CN116726028B - 岩藻糖在IgA肾病治疗中的应用 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及疾病治疗技术领域，具体涉及一种岩藻糖在IgA肾病治疗中的应用，以及相应的用于治疗肾病的药物组合物，本申请在临床上具有非常显著的意义。

Description

岩藻糖在IgA肾病治疗中的应用
技术领域
本申请属于疾病治疗领域，具体涉及一种岩藻糖在IgA肾病治疗中的应用。
背景技术
IgA肾病是一种由环境、遗传学和免疫，尤其是适应性和先天性免疫***的失调共同驱动的自身免疫性疾病，是世界上最常见的原发性肾小球疾病，以肾小球系膜区免疫复合物沉积、系膜细胞增生和系膜基质扩张、肾小球硬化、肾小管间质纤维化和血尿、蛋白尿等为特征。我国IgA肾病的发病率呈上升趋势，目前已成为终末期肾病的重要原因,但IgA肾病尚无特效治疗手段。目前治疗IgA肾病的药物主要包括肾血管紧张素-醛固酮***阻断剂、免疫抑制剂、单克隆抗体药物,这些药物虽然是有效的，但仍旧无法阻止疾病向终末期肾病进展，由于以上药物疗效有限，且存在一定的副作用，对于患者的长期生存率也没有明显改善。因此，开发新型药物对于IgA肾病的治疗具有重要意义。
岩藻糖大量地存在于海藻及树胶中，也发现于某些细菌的多糖中,同时在肠道糖蛋白中也大量存在，是岩藻多糖的主要组成结构,目前在全球各地已经广泛应用于功能食品、保健品、美容化妆品、生物医用材料、植物生长刺激剂等众多领域，岩藻糖可介导宿主微生物共生，以及抑制病原体和病原菌的毒力，改善以肠道中心的全身感染和炎症。岩藻糖还可以有效清除幽门螺旋杆菌、调理肠道菌群、促进肿瘤康复，并且在促进慢性伤口愈合、润肤护肤、促进作物生长等众多领域发挥独特作用。
现有技术中有记载岩藻多糖在慢性肾病和糖尿病肾病中的治疗用途，但目前没有公开关于IgA肾病方面的应用，更加没有公开岩藻糖在IgA肾病治疗方面的应用。
有鉴于此，提出本申请。
发明内容
为解决上述技术问题，本申请经研究发现，与IgA肾病发病相关的免疫因素主要聚焦于巨噬细胞的升高和T细胞的减少，而岩藻糖可以调节引起IgA肾病此种免疫现象的关键基因的表达；另一方面，岩藻糖本身具有多种免疫活性,可调节宿主和肠道菌群共生关系、减少补体C3在肾小管上的沉积以及免疫细胞的浸润、同时抑制巨噬细胞的活化；以上过程与IgA肾病的发病机制也密切相关；此外岩藻糖是一种强大的抗氧化剂，可以减少炎症引起的组织损伤，保护肾功能。基于此，本申请提出岩藻糖能够用于IgA肾病的治疗。
因此，本申请的第一目的是提供岩藻糖在治疗肾病(尤其IgA肾病)中的应用及其在制备治疗IgA肾病药物中的应用；
本申请的第二目的是提供岩藻糖在制备治疗IgA肾病药物中的应用；
本申请的第三目的是提供一种治疗肾病(尤其IgA肾病)的药物组合物。
具体的，本申请首先提供一种岩藻糖在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗疾病或病症，或者降低疾病或病症的风险。
进一步的，所述疾病为肾病；
进一步的，所述肾病为IgA肾病。
本申请还提供一种药物组合物，其包含有效成分岩藻糖。
进一步的，所述药物组合物还包含任选地药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂。
进一步的，所述药物组合物用于预防和/或治疗肾病；
进一步的，所述肾病包括IgA肾病。
本申请还提供一种预防或治疗疾病、病症或综合征的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量岩藻糖或上述药物组合物。
进一步的，所述药物或上述药物组合物以皮下方式、静脉内方式、口服、经直肠或腹膜内施加途径向受试者施用。
本申请还提供一种在体外抑制细胞或组织病症的方法，所述方法包括向细胞或组织施用有效量岩藻糖或上述药物组合物，所述病症是IgA肾病病症。
进一步的，所述细胞是肾细胞，所述组织是肾组织；
进一步优选的，所述细胞和组织是离体的。
本申请还提供一种岩藻糖在制备肾病动物模型中的应用，尤其在IgA肾病动物模型中的应用。
本申请还提供一种用于检测巨噬细胞升高和T细胞减少的试剂用于制备评估IgA肾病发生的试剂中的用途；优选的，所述T细胞为CD4+T细胞，更优选的为iTreg细胞。
本申请还提供一种岩藻糖在体内或体外调节IgA肾病的细胞、组织或病人中C3AR1、CYBB、CTSS、IGTB2、FCER1G、TYROBP、CD53、RAC2、HCK、IFI30、IL10RA、NCF2、TLR2和/或HCLS1基因表达中的用途。
本申请还涉及岩藻糖在制备调节IgA肾病的细胞、组织或病人中C3AR1、CYBB、CTSS、IGTB2、FCER1G、TYROBP、CD53、RAC2、HCK、IFI30、IL10RA、NCF2、TLR2和/或HCLS1基因表达的药物中的用途。
本申请还涉及体内或体外调控IgA肾病的细胞、组织或病人中C3AR1、CYBB、CTSS、IGTB2、FCER1G、TYROBP、CD53、RAC2、HCK、IFI30、IL10RA、NCF2、TLR2和/或HCLS1基因表达的方法，其特征在于，对其给予岩藻糖。
本申请还涉C3AR1、CYBB、CTSS、IGTB2、FCER1G、TYROBP、CD53、RAC2、HCK、IFI30、IL10RA、NCF2、TLR2和/或HCLS1基因作为IgA肾病指征中的用途。
本申请还涉及检测C3AR1、CYBB、CTSS、IGTB2、FCER1G、TYROBP、CD53、RAC2、HCK、IFI30、IL10RA、NCF2、TLR2和/或HCLS1基因的试剂在制备诊断疾病或病症的产品中的用途，所述疾病或病症为IgA肾病。
进一步的，上述受试者包括人或非人动物(包括哺乳动物)，诸如人、非人灵长类动物(猿、长臂猿、大猩猩、黑猩猩、猩猩、猕猴)、家畜(狗和猫)、农场动物(家禽如鸡和鸭、马、牛、山羊、绵羊、猪)和实验动物(小鼠、大鼠、兔、豚鼠)。人受试者包括胎儿、新生儿、婴儿、青少年和成人受试者。进一步的，所述受试者还包括动物疾病模型。
本申请的有益技术效果：
本申请首次提出岩藻糖对IgA肾病具有治疗用途；
本申请首次阐述岩藻糖在治疗IgA肾病时的潜在机制；
本申请通过生信分析还确立了潜在指征IgA肾病的系列基因。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
为了更清楚地说明本申请具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本申请的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1、数据合并和去除批次效应结果；
图2、单样本基因集富集分析结果；
图3、IgA肾病的免疫浸润聚类结果；
图4、IgA肾病基因的差异表达分析结果；
图5、HUB基因筛选结果；
图6、基因功能富集分析结果；
图7、基因表达趋势分析图；
图8、模型构建结果；
图9、灌胃8周后血肌酐浓度变化；
图10、灌胃8周后血尿素氮浓度变化；
图11、灌胃8周后24h尿蛋白浓度变化；
图12、给药后的IgA肾病小鼠的肾脏病理切片PAS染色结果。
具体实施方式
下面将结合附图对本申请的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
部分术语定义
除非在下文中另有定义，本申请具体实施方式中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本申请。
如本申请中所使用，术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。术语“由…组成”被认为是术语“包含”的优选实施方案。如果在下文中某一组被定义为包含至少一定数目的实施方案，这也应被理解为揭示了一个优选地仅由这些实施方案组成的组。在提及单数形式名词时使用的不定冠词或定冠词例如“一个”或“一种”，“所述”，包括该名词的复数形式。
本申请中的术语“大约”、“大体”表示本领域技术人员能够理解的仍可保证论及特征的技术效果的准确度区间。该术语通常表示偏离指示数值的±10％，优选±5％。此外，说明书和权利要求书中的术语第一、第二、第三、(a)、(b)、(c)以及诸如此类，是用于区分相似的元素，不是描述顺序或时间次序必须的。应理解，如此应用的术语在适当的环境下可互换，并且本申请描述的实施方案能以不同于本申请描述或举例说明的其它顺序实施。
本申请的岩藻糖在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗疾病或病症，或者降低疾病或病症的风险。
在一些实施方式中，本申请所述的疾病为肾病。
本申请所述的“肾病”是指各种原因造成肾脏结构和功能的损害，可以包括但不限于原发性肾小球疾病，比如急性肾炎、慢性肾炎、隐匿性肾炎、肾病综合征等，继发性肾小球疾病，比如狼疮性肾炎、紫癜性肾炎、乙肝病毒相关性肾炎、IgA肾病等，遗传性肾病，比如多囊肾、薄基底膜肾病等，间质性肾炎，比如急性间质性肾炎、慢性间质性肾炎等。
在一些具体的实施方式中，本申请所述的肾病为IgA肾病。
本申请中所述的“IgA肾病”是一种由环境、遗传学和免疫，尤其是适应性和先天性免疫***的失调共同驱动的自身免疫性疾病，是最常见的原发性肾小球疾病，以肾小球系膜区免疫复合物共沉积、系膜细胞增生和系膜基质扩张、肾小球硬化、肾小管间质纤维化和血尿、蛋白尿等为特征。
本申请中所述的“岩藻糖”，英文名:fucose，中文别名:6-脱氧-L-半乳糖，是一种在肠道糖蛋白中大量存在的单糖，六碳糖的一种。
在本申请中，术语“疾病”或“病症”可以互换使用，通常是指受试者与正常状态的任意偏离，例如身体或某些器官的状态的任何变化，妨碍或扰乱了功能的履行，和/或在患病或与其接触的人中引起症状例如不适、机能障碍、痛苦或甚至死亡。疾病或病症还可以称为失调(distemper)、不适(ailing)、小病(ailment)、疾病(malady)、紊乱(disorder)、疾病(sickness)、生病(illness)、身体不适(complaint)、inderdisposion或affectation。
在本申请中，术语“预防和/或治疗”不仅包括预防和/或治疗疾病，还通常包括预防疾病的发作，减缓或逆转疾病的进展，预防或减缓与疾病相关的一种或多种症状的发作，减少和/或减轻与疾病相关的一种或多种症状，降低疾病和/或与其相关的任何症状的严重程度和/或持续时间和/或预防疾病和/或与其相关的任何症状的严重程度的进一步增加，预防、减少或逆转由疾病引起的任何生理损伤，以及通常对正在治疗的患者有益的任何药理学作用。本申请的RNA抑制剂或药物组合物形成可行的治疗剂不需要实现完全治愈或根除疾病的任何症状或表现。如在相关领域中所认识到的，用作治疗剂的药物可降低给定疾病状态的严重程度，但不需要消除疾病的每种表现才能被认为是有用治疗剂。类似地，预防性施用的治疗构成可行的预防剂不需要完全有效地预防病症的发作。简单地在受试者中减少疾病的影响(例如，通过减少其症状的数量或严重程度，或通过提高另一种治疗的有效性，或通过产生另一种有益效果)，或减少疾病发生或恶化的可能性就足够了。
本申请还涉及药物组合物，其包含有效成分岩藻糖，该包含岩藻糖的药物组合物用于预防和/或治疗肾病。
在一些实施方式中，本申请所述肾病是IgA肾病。
在本申请中，术语“受试者”通常是指需要诊断、预后、改善、预防和/或治疗疾病的人或非人动物(包括哺乳动物)，诸如人、非人灵长类动物(猿、长臂猿、大猩猩、黑猩猩、猩猩、猕猴)、家畜(狗和猫)、农场动物(家禽如鸡和鸭、马、牛、山羊、绵羊、猪)和实验动物(小鼠、大鼠、兔、豚鼠)。人受试者包括胎儿、新生儿、婴儿、青少年和成人受试者。受试者包括动物疾病模型。在一些实施方式中，本申请的受试者尤其是肾病受试者，在另一些具体的实施方式中，本申请的受试者尤其是IgA肾病受试者。
在一些具体的实施方式中，本申请所述的受试者是人或鼠。
在一些实施方式中，本申请所述药物组合物还进一步包含任选地药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂。
在本申请中，术语“药学上可接受的”通常是指不干扰活性成分生物学活性的有效性的一种或多种无毒物质。这类制剂通常可含有盐、赋形剂、缓冲剂、防腐剂、相容性载体和任选的其它治疗剂。这类药学上可接受的制剂通常也可包含适合给予人的相容性固体或液体填料、稀释剂或包囊材料。用于医药时，盐应该是药学上可接受的盐，但可方便地使用非药学上可接受的盐来制备药学上可接受的盐，不能将它们排除在本申请范围以外。这类药理学和药学上可接受的盐包括但不限于由以下酸制备的盐：氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、乙酸、水杨酸、柠檬酸、硼酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸等。药学上可接受的盐也可制备成碱金属盐或碱土金属盐，如钠盐、钾盐或钙盐。术语“可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂”是指在药理学和/或生理学上与受试者和活性剂相容的赋形剂、载体和/或稀释剂，其在本领域中是公知的(参见例如，Remington’sPharmaceutical Sciences.Edited byGennaro AR，19th ed.Pennsylvania:Mack Publishing Company，1995)，并且包括但不限于pH调节剂，表面活性剂，佐剂和离子强度增强剂等。例如，pH调节剂包括但不限于磷酸盐缓冲液；表面活性剂包括但不限于阳离子、阴离子或非离子表面活性剂，例如Tween-80；离子强度增强剂包括但不限于氯化钠。
本申请还涉及预防或治疗疾病、病症或综合征的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量岩藻糖或上述药物组合物。
本申请中，术语“施用”通常是指通过任意引入或递送途径将本申请药物制剂引入受试者的身体中。可以采用本领域技术人员已知的用于使细胞、器官或组织与所述药物接触的任何方法。所述施用可以包括而不限于静脉内、动脉内、鼻内、腹内、肌内、皮下透皮或口服。每日剂量可以划分成一个、两个或更多个合适形式的剂量以在某个时间段期间的一个、两个或更多个时间施用。在一些实施方式中，本申请所述药物或上述药物组合物以皮下方式、静脉内方式、口服或腹膜内施加途径向受试者施用。
在本申请中，术语“有效量”或“有效剂量”通常是指足以实现或至少部分实现所需效果的量。药物或治疗剂的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”通常是当单独使用或与另一种治疗剂组合使用时促进疾病消退(这通过疾病症状严重程度的降低、疾病无症状期的频度和持续时间的增加、或者由于罹患疾病而引起的损害或残疾的预防来证明)的任何药物量。药物的“预防有效量”或“预防有效剂量”通常是指当单独或与另一种治疗剂组合给有疾病发展或疾病复发的风险的受试者施用时抑制疾病的发展或复发的药物量。可以使用本领域技术人员已知的多种方法对治疗剂或预防剂促进疾病消退或抑制疾病发展或复发的能力进行评估，比如在处于临床试验期间的人类受试者中、在动物模型***中预测对人类的功效、或者通过在体外测定中测定药剂的活性。在某些实施方式中，“有效量”是指产生预期药理学、治疗性或预防性结果的岩藻糖的量。
在一些实施方式中，本申请所述受试者是患有肾病的受试者，优选的是患有IgA肾病受试者。
本申请还提供涉及岩藻糖在制备肾病动物模型中的应用，尤其在IgA肾病动物模型中的应用。可以理解，在确定了岩藻糖可用于治疗肾病基础上，本领域技术人员能够据此制备或辅助制备肾病动物模型。
本申请还涉及岩藻糖在筛选肾病抑制剂中的应用；优选的，所述肾病为IgA肾病。可以理解，在确定了岩藻糖可用于治疗肾病基础上，本领域技术人员能够据此筛选其他相应的肾病抑制剂化合物。
本申请涉及岩藻糖在体外改善免疫细胞浸润、抑制巨噬细胞活化、和/或减少炎症引起的组织损伤中的用途；所述细胞为IgA肾病细胞，所述组织微IgA肾病组织。
此外，本申请确立了IgA肾病的免疫特征表现为巨噬细胞的增加和CD4+T细胞的减少，因此，本申请可涉及基于巨噬细胞增加和T细胞减少用于肾病发生的评估，在一些具体实施方式中，所述T细胞为CD4+T细胞，优选的为iTreg细胞。
本申请确立与IgA肾病发病相关的免疫因素主要聚焦于巨噬细胞的升高和T细胞的减少，而岩藻糖可调节引起IgA肾病此种免疫现象的关键基因的表达，所述关键基因包括C3AR1、CYBB、CTSS、IGTB2、FCER1G、TYROBP、CD53、RAC2、HCK、IFI30、IL10RA、NCF2、TLR2和HCLS1。
因此本申请还涉及岩藻糖在调节IgA肾病的细胞、组织或病人中C3AR1、CYBB、CTSS、IGTB2、FCER1G、TYROBP、CD53、RAC2、HCK、IFI30、IL10RA、NCF2、TLR2和/或HCLS1基因表达中的用途。
本申请还涉及岩藻糖在制备调节IgA肾病的细胞、组织或病人中C3AR1、CYBB、CTSS、IGTB2、FCER1G、TYROBP、CD53、RAC2、HCK、IFI30、IL10RA、NCF2、TLR2和/或HCLS1基因表达的药物中的用途。
本申请还涉及体内或体外调控IgA肾病的细胞、组织或病人中C3AR1、CYBB、CTSS、IGTB2、FCER1G、TYROBP、CD53、RAC2、HCK、IFI30、IL10RA、NCF2、TLR2和/或HCLS1基因表达的方法，所述方法为对其给予岩藻糖。
本申请还涉C3AR1、CYBB、CTSS、IGTB2、FCER1G、TYROBP、CD53、RAC2、HCK、IFI30、IL10RA、NCF2、TLR2和/或HCLS1基因作为IgA肾病指征中的用途。
本申请还涉及检测C3AR1、CYBB、CTSS、IGTB2、FCER1G、TYROBP、CD53、RAC2、HCK、IFI30、IL10RA、NCF2、TLR2和/或HCLS1基因的试剂在制备诊断疾病或病症的产品中的用途，所述疾病或病症为IgA肾病。
本申请通过附图和如下实施例进一步描述，所述的附图和实施例只是为了例证本申请的特定实施方案，不应理解为以任何方式限制本申请范围之意。
实施例1、数据收集和处理
使用关键词“IgA肾病”在GEO数据库中搜索IgA基因表达谱，为了准确性和全面性，从GEO数据库中获得IgA肾小球的所有转录组测序数据，下载5个数据集(包括4个微阵列数据集和1个RNA seq数据集)，其信息如表1所示。然后，进行基因名称转换和log2对数转换以进行基因表达谱分析。此外，对于多个数据集的组合，本实施例首先使用R软件包“InSilicomering”来合并数据集，然后使用“combat”函数来去除批次效应，最后在去除批次效应后得到“datal”。
Table 1The information of 5datasets obtained from GEO database
结果显示，使用inSilicoMerging软件包将4个基因芯片数据集合并到一个新的矩阵“datal”中，其中包括100例IgA肾病患者和70名健康对照。生成箱线图，密度图和UAMP图以显示去除批处理效果前后样本之间的差异(图1)。可以观察到，在去除批次效应之前，每个数据集的样本分布差异很大，这表明批次效应的存在。去除批量效应后，各数据集的数据分布趋于一致。
实施例2、单样本基因集富集分析(ssGSEA)
由于CIBERSORT和其他方法无法获得足够的T细胞亚型结果，因此本实施例使用ImmuneCellAI对合并后的芯片数据和RNA-seq数据进行单样本基因集富集分析，ImmuneCellAI是一种从基因表达数据集中估计24种免疫细胞丰度的工具，24种免疫细胞由18种T细胞亚型和6种其他免疫细胞组成。
使用ImmuCellAI计算datal和数据集GSE141295中24种免疫细胞的丰度，包括10种layer1细胞(DC(树突状细胞)、B cell(B细胞)、monocyte(单核细胞)、macrophage(巨噬细胞)、NK cell(自然杀伤细胞)、neutrophil(中性粒细胞)、CD4+T cell(CD4+T细胞)、CD8+Tcell(CD8+T细胞)、NKT(自然杀伤T细胞)、Tgd(γδT细胞)和14种layer2细胞，其中包含14种T细胞亚型。(CD4+naive T cell(CD4+幼稚T细胞)，Tr1(调节性T细胞1)，nTreg(自然调节性T细胞)，iTreg(诱导性调节性T细胞)，Th1(辅助性T细胞1)，Th2(辅助性T细胞2)，Th17(辅助性T细胞17)，Tfh(T卵泡辅助细胞)，CD8+naive T cell(CD8+幼稚T细胞)，Tc(细胞毒性T细胞)，Tex(耗竭T细胞)，MAIT(黏膜相关恒定T细胞)，Tcm(中央记忆型T细胞)，Tem(效应记忆T细胞))。
具体参见图2，图2A显示了data1和数据集GSE141295中10种layer1免疫细胞的丰度。在data1的IgA肾病样本中，DC(树突状细胞)、macrophage(巨噬细胞)、CD8+T cell(CD8+T细胞)、Tex(耗竭T细胞)、MAIT(黏膜相关恒定T细胞)和Tem(效应记忆T细胞)增加，而CD4+Tcell(CD4+T细胞)、neutrophil(中性粒细胞)、iTreg(诱导性调节性T细胞)、nTreg(自然调节性T细胞)、Tcm(中央记忆型T细胞)、Th2(辅助性T细胞2)、Th17(辅助性T细胞17)减少(图2B和C)。同时，数据集GSE141295的IgA肾病样本中macrophage(巨噬细胞)和NKT(自然杀伤T细胞)增加，B cell(B细胞)、CD4+T cell(CD4+T细胞)、Tr1(调节性T细胞1)、nTreg(自然调节性T细胞)、iTreg(诱导性调节性T细胞)、Th1(辅助性T细胞1)和Tfh(T卵泡辅助细胞)减少(图2D和E)。根据data1和数据集GSE141295的ssGSEA结果，IgA肾病的免疫特征表现为巨噬细胞的增加和CD4+T细胞的减少，尤其是iTreg细胞的减少。
实施例3、IgA肾病的免疫浸润聚类
虽然GEO数据库没有足够的这些样本的临床信息，但聚类分析可以帮助找到疾病的亚类。因此，本实施例使用“ConensusClusterPlus”来执行聚类分析，这是一个具有置信度评估和项目跟踪的类别发现工具，使用具有1-Pearson相关距离的聚集性PAM聚类，并对80％的样本进行10次重复的重采样。利用经验累积分布函数图确定了最佳簇数。比较识别出的免疫细胞簇的差异，以区分其免疫特性。
基于从ssGSEA获得的24种免疫细胞的丰度，对data1中的100个IgA肾病样本进行了聚类分析，结果表明：当K值＝2时，CDF delta的下降趋势最慢(图3A)，同时CDF曲线下的面积随着K值的增加而增加(图3B)，本实施例需要在保持CDF曲线下面积尽可能大的前提下，保持CDF delta尽可能缓慢的下降，最后，为了在组内实现最高的平均一致性，选择的聚类数为K＝2(图3C)。100个IgA肾病样本分为两个簇(图3D)，簇1中有53个样本，簇2中有47个样本。然后，本实施例比较了第1组和第2组中免疫细胞的丰度，第2组中的DC、巨噬细胞和NK细胞显著高于第1组，同时，第2组中的巨噬细胞和NK细胞与对照组没有差异(图3E)。因此，在IgA肾病样本中，簇2被认为代表严重炎症，而簇1代表轻度炎症。
实施例4、IgA肾病基因的差异表达分析
本实施例采用R软件中的“LIMMA”筛选合并数据中IgA肾病和对照的差异表达基因(DEGs)，用“DESeq2(Version 1.32.0)”对数据集GSE141295进行差异分析，以P<0.05作为筛选DEGs的标准，将两部分的结果合并得到两种测序数据中上调和下调的共同DEGs，我们将这些共同DEGs重新构建的表达矩阵命名为“data2”。
按P<0.05，data1中IgA肾病与对照组间共鉴定出3754个DEGs,其中上调基因1553个，下调基因2203个。从数据集GSE1412950中得到2818个上调基因和7097个下调基因(图4A)，结合data1和数据集GSE141295的DEGs，筛选出1104个常见的DEGs，其中637个上调基因和467个下调基因(图4B和C)，然后选择这1104个共同的DEGs重新构建表达矩阵，生成data2进行进一步分析。
实施例5、关键基因筛选确定
本实施例使用R包“WGCNA”，通过加权基因共表达网络分析(WGCNA)，使用Data2构建无标度共表达网络。首先，对所有成对组合的基因进行皮尔逊相关矩阵和平均连锁分析。然后，利用幂函数A_m＝|C_m|^β(C_m＝基因m与基因n之间的皮尔逊相关性；A_n＝基因m与基因n之间的邻接关系)构造加权邻接矩阵。β是一个软阈值参数，它可以强调基因之间的强相关性，并惩罚弱相关性。在选取4的幂后，将邻接性转化为一个拓扑重叠矩阵(TOM)，该矩阵可以度量一个基因与所有其他基因的网络连通性，并计算出相应的相异度(1-TOM)。为了将表达谱相似的基因分类到基因模块中，根据基于TOM的相异度度量进行平均连锁层次聚类，基因树状图的最小大小(基因组)为25。为了进一步分析模块，我们计算了模块特征基因的差异性，选择了模块树状图的切割线，并对一些模块进行了合并。其他参数包括Rsquare-cut＝0.85and deep split＝2.。然后本实施例确定了相关系数最高的模块，并筛选了HUB基因。
为了识别与IgA肾病簇显著相关的基因，使用基于β＝4的WGCNA将DATA2中的1104个基因划分为7个模块(图5A和B)。其中MEbrown模块与IgA肾病簇相关性最高，与簇2正相关，与簇1负相关，包含219个基因(图5C)。此外，本实施例还计算了模块特征向量与基因表达之间的相关性，得到了基于|MM|>0.9的截断标准的HUB基因。简而言之,在临床重要模块中具有高连接性的15个基因被确定为HUB基因，它们被认为与IgA肾病的炎症的严重程度相关，Cytoscape 3.8.2被用来来显示它们之间的相关性(图5D)。
实施例6、基因富集分析
本实施例采用R软件包“clusterProfiler”(版本3.14.3)用于富集分析，以获得京都基因和基因组百科全书(KEGG)和基因本体(GO)分析的结果。将最小基因集设置为5，最大基因集设置为5000，P值<0.05和FDR<0.25被认为具有统计学意义。
富集分析结果表明，15个HUB基因与一系列免疫过程有关，如KEGG中NK细胞介导的细胞毒性和细胞杀伤途径(图6A)，就GO而言，15个HUB基因和白细胞介素6(IL-6)和白细胞介素10(IL-10)、toll样受体信号通路、干扰素-γ介导的信号通路，巨噬细胞活化参与免疫反应相关。(图6B)。
实施例7、基因表达趋势分析
本实施例利用短时间序列表达式挖掘(STEM)分析对data1进行基因表达时间趋势分析,从对照组到不同的聚类,具有相同的表达趋势的基因会被归为一类,P值＜0.05被认为是显著的基因聚类。
STEM分析用于确定从健康对照组到不同IgA肾病簇过程中15个HUB基因的变化。结果表明：C3AR1、CYBB、CTSS、IGTB2、FCER1G、TYROBP、CD53、RAC2、HCK、IFI30、IL10RA、NCF2、TLR2和HCLS1在不同的IgA肾病簇中呈现逐渐增加的趋势(图7A)，C3AR1、CD53、CTSS、CYBB、FCER1G、HCK、IFI30、IL10RA、ITGB2、RAC2和TYROBP在趋势1中，NCF2、SAMSN1和TLR2在趋势2中，而HCLS1在趋势3中(图7B-D)。STEM分析结果说明，这14个从健康对照组到不同IgA肾病簇中的表达具有增加趋势的基因与IgA肾病改变的不同免疫浸润有关，这些基因可作为IgA肾病炎症的生物标志物。
实施例8、机器学习模型的构建与评估
为更好地预测和评估IgA肾病的炎症，本实施例使用Shinny应用程序(https://shinny.hiplot.com.cn/mach learn/)中的“机器学习”来构建基于HUB基因的六个机器学习模型(SvmLinear、SvmPoly、Neural Network、RandomForest、K-NN、Naive Bayes)，交叉验证次数被设置为10。最后，根据准确度和kappa值确定最佳模型。
选择随不同IgA肾病簇增加的14个HUB基因构建不同的机器学习模型，根据交叉验证次数＝10生成6个模型的模型秩和预测观测值(图8A和B)。图8C显示了观察值与预测值，图8D显示了特征重要性。考虑到准确性和Kappa值(表2)，Nnet-5-0.1是基于14个HUB基因建立的预测IgA肾病炎症程度的最佳模型，该模型与IgA肾病肾小球炎症浸润的严重程度显著相关，该模型对未来预测IgA肾病肾小球炎症的严重程度具有重要价值。
Table 2 The accuracy and kappa-value of top 10models
实施例9、识别治疗IgA肾病的潜在分子
IgA肾病的炎症特征可以由WGCNA鉴定出的HUB基因代表，Enrichr(https：//amp.pharm.mssm.edu/Enrichr/)平台中的药物特征数据库(DSigDB)用于筛选可调节HUB基因表达的药物，并确定治疗IgA肾病的候选分子。
表3列出了从DsigDB中预测出的前10个潜在分子，其中岩藻糖具有最高的优势比(0dds Ratio)和最高的结合分数(Combined Score)，被认为是治疗IgA肾病的候选分子。
Table3 Suggested top 10small molecules for IgAN
实施例10、给药评价
1、实验动物和试剂
实验选取IgA肾病雄性小鼠共21只，体重为19士1g，由山西省人民医院中心实验室提供，所选IgA肾病模型鼠均为MiRNA-23b-3p基因敲除鼠(由北华大学肾病精准医疗创新中心赠送)繁殖而来，常规饲养6周后用于岩藻糖给药实验。饲养条件：SPF级动物房。21只IgA肾病小鼠分笼饲养，每笼2-5只，动物房室内温度保持在18-22℃，相对湿度保持在40％-60％。12小时光照周期，昼夜循环交替，自由饮水，摄食量充足，适应环境饲养1周，耳钉标记编号，称取体重并记录。
实验药品与试剂
岩藻糖制剂：高剂量组小鼠服药量100mg/kg/天，故0.14g岩藻糖溶于14ml纯净水中配置一周制剂用于高剂量组。低剂量组小鼠服药量50mg/kg/天，将0.3325g岩藻糖溶于7ml纯净水中配置，封装完毕放入冰箱4℃冷藏备用，根据小鼠每周称重结果，及时调整相应给药剂量。
10％水合氯醛溶液:取10g水合氯醛固体结晶溶于100ml生理盐水中，充分混匀，避光保存，即配即用。
2、实验方法
1)动物分组饲养：将21只SPF级健康小鼠分笼饲养,小鼠随机分为三组,高剂量岩藻糖灌胃组,低剂量岩藻糖灌胃组,以及空白对照组,每组共7只IgA肾病小鼠,适应环境1周后，开始灌胃给药,各组小鼠均给予常规基础饲料。
2)分组及给药：分组1周后，用代谢笼收集24h尿液留取尿液标本，记录尿量及饮水量并检测24h尿蛋白定性实验，确认组间无统计学差异。分组后第二周开始给予灌胃处理。按高剂量组小鼠服药量100mg/kg/天，低剂量组小鼠服药量50mg/kg/天配置好岩藻糖制剂,每日中午固定时间灌胃一次，连续进行8周。根据小鼠每周称重结果，及时调整相应给药剂量。灌胃期间小鼠给予常规饲料喂养，每日更换垫料一次，保证食物的充足和饮水自由。
3)标本采集：灌胃8周末结束实验(禁食不禁水12h)，称重后对小鼠鼠实施麻醉(10％水合氯醛溶液按4ml/kg腹腔注射)。麻醉成功后，打开小鼠腹腔分离暴露腹主动脉，用负压采血管抽集腹主动脉血5ml。将血液标本静置1小时，放入离心机中离心15分钟(设置4℃，3000r/min)，用移液枪分离血清转移至冻存管内，置于-80℃超低温冰箱储存直至使用，用于测血清肌酐和尿素氮。充分暴露腹腔，剪取左右两侧肾脏，放入生理盐水中涮洗，无菌纱布擦拭吸水，称取右肾重量。左肾沿肾门纵向切开，一半放于4％多聚甲醛溶液中完全固定过夜，另一半储存在-80℃冰箱，留取备用。
4)石蜡切片的制备
取出用多聚甲醛溶液固定过夜的肾脏标本，自来水循环冲洗，冲洗时长2h；
不同浓度酒精梯度脱水:75％酒精、85％酒精、95％酒精各脱水15min，100％无水酒精脱水15min，并重复3次；
二甲苯(透明剂)完全透明:二甲苯Ⅰ透明15min，二甲苯(Ⅱ、IⅢ)各透明30min；石蜡包埋:将肾脏标本放入58℃石蜡中浸渍，浸好后用包埋机进行石蜡包埋，待石蜡凝固后制成4cm×2cm大小的石蜡块；
切片:用切片机对包埋好的肾脏标本进行切片，切片厚度为3um，每个肾脏标本切3片，进行装片，晾干后在烘烤机(58℃)下烤片30min，用于HE染色。
5)指标检测
5.1一般状态观察
全程密切观察各组小鼠成长的一般状态，包括精神、行为、体态、被毛、摄食、饮水及排便情况。
5.2生化指标测定
实验结束后，从冰箱中取出待测血清样本，分别用指定生化试剂盒检测24h尿蛋白定量及肾功能两项。
5.2.1 24小时尿蛋白定量测定
取收集好的小鼠尿液样本，放入离心机中，设置转速3000r/min离心15分钟，缓慢吸取1.5ml上清于新的离心管中，之后按照Bradford法进行蛋白浓度检测，详细步骤如下:
配制蛋白标准贮备液:用移液枪吸取蛋白标准配制液1ml，移入到含25mg蛋白标准品的BSA管中，充分震荡摇匀，完全溶解得到蛋白标准贮备液(25mg/mL)，置入-20℃冰箱备用保存。
配制蛋白标准工作液:取上述蛋白标准贮备液1ml于离心管中，加入PBS缓冲液稀释至50ml，配置得到蛋白标准工作液，浓度为0.5mg/mL。
绘制标准曲线:用移液枪吸取0，1，2，4，8，12，16，20ul蛋白标准工作液依次加入到96孔酶标板中，然后用PBS缓冲液进行补足，保证每孔20ul。得到新的浓度依次为0，25，50，100，200，300，400，500ug/mL的标准蛋白溶液，形成梯度曲线。
准备待测样品:将准备待测的尿液按照每个样本20ul的量逐个加到96孔酶标板中。
检测:向以上每孔加入200ul考马斯亮蓝溶液充分混匀，震荡后室温放置5min,用酶标仪测定各孔在595nm波长的吸光度(OD)值。
绘制坐标曲线:以标准蛋白溶液浓度(ug/mL))为X轴，对应的吸光度(OD)值为Y轴，绘制出标准的坐标曲线。
计算:根据所测尿液样本的吸光度(OD)值，在标准坐标曲线上测算出每个尿液样本的蛋白浓度(ug/mL)。
24小时尿蛋白(24hUpro)定量(mg)＝尿液样本的蛋白浓度(ug/mL)×24h尿量(ml):1000。
5.2.2肌酐测定
肌酐(Scr)含量(umol/L)＝(检测X2-r×检测X1)一(空白X2-r×空白X1)/(标准X2-r×标准X1)-(空白X2-r×空白X1)×标准品浓度(442u mol/L)稀释因子r＝(V加样+V酶溶液A)/(V加样+V酶溶液A+V酶溶液B)＝186/246
5.2.3尿素氮测定
按以上步骤加样操作，待显色后每管平行吸取200ul至96孔酶标板上，用酶标仪在640nm波长下读取各孔吸光度(OD)值。
尿素氮(BUN)含量(mmol/L)＝(检测OD-空白OD)/(标准OD-空白OD)×标准浓度(10mmol/L)
5.3肾组织病理形态学观察(PAS染色)
(1)脱蜡至水洗:分别用二甲苯(Ⅰ、Ⅱ、III)各脱蜡15min,经各级酒精至水洗，100％酒精、95％酒精、75％酒精各3min→蒸馏水洗2min。
(2)置于1％过碘酸溶液，室温下放置5-8min，自来水冲洗1次，蒸馏水浸洗2次。
(3)样本放入雪夫(Schiff)试剂，室温染色15min(注意避光)，自来水循环冲洗10min。
(4)苏木素染色液染色，染色30s，1％酸性酒精分化液分化，自来水冲洗；1％氨水清洗，使其返蓝。
(5)逐级常规酒精脱水，二甲苯透明，中性树脂封固。
(6)镜下观察结果并作描述。
3、实验结果
1)灌胃前后三组小鼠肾功能及24h尿蛋白浓度变化
灌胃8周后,采用岩藻糖灌胃的IgA肾病小鼠无论是低剂量组还是高剂量组,其血肌酐浓度、血尿素氮浓度以及24h尿蛋白浓度都相对对照组显著降低,但低剂量组和高剂量组在相关指标方面无明显差异(参见图9-11),以上结果表明岩藻糖灌胃可以有效改善IgA肾病小鼠的肾功能以及蛋白尿。
2)肾脏病理形态学变化
给药后的IgA肾病小鼠的肾脏病理切片PAS染色结果如图12所示,未给药的IgA肾病小鼠的系膜细胞显著增值,同时给药后小鼠在光镜下的系膜基质扩张较轻,同时肾小球形态较正常,肾小球基底膜增厚不明显。这表明无论是高剂量还是低剂量的盐藻糖,对于IgA肾病小鼠的肾脏组织及细胞都有着明显的保护作用,可以明显地缓解IgA肾病小鼠的肾脏损伤。
前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。

Claims (2)

1.岩藻糖作为单一活性成分在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物用于预防和/或治疗受试者疾病或病症，或者降低受试者疾病或病症的风险；所述疾病或病症为肾病；所述肾病为IgA肾病。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述受试者为人或非人动物。
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