CN116723870A - 球形细胞脑白质营养不良症或克拉伯病的改良治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明一般涉及用于治疗疾病和病症的改良药物组合物。更具体地，本公开涉及用于治疗球形细胞脑白质营养不良症或克拉伯病的包含吉非贝齐和/或肉桂酸的药物组合物。

Description

球形细胞脑白质营养不良症或克拉伯病的改良治疗
技术领域
本发明一般涉及用于治疗疾病和病症的改良药物组合物。更具体地，本公开涉及用于治疗球形细胞脑白质营养不良症(globoid cell leukodystrophy)或克拉伯病的包含吉非贝齐和/或肉桂酸的药物组合物。
背景技术
球形细胞脑白质营养不良症或克拉伯病(KD)是一种先天性代谢缺陷。它是由于溶酶体酶半乳糖脑苷酯酶(GALC)缺乏引起的。通常，GALC的功能是分解细胞毒性脂质半乳糖基鞘氨醇(galactosylsphingosine)或鞘氨醇半乳糖苷(psychosine)。当缺乏GALC时，这种细胞毒性脂质半乳糖基鞘氨醇或鞘氨醇半乳糖苷会在中枢神经***(CNS)和周围神经***(PNS)中累积，最终导致KD中的髓鞘质形成不良表型。因此，KD是一种毁灭性的病况，通常导致患儿在出生后两年内死亡。
目前治疗KD的唯一方法是造血干细胞移植。然而，这种复杂的治疗方法只有在疾病发作前或发病初期开始使用时才能起到一定的改善作用。参见Krivit等，“球形细胞白营养不良的造血干细胞移植(Hematopoietic stem-cell transplantation in globoid-cell leukodystrophy)”，N.Engl J Med.(1998)338(16):pp.1119-26。
肉桂是肉桂树的褐色树皮，是甜点、糖果、巧克力等常用的香料和调味品。它也有很长的药用历史。中世纪的医生在药物中使用肉桂来治疗各种疾病，包括关节炎、咳嗽、声音嘶哑、喉咙痛等。除了含有锰、膳食纤维、铁和钙外，肉桂还含有三种主要化合物——肉桂醛、肉桂乙酸酯和肉桂醇。摄入后，这三种活性化合物分别通过氧化和水解转化为肉桂酸。然后，肉桂酸在肝脏中被β-氧化成苯甲酸盐。这种苯甲酸盐以钠盐(苯甲酸钠)或苯甲酰辅酶A的形式存在。
在先前的研究中，本发明人已经证明肉桂酸会刺激细胞因子信号传导抑制因子3(SOCS3)以抑制小胶质细胞的活化。参见Chakrabarti等，(2018)Curr Alzheimer Res 15，894-904。进一步发现，经口给予肉桂酸可以保护小鼠免受阿尔茨海默病(17)和帕金森病(25)的侵袭。参见Chandra等，(2019)Neurobiol Dis124，379-395；Prorok等，(2019)Neurochem Res 44，751-762。
由于其抗微生物的特性，苯甲酸钠是一种广泛使用的食品防腐剂。它作为的组分也具有医用价值，/>是一种食品和药物管理局(FDA)批准的药物(现已停产)，用于治疗与高氨血症相关的肝脏代谢缺陷，例如尿素循环障碍。本发明人探索了苯甲酸钠在治疗雌性SJL/J小鼠复发缓解型EAE疾病过程中的新用途(参见Brahmachari等，J.Immunol.，2007,179(1):275-83，其全部内容通过引用明确纳入本申请)。
本发明人还发现苯甲酸钠可以抑制小鼠多发性硬化症(MS)的疾病过程。发明人还发现苯甲酸钠上调了名为DJ-1的蛋白质，这是一种有益的神经保护性蛋白，对神经退行性病症(例如帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD))有意义(参见Khasnavis等，Journal ofNeuroimmune Pharmacology，2012，7:pp 424-435，其全部内容通过引用明确纳入本申请)。
此外，研究发现，患有不同神经退行性疾病(如AD和PD)的患者大脑中的神经营养因子(例如脑源性神经营养因子(BDNF)和神经营养因子-3(NT-3))水平降低。最近，本发明人发现苯甲酸钠可增加脑细胞中BDNF和NT-3的生成，表明其可能有益于神经退行性疾病(参见Jana等，J.Neuroimmune Pharmacol.，2013，8(3)：739-55，其全部内容通过引用明确纳入本申请)。
然而，苯甲酸钠很快被代谢并从体内排出。因此，通常每天多次给予苯甲酸钠，以确保血流中有毒氨的持续清除。
吉非贝齐是一种贝特类药物，药学上通常称为“洛脂(Lopid)”。1976年，吉非贝齐作为降脂药物以其卓越的降低血浆甘油三酯水平的能力而被成功推向市场。除了降血脂作用外，我们及他人发现吉非贝齐还可以调节响应于炎症、T辅助细胞的转换、细胞间接触、迁移、氧化应激、髓鞘质形成、营养因子的合成、记忆和学习等的许多其他信号转导通路。参见例如：Roy等，(2013)Cell Rep 4，724-737；Roy等，(2015)Cell Metab 22，253-265；Jana等，(2012)J Biol Chem 287，34134-34148；Jana等，(2012)Neurochem Res 37，1718-1729；Pahan等，(2002)J Biol Chem 277，45984-45991；Dasgupta等，(2007)Mol Pharmacol72，934-946；Roy等，(2007)J Biol Chem 282，32222-32232；Roy等，(2013)JClin CellImmunol 7，158。
发明人进一步发现吉非贝齐以及吉非贝齐和维生素A衍生物视黄酸的组合能上调Cln2/TPP1并刺激脑和脑细胞中的溶酶体生物发生。参见Ghosh等，(2012)J Biol Chem287，38922-38935；Ghosh等，(2015)J Biol Chem 290，10309-10324；Ghosh等；(2017)JNeurochem 141,423-435。
美国专利公开号20190358188公开了一种通过给予贝特类(例如吉非贝齐)来减少患有神经退行性疾病的对象中神经元凋亡性细胞死亡的方法。美国专利号9,750,712公开了一种用治疗有效量的介导TPP1上调的药剂(例如吉非贝齐)治疗神经元蜡样脂褐质沉积症的方法。美国专利号10,357,471公开了一种通过给予全反式视黄酸或维生素A来治疗神经元蜡样质脂褐质沉积症的方法。美国专利公开号20190336465公开了一种用吉非贝齐与全反式视黄酸组合治疗神经退行性疾病例如阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、帕金森病、泰-萨二氏病或尼-皮二氏病的方法。
然而，最重要的是，我们需要的是针对KD的新的有效治疗方案的组合物和方法。具体地，我们需要的是靶向并纠正、逆转或改善KD中出现的神经化学异常的药物，以改变这种毁灭性疾病的进程。
发明内容
本发明人已经发现了用于治疗各种病症和疾病，具体是球形细胞脑白质营养不良症或克拉伯病(KD)的组合物和方法。具体地，发明人发现经口给予单独的吉非贝齐、吉非贝齐与维生素A的组合或单独的肉桂酸能够保护GALC-/-小鼠(克拉伯病小鼠模型)中的髓鞘质、阻遏神经胶质炎症、改善自主活动并延长其寿命。
在一些实施方式中，本公开提供了一种保护髓鞘质和抑制KD进展的方法。所述方法包括向有需要的患者给予有效量的经口药物组合物，该经口药物组合物包含吉非贝齐或吉非贝齐与维生素A的组合。
在其他实施方式中，提供了阻遏或抑制与KD相关的神经胶质炎症并因此治疗或抑制疾病进展的方法。此类方法包括向有需要的患者给予有效量的经口药物组合物，该经口药物组合物包含吉非贝齐或吉非贝齐与维生素A的组合。
在其他实施方式中，提供了改善与KD相关的自主活动并因此治疗或抑制疾病进展的方法。此类方法包括向有需要的患者给予有效量的经口药物组合物，该经口药物组合物包含吉非贝齐或吉非贝齐与维生素A的组合。
在另一些实施方式中，提供了用于延长患有KD的个体的寿命并因此治疗或抑制疾病进展的方法。此类方法包括向有需要的患者给予有效量的经口药物组合物，该经口药物组合物包含吉非贝齐或吉非贝齐与维生素A的组合。
在所公开的任何实施方式中，可将药物组合物以包括每天一次、每天两次和每天三次的任何形式给予患者。
本公开还提供了一种抑制神经退行性病症进展的方法，其中所述神经退行性病症是KD。所述方法包括向有需要的患者给予有效量的药物组合物，该药物组合物包含单独的吉非贝齐或吉非贝齐与维生素A的组合。
在一些实施方式中，通过单独给予吉非贝齐或给予吉非贝齐与维生素A的组合来改善的自主活动可包括行走、跑步、跳跃中的一种或多种及其任意组合。
在其他实施方式中，本公开提供了一种保护髓鞘质和抑制KD进展的方法。该方法包括向有需要的患者给予有效量的包含肉桂酸的经口药物组合物。
在其他实施方式中，提供了阻遏或抑制与KD相关的神经胶质炎症并因此治疗或抑制疾病进展的方法。此类方法包括向有需要的患者给予有效量的包含肉桂酸的经口药物组合物。
在其他实施方式中，提供了改善与KD相关的自主活动并因此治疗或抑制疾病进展的方法。此类方法包括向有需要的患者给予有效量的包含肉桂酸的经口药物组合物。
在另一些实施方式中，提供了用于延长患有KD的个体的寿命并因此治疗或抑制疾病进展的方法。此类方法包括向有需要的患者给予有效量的包含肉桂酸的经口药物组合物。
在所公开的任何实施方式中，可将包含肉桂酸的药物组合物以包括每天一次、每天两次和每天三次的任何形式给予患者。
本公开还提供了一种抑制神经退行性病症进展的方法，其中所述神经退行性病症是KD。该方法包括向有需要的患者给予有效量的包含肉桂酸的药物组合物。
在一些实施方式中，通过给予肉桂酸改善的自主活动可包括行走、跑步、跳跃中的一种或多种及其任意组合。
在任何实施方式中，本公开还提供了一种方法，其包括向有需要的患者给予有效量的药物组合物，该药物组合物包含单独的吉非贝齐或包含吉非贝齐和维生素A，其中所述给予包括口腔给予或舌下给予。
在任何实施方式中，本公开还提供了一种方法，其包括向有需要的患者给予有效量的药物组合物，该药物组合物包含肉桂酸，其中所述给予包括口腔给予或舌下给予。
本公开进一步提供了经口的吉非贝齐和/或吉非贝齐和维生素A的剂型，其包含经口腔剂、舌下剂、片剂、胶囊、溶液或薄膜形式的吉非贝齐或吉非贝齐和维生素A。此外，该组合物可包含本文公开的任何其他组分。还设想剂型可以是液体剂型，其包含悬浮液形式的吉非贝齐或吉非贝齐和维生素A以及任何其他组分。
在替代性实施方式中，本公开进一步提供了一种经口肉桂酸剂型，其包含经口腔剂、舌下剂、片剂、胶囊、溶液或薄膜形式的肉桂酸。此外，该组合物可包含本文公开的任何其他组分。还设想剂型可以是液体剂型，其包含悬浮液形式的肉桂酸以及任何其他组分。
在本发明的任何实施方式中，药物组合物可以是剂型的形式，其中所述剂型是如本文所述的固体剂型或液体剂型。
在本发明的任何实施方式中，液体剂型可以制备为鼻喷雾剂或注射制剂。
前述内容相当宽泛地描述了本发明内容的特征和技术优点，使得能够更好地理解以下的详细说明。下文将描述构成本申请权利要求对象的本发明的其他特征和优点。本领域技术人员应当理解，所公开的概念和特定实施方式可容易地用作修改或设计其它实施方式以实现本发明的相同目的的基础。本领域技术人员还应认识到，这种等效实施方式不偏离所附权利要求中阐述的本发明的精神和范围。
附图简要说明
图1描绘了通过针对单碱基突变进行聚合酶链式反应来确定新生GALC-/-小鼠的基因分型(功能性生物科学公司(Functional Biosciences)，威斯康星州)。
图2显示了用吉非贝齐以及吉非贝齐和维生素A组合经口治疗GALC-/-小鼠在体内保护小脑髓鞘质的结果。
图3显示了用吉非贝齐以及吉非贝齐和维生素A组合经口治疗GALC-/-小鼠在体内保护胼胝体髓鞘质的结果。
图4描绘了用吉非贝齐以及吉非贝齐和维生素A组合经口治疗GALC-/-小鼠在体内保护小脑髓鞘质(图4A和4C)和胼胝体髓鞘质(图4B和4D)的其他结果。
图5辅以劳克坚牢蓝(luxol fast blue，LFB)染色显示了用吉非贝齐以及吉非贝齐和维生素A的组合治疗GALC-/-小鼠保护小脑(图5A)和胼胝体(图5B)髓鞘质。
图6显示了用吉非贝齐以及吉非贝齐和维生素A组合经口治疗GALC-/-小鼠在体内减少小脑中星形胶质细胞活化的结果。
图7描绘了用吉非贝齐以及吉非贝齐和维生素A组合经口治疗GALC-/-小鼠在体内减少胼胝体中星形胶质细胞活化的结果。
图8显示经口给予吉非贝齐以及吉非贝齐和维生素A的组合缓解GALC-/-小鼠的运动缺陷。
图9描绘了经口给予吉非贝齐以及吉非贝齐和维生素A组合延长GALC-/-小鼠寿命的结果。
图10显示了经口给予肉桂酸在GALC-/-小鼠体内保护小脑髓鞘质的结果。
图11显示了经口给予肉桂酸在GALC-/-小鼠体内保护胼胝体髓鞘质的结果。
图12显示了经口给予肉桂酸在GALC-/-小鼠体内保护小脑(图12A和12C)髓鞘质和胼胝体(图12B和12D)髓鞘质的进一步结果。
图13描绘了劳克坚牢蓝(LFB)染色显示通过肉桂酸治疗GALC-/-小鼠保护小脑(图13A)和胼胝体(图13B)中的髓鞘质。
图14显示了经口给予肉桂酸在GALC-/-小鼠体内减少小脑星形胶质细胞活化的结果。
图15显示了经口给予肉桂酸在GALC-/-小鼠体内减少胼胝体星形胶质细胞活化的结果。
图16描绘了经口给予肉桂酸减少GALC-/-小鼠运动缺陷的结果。
图17描绘了经口给予肉桂酸延长GALC-/-小鼠寿命的结果。
具体实施方式
在本发明中，各种量(例如数量、大小、尺寸、比例等)以范围形式呈现。应当理解，量的范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁，而不应被解释为对任何实施方式范围的硬性限制。因此，除非上下文另有明确规定，范围的描述应当被认为已经具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的各数值。例如，应当认为诸如1至6的范围描述已具体公开了子范围，如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及该范围内的各数字，例如1.1、2、2.3、4.62、5和5.9。这普遍适用，与范围广度无关。所述中间范围内可独立地包含这些较小范围的上下限，它们也属于本发明范围，受到所述范围明确排除的限值制约。设定范围包含一个或两个限值时，除非上下文另有明确规定，本发明也包括排除所述限值之一个或两个的范围。
本文所用的术语仅仅用来描述具体的实施方式，而不是用于限制任何实施方式。如本文所用，单数形式的“一个”，“一种”和“该”也包括复数形式，除非上下文另有明确说明。还应当理解，本说明书所用的术语包括摂、包含摂、含有摂和/或含摂特指存在所陈述的特征、整数、步骤、操作、元件和/或部件，但不排除存在或添加有一个或多个其他特征、整数、步骤、操作、元件、部件和/或其组合。如本文所使用的，术语“和/或”包括一个或多个相关联的所列项目的任何一项及所有组合。此外，应当理解，以“A、B和C中的至少一个”的形式包括在列表中的项目可以表示(A)；(B)；(C)；(A和B)；(B和C)；(A和C)；或(A、B和C)。类似地，以“A、B或C中的至少一个”的形式包括在列表中的项目可以表示(A)；(B)；(C)；(A和B)；(B和C)；(A和C)；或(A、B和C)。
除非上下文中明确说明或显而易见，如本文所用，提及数字或数字范围的术语“约”应理解为指所述数字和数字+/-其10％，或范围值的所列下限以下10％和所列上限以上10％。
本公开提供用于治疗各种病症和疾病，具体是球形细胞脑白质营养不良症或克拉伯病(KD)的组合物和方法。具体地，本发明提供了包括经口给予单独的吉非贝齐、吉非贝齐和维生素A的组合或单独的肉桂酸的方法。发明人吃惊地发现经口给予单独的吉非贝齐、吉非贝齐与维生素A的组合或单独的肉桂酸能够在患有克拉伯病的个体或患者中保护髓鞘质、抑制神经胶质炎症、改善自主活动并延长寿命。
据了解，球形细胞脑白质营养不良症或克拉伯病(KD)是一种先天性代谢缺陷，最终导致细胞毒性脂质半乳糖基鞘氨醇或鞘氨醇半乳糖苷在中枢神经***(CNS)和周围神经***(PNS)中积累，并且最终导致神经纤维脱髓鞘质。因此，发明人考虑到由于本文描述的任何药物组合物或方法均导致“保护髓鞘质”或“髓鞘质的保护”，因此髓鞘质“被保护”或“保护”发生在CNS或PNS中，或发生在两者中，如本领域技术人员所理解的。
在各种实施方式中，本公开提供：i)用于保护髓鞘质和抑制KD进展的方法；ii)阻遏或抑制与KD相关的神经胶质炎症并由此治疗或抑制疾病进展的方法；iii)用于改善与KD相关的自主活动并由此治疗或抑制疾病进展的方法；iv)延长患有KD个体的寿命并由此治疗或抑制疾病进展的方法；v)用于抑制神经退行性病症进展的方法，其中所述神经退行性病症是KD。此类方法包括向有需要的患者给予有效量的经口药物组合物，该经口药物组合物包含吉非贝齐或吉非贝齐与维生素A的组合。可将药物组合物以包括每天一次、每天两次和每天三次的任何形式给予患者。
在一些实施方式中，通过单独给予吉非贝齐或给予吉非贝齐与维生素A的组合来改善的自主活动可包括行走、跑步、跳跃及其任何组合中的一种或多种。
本公开还提供：i)用于保护髓鞘质和抑制KD进展的方法；ii)阻遏或抑制与KD相关的神经胶质炎症并由此治疗或抑制疾病进展的方法；iii)用于改善与KD相关的自主活动并由此治疗或抑制疾病进展的方法；iv)延长患有KD个体的寿命并由此治疗或抑制疾病进展的方法；v)用于抑制神经退行性病症进展的方法，其中所述神经退行性病症是KD。公开的方法包括向有需要的患者给予有效量的包含肉桂酸的经口药物组合物。
所公开的方法考虑可将包含肉桂酸的药物组合物以包括每天一次、每天两次和每天三次的任何形式给予患者。
公开的方法还考虑通过给予肉桂酸改善可包括行走、跑步、跳跃中的一种或多种及其任意组合的自主活动。
所有公开的方法可包括向有需要的患者给予有效量的药物组合物，该药物组合物包含单独的吉非贝齐或包含吉非贝齐和维生素A，其中所述给予包括口腔给予或舌下给予。
所有公开的方法可包括向有需要的患者给予有效量的药物组合物，该药物组合物包含肉桂酸，其中所述给予包括口腔给予或舌下给予。
任何公开的方法考虑到经口的吉非贝齐和/或吉非贝齐和维生素A的剂型，其包含经口腔、舌下、片剂、胶囊、溶液或薄膜形式的吉非贝齐或吉非贝齐和维生素A。此外，该组合物可包含本文公开的任何其他组分。还设想剂型可以是液体剂型，其包含吉非贝齐或吉非贝齐和维生素A以及悬浮液形式的任何其他组分。
任何公开的方法考虑经口肉桂酸剂型，其包含经口腔剂、舌下剂、片剂、胶囊、溶液或薄膜形式的肉桂酸。此外，该组合物可包含本文公开的任何其他组分。还设想剂型可以是液体剂型，其包含悬浮液形式的肉桂酸以及任何其他组分。
在本发明的任何实施方式中，药物组合物可以是剂型的形式，其中所述剂型是如本文所述的固体剂型或液体剂型。
在本发明的任何实施方式中，液体剂型可以制备为鼻喷雾剂或注射制剂。
如本文所用，术语“药学上可接受的运载体”是指任何类型的无毒、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或制剂助剂。
可用作药学上可接受的运载体的物质的一些示例包括：糖，例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如乙基纤维素、乙酸纤维素和羧甲基纤维素钠；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒相容性润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，脱模剂，包衣剂，甜味剂，调味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中，根据配方师的判断。其他合适的药学上可接受的赋形剂述于《雷明顿药物科学》“(Remington'sPharmaceutical Sciences)”，麦克出版公司(Mack Pub.Co.)，新泽西州，1991，其所表达的内容通过引用纳入本文。
配制方法是本领域熟知的(参见，例如，《雷明顿：药学科学和实践》(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)，麦克出版公司(Mack Publishing Company)，宾夕法尼亚州伊斯顿，第19版(1995))。根据本公开使用的药物组合物可以是无菌的，无热原液体溶液或悬浮液，包衣胶囊，冻干粉剂或本领域已知的其他形式。
作为说明性但非限制性的实例，用于口服的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末、薄膜和颗粒。在固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或运载体混合。赋形剂或运载体的说明性、非限制性示例包括柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)一种或多种填料或填充剂(填料或填充剂可以是但不限于从淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸中选择的一种或多种)，b)一种或多种粘合剂(粘合剂可选自但不限于羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***胶)，c)一种或多种保湿剂(保湿剂可为但不限于甘油)，d)一种或多种崩解剂(崩解剂可选自但不限于琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、硅酸盐和碳酸钠)，e)一种或多种溶液缓凝剂(例如，但不限于石蜡)，f)一种或多种吸收促进剂(选自但不限于季铵化合物)，g)一种或多种润湿剂(例如，但不限于，乙酰醇和单硬脂酸甘油酯)，h)一种或多种吸收剂(选自但不限于高岭土和膨润土)，和i)一种或多种润滑剂(选自但不限于滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇和十二烷基硫酸钠)。例如，就胶囊、片剂和丸剂而言，剂型中还可含有缓冲剂。
在使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中，类似类型的固体组合物也可用作填充剂。
片剂、糖丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型经制备以带有覆层和外壳。涂覆和壳的说明性、非限制性示例包括肠溶涂覆和药物配制领域中众所周知的其他涂覆/壳。它们可以任选地含有遮光剂，并且还可以具有仅在肠道的某一或某些部分或优先在肠道的某一或某些部分释放活性成分的组合物，所述释放可以是缓释方式。可使用的包埋组合物的实例包括但不限于聚合物质和蜡。
活性化合物也可以是伴有一种或多种上述赋形剂的微胶囊形式。片剂、糖丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用涂覆和壳制备。涂覆或壳可以是但不限于肠道涂层、控释涂覆和药物配制技术中的其他涂覆。在固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂混合。惰性稀释剂可包括但不限于蔗糖、乳糖或淀粉中的一种或多种。剂型还可包含除惰性稀释剂以外的其他物质。其他物质可能是但不限于压片润滑剂和其他压片助剂。压片润滑剂和其他助剂可以是但不限于硬脂酸镁和微晶纤维素。例如，就胶囊、片剂和丸剂而言，剂型中还可含有缓冲剂。它们可能包含不透明剂。它们可以是仅在肠道的某部分释放活性成分，或者优先在肠道的某一部分释放活性成分的组合物。释放可能以延迟的方式进行。可使用的包埋组合物的实例包括但不限于聚合物质和蜡。
用于口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可包含一种或多种惰性稀释剂。惰性稀释剂可以从本领域常用的稀释剂中选择。惰性稀释剂的非限制性示例包括水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂(包括但不限于乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，EtOAc，苄醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3丁二醇，二甲基甲酰胺，油类(具体是棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢呋喃醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物)。经口组合物可包含一种或多种佐剂。佐剂的说明性、非限制性实例包括润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和香料。
液体剂型可以是药物悬浮液的形式，其被理解为含有细碎的不溶性材料(混悬剂)的液体剂型，该材料较均匀遍布在其中药物显示极小溶解度的混悬介质(混悬载剂)中。
还应当理解，液体剂型可以包括适合注射的任何剂型。适合注射使用，例如静脉内、皮下、肌内和腹膜内给予的药物制剂包括无菌水性溶液或分散体。所有情况下，所述形式可以是无菌的，并可以是易达可注射性(syringability)的流体。它可以在制造和储存条件下稳定，并且可以在保存过程中能够抵抗微生物(例如细菌和真菌)的污染作用。
在其他实施方式中，考虑到药物组合物可以是薄膜给予形式的一部分。参见Karki等，(2016)，“薄膜作为新兴的药物递送平台(Thin films as an emerging platform fordrug delivery)，”Asian J Pharmaceutical Sci.11:pp.559–574。一般而言，应理解的是，薄膜或者被称为薄且柔性的聚合物层具有或不具有增塑剂。薄膜提供了一种靶向敏感位点的手段，而片剂或液体制剂可能无法实现这一点。薄膜已显示出改良药物作用起效、减少给药频率和增强药物疗效的能力。
在其他实施方式中，考虑到药物组合物可以是透皮贴剂的剂型形式，该透皮贴剂由覆盖药物储库的一个或多个多孔膜组成，或能通过身体热融化的嵌入粘合剂中的药物薄层。
在一些实施方式中，有效量的组合物包括任何足以实现以下作用的量：保护髓鞘质和抑制KD进展；ii)阻遏或抑制与KD相关的神经胶质炎症并由此治疗或抑制疾病进展；iii)改善与KD相关的自主活动并由此治疗或抑制疾病进展；iv)延长患有KD个体的寿命并由此治疗或抑制疾病进展；v)抑制神经退行性病症进展的方法，其中所述神经退行性病症是KD。
其中所述活性成分为i)经口的吉非贝齐和/或吉非贝齐和维生素A；或ii)肉桂酸的活性成分的量可与任选的运载体材料组合以产生单一剂型，其可根据治疗的宿主和特定的给予模式而变化。针对任何特定患者的具体剂量水平取决于多种因素，所述因素包括所采用具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康情况、性别、饮食、给予时间、给予途径、***速度、药物组合、以及进行治疗的疾病或病症的严重程度。给定情况下的治疗有效量可以通过常规实验轻易确定，并且在普通临床医生的技能和判断范围内。
根据本申请公开的某些治疗方法，通过以实现预期效果所需的用量和用时，向患者给予有效量的i)经口的吉非贝齐和/或吉非贝齐和维生素A；或ii)肉桂酸，可减缓或停止患者(患者可以是人类、低等哺乳动物或温血动物)中多种病症的进展。有效减缓或停止疾病或病症进展的化合物量可指以适用于任何医疗的合理效益/风险比治疗疾病或病症的足量化合物。
本发明化合物和组合物的总每日使用量可由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者的具体有效剂量水平可取决于多种因素，包括正在治疗的疾病和疾病的严重程度；所用特定化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；给予时间、治疗途径和所用特定化合物的***率；治疗持续时间；以及与所用特定化合物联合或共同使用的药物。
待给予温血动物(例如人类)的本公开化合物，例如i)吉非贝齐和/或吉非贝齐和维生素A；ii)肉桂酸的“有效量”或剂量可以根据待治疗的病症、药物给予的方法或模式以及使任何已知副作用最小化的期望而变化。对于某些神经退行性病症，例如克拉伯病或其他运动障碍，有效量可以是每天约1.0mg/kg至约5.0g/kg，或其任何量或子范围。在优选的实施方式中，剂量在约1.0mg/kg/天至约100mg/kg/天的范围内。
给药可以是每天一次、每天两次或每天两次以上。另外，在一些实施方式中，患者可以通过多重给予方法(包括经口和经口腔或舌下给予的组合)接受活性成分。本发明包含本文所述或预期的给药技术的任何组合。
以下实施例旨在说明本发明的一些实施方式，并不旨在以任何方式限制权利要求的公开或范围。
实施例
实施例1：
纯合GALC-/-小鼠的产生
GALC+/-杂合小鼠是商购的并用于繁殖。简言之，将一只GALC+/-雄性小鼠和一只GALC+/-雌性小鼠饲养在单一饲养笼中。7天后，将GALC-/-雄性小鼠与雌性小鼠分开。通过针对单碱基突变特异性的聚合酶链反应对从雌性小鼠获得的幼崽进行基因分型，以选择GALC-/-小鼠。结果描绘于图1。
杂合动物仅用于育种目的，不用于研究。动物维护和实验符合美国国立卫生研究院指南，并得到伊利诺伊州芝加哥拉什大学医学中心动物护理和使用机构委员会的批准。接治疗和未治疗的小鼠都被允许尽可能长时间地人道地生存。当小鼠达到重危阶段时，将其处死。
实施例2：
用吉非贝齐以及吉非贝齐和维生素A的组合经口治疗GALC-/-小鼠能体内保护小脑髓鞘质。
在本实施例以及所有其他实施例中，因为GALC-/-小鼠很早死亡，通常在30日龄左右死亡，因此用溶解在100μl 0.5％甲基纤维素中的吉非贝齐(8mg/kg/d)以及吉非贝齐(8mg/kg/d)和维生素A(150IU/kg/d)的组合，从10日龄开始尽早开始管饲以治疗GALC-/-小鼠。治疗持续15天。管饲前将吉非贝齐(USP级；光谱化学公司(Spectrum Chemical))溶解在100μl 0.5％甲基纤维素(USP级；光谱化学公司)中。因此，对照GALC-/-小鼠也用100μl0.5％甲基纤维素作为载剂进行处理。为了解治疗效果(用于比较)，我们还纳入了一组野生型GALC+/+小鼠。在这个实施例和相应的实施例中，每组的小鼠数量通常为N＝6。由于两性儿童均受到克拉伯病的影响，因此所有研究均包括雄性和雌性。
如下所述，经口饲喂两周后，监测了几个参数(包括自主活动)，然后检查小脑和胼胝体中的髓鞘质状态和神经胶质活化。还检查了药物治疗后GALC-/-小鼠的寿命。在这种情况下，GALC-/-小鼠每天接受药物治疗，直到小鼠达到危重阶段。
监测髓鞘质形成状态：
如先前所述，通过Western印迹检查小脑和胼胝体中髓磷脂碱性蛋白(MBP)和蛋白脂质蛋白(PLP)的水平。参见例如：Chandra等，(2017)J Immunol 198，4312-4326；Chandra等，(2019)J Alzheimers Dis Rep 3，149-168；Chandra等，(2019)Neurobiol Dis 124，379-395。简言之，将样品在含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂(西格玛)的RIPA缓冲液中匀浆，在4℃倒置旋转30分钟，并以15,000g离心10分钟。等分上清液并储存在-80℃直至使用。使用BCA试验(赛默飞世尔公司)测定蛋白质浓度，将15–30μg样品热变性并在MES缓冲液(50mMMES，50mM Tris碱，0.1％ SDS，1mM EDTA，pH 7.3)或1X SDS运行缓冲液中的10％或12％聚丙烯酰胺-SDS凝胶上解析。在Towbin缓冲液(25mM Tris，192mM甘氨酸，20％(w/v)甲醇)中，在湿润条件(40V持续120分钟)下将蛋白质转移到0.45μm硝化纤维素膜上。将膜用封闭缓冲液(Li-Cor)封闭1小时，在振荡条件下与一抗在4℃过夜孵育，清洗，与IR染料标记的二抗在室温下孵育45分钟，清洗并用Odyssey红外成像***(Li-Cor)进行可视化。将印迹转换为二元，使用ImageJ分析，并将其针对上样对照(肌动蛋白)进行标准化。
PLP的免疫荧光分析：
经2周治疗后，将小鼠麻醉并用PBS(pH 7.4)灌注，然后用在PBS中的4％(w/v)多聚甲醛溶液灌注。参见例如：Khasnavis等，(2013)J Neuroimmune Pharmacol9，218-232；Ghosh等，(2007)Proc Natl Acad Sci U S A 104，18754-18759；Patel等，(2018)ProcNatl Acad Sci U S A 115，E7408-E7417。简言之，将脑部在含有0.05％ Tween 20(PBST)和10％蔗糖的PBS中孵育3小时，然后30％蔗糖4℃过夜孵育。然后将脑部在-80℃埋入O.C.T(组织技术公司(Tissue Tech))中，并进行常规冷冻切片处理。将冷冻的小脑和胼胝体切片(40微米厚)用冷乙醇(-20℃)处理，然后在PBS中漂洗两次，用在PBST中的3％牛血清白蛋白封闭并用抗PLP抗体标记。在PBST中清洗3次后，将切片与Cy5(杰克逊免疫研究实验室公司(Jackson ImmunoResearch Laboratories,Inc.)进一步孵育。将样品安装在配备Hamamatsu ORCA-03G相机的Olympus BX41荧光显微镜下观察。捕获的图像用比例尺校准，然后在ImageJ软件中打开以进行进一步的定量分析。为了测量PLP MFI，使用封闭方形工具绘制PLP-ir信号周围的边界，然后使用ImageJ软件监测MFI。减去各个图像的背景信号的值后，分析最终的MFI。
髓鞘质染色：
如他处所述，用劳克坚牢蓝对多聚甲醛固定的脑组织的小脑和胼胝体切片进行髓鞘质染色。参见例如：Mondal，等，(2017)J Clin Cell Immunol 8；Mondal等，(2018)SciSignal 11；Mondal等，(2020)Proc Natl Acad Sci U S A 117，21557-21567。
图2描绘了用吉非贝齐(8mg/Kg/天)以及吉非贝齐(8mg/Kg/天)和维生素A(150IU/Kg/天)的组合饲养10日龄的GALC-/-小鼠15天后，通过Western印迹监测小脑中PLP和MBP水平(A)的结果。肌动蛋白作为上样对照跑胶。扫描条带并显示相对于对照的值(B、PLP/肌动蛋白；C、MBP/肌动蛋白)。通过单向方差分析和Dunnett多重比较检验进行结果分析；***p<0.001。数据表示为每组4只小鼠的平均值±SEM。图2显示在接受用吉非贝齐或吉非贝齐和维生素A的组合经口治疗的小鼠中，PLP和MBP的水平显著增加，表明此类治疗在GALC-/-小鼠体内保护小脑的髓鞘质。
实施例3：
用吉非贝齐以及吉非贝齐和维生素A的组合经口治疗在GALC-/-小鼠体内能保护胼胝体髓鞘质。
如实施例1中，小鼠接受吉非贝齐或吉非贝齐和维生素A的组合的经口治疗15天。通过Western印迹法监测胼胝体中PLP和MBP的水平(A)。肌动蛋白作为上样对照跑胶。扫描条带并显示相对于对照的值(B、PLP/肌动蛋白；C、MBP/肌动蛋白)。通过单向方差分析和Dunnett多重比较检验进行结果分析；***p<0.001。数据表示为每组4只小鼠的平均值±SEM。图3显示接受吉非贝齐或吉非贝齐和维生素A的组合经口治疗的小鼠中PLP和MBP的水平显著增加。
图4显示了在相同处理后对小脑(A)和胼胝体(B)切片进行PLP免疫染色后的相似结果。用DAPI进行细胞核可视化。对每组5只小鼠(n＝5)各小鼠的两个切片中PLP的平均荧光强度(MFI)进行定量(C，小脑；D，胼胝体)。通过单向方差分析和Dunnett多重比较检验进行结果分析；***p<0.001。图5类似地描绘了相同处理后GALC-/-小鼠的小脑(A)和胼胝体(B)中髓鞘质的劳克坚牢蓝(LFB)染色。从每组五只小鼠(n＝5)各小鼠的两个切片中计数细胞。
实施例1和2的结果表明，用吉非贝齐或吉非贝齐和维生素A的组合经口治疗能在GALC-/-小鼠体内保护小脑和胼胝体中的髓鞘质。
实施例4：
用吉非贝齐以及吉非贝齐和维生素A的组合经口治疗能在GALC-/-小鼠体内减少小脑髓鞘质中的星形胶质细胞活化。
检测神经胶质活化：
在活化过程中，神经胶质细胞表达诱导型一氧化氮合酶(iNOS)以产生一氧化氮。因此，为了监测星形胶质细胞的活化，在实施例3和4中，如前所述通过Western印迹检查了小脑和胼胝体中星形胶质细胞的标志物——神经胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)和iNOS的水平。参见例如：Chandra等，(2017)J Immunol 198，4312-4326；Chandra等，(2019)JAlzheimers Dis Rep 3，149-168；Chandra等，(2019)Neurobiol Dis 124，379-395。
简言之，将样品在含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂(西格玛)的RIPA缓冲液中匀浆，在4℃倒置旋转30分钟，并以15,000g离心10分钟。等分上清液并储存在-80℃直至使用。使用BCA试验(赛默飞世尔公司)测定蛋白质浓度，将15–30μg样品热变性并在MES缓冲液(50mMMES，50mM Tris碱，0.1％ SDS，1mM EDTA，pH 7.3)或1X SDS运行缓冲液中的10％或12％聚丙烯酰胺-SDS凝胶上解析。在Towbin缓冲液(25mM Tris，192mM甘氨酸，20％(w/v)甲醇)中，在湿润条件(40V持续120分钟)下将蛋白质转移到0.45μm硝化纤维素膜上。将膜用封闭缓冲液(Li-Cor)封闭1小时，在振荡条件下与一抗在4℃过夜孵育，清洗，与IR染料标记的二抗在室温下孵育45分钟，清洗并用Odyssey红外成像***(Li-Cor)进行可视化。将印迹转换为二元，使用ImageJ分析，并将其针对上样对照(肌动蛋白)进行标准化。
如上所述，小鼠接受吉非贝齐或吉非贝齐和维生素A组合的经口治疗。治疗15天后，通过Western印迹法监测小脑中胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的水平(A)。肌动蛋白作为上样对照跑胶。扫描条带并显示相对于对照的值(B，iNOS/肌动蛋白；C，GFAP/肌动蛋白)。通过单向方差分析和Dunnett多重比较检验进行结果分析；***p<0.001。数据表示为每组4只小鼠的平均值±SEM。图6显示药物治疗显著降低了GALC-/-小鼠小脑中iNOS和GFAP的水平。
实施例5：
用吉非贝齐以及吉非贝齐和维生素A的组合经口治疗能在GALC-/-小鼠体内减少胼胝体髓鞘质中的星形胶质细胞活化。
如上所述，小鼠接受吉非贝齐或吉非贝齐和维生素A组合的经口治疗。治疗15天后，通过Western印迹法监测小脑中胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的水平(A)。肌动蛋白作为上样对照跑胶。扫描条带并显示相对于对照的值(B，iNOS/肌动蛋白；C，GFAP/肌动蛋白)。通过单向方差分析和Dunnett多重比较检验进行结果分析；***p<0.001。数据表示为每组4只小鼠的平均值±SEM。图7显示药物治疗显著降低了GALC-/-小鼠胼胝体中iNOS和GFAP的水平。
实施例3和4的结果表明，用吉非贝齐或吉非贝齐和维生素A的组合经口治疗在GALC-/-小鼠体内减少了小脑和胼胝体髓鞘质中的星形胶质细胞活化。
实施例6：
经口的吉非贝齐以及吉非贝齐和维生素A的组合能缓解GALC-/-小鼠的运动缺陷。
自主活动：
进行旷场测试以分析小鼠的一般自主活动。如先前研究中所述，通过旷场表现和足迹分析来监测自主活动。参见例如：Patel，等，(2019)J Neuroimmune Pharmacol 14，503-518；Patel等，(2018)Proc Natl Acad Sci U S A 115，E7408-E7417；Rangasamy，等，(2018)J Clin Invest 128，4297-4312。将小鼠放置在方形木制旷场区域(40x40cm，墙高30cm)的中心，并允许其自由探索5分钟。使用连接到Noldus***和EthoVisionXT软件的相机记录小鼠的运动。分析几个参数，包括速度、移动总距离、运动/中心点频率、身体伸展等，以评估一般自主活动。
如上所述，小鼠接受吉非贝齐或吉非贝齐和维生素A组合的经口治疗。治疗15天后，测量旷场自主活动。结果描绘于图8。热图展示了Noldus软件捕获的实验动物在旷场区域的水平自主活动(A)。从软件中获得与动物运动相关的参数，并表示为中心点速度(B)、中心点移动距离(C)、中心点运动频率(D)和身体伸展(E)。使用单向方差分析和Dunnett多重比较检验进行统计；***p<0.001。数据表示为每组6只小鼠的平均值±SEM。与载剂治疗的动物相比，药物治疗的动物的自主活动增加。
结果表明，经口治疗吉非贝齐或吉非贝齐和维生素A的组合能减轻GALC-/-小鼠的运动缺陷。
实施例7：
经口的吉非贝齐以及吉非贝齐和维生素A的组合能延长GALC-/-小鼠的寿命。
如上所述，小鼠接受吉非贝齐或吉非贝齐和维生素A组合的经口治疗。小鼠持续接受治疗，直到它们达到危重阶段，然后被人道处死。
图9显示了由Kaplan-Meier图展示的存活率的结果。数据表明，吉非贝齐或吉非贝齐和维生素A组合的经口治疗能延长GALC-/-小鼠的寿命。
实施例8：
经口的肉桂酸能在GALC-/-小鼠体内保护小脑髓鞘质。
小鼠(10日龄)接受25mg/kg/天和50mg/kg/天的肉桂酸饲喂，持续15天。通过Western印迹法监测小脑中PLP和MBP的水平(A)。肌动蛋白作为上样对照跑胶。扫描条带并显示相对于对照的值(B，PLP/肌动蛋白；C，MBP/肌动蛋白)。通过单向方差分析和Dunnett多重比较检验进行结果分析；***p<0.001。数据表示为每组4只小鼠的平均值±SEM。图10显示了用经口的肉桂酸接受经口治疗的小鼠中PLP和MBP的水平显著增加。
实施例9：
经口给予的肉桂酸能在GALC-/-小鼠体内保护胼胝体髓鞘质。
如上文实施例7中所述，小鼠接受肉桂酸经口治疗15天。通过Western印迹法监测胼胝体中PLP和MBP的水平(A)。肌动蛋白作为上样对照跑胶。扫描条带并显示相对于对照的值(B，PLP/肌动蛋白；C，MBP/肌动蛋白)。通过单向方差分析和Dunnett多重比较检验进行结果分析；***p<0.001。数据表示为每组4只小鼠的平均值±SEM。图11显示了接受经口给予肉桂酸的小鼠中PLP和MBP的水平显著增加。
图12显示了在相同处理后对小脑(A)和胼胝体(B)切片进行PLP免疫染色后的相似结果。用DAPI进行细胞核可视化。对每组5只小鼠(n＝5)各小鼠的两个切片中PLP的平均荧光强度(MFI)进行定量(C，小脑；D，胼胝体)。通过单向方差分析和Dunnett多重比较检验进行结果分析；***p<0.001。图13类似地描绘了相同处理后GALC-/-小鼠的小脑(A)和胼胝体(B)中髓鞘的劳克坚牢蓝(LFB)染色。从每组五只小鼠(n＝5)各小鼠的两个切片中计数细胞。
实施例10：
经口的肉桂酸能在GALC-/-小鼠体内减少小脑中星形胶质细胞的活化。
如实施例7中所述，小鼠接受肉桂酸经口治疗。如实施例3和4，监测神经胶质活化。治疗15天后，通过Western印迹法监测小脑中胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的水平(A)。肌动蛋白作为上样对照跑胶。扫描条带并显示相对于对照的值(B，iNOS/肌动蛋白；C，GFAP/肌动蛋白)。通过单向方差分析和Dunnett多重比较检验进行结果分析；***p<0.001。数据表示为每组4只小鼠的平均值±SEM。图14显示药物治疗显著降低了GALC-/-小鼠小脑中iNOS和GFAP的水平。
实施例11：
经口给予肉桂酸能在GALC-/-小鼠体内减少胼胝体中星形胶质细胞的活化。
如实施例7中所述，小鼠接受肉桂酸经口治疗。如实施例3和4，监测神经胶质活化。治疗15天后，通过Western印迹法监测胼胝体中胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的水平(A)。肌动蛋白作为上样对照跑胶。扫描条带并显示相对于对照的值(B，iNOS/肌动蛋白；C，GFAP/肌动蛋白)。通过单向方差分析和Dunnett多重比较检验进行结果分析；***p<0.001。数据表示为每组4只小鼠的平均值±SEM。图15显示药物治疗显著降低了GALC-/-小鼠胼胝体中iNOS和GFAP的水平。
实施例8和9的结果表明，用肉桂酸经口治疗在GALC-/-小鼠体内减少小脑和胼胝体髓鞘质中的星形胶质细胞活化。
实施例12：
经口的肉桂酸可缓解GALC-/-小鼠的运动缺陷。
如实施例7中所述，小鼠接受肉桂酸经口治疗。如实施例5所述监测自主活动。治疗15天后，测量旷场自主活动。结果描绘于图16。热图展示了Noldus软件捕获的实验动物在旷场区域的水平自主活动(A)。从软件中获得与动物运动相关的参数，并表示为中心点速度(B)、中心点移动距离(C)、中心点运动频率(D)和身体伸展(E)。使用单向方差分析和Dunnett多重比较检验进行统计；***p<0.001。数据表示为每组6只小鼠的平均值±SEM。与载剂治疗相比，药物治疗的动物的自主活动增加。
结果表明，经口给予的肉桂酸能缓解GALC-/-小鼠的运动缺陷。
实施例13：
经口的肉桂酸能延长GALC-/-小鼠的寿命。
小鼠如实施例7中所述接受肉桂酸经口治疗，并如实施例6所述监测寿命。图17显示了由Kaplan-Meier图展示的存活率的结果。数据表明，肉桂酸经口治疗能延长GALC-/-小鼠的寿命。
根据本公开，本文公开和要求保护的所有组合物和方法都可以在不进行不当实验的情况下制造和执行。虽然本发明可以以许多不同形式实施，但本文详细描述了本发明的特定优选实施方式。本发明是本发明原理的示例，并不旨在将本发明局限于所示的特定实施方式。
此外，本发明包括本文所述的一些或所有各种实施方式的任何和所有可能的组合。还应当理解，对本文描述的当前优选实施方式的各种改变和修改对于本领域技术人员来说是显而易见的。可以在不脱离本发明的精神和范围并且不降低其预期优点的情况下进行这种改变和修改。因此，所附权利要求意在涵盖此类改变和修改。

Claims (31)

1.一种保护患有球形细胞脑白质营养不良症或克拉伯病的患者避免其神经***髓鞘质退行性变的方法，包括向有需要的患者给予有效量的药物组合物，该药物组合物包含吉非贝齐和至少一种药学上可接受的赋形剂或运载体。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物进一步包含维生素A。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物的给予抑制球形细胞脑白质营养不良症或克拉伯病的进展。
4.一种阻遏患有球形细胞脑白质营养不良症或克拉伯病的患者脑中神经胶质炎症的方法，包括向有需要的患者给予有效量的药物组合物，该药物组合物包含吉非贝齐和至少一种药学上可接受的赋形剂或运载体。
5.根据权利要求5所述的方法，其中所述药物组合物进一步包含维生素A。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述药物组合物的给予抑制球形细胞脑白质营养不良症或克拉伯病的进展。
7.一种改善患有球形细胞脑白质营养不良症或克拉伯病的患者的自主活动的方法，包括向有需要的患者给予有效量的药物组合物，该药物组合物包含吉非贝齐和至少一种药学上可接受的赋形剂或运载体。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述药物组合物进一步包含维生素A。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述药物组合物的给予抑制球形细胞脑白质营养不良症或克拉伯病的进展。
10.一种延长患有球形细胞脑白质营养不良症或克拉伯病的患者的寿命的方法，包括向有需要的患者给予有效量的药物组合物，该药物组合物包含吉非贝齐和至少一种药学上可接受的赋形剂或运载体。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述药物组合物进一步包含维生素A。
12.根据权利要求9所述的方法，其中所述药物组合物的给予抑制球形细胞脑白质营养不良症或克拉伯病的进展。
13.一种治疗患有球形细胞脑白质营养不良症或克拉伯病的患者的方法，包括向有需要的患者给予有效量的药物组合物，该药物组合物包含单独的吉非贝齐或包含吉非贝齐与维生素A的组合，和至少一种药学上可接受的赋形剂或运载体。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述药物组合物的给予抑制球形细胞脑白质营养不良症或克拉伯病的进展。
15.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中将所述药物组合物每天一次、每天两次或每天三次给予患者。
16.一种治疗或抑制神经退行性病症进展的方法，其中所述神经退行性病症是球形细胞脑白质营养不良症或克拉伯病，并且其中所述方法包括向有需要的患者给予有效量的药物组合物，该药物组合物包含单独的吉非贝齐或包含吉非贝齐与维生素A的组合，和至少一种药学上可接受的赋形剂或运载体。
17.一种保护患有球形细胞脑白质营养不良症或克拉伯病的患者避免其神经***髓鞘质退行性变的方法，包括向有需要的患者给予有效量的药物组合物，该药物组合物包含肉桂酸和至少一种药学上可接受的赋形剂或运载体。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述药物组合物的给予抑制球形细胞脑白质营养不良症或克拉伯病的进展。
19.一种阻遏患有球形细胞脑白质营养不良症或克拉伯病的患者脑中神经胶质炎症的方法，包括向有需要的患者给予有效量的药物组合物，该药物组合物包含肉桂酸和至少一种药学上可接受的赋形剂或运载体。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述药物组合物的给予抑制球形细胞脑白质营养不良症或克拉伯病的进展。
21.一种改善患有球形细胞脑白质营养不良症或克拉伯病的患者的自主活动的方法，包括向有需要的患者给予有效量的药物组合物，该药物组合物包含肉桂酸和至少一种药学上可接受的赋形剂或运载体。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述药物组合物的给予抑制球形细胞脑白质营养不良症或克拉伯病的进展。
23.一种延长患有球形细胞脑白质营养不良症或克拉伯病的患者的寿命的方法，包括向有需要的患者给予有效量的药物组合物，该药物组合物包含肉桂酸和至少一种药学上可接受的赋形剂或运载体。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述药物组合物的给予抑制球形细胞脑白质营养不良症或克拉伯病的进展。
25.一种治疗患有球形细胞脑白质营养不良症或克拉伯病的患者的方法，包括向有需要的患者给予有效量的药物组合物，该药物组合物包含肉桂酸和至少一种药学上可接受的赋形剂或运载体。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述药物组合物的给予抑制球形细胞脑白质营养不良症或克拉伯病的进展。
27.根据权利要求16-26中任一项所述的方法，其中将所述药物组合物每天一次、每天两次或每天三次给予患者。
28.一种治疗或抑制神经退行性病症进展的方法，其中所述神经退行性病症是球形细胞脑白质营养不良症或克拉伯病，并且其中所述方法包括向有需要的患者给予有效量的药物组合物，该药物组合物包含肉桂酸和至少一种药学上可接受的赋形剂或运载体。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述药物组合物选自口服固体剂和液体剂型。
30.根据权利要求29所述的方法，其中口服固体剂是口服、口腔或舌下剂中的一种或多种。
31.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述药物组合物是悬浮液。
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