式，所述冻干制剂包括如下重量份的组分：血管生成抑肽5-10份，辅料40-200份，pH调节剂1-12份；所述辅料选自右旋糖酐和/或甘露醇；所述注射用血管生成抑肽冻干制剂的pH为7～10；所述pH调节剂选自甘氨酸-氢氧化钠组成的缓冲体系和/或磷酸盐-氢氧化钠组成的缓冲体系。
本发明还提供注射用血管生成抑肽冻干制剂的冻干方法，包括：预冻、一次升华及解吸干燥(二次升华)。
研究表明，当预冻降温控制不合适时，溶液上下的温差较大，底部溶质率先析出，进而上下层溶质浓度差异较大，所得冻结体不均匀，冻干后产品底部易形成空洞萎缩；或者溶质易富集到上层，形成密实的顶盖层，下层冰晶升华时很难通过，导致冻干无法进行。
而且，药液冻结固化后,冰晶通常镶嵌在浓缩溶液非晶态中。在适当的冻干条件下,冰晶通过升华干燥除去,浓缩溶液非晶态中的残余水分通过解吸干燥除去。由于在实际冻结过程中形成的冰晶形态各异而且大小分布不均匀,导致升华干燥过程水蒸气的流动阻力很大,降低了干燥效率。同时在非晶态区域内也会有多余的未冻结水存在,即没有实现真正意义上的最大冻结浓缩状态,增加了解吸干燥的解吸量。
基于上述原因，本发明所述预冻包括：导热油温度在20～60min内达到-30～-40℃，保持1～3h；研究证明在此条件下进行预冻，能够更好的避免上述问题的发生。
此外，研究发现，采用瓶冻的冻干方法后，瓶冻的受热不均匀现象明显。根据对瓶装制品板层预冻过程的研究，样品初温越高，料液上下部分的温度梯度越大，冰晶生长速度越慢。若降温速率较慢，则溶液形成的冰晶比较粗大，冰界面由下向上推进的速度较慢，溶液中溶质迁移时间充足，溶液表面冻结层溶质的积聚也就相对密集；因而导致上表层的溶质往往较多，密度较高，而下底层密度较小，结构疏松。这种分层现象，在骨架差的制品上体现得最为明显，或者底部萎缩，或者中间断层，或者顶部突起，或者顶部脱落一层硬壳，不一而足。但是降温速率也不能过快，过快形成的冰晶细小，使升华阻力加大，延长干燥时间，增加生产成本。所以，选择合适的预冻速率对于一个产品尤为重要。在本发明中，优选地，所述预冻包括：
第一阶段导热油温度在20～60min内达到0～-10℃，保持0.5～2h；
第二阶段导热油温度在30～60min内达到-30～-40℃，保持1～3h。
为了进一步提高冻干制品的品质，本发明进一步对预冻步骤进行优化，引入退火操作。所述预冻包括：
第一阶段导热油温度在20～60min内达到0～-10℃，保持0.5～2h；
第二阶段导热油温度在30～60min内达到-30～-40℃，保持1～3h；
第三阶段导热油温度在30～60min内达到-10～-20℃，保持1～3h；
第四阶段导热油温度在30～60min内达到-30～-40℃，保持1～3h。
研究表明，通过退火操作改变冰晶形态和大小分布，强化结晶，提高非晶相冻结浓缩液的玻璃化转变温度，从而使冻结体内形成一个均匀、颗粒大小适度的结晶结构，以便使冻结体内上部的冰晶升华后留下一个均匀细密的多孔结构，使得下部的冰晶升华的水汽能顺畅地逸出，从而完成整个冻结体的升华过程。所得冻干制剂具有外观美观，完好率高，性状和生物活性稳定等优点。
根据本发明的一些实施例，所述一次升华包括：导热油温度为-25～-10℃，保持1～20h。研究表明，温度较高可以使水分尽快逸出，有利于实现快速干燥，但同时也容易造成冻干体出现干缩、裂缝，凹凸不平等现象。升华过程必须加热，否则产品得不到热量会降低升华速率延长干燥时间，但如果加热过多会使产品温度超过共晶点或崩解点温度而使产品熔化，造成冻干失败。所以合适的升华速率和升华温度也很重要。
进一步优选地，所述一次升华包括：导热油温度在15～25h内达到-25～-10℃。冻干箱的板层是升华产品的总热源，升华产品由辐射，传导和对流三种分式得到的热量均来自板层，因此通过控制板层温度便可控制升华产品的温度。
除此之外，热量的对流传递方式受到真空的影响，它取决于冻干箱内压力的大小；实验表明，如果压力小于0.1毫巴，则对流传热小得可以忽略不计，如果压力大于0.1毫巴，则对流传热明显增加。因此产品在升华时，真空度并不是越高越好，也就是压力并不是越低越好，而是需要一个合适的压力，即能产生对流而又不影响升华的压力。优选地，本发明中所述一次升华中真空度为10～50Pa。
根据本发明的一些实施例，所述解吸干燥包括：所述导热油温度在4～16h内达到5～40℃，保持2～8h，真空度为0-50Pa。解吸干燥(即二次升华)的目的是去除部分结合水。
研究发现，虽然前述预冻、一次升华的合理控制已经有效改善冻干制剂的性状，但仍存在可提高的空间。通过试验，技术人员进一步确认了二次升华的优化条件，特别是将解吸干燥条件分为2个阶段，并在不同阶段控制真空度，这样既能最大程度除去结晶水和自由水，又可以进一步避免因升温操作速率过快所导致的裂缝和萎缩，凹凸不平等现象。
进一步优化后的解吸干燥步骤包括：
第一阶段导热油温度在3～10h内达到30～40℃，保持1～180min，真空度为10～50Pa；
第二阶段导热油温度在1～60min内达到30～40度，保持2～8h，真空度约0～5帕。
研究表明，第一阶段控制真空度为10～50Pa可以保证良好的热对流，原理同升华阶段。第二阶段因为物料温度已升至最终的解吸干燥温度，则通过减压提高解吸干燥效率，进一步去除水分。
最后，通过压力升测试判断是否合格，结束冻干工艺；所述压力升的设置条件为压力5min内不超过3Pa，压力升判断合格后结束。
作为本发明的具体实施方式之一，所述冻干制剂的冻干方法，包括：
(1)预冻
第一阶段导热油温度在20～60min内达到0～-10℃，保持0.5～2h；
第二阶段导热油温度在30～60min内达到-30～-40℃，保持1～3h；
第三阶段导热油温度在30～60min内达到-10～-20℃，保持1～3h；
第四阶段导热油温度在30～60min内达到-30～-40℃，保持1～3h；
(2)一次升华
导热油温度在15～25h内达到-25～-10℃，真空度为10～50Pa，保持1～20h；
(3)解吸干燥
第一阶段导热油温度在3～10h内达到30～40℃，保持1～120min，真空度为10～50Pa；
第二阶段导热油温度在1～60min内达到30～40℃，保持2～8h，真空度约0～5Pa；
(4)压力升测试
压力5min内不超过3Pa，压力升判断合格后结束。
当然，在上述预冻开始之前，须先配置溶液，具体如下：
(1)多肽溶液的配制：将血管生成抑肽原料加入注射用水中配成溶液，用0.22μm无菌膜过滤待用，得到多肽溶液；
(2)无热原无菌辅料水溶液的配制：称取辅料和pH调节剂加入注射用水中配成溶液，0.22μm无菌膜过滤，制成无热原无菌辅料水溶液，冷却；
(3)冻干液的配制：将多肽溶液和无热原无菌辅料水溶液混合，pH为7～10，得到冻干液；将冻干液装入清洁无菌的西林瓶中，用胶塞半扣塞，用于冻干。
本发明所取得的有益效果如下：
1、本发明根据血管生成抑肽的特点研制出其相应的冻干制剂，通过筛选合适辅料确保冻干制剂中多肽结构不会被破坏，也不会产生药物间相互作用，从而提高了多肽的稳定性，更有利于冻干制剂的长期保存和临床使用；
同时本发明选择合适的pH调节剂以确保冻干制剂的酸度；特别是选用pH调节缓冲体系可以进一步减小冻干制剂的pH变化，显著提高多肽的稳定性，保证其质量，更有利于临床使用。
2、针对本发明所述的血管生成抑肽冻干制剂，本发明提出了新的冻干方法，尤其是优化预冻步骤，增加退火操作，显著提高血管生成抑肽冻干制剂的完整度，并减小pH值变化幅度，所得冻干制剂外观更加美观，同时兼具良好的复溶性，更有利于方便临床使用。
3、本发明所述的冻干方法简单稳定，容易操作，更有利于工业化生产。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例提供一种注射用血管生成抑肽冻干制剂的制备方法，包括：
配方：
Figure BDA0002456405300000071
具体步骤如下：
首先配液，将血管生成抑肽原料1g加入50mL注射用水中配成溶液，用0.22μm膜无菌过滤待用，得到多肽溶液；
分别称取辅料右旋糖酐16g和氢氧化钠2.56g加入50mL注射用水中配成溶液，0.22μm膜过滤，制成无热原无菌辅料水溶液，冷却；
将多肽溶液和辅料溶液混合，加入注射用水至200mL，pH为9.5；将混合液装入清洁无菌的西林瓶中，用胶塞半扣塞，共计100支，冻干；
其中，所述冻干过程包括：
(1)预冻
导热油温度在60min内达到-40℃，保持3h；
(2)一次升华
导热油温度在15h内达到-10℃，真空度约为50Pa，保持1h；
(3)解吸干燥
第一阶段导热油温度在3h内达到30℃，真空度约为50Pa，保持3h；
第二阶段导热油温度在60min内达到40℃，真空度约为5Pa，保持2h；
(4)压力升测试
设置条件为压力5min内不超过3Pa，压力升判断合格后结束。
实施例2
本实施例提供一种注射用血管生成抑肽冻干制剂的制备方法，包括：
配方：
Figure BDA0002456405300000081
具体步骤如下：
首先配液，将血管生成抑肽原料10g加入500mL注射用水中配成溶液，用0.22μm膜无菌过滤待用，得到多肽溶液；
称取辅料甘露醇40g和磷酸二氢钠6.24g加入1000mL注射用水中配成溶液，0.22μm膜过滤，制成无热原无菌辅料水溶液，冷却；
称取氢氧化钠固体5g溶于100mL注射用水中，用0.22μm膜无菌过滤待用，得到碱溶液；
将多肽溶液和辅料溶液混合，用碱溶液调pH为7；补加注射用水水至2000mL将混合液装入清洁无菌的西林瓶中，用胶塞半扣塞，批量1000支，冻干；
其中，所述冻干过程包括：
(1)预冻
第一阶段导热油温度在20min内达到0℃，保持2h；
第二阶段导热油温度在60min内达到-40℃，保持3h；
第三阶段导热油温度在30min内达到-20℃，保持3h；
第四阶段导热油温度在60min内达到-40℃，保持3h；
(2)一次升华
导热油温度在25h内达到-25℃，真空度约为10Pa，保持20h；
(3)解吸干燥
第一阶段导热油温度在7h内达到35℃，真空度约为50Pa，保持5h；
第二阶段导热油温度在9h内达到40℃，真空度约为2Pa，保持2h；
(4)压力升测试
设置条件为压力5min内不超过3Pa，压力升判断合格后结束。
实施例3
本实施例提供一种注射用血管生成抑肽冻干制剂的制备方法，包括：
配方：
Figure BDA0002456405300000091
具体步骤如下：
首先配液，将血管生成抑肽原料5g加入300mL注射用水中配成溶液，用0.22μm膜无菌过滤待用，得到多肽溶液；
称取辅料甘露醇200g和甘氨酸3.75g加入500mL注射用水中配成溶液，0.22μm膜过滤，制成无热原无菌辅料水溶液，冷却；
称取氢氧化钠固体1.28g溶于100mL注射用水中，用0.22μm膜无菌过滤待用，得到碱溶液；
将多肽溶液和辅料溶液混合，用碱溶液调pH为9；补加注射用水水至1000mL将混合液装入清洁无菌的西林瓶中，用胶塞半扣塞，批量500支，冻干；
其中，所述冻干过程包括：
(1)预冻
第一阶段导热油温度在60min内达到-10℃，保持0.5h；
第二阶段导热油温度在30min内达到-30℃，保持1h；
第三阶段导热油温度在60min内达到-15℃，保持1h；
第四阶段导热油温度在30min内达到-30℃，保持1h；
(2)一次升华
导热油温度在20h内达到-20℃，真空度约为20Pa，保持1h；
(3)解吸干燥
第一阶段导热油温度在10h内达到35℃，真空度约为50Pa，保持1h；
第二阶段导热油温度在1min内达到35℃，真空度约为0Pa，保持8h；
(4)压力升测试
设置条件为压力5min内不超过3Pa，压力升判断合格后结束。
效果验证
根据国家相应指导原则制定质量标准，对实施例1、实施例2和实施例3所得冻干制剂进行检测，6个月和12个月长期结果如下：
表1血管生成抑肽冻干制剂的长期稳定性结果
Figure BDA0002456405300000101
Figure BDA0002456405300000111
由表1可知，实施例1-3所得冻干制剂具有冻干品外观美观，完好率高，性状和生物活性稳定等优点。其中使用优化预冻工艺的实施例2-3具有完整性更好、pH值变化更小的优点。所得制剂更加方便临床使用和保存。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种注射用血管生成抑肽冻干制剂，其特征在于，包括如下重量份的组分：血管生成抑肽1-10份，辅料4～50份；
所述辅料选自右旋糖酐和/或甘露醇；
所述注射用血管生成抑肽冻干制剂的pH为7～10。
2.根据权利要求1所述的注射用血管生成抑肽冻干制剂，其特征在于，所述注射用血管生成抑肽冻干制剂使用的pH调节剂选自氢氧化钠及含有氢氧化钠的缓冲体系；
优选地，所述缓冲体系选自甘氨酸-氢氧化钠组成的缓冲体系、磷酸盐-氢氧化钠组成的缓冲体系；
进一步优选地，所述磷酸盐选自磷酸二氢钠。
3.根据权利要求1所述的注射用血管生成抑肽冻干制剂，其特征在于，包括如下重量份的组分：血管生成抑肽1-10份，辅料4-50份，pH调节剂0.1-10份；
所述辅料选自右旋糖酐和/或甘露醇；
所述注射用血管生成抑肽冻干制剂的pH为7～10；
所述pH调节剂选自氢氧化钠、甘氨酸-氢氧化钠组成的缓冲体系或磷酸盐-氢氧化钠组成的缓冲体系中的一种或多种；
优选地，所述注射用血管生成抑肽冻干制剂，包括如下重量份的组分：血管生成抑肽5-10份，辅料40-200份，pH调节剂1-12份；所述辅料选自右旋糖酐和/或甘露醇；所述注射用血管生成抑肽冻干制剂的pH为7～10；所述pH调节剂选自甘氨酸-氢氧化钠组成的缓冲体系和/或磷酸盐-氢氧化钠组成的缓冲体系。
4.权利要求1-3任一所述的注射用血管生成抑肽冻干制剂的冻干方法，其特征在于，包括：预冻、一次升华及解吸干燥。
5.根据权利要求4所述的冻干方法，其特征在于，所述预冻包括：导热油温度在20～60min内达到-30～-40℃，保持1～3h；
优选地，所述预冻包括：
第一阶段导热油温度在20～60min内达到0～-10℃，保持0.5～2h；
第二阶段导热油温度在30～60min内达到-30～-40℃，保持1～3h。
6.根据权利要求4所述的冻干方法，其特征在于，所述预冻包括：
第一阶段导热油温度在20～60min内达到0～-10℃，保持0.5～2h；
第二阶段导热油温度在30～60min内达到-30～-40℃，保持1～3h；
第三阶段导热油温度在30～60min内达到-10～-20℃，保持1～3h；
第四阶段导热油温度在30～60min内达到-30～-40℃，保持1～3h。
7.根据权利要求4-6任一所述的冻干方法，其特征在于，所述一次升华包括：导热油温度为-25～-10℃，保持1～20h；
优选地，所述一次升华包括：导热油温度在15～25h内达到-25～-10℃；
和/或，优选地，所述一次升华中真空度为10～50Pa。
8.根据权利要求4-6任一所述的冻干方法，其特征在于，所述解吸干燥包括：所述导热油温度在4～16h内达到5～40℃，保持2～8h，真空度为0-50Pa；
优选地，所述解吸干燥包括：
第一阶段导热油温度在3～10h内达到30～40℃，保持1～180min，真空度为10～50Pa；
第二阶段导热油温度在1～60min内达到30～40度，保持2～8h，真空度约0～5Pa。
9.根据权利要求4所述的冻干方法，其特征在于，包括：
(1)预冻
第一阶段导热油温度在20～60min内达到0～-10℃，保持0.5～2h；
第二阶段导热油温度在30～60min内达到-30～-40℃，保持1～3h；
第三阶段导热油温度在30～60min内达到-10～-20℃，保持1～3h；
第四阶段导热油温度在30～60min内达到-30～-40℃，保持1～3h；
(2)一次升华
导热油温度在15～25h内达到-25～-10℃，真空度为10～50Pa，保持1～20h；
(3)解吸干燥
第一阶段导热油温度在3～10h内达到30～40℃，保持1～120min，真空度为10～50Pa；
第二阶段导热油温度在1～60min内达到30～40℃，保持2～8h，真空度约0～5Pa；
(4)压力升测试
压力5min内不超过3Pa，压力升判断合格后结束。
10.根据权利要求4所述的冻干方法，其特征在于，在所述预冻开始之前先配置冻干液，步骤如下：
(1)多肽溶液的配制：将血管生成抑肽原料加入注射用水中配成溶液，用0.22μm无菌膜过滤待用，得到多肽溶液；
(2)无热原无菌辅料水溶液的配制：称取辅料和pH调节剂加入注射用水中配成溶液，0.22μm无菌膜过滤，制成无热原无菌辅料水溶液，冷却；
(3)冻干液的配制：将多肽溶液和无热原无菌辅料水溶液混合，pH为7～10，得到冻干液；将冻干液装入清洁无菌的西林瓶中，用胶塞半扣塞，用于冻干。
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