CN110179773A - 石斛酚在制备预防和治疗慢性肾小球疾病药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种石斛酚在制备预防和治疗慢性肾小球疾病药物中的应用。动物试验结果表明：石斛酚对蛋氨酸模型小鼠肾小球功能和器质性损害有明显的预防改善作用。利用石斛酚配以相关辅料，用常规的制剂方法可制成针对性预防和治疗肾小球疾病的保健品或药物。上述保健品和药物可用于包括代谢综合征涉及慢性肾小球损害的疾病，延缓和改善相关疾病中肾小球进行性病程。

Description

石斛酚在制备预防和治疗慢性肾小球疾病药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种石斛酚在制备预防和治疗慢性肾小球疾病药物中的应用，涉及天然植物活性成分石斛酚的医药新用途。
背景技术
目前，石斛酚(dendrophenol，CAS：108853-14-1)，一种联苄类酚性物质，提取于石斛的根部，是石斛的药用有效成分之一。目前已发现一些证据阐明了石斛具有多种生物学活性，包括增强机体免疫力、帮助胃部消化、抗白内障、调节血糖、抗肿瘤等作用。通过对石斛酚抗白内障机理研究发现，石斛酚可以通过抑制诱导型一氧化氮合酶及其特异结合位点的活性从而达到抗白内障的效果。
慢性肾脏疾病(CKD)是严重威胁我国人民健康的重大疾病，患病率高达11％。现有的研究表明CKD与同型半胱氨酸血症(HHcy)关系密切。同型半胱氨酸是蛋氨酸代谢的中间产物，其代谢异常导致血中同型半胱氨酸浓度异常升高，称为HHcy。中国人HHcy发生率很高，主要由于饮食中叶酸摄入不足和MTHFR基因677TT位点突变率高于西方人。HHcy可通过氧化应激、炎性反应和DNA低甲基化等机制促进了肾脏疾病的发生和发展。
就慢性肾小球疾病而言，足细胞(podocyte)病变在其发生发展过程是十分重要的病理事件。足细胞是位于肾小球毛细血管基底膜外侧的脏层上皮细胞，因其胞浆在基底膜表面形成伪足样突起而得名。足突之间的裂孔膜(split mernbrane)是肾小球滤过的最后一道屏障，因此足细胞损伤将导致蛋白尿出现。随着对足细胞生物学研究的深入，尤其是在发现足细胞表达的一些特异性蛋白分子之后，足细胞已被认为是参与各种原发性或继发性肾小球疾病进展的关键细胞。原发性足细胞病常以微小病变、局灶节段性肾小球硬化以及膜性肾病的表现形式而发病；而继发性足细胞病常见于感染相关性、药物相关性、金属类药物相关性、自身免疫性、肿瘤相关性、肾移植相关性膜性肾病。
目前国内外尚未出现以肾小球病变为针对性目标靶点的药物，为抑制或延迟病程向透析转变，临床常用药剂包括：类固醇类药物、抗凝药物、免疫抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类等。上述药物改善作用有限，副作用明显。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种石斛酚在制备预防和治疗慢性肾小球疾病药物中的应用。
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案是：石斛酚在制备预防和治疗慢性肾小球疾病药物中的应用。
进一步，所述慢性肾小球疾病为肾小球足细胞病。
进一步，所述慢性肾小球疾病为IgA肾病。
进一步，所述慢性肾小球疾病为局灶性肾小球硬化症。
进一步，所述慢性肾小球疾病为膜性肾病。
进一步，所述慢性肾小球疾病为膜增生性肾小球肾炎。
进一步，石斛酚配以相应剂型的辅料制成口服液或胶囊剂或片剂或颗粒剂或微囊剂使用。
采用了上述技术方案后，本发明提供了对进行性的慢性肾小球疾病具有确切改善和治疗作用的石斛酚制备药剂(保健品或药物)，用于预防和治疗进行性的慢性肾小球疾病。
本发明具有3个明显的进步和优点：1、成分明确(石斛酚)；2、目标明确(肾小球疾病)；3、调节作用明确(明显改善和治疗作用)。
附图说明
图1为PAS染色结果(蛋氨酸致肾小球病变小鼠模型)
左上图：正常对照； 右上图：石斛酚对照组；
左下图：蛋氨酸模型； 右下图：蛋氨酸模型+石斛酚；
图2为透射电镜结果(蛋氨酸致肾小球病变小鼠模型)
左上图：正常对照； 右上图：石斛酚对照组；
左下图：蛋氨酸模型； 右下图：蛋氨酸模型+石斛酚。
具体实施方式
为了使本发明的内容更容易被清楚地理解，下面根据具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明。
实施例1：石斛酚对蛋氨酸模型小鼠肾小球病变的改善治疗作用。
实验动物：ApoE-/-小鼠，5-7周，雄性。
药物配制：选用石斛酚含量为25mg/片的用于肾小球疾病的预防或治疗的片剂，超声分散于0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)中，用于灌胃给药，给药剂量为25mg/kg。
实验仪器：高速冷冻离心机，组织切片机，酶标仪，光学显微镜，透射电子显微镜等。
实验方法：
1、分组及处理：动物适应环境1周后，随机分为正常对照组、石斛酚对照组、模型组、石斛酚组，每组8只。各组均给予普通饲料，主要成分为蛋白质(24.4％)，碳水化合物(63.3％)和油脂(12.3％)。模型组每天早晨8点灌胃蛋氨酸(20mg/kg)，晚上8点灌胃等体积0.5％CMC-Na；石斛酚组每天早晨8点灌胃蛋氨酸(20mg/kg)，晚上8点灌胃石斛酚(25mg/kg)；正常对照组每天灌胃相同体积生理盐水；石斛酚对照组每天早晨8点灌胃等体积生理盐水，晚上8点灌胃石斛酚(25mg/kg)。给药时间与建立疾病模型时间相同，均为16周。
2、收集血液尿液样本，用于检测生化指标：血肌酐、血尿素氮水平和尿白蛋白与尿肌酐比值。
3、动物处死冰台上分离肾脏组织，分为2部分，分别经甲醛和戊二醛固定，常规切片。分别在光学显微镜(PAS染色)及透射电镜下观察肾小球组织形态学的改变。实验结果：
A：肾功能生化指标
组别 血肌酐(μmol/L) 血尿素氮(mmol/L) 尿白蛋白(mg/mg Cr.)
正常对照组 5.61±0.41 3.78±0.50 18.82±5.97
石斛酚对照组 7.56±2.01 4.75±0.75 17.52±2.11
模型组 52.66±5.61<sup>+++</sup> 21.58±1.14<sup>+++</sup> 74.60±20.02<sup>+</sup>
石斛酚组 *15.12±0.89 *9.78±1.72 *25.61±7.99
+++P<0.001与正常对照组比较；**P<0.01,***P<0.001与模型组比较
蛋氨酸模型小鼠血肌酐、血尿素氮水平和尿白蛋白与尿肌酐比值均显著高于正常组小鼠，其中血肌酐和血尿素氮水平升高，说明蛋氨酸模型小鼠肾脏滤过能力下降；尿白蛋白与尿肌酐比值升高则提示蛋氨酸模型小鼠肾脏滤过屏障受到破坏；上述两种肾功能滤过功能障碍均说明蛋氨酸小鼠肾小球发生功能性损害。石斛酚可以显著地缓解蛋氨酸引起的肾小球功能损伤，而正常动物给予石斛酚则对上述指标均未发现明显变化。
B：肾组织结构损害
如附图1所示：光镜观察到模型组小鼠肾小球PAS染色呈现明显的阳性反应，提示蛋氨酸小鼠肾小球系膜基质增生；石斛酚给药可以有效的改善蛋氨酸诱导的肾小球系膜基质增生；相对于正常对照动物，石斛酚给药组动物肾小球系膜未见明显变化。
如附图2所示：透射电镜观察到模型组足细胞足突融合变扁平，部分融合、消失，肾小球基底膜(GBM)增厚；模型给药组可以有效减轻上述足细胞及GBM病理性变化；相对于正常对照动物，石斛酚给药组动物肾小球足细胞未见明显变化。
通过肾功能指标和组织结构检测结果表明，石斛酚对于蛋氨酸模型小鼠肾小球功能和结构损害有明显的保护改善作用，其作用主要体现在对于肾小球足细胞和膜功能的保护上。石斛酚给药对于正常动物肾小球功能和结构无显著影响，说明其用于肾小球疾病的预防或治疗剂的安全性。
通过本实施例的对比，证明本发明利用动物模型在生化功能和组织细胞水平上科学地评价并证明了石斛酚对慢性肾小球疾病的确切的改善和治疗作用。
本发明所涉及的石斛酚对正常对照动物慢性肾小球疾病相关指标无显著影响，具有很好的安全性。
实施例2：
将石斛酚按照常规制剂方法，加入水及适量增溶剂(聚乙二醇400)溶解，分装，灭菌，制备成石斛酚含量为20mg/ml的肾小球疾病预防或治疗用口服液；
将石斛酚按照常规制剂方法，软胶囊材质选用明胶和山梨醇，制备成石斛酚含量为20mg/粒的肾小球疾病预防或治疗用胶囊；
将石斛酚按照常规制剂方法，加入赋形剂环糊精，混合均匀，制粒，压片，制备成石斛酚含量为20mg/片的肾小球疾病预防和治疗用片剂。
以上所述的具体实施例，对本发明解决的技术问题、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.石斛酚在制备预防和治疗慢性肾小球疾病药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的石斛酚在制备预防和治疗慢性肾小球疾病药物中的应用，其特征在于，
所述慢性肾小球疾病为肾小球足细胞病。
3.根据权利要求1所述的石斛酚在制备预防和治疗慢性肾小球疾病药物中的应用，其特征在于，
所述慢性肾小球疾病为IgA肾病。
4.根据权利要求1所述的石斛酚在制备预防和治疗慢性肾小球疾病药物中的应用，其特征在于，
所述慢性肾小球疾病为局灶性肾小球硬化症。
5.根据权利要求1所述的石斛酚在制备预防和治疗慢性肾小球疾病药物中的应用，其特征在于，
所述慢性肾小球疾病为膜性肾病。
6.根据权利要求1所述的石斛酚在制备预防和治疗慢性肾小球疾病药物中的应用，其特征在于，
所述慢性肾小球疾病为膜增生性肾小球肾炎。
7.根据权利要求1所述的石斛酚在制备预防和治疗慢性肾小球疾病药物中的应用，其特征在于，
石斛酚配以相应剂型的辅料制成口服液或胶囊剂或片剂或颗粒剂或微囊剂使用。
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