CN116710455A - 新型双环化合物 - Google Patents
新型双环化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116710455A CN116710455A CN202280010997.1A CN202280010997A CN116710455A CN 116710455 A CN116710455 A CN 116710455A CN 202280010997 A CN202280010997 A CN 202280010997A CN 116710455 A CN116710455 A CN 116710455A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- optionally substituted
- arylalkyl
- compound
- examples
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 117
- 102000005650 Notch Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 30
- 108010070047 Notch Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 69
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 6
- -1 bicyclic compound Chemical class 0.000 description 367
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 23
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 21
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 20
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 18
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 10
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- 102400000552 Notch 1 intracellular domain Human genes 0.000 description 9
- 101800001628 Notch 1 intracellular domain Proteins 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 210000001178 neural stem cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 7
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 7
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003453 indazolyl group Chemical class N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 6
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 5
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 5
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 5
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical class N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 5
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 5
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 5
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 5
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical class N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 5
- 125000005960 1,4-diazepanyl group Chemical group 0.000 description 4
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 4
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000002528 4-isopropyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000006189 4-phenyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 4
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004373 methylthiopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005913 Notch signaling pathway Effects 0.000 description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFTVJMFWJUFBNO-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=N1 HFTVJMFWJUFBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 2
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150092640 HES1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101150029234 Hes5 gene Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- BFPLMTPHDFFMTG-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxazolo[5,4-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2OC=NC2=C1 BFPLMTPHDFFMTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000006289 hydroxybenzyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229920001225 polyester resin Polymers 0.000 description 2
- 239000004645 polyester resin Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b]pyrazine Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CN=C21 YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHZYAOYVLLHTGW-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-c]pyridazine Chemical compound C1=CN=NC2=CC=CN=C21 OHZYAOYVLLHTGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=NC2=CC=CN=C21 BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHQDNOXLJMIISM-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]triazine Chemical class C1=NN=NC2=CC=CN=C21 HHQDNOXLJMIISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009131 signaling function Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007921 solubility assay Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N tributyl([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)stannane Chemical compound C1=C([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)C=CC2=NC=NN21 LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004724 ultra fast liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- QOWBXWFYRXSBAS-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C(OC)=C1 QOWBXWFYRXSBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole Chemical class C1=CC=C2SN=NC2=C1 FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWQPOVKKUWUEKE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzotriazine Chemical compound N1=NN=CC2=CC=CC=C21 OWQPOVKKUWUEKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000355 1,3-benzoxazolyl group Chemical class O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004161 1,4-diazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical class C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODMMNALOCMNQJZ-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrolizine Chemical compound C1=CC=C2CC=CN21 ODMMNALOCMNQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLKDJOPOOHHZAN-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=C1 XLKDJOPOOHHZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NSN=C21 PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1NNC=C1 KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- YDMCFZAQNHLBSV-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxy-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=C(OC)C=C1OC YDMCFZAQNHLBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=NC2=C1 UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010953 Ames test Methods 0.000 description 1
- 231100000039 Ames test Toxicity 0.000 description 1
- 101100455978 Arabidopsis thaliana MAM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000052510 DNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700020911 DNA-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000006236 Dondoni homologation reaction Methods 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 231100000938 Guinea Pig Maximization Test Toxicity 0.000 description 1
- 101000584743 Homo sapiens Recombining binding protein suppressor of hairless Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 229940124091 Keratolytic Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101000574352 Mus musculus Protein phosphatase 1 regulatory subunit 17 Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- KCTZOTUQSGYWLV-UHFFFAOYSA-N N1C=NC=C2N=CC=C21 Chemical compound N1C=NC=C2N=CC=C21 KCTZOTUQSGYWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100030000 Recombining binding protein suppressor of hairless Human genes 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070835 Skin sensitisation Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZATXVRSLQDRAHZ-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2OC=NC2=C1 ZATXVRSLQDRAHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=N1 BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPLAFRCDDWERW-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2SC=NC2=C1 FIPLAFRCDDWERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=NC2=C1 WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDKXJKWLFFZPPF-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino-(3-oxidotriazolo[4,5-b]pyridin-3-ium-1-yl)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(C(N(C)C)=[N+](C)C)N=[N+]([O-])C2=N1 PDKXJKWLFFZPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFXINVPZIZMFHM-UHFFFAOYSA-N azadol(r) Chemical compound C1C(C2)CC3CC1N(O)C2C3 SFXINVPZIZMFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000003654 cell permeability assay Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 231100000005 chromosome aberration Toxicity 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003021 clonogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N cyclobutene Chemical compound C1CC=C1 CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 1
- OOXWYYGXTJLWHA-UHFFFAOYSA-N cyclopropene Chemical compound C1C=C1 OOXWYYGXTJLWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- RCFDIXKVOHJQPP-UHFFFAOYSA-N furo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2OC=CC2=C1 RCFDIXKVOHJQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=N1 YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJDMEHCIRPKRRQ-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2OC=CC2=C1 WJDMEHCIRPKRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical class O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMANUKZDKDKBJP-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=CN=CN21 JMANUKZDKDKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical class C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical class C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000001530 keratinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000010311 mammalian development Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 231100000286 mucous membrane, eye irritation or corrosion testing Toxicity 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000006218 nasal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- QNNHQVPFZIFNFK-UHFFFAOYSA-N oxazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=N1 QNNHQVPFZIFNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001828 phenalenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 208000017983 photosensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000434 photosensitization Toxicity 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- VNAUDIIOSMNXBA-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-c]pyrazole Chemical class N1=NC=C2N=NC=C21 VNAUDIIOSMNXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEJXOECDIXUTLN-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-c]pyridazine Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CN=C21 BEJXOECDIXUTLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CN=C21 UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNCXKNGZYFKVMP-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]triazine Chemical compound N1=NN=CC2=CC=CN=C21 KNCXKNGZYFKVMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUODQFHMIYUCLH-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-e][1,2,4]triazine Chemical compound N1=NC=NC2=CC=CN=C21 GUODQFHMIYUCLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYLGVQVJCVFREB-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,4-b]pyrazine Chemical compound C1=NC=CC2=NC=CN=C21 TYLGVQVJCVFREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVXYZLCJSYRIPC-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,4-c]pyridazine Chemical compound C1=NN=C2C=NC=CC2=C1 DVXYZLCJSYRIPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAQYIEZTLSDLQO-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2C=NC=CC2=C1 PAQYIEZTLSDLQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKRYBZHIKGMUNI-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,4-d]triazine Chemical compound N1=NN=C2C=NC=CC2=C1 SKRYBZHIKGMUNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQDXEVWNBNDLPI-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,4-e][1,2,4]triazine Chemical compound N1=CN=C2C=NC=CC2=N1 ZQDXEVWNBNDLPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGWAZXHUULNXGT-UHFFFAOYSA-N pyrido[4,3-c]pyridazine Chemical compound N1=CC=C2C=NC=CC2=N1 RGWAZXHUULNXGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLZDHJUUEGCXJH-UHFFFAOYSA-N pyrido[4,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2C=NC=CC2=N1 PLZDHJUUEGCXJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAPXOSBQZDFMQD-UHFFFAOYSA-N pyrido[4,3-d]triazine Chemical compound N1=NC=C2C=NC=CC2=N1 HAPXOSBQZDFMQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADRDEXBBJTUCND-UHFFFAOYSA-N pyrrolizidine Chemical compound C1CCN2CCCC21 ADRDEXBBJTUCND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBDKAABFESSFMV-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[1,2-a]pyrimidine Chemical compound N1=CC=CN2C=CC=C21 JBDKAABFESSFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NISJKLIMPQPAQS-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[1,2-b]pyridazine Chemical compound C1=CC=NN2C=CC=C21 NISJKLIMPQPAQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIEKLTCRUGDAPM-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[1,2-c]pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN2C=CC=C21 RIEKLTCRUGDAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000370 skin sensitisation Toxicity 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZMHUCIDGHERP-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=CC2=C1 SMZMHUCIDGHERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2SC=CC2=C1 GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 1
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000030968 tissue homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- AQWOIRBQLOOZGX-UHFFFAOYSA-N triazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=CN=NN21 AQWOIRBQLOOZGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N triazolopyridine Chemical compound C=1N2C(C(C)C)=NN=C2C=CC=1C=1OC=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHSJPLSEQNCRLW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl radical Chemical compound C1=CC=CC=C1[C](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OHSJPLSEQNCRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
式(I)的化合物:
Description
[技术领域]
本发明涉及一种新型双环化合物。更具体地,本发明涉及具有Notch抑制作用的新型双环化合物。
[背景技术]
Notch信号传导是一种进化保守的途径,其在哺乳动物的发育和组织稳态中起着不可或缺的作用。Notch受体和配体含有单程跨膜结构域,在细胞表面上表达,因此,Notch信号传导在介导表达受体与配体的相邻细胞之间的通信中尤为重要。在啮齿动物和人类中发现了四种已知的Notch受体,称为Notch 1至Notch 4。Notch受体是由最初作为单个多肽合成的细胞外和细胞内结构域组成的异二聚体蛋白。受体-配体相互作用触发Notch受体多肽的一系列蛋白水解裂解,其中涉及γ-分泌酶活性。γ-分泌酶活性从质膜的内侧切割Notch细胞内结构域,其易位至细胞核以形成转录因子复合物。Notch细胞内结构域(NICD)是该蛋白质的活性形式。各种Notch信号传导功能包括增殖、分化、凋亡、血管生成、迁移和自我更新(非专利文献1-3)。
此外,NICD通过易位到细胞核中并与作为DNA结合蛋白的RBP-J和MAML形成稳定的复合物来激活靶基因Hes1和Hes5的转录。
因此,能抑制各种Notch信号功能的化合物可以成为可用于涉及该功能的各种疾病的药物。
[文献列表]
[非专利文献]
非专利文献1:Bray,Nature Reviews Molecular Cell Biology,7:678-689(2006)。
非专利文献2:Fortini,Developmental Cell 16:633-647(2009)。
非专利文献3:Ables,J.L.等人,Neurosci.,12:269-283(2011)。
[发明概述]
[本发明要解决的问题]
本发明旨在提供具有Notch抑制作用的化合物和含有该化合物并可用于各种疾病的药物。
[解决问题的方式]
本发明人进行了深入的研究以试图解决上述问题,并发现具有特定结构的化合物显示出优异的Notch信号转导抑制作用(在下文中也称为Notch抑制剂),并完成了本发明。
即,本发明涉及以下内容。
[1]下式(I)代表的化合物:
其中
R1是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基;
R2是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基;
R3是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基;
Q是-CH2-或-CH2CH2-;
V是键、-CO-、-SO2-、-NHCO-或-OCO-;和
R4是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基,
或其可药用盐。
[2][1]的化合物,其由下式(II)代表:
其中
R1’是氢、任选取代的烷基、任选取代的杂环烷基、或任选取代的芳基烷基;
R2’是任选取代的烷基、或任选取代的芳基烷基;
R3’是氢、任选取代的烷基、或任选取代的芳基烷基;
Q’是-CH2-或-CH2CH2-;
V’是键或-CO-;和
R4’是氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、或任选取代的芳基烷基,
或其可药用盐。
[3]药物组合物,其包含[1]或[2]的化合物或其可药用盐,以及任选的可药用载体或稀释剂。
[4][3]的药物组合物,其中该组合物包含有效量的该化合物。
[5]治疗或预防涉及Notch信号转导的疾病的方法,包括以有效治疗或预防该疾病的量向需要其的受试者施用[1]或[2]的化合物或其可药用盐,或[3]或[4]的组合物。
[6]用于治疗或预防涉及Notch信号转导的疾病的药剂,其包含[1]或[2]的化合物或其可药用盐。
[7][1]或[2]的化合物或其可药用盐,或[3]或[4]的组合物,其用作治疗或预防涉及Notch信号转导的疾病的药物。
[发明效果]
本发明的式(I)的化合物抑制Notch信号转导并由此可用于治疗涉及Notch信号转导的各种疾病。
[附图概述]
[图1]图1显示了2_X01’a的1H NMR(400MHz,CDCl3)数据。
[图2]图2显示了7_X01Y01a的1H NMR(400MHz,CDCl3)数据。
[图3]图3显示了6_X01”Y04’a的1H NMR(400MHz,CDCl3)数据。
[实施方案描述]
定义
除非另行说明,否则出于本申请的目的,说明书和权利要求书中使用的以下术语应具有以下含义。
除非另行说明,“低级”是指构成给定基团的碳原子数目为1至6。
除非另行说明,“任选取代的”是指给定的基团可以仅由通过可用化合价的氢取代基组成,或者可以进一步包含一个或多个通过可用化合价的非氢取代基。通常,非氢取代基可以是可以与指定被取代的给定基团的原子键合的任何取代基。取代基的实例包括但不限于-R6、-OR6、-COR6、-COOR6、-OCOR6、-CONR6R7、-NR6R7、-NR7COR6、-NR7COOR6、-SR6、-SO2R6、-SO2NR6R7、-SO2OR6、-OSO2R6、-NHC(NHR6)NR7、-NHC(NH2)NH、-OPO(OH)2、-OPO(ONa)2、-CN、-NO2、卤素和亚甲二氧基,其中R6和R7独立地选自氢、直链或支链、环状或非环状、取代或未取代的烷基链、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基部分。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代。
“烷基”是指具有碳原子链的直链或支链的、饱和的脂族基团。通常使用CX-Y烷基,其中X和Y表示链中的碳原子数目。链中的碳原子数目优选为1至10(C1-10)、更优选为1至6(C1-6)、进一步优选为1至4(C1-4)。烷基的非排它性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基等。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的直链或支链的碳链。通常使用CX-Y烯基,其中X和Y表示链中的碳原子数目。链中的碳原子数目优选为2至10(C2-10)、更优选为2至6(C2-6)。烯基的非排它性实例包括乙烯基(vinyl)、烯丙基、异丙烯基、2-甲基烯丙基、1-戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的直链或支链的碳链。通常使用CX-Y炔基,其中X和Y表示链中的碳原子数目。链中的碳原子数目优选为2至10(C2-10)、更优选为2至6(C2-6)。炔基的非排它性实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
除非另行说明,“亚烷基”是指直链或支链的、饱和的、脂族多价碳链。通常使用CX-Y亚烷基,其中X和Y表示链中的碳原子数目。链中的碳原子数目优选为1至10(C1-10)、更优选为1至6(C1-6)。亚烷基的非排它性实例包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、甲基亚甲基(-CH(CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,2-亚丁基(-CH2CH(CH2CH3)-)、1,3-亚丁基(-CH2CH2CH(CH3)-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、2-甲基四亚甲基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、五亚甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、1,2,3-丙烷三基、1,3,3-丙烷三基等等。
“杂原子”是指不是碳原子和氢原子的原子。杂原子的特定实例包括但不限于氮、氧和硫。
“芳基”是指单环或多环基团,其中每个环是芳族的或在与一个或多个环稠合时形成芳族环。通常使用CX-Y芳基,其中X和Y表示环组合体中的碳原子数目。环中的碳原子数目优选为6至14(C6-14)、更优选为6至10(C6-10)。芳基的非排它性实例包括苯基、萘基、茚基、薁基、联苯基、芴基、蒽基、葩基(phenalenyl)等。“芳基”可以部分被氢化。部分氢化的芳基的非排它性实例包括四氢萘基、茚满基等等。
“杂芳基”是指单环或多环芳族基团,其中至少一个环原子是杂原子,其余环原子是碳。通常使用“X-Y元杂芳基”,其中X和Y表示环组合体中碳原子和杂原子的数目。环中碳原子和杂原子的数目优选为5至14、更优选为5至10。单环杂芳基包括但不限于具有5个或6个环原子的环状芳族基团,其中至少一个环原子是杂原子且剩余的环原子是碳。氮原子可以任选被季铵化,并且硫原子可以任选被氧化。本发明的单环杂芳基的非排它性实例包括但不限于衍生自呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、噁二唑、噁唑、1,2,3-噁二唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、1,3,4-噻二唑、***和四唑的那些。“杂芳基”还包括但不限于双环或三环环,其中杂芳基环稠合到独立选自芳基环、环烷基环和另一个单环杂芳基或杂环烷基环的一个或两个环上。双环或三环杂芳基的非排它性实例包括但不限于衍生自以下的那些:苯并呋喃(例如苯并[b]呋喃)、苯并噻吩(例如苯并[b]噻吩)、苯并咪唑、苯并三嗪(例如苯并[e][1,2,4]三嗪、苯并[d][1,2,3]三嗪)、吡啶并嘧啶(例如吡啶并[4,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶)、吡啶并吡嗪(例如吡啶并[3,4-b]吡嗪、吡啶并[2,3-b]吡嗪)、吡啶并哒嗪(例如吡啶并[2,3-c]哒嗪、吡啶并[3,4-c]哒嗪、吡啶并[4,3-c]哒嗪、吡啶并[3,2-c]哒嗪)、吡啶并三嗪(例如吡啶并[2,3-d][1,2,3]三嗪、吡啶并[3,4-d][1,2,3]三嗪、吡啶并[4,3-d][1,2,3]三嗪、吡啶并[3,2-d][1,2,3]三嗪、吡啶并[3,4-e][1,2,4]三嗪、吡啶并[3,2-e][1,2,4]三嗪)、苯并噻二唑(例如苯并[c][1,2,5]噻二唑)、呋喃并吡啶(例如呋喃并[3,2-b]吡啶、呋喃并[3,2-c]吡啶、呋喃并[2,3-c]吡啶、呋喃并[2,3-b]吡啶)、噁唑并吡啶(例如噁唑并[4,5-b]吡啶、噁唑并[4,5-c]吡啶、噁唑并[5,4-c]吡啶、噁唑并[5,4-b]吡啶)、噻唑并吡啶(例如噻唑并[4,5-b]吡啶、噻唑并[4,5-c]吡啶、噻唑并[5,4-c]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶)、咪唑并吡啶(例如咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[4,5-c]吡啶、咪唑并[1,5-a]吡啶)、喹唑啉、噻吩并吡啶(例如噻吩并[2,3-c]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、噻吩并[2,3-b]吡啶)、吲哚嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、喹喔啉、噌啉、萘啶、喹嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、二氢吲哚、苯并噁唑、苯并吡唑、苯并噻唑、吡唑并吡啶(例如吡唑并[1,5-a]吡啶)、咪唑并嘧啶(例如咪唑并[1,2-a]嘧啶、咪唑并[1,2-c]嘧啶、咪唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,5-c]嘧啶)、吡咯并吡啶(例如吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-c]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶、吡咯并[3,2-b]吡啶)、吡咯并嘧啶(例如吡咯并[2,3-d]嘧啶、吡咯并[3,2-d]嘧啶、吡咯并[1,2-c]嘧啶、吡咯并[1,2-a]嘧啶)、吡咯并吡嗪(例如吡咯并[2,3-b]吡嗪、吡咯并[1,2-a]吡嗪)、吡咯并哒嗪(例如吡咯并[1,2-b]哒嗪)、***并吡啶(例如***并[1,5-a]吡啶)、蝶啶、嘌呤,咔唑,吖啶,呸啶(perimidine)、1,10-菲咯啉、吩噁噻、吩噁嗪、吩噻嗪、吩嗪等等。该双环或三环杂芳基环可以通过杂芳基本身或与其稠合的芳基、环烷基或杂环烷基与母体分子连接。
“环烷基”是指非芳族的、饱和或部分不饱和的、单环、稠合双环或桥连多环的环基团。通常使用CX-Y环烷基,其中X和Y表示环组合体中的碳原子数目。环中的碳原子数目优选为3至10(C3-10)、更优选为3至8(C3-8)。环烷基的非排它性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2,5-环己二烯基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷-1-基、十氢萘基、二环[2.2.1]庚-1-基等等。
“杂环烷基”是指如本申请中所定义的环烷基,条件是形成环的原子中的一个或多个是独立地选自N、O或S的杂原子。通常使用“X-Y元杂环烷基”,其中X和Y表示环组合体中的碳原子和杂原子的数目。环中碳原子和杂原子的数目优选为3至10、更优选为3至8。杂环烷基的非排它性实例包括哌啶基、4-吗啉基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氢吡咯烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,4-二氧杂环己烷基等等。
此外,上述定义可适用于其中连接上述取代基的基团。例如,“芳基烷基”是指被一个或多个芳基取代的直链或支链烷基,如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等等。“杂芳基烷基”是指被一个或多个杂芳基取代的直链或支链烷基。
“环烷基烷基”是指被一个或多个环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2,5-环己二烯基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷-1-基、十氢萘基、二环[2.2.1]庚-1-基)取代的直链或支链烷基。
“杂环烷基烷基”是指被一个或多个杂环烷基取代的直链或支链烷基。
本文中使用的“单环”是指单环的、饱和或不饱和的碳环环或单环的、饱和或不饱和的杂环环。通常使用“X元单环环”,其中X表示环组合体中的碳原子和杂原子的数目。环中碳原子和杂原子的数目优选为4至7、更优选为5或6。“单环杂环环”是指其中至少一个环原子是杂原子(优选S、N或O)且其余环原子是碳的单环的、芳族或非芳族的环。氮原子可以任选被季铵化,硫原子可以任选被氧化。
单环饱和碳环环的非排它性实例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷等等。
单环不饱和碳环环的非排它性实例包括环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、环戊二烯、苯等等。
单环饱和杂环环的非排它性实例包括吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、1,3-二氧杂环己烷、1,4-二氧杂环己烷等等。
单环不饱和杂环环的非排它性实例包括吡唑、二氢吡咯、吡咯、二氢吡唑、咪唑、噻吩、噻唑、异噻唑、噻二唑、呋喃、噁唑、异噁唑、噁二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪等等。
本文中使用的“螺环”是指饱和或不饱和的环烷烃或饱和或不饱和的杂环烷烃。
“环烷烃”是指非芳族的、饱和或部分不饱和的、单环、稠合双环或桥接多环环。通常使用CX-Y环烷烃,其中X和Y表示环组合体中的碳原子数目。环中的碳原子数目优选为3至10(C3-10)、更优选为3至8(C3-8)。环烷烃的非排它性实例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷等等。
“杂环烷烃”是指如本申请中所定义的环烷烃,条件是形成环的原子中的一个或多个是独立地选自N、O和S的杂原子。通常使用“X-Y元杂环烷烃”,其中X和Y表示环组合体中的碳原子和杂原子的数目。环中碳原子和杂原子的数目优选为3至10、更优选为3至8。杂环烷烃的非排它性实例包括哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯烷、全氢吡咯里嗪(pyrrolizine)、四氢呋喃、四氢吡喃、1,3-二氧杂环己烷、1,4-二氧杂环己烷等等。
“衍生物”是指通过结构修饰而不同于另一化合物的化合物,例如通过用另一原子或一组原子或一个官能团置换一个原子或一组原子或一个官能团。
“受保护的衍生物”是指其中一个或多个反应位点被保护基团封闭的化合物的衍生物。合适的保护基团的全面名单可以在T.W.Greene,Protecting Groups in OrganicSynthesis,第5版,John Wiley&Sons,Inc.2014中找到。
本发明的化合物可以包括这些衍生物或受保护的衍生物。
“异构体”是指具有相同分子式但其原子键合的性质或顺序或其原子在空间中的排列不同的任何化合物。其原子在空间中的排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”,是不可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映异构体”或有时称为“光学异构体”。与四个不同取代基键合的碳原子被称为“手性中心”。具有一个手性中心的化合物具有两种相反手性的对映异构体形式。两种对映体形式的混合物被称为“外消旋混合物”。具有超过一个手性中心的化合物具有2n-1个对映体对,其中n是手性中心的数目。具有多于一个手性中心的化合物可以作为单独的非对映异构体或作为非对映异构体的混合物(称为“非对映异构体混合物”)存在。当存在一个手性中心时,立体异构体可以通过该手性中心的绝对构型来表征。
绝对构型是指与手性中心连接的取代基的空间排列。对映异构体通过其手性中心的绝对构型来表征,并通过Cahn,Ingold和Prelog的R-和S-排序规则来描述。立体化学命名的惯例、立体化学的测定方法和立体异构体的分离在本领域中是公知的(例如参见“Advanced Organic Chemistry”,第4版,March,Jerry,John Wiley&Sons,New York,1992)。本发明的化合物可以包括这些异构体。
“动物”包括人、非人哺乳动物(例如小鼠、大鼠、狗、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿等)和非哺乳动物(例如鸟等)。
“疾病”具体包括动物或其部分的任何不健康状况,并且包括可能由应用于该动物的医学或兽医疗法引起或偶发的不健康状况,即此类疗法的“副作用”。
“可药用”是指可用于制备药物组合物,其通常是安全的、无毒的并且既非生物学也非其它方面不合意的,并且包括兽医用途以及人类药物用途可接受的药物组合物。
“可药用盐”或“盐”是指本发明化合物的盐,其如上定义是可药用的,并具有所需药理学活性。此类盐包括与无机酸形成的酸加成盐,所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等;或与有机酸形成的酸加成盐,所述有机酸如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、邻-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-甲酸)(4,4′-methylenebis(3-hydroxy-2-ene-1-carboxylic acid))、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、三氟乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等等。
可药用盐还包括碱加成盐,其可以在存在的酸性质子能够与无机碱或有机碱反应时形成。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、α-甲基葡糖胺等等。
“有效治疗量”是指当施用于动物以治疗疾病时足以实现对疾病的此类治疗的量。
“有效预防量”是指当施用于动物以预防疾病时足以实现对疾病的此类预防的量。
“有效量”等于“有效治疗量”和“有效预防量”。
“治疗(treatment)”或“治疗(treat)”是指本发明的化合物的任何施用,并包括:
(1)预防该疾病在可能易患该疾病但尚未经历或显示该疾病的病理或症状的动物中发生,
(2)抑制正在经历或显示疾病的病理或症状的动物中的疾病(即阻止病理和/或症状的进一步发展),或
(3)改善正在经历或显示疾病的病理或症状的动物中的疾病(即逆转病理和/或症状)。
关于本文中提供的所有定义要注意的是,该定义应解释为开放式的,其意义在于可包括超出指定的那些取代基的其它取代基。
在式(I)的另一实施方案中,公开了具有下式(II)的化合物:
其中
R1’是氢、任选取代的烷基、任选取代的杂环烷基、或任选取代的芳基烷基;
R2’是任选取代的烷基、或任选取代的芳基烷基;
R3’是氢、任选取代的烷基、或任选取代的芳基烷基;
Q’是-CH2-或-CH2CH2-;
V’是键或-CO-;和
R4’是氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、或任选取代的芳基烷基,
或其可药用盐。
在式(I)的一个实施方案中,R1是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基。
任选取代的烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基、羧基丁基、氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、氨基甲酰基丙基、氨基甲酰基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、甲硫基甲基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、甲硫基丁基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、苄氧基甲基、苄氧基乙基、苄氧基丙基、苄氧基丁基、胍基甲基、胍基乙基、胍基丙基等等。
任选取代的烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基烯丙基等等。
任选取代的炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基等等。
任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的实例包括联苯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四氢萘基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、苯并三嗪基、茚基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡啶并三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基等等。
任选取代的环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基等等。
任选取代的杂环烷基的实例包括哌啶基、4-吗啉基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氢吡咯烷基、1,4-二氮杂环庚烷基(1,4-diazaperhydroepinyl)、1,3-二氧杂环己烷基、1,4-二氧杂环己烷基、苄氧基羰基哌啶基等等。
任选取代的芳基烷基的实例包括未取代的芳基烷基或具有烷基的芳基烷基,如苄基、α-甲基苄基、苯乙基、α-甲基苯乙基、α,α-二甲基苄基、α,α-二甲基苯乙基、4-甲基苯乙基、4-甲基苄基、4-异丙基苄基等;具有芳基或芳基烷基的芳基烷基,如4-苄基苄基、4-苯乙基苄基、4-苯基苄基等;具有取代的氧基的芳基烷基,如4-甲氧基苄基、4-正十四烷氧基苄基、4-正十七烷氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、4-甲氧基甲基苄基、4-乙烯氧基甲基苄基、4-苄氧基苄基、4-苯乙氧基苄基等;具有羟基的芳基烷基,如4-羟基苄基、4-羟基-3-甲氧基苄基、羟基苯乙基等;具有卤素原子的芳基烷基,如4-氟苄基、3-氯苄基、3,4-二氯苄基等;2-糠基、二苯基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等等。
任选取代的杂芳基烷基的实例包括2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、2-嘧啶基甲基、5-嘧啶基甲基、3-哒嗪基甲基、2-吲哚基甲基、5-吲哚基甲基、2-苯并呋喃基甲基、5-吲哚基甲基、2-苯并噻吩基甲基、5-苯并噻吩基甲基、6-氟-2-苯并呋喃基甲基、6-氯-2-苯并呋喃基甲基、6-甲氧基-2-苯并呋喃基甲基、6-氟-2-苯并噻吩基甲基、6-氯-2-苯并噻吩基甲基、6-甲氧基-2-苯并噻吩基甲基和6-苯基-3-哒嗪基甲基等等。
任选取代的环烷基烷基的实例包括环丙基甲基、氟环丙基甲基、氯环丙基甲基、溴环丙基甲基、碘环丙基甲基、甲基环丙基甲基、1,1-二甲基环丙基甲基、1,2-二甲基环丙基甲基、羟基环丙基甲基、甲氧基环丙基甲基、乙氧基环丙基甲基、甲氧基羰基环丙基甲基、甲基氨基甲酰基环丙基甲基、环丙基乙基、环己基甲基、环丙基己基等等。
任选取代的杂环烷基烷基的实例包括(2-四氢呋喃基)甲基、(2-四氢硫代呋喃基)甲基等等。
在式(I)的另一实施方案中,R1是氢、任选取代的烷基(例如异戊基)、任选取代的杂环烷基(例如苄氧基羰基哌啶基)、或任选取代的芳基烷基(例如苯乙基、羟基苯乙基)。
在式(I)的一个实施方案中,R2是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基。
任选取代的烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基、羧基丁基、氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、氨基甲酰基丙基、氨基甲酰基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、甲硫基甲基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、甲硫基丁基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、苄氧基甲基、苄氧基乙基、苄氧基丙基、苄氧基丁基、胍基甲基、胍基乙基、胍基丙基、氨基羰基甲基、氨基羰基乙基、氨基羰基丙基等等。
任选取代的烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基烯丙基等等。
任选取代的炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基等等。
任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的实例包括联苯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四氢萘基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、苯并三嗪基、茚基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡啶并三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基等等。
任选取代的环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基等等。
任选取代的杂环烷基的实例包括哌啶基、4-吗啉基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氢吡咯烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,4-二氧杂环己烷基等等。
任选取代的芳基烷基的实例包括未取代的芳基烷基或具有烷基的芳基烷基,如苄基、α-甲基苄基、苯乙基、α-甲基苯乙基、α,α-二甲基苄基、α,α-二甲基苯乙基、4-甲基苯乙基、4-甲基苄基、4-异丙基苄基等;具有芳基或芳基烷基的芳基烷基,如4-苄基苄基、4-苯乙基苄基、4-苯基苄基等;具有取代的氧基的芳基烷基,如4-甲氧基苄基、4-正十四烷氧基苄基、4-正十七烷氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、4-甲氧基甲基苄基、4-乙烯氧基甲基苄基、4-苄氧基苄基、4-苯乙氧基苄基等;具有羟基的芳基烷基,如4-羟基苄基、4-羟基-3-甲氧基苄基、羟基苯乙基等;具有卤素原子的芳基烷基,如4-氟苄基、3-氯苄基、3,4-二氯苄基等;2-糠基、二苯基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等等。
任选取代的杂芳基烷基的实例包括2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、2-嘧啶基甲基、5-嘧啶基甲基、3-哒嗪基甲基、2-吲哚基甲基、5-吲哚基甲基、2-苯并呋喃基甲基、5-吲哚基甲基、2-苯并噻吩基甲基、5-苯并噻吩基甲基、6-氟-2-苯并呋喃基甲基、6-氯-2-苯并呋喃基甲基、6-甲氧基-2-苯并呋喃基甲基、6-氟-2-苯并噻吩基甲基、6-氯-2-苯并噻吩基甲基、6-甲氧基-2-苯并噻吩基甲基和6-苯基-3-哒嗪基甲基等等。
任选取代的环烷基烷基的实例包括环丙基甲基、氟环丙基甲基、氯环丙基甲基、溴环丙基甲基、碘环丙基甲基、甲基环丙基甲基、1,1-二甲基环丙基甲基、1,2-二甲基环丙基甲基、羟基环丙基甲基、甲氧基环丙基甲基、乙氧基环丙基甲基、甲氧基羰基环丙基甲基、甲基氨基甲酰基环丙基甲基、环丙基乙基、环己基甲基、环丙基己基等等。
任选取代的杂环烷基烷基的实例包括(2-四氢呋喃基)甲基、(2-四氢硫代呋喃基)甲基等等。
在式(I)的另一实施方案中,R2是任选取代的烷基(例如异丁基、氨基羰基乙基)、或任选取代的芳基烷基(例如苄基、羟基苄基)。
在式(I)的一个实施方案中,R3是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基。
任选取代的烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基、羧基丁基、氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、氨基甲酰基丙基、氨基甲酰基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、甲硫基甲基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、甲硫基丁基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、苄氧基甲基、苄氧基乙基、苄氧基丙基、苄氧基丁基、胍基甲基、胍基乙基、胍基丙基、氨基羰基甲基、氨基羰基乙基、氨基羰基丙基等等。
任选取代的烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基烯丙基等等。
任选取代的炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基等等。
任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的实例包括联苯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四氢萘基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、苯并三嗪基、茚基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡啶并三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基等等。
任选取代的环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基等等。
任选取代的杂环烷基的实例包括哌啶基、4-吗啉基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氢吡咯烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,4-二氧杂环己烷基等等。
任选取代的芳基烷基的实例包括未取代的芳基烷基或具有烷基的芳基烷基,如苄基、α-甲基苄基、苯乙基、α-甲基苯乙基、α,α-二甲基苄基、α,α-二甲基苯乙基、4-甲基苯乙基、4-甲基苄基、4-异丙基苄基等;具有芳基或芳基烷基的芳基烷基,如4-苄基苄基、4-苯乙基苄基、4-苯基苄基等;具有取代的氧基的芳基烷基,如4-甲氧基苄基、4-正十四烷氧基苄基、4-正十七烷氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、4-甲氧基甲基苄基、4-乙烯氧基甲基苄基、4-苄氧基苄基、4-苯乙氧基苄基等;具有羟基的芳基烷基,如4-羟基苄基、4-羟基-3-甲氧基苄基、羟基苯乙基等;具有卤素原子的芳基烷基,如4-氟苄基、3-氯苄基、3,4-二氯苄基等;2-糠基、二苯基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等等。
任选取代的杂芳基烷基的实例包括2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、2-嘧啶基甲基、5-嘧啶基甲基、3-哒嗪基甲基、2-吲哚基甲基、5-吲哚基甲基、2-苯并呋喃基甲基、5-吲哚基甲基、2-苯并噻吩基甲基、5-苯并噻吩基甲基、6-氟-2-苯并呋喃基甲基、6-氯-2-苯并呋喃基甲基、6-甲氧基-2-苯并呋喃基甲基、6-氟-2-苯并噻吩基甲基、6-氯-2-苯并噻吩基甲基、6-甲氧基-2-苯并噻吩基甲基和6-苯基-3-哒嗪基甲基等等。
任选取代的环烷基烷基的实例包括环丙基甲基、氟环丙基甲基、氯环丙基甲基、溴环丙基甲基、碘环丙基甲基、甲基环丙基甲基、1,1-二甲基环丙基甲基、1,2-二甲基环丙基甲基、羟基环丙基甲基、甲氧基环丙基甲基、乙氧基环丙基甲基、甲氧基羰基环丙基甲基、甲基氨基甲酰基环丙基甲基、环丙基乙基、环己基甲基、环丙基己基等等。
任选取代的杂环烷基烷基的实例包括(2-四氢呋喃基)甲基、(2-四氢硫代呋喃基)甲基等等。
在式(I)的另一实施方案中,R3是氢、任选取代的烷基(例如异丁基、羟基甲基、甲硫基乙基、氨基羰基乙基)、或任选取代的芳基烷基(例如苄基、羟基苄基、羟基苯乙基)。
在式(I)的一个实施方案中,R4是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基。
任选取代的烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基、羧基丁基、氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、氨基甲酰基丙基、氨基甲酰基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、甲硫基甲基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、甲硫基丁基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、苄氧基甲基、苄氧基乙基、苄氧基丙基、苄氧基丁基、胍基甲基、胍基乙基、胍基丙基、氨基羰基甲基、氨基羰基乙基、氨基羰基丙基等等。
任选取代的烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基烯丙基等等。
任选取代的炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基等等。
任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的实例包括联苯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四氢萘基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、苯并三嗪基、茚基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡啶并三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基等等。
任选取代的环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基等等。
任选取代的杂环烷基的实例包括哌啶基、4-吗啉基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氢吡咯烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环己烷基,1,4-二氧杂环己烷基等等。
任选取代的芳基烷基的实例包括未取代的芳基烷基或具有烷基的芳基烷基,如苄基、α-甲基苄基、苯乙基、α-甲基苯乙基、α,α-二甲基苄基、α,α-二甲基苯乙基、4-甲基苯乙基、4-甲基苄基、4-异丙基苄基等;具有芳基或芳基烷基的芳基烷基,如4-苄基苄基、4-苯乙基苄基、4-苯基苄基等;具有取代的氧基的芳基烷基,如4-甲氧基苄基、4-正十四烷氧基苄基、4-正十七烷氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、4-甲氧基甲基苄基、4-乙烯氧基甲基苄基、4-苄氧基苄基、4-苯乙氧基苄基等;具有羟基的芳基烷基,如4-羟基苄基、4-羟基-3-甲氧基苄基、4-羟基苯乙基等;具有卤素原子的芳基烷基,如4-氟苄基、3-氯苄基、3,4-二氯苄基等;2-糠基、二苯基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等等。
任选取代的杂芳基烷基的实例包括2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、2-嘧啶基甲基、5-嘧啶基甲基、3-哒嗪基甲基、2-吲哚基甲基、5-吲哚基甲基、2-苯并呋喃基甲基、5-吲哚基甲基、2-苯并噻吩基甲基、5-苯并噻吩基甲基、6-氟-2-苯并呋喃基甲基、6-氯-2-苯并呋喃基甲基、6-甲氧基-2-苯并呋喃基甲基、6-氟-2-苯并噻吩基甲基、6-氯-2-苯并噻吩基甲基、6-甲氧基-2-苯并噻吩基甲基和6-苯基-3-哒嗪基甲基等等。
任选取代的环烷基烷基的实例包括环丙基甲基、氟环丙基甲基、氯环丙基甲基、溴环丙基甲基、碘环丙基甲基、甲基环丙基甲基、1,1-二甲基环丙基甲基、1,2-二甲基环丙基甲基、羟基环丙基甲基、甲氧基环丙基甲基、乙氧基环丙基甲基、甲氧基羰基环丙基甲基、甲基氨基甲酰基环丙基甲基、环丙基乙基、环己基甲基、环丙基己基等等。
任选取代的杂环烷基烷基的实例包括(2-四氢呋喃基)甲基、(2-四氢硫代呋喃基)甲基等等。
在式(I)的另一实施方案中,R4是氢、任选取代的烷基(例如甲基、异戊基)、任选取代的芳基(例如苯基)、或任选取代的芳基烷基(例如苯乙基、羟基苯乙基)。
在式(I)的另一实施方案中,Q是-CH2-。
在式(I)的另一实施方案中,Q是-CH2CH2-。
在式(I)的另一实施方案中,V是键、-CO-、-SO2-、-NHCO-或-OCO-。
在式(I)的另一实施方案中,V是键或-CO-。
式(I)的一个优选实施方案是具有下式(II)的化合物或其可药用盐:
其中
R1’是氢、任选取代的烷基、任选取代的杂环烷基、或任选取代的芳基烷基;
R2’是任选取代的烷基、或任选取代的芳基烷基;
R3’是氢、任选取代的烷基、或任选取代的芳基烷基;
Q’是-CH2-或-CH2CH2-;
V’是键或-CO-;和
R4’是氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、或任选取代的芳基烷基。
在下文中,具有式(I)或式(II)的化合物也被称为“本发明的化合物”。
本发明的化合物的一般合成描述在下列“生产方法”中。生产方法和实施例中使用的缩写如下。
AcOH:乙酸
Ac2O:乙酸酐
aq.:水溶液
AZADOL:2-羟基-2-氮杂金刚烷
Cbz:苄氧基羰基
Bn:苄基
Boc:叔丁氧基羰基
Boc2O:二碳酸二叔丁酯
CHCl3:氯仿
DCM:二氯甲烷
DIEA:N,N-二异丙基乙胺
DIPEA:N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺
DMB:2,4-二甲氧基苄基
DMF:N,N-二甲基甲酰胺
DMSO:二甲亚砜
EDCl:1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
EtO(OEt):乙氧基
EtOAc:乙酸乙酯
Fmoc:9-芴基甲基氧基羰基
HATU:1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HOBt:1-羟基苯并***
hr:小时
MeCN:乙腈
MeO(OMe):甲氧基
MeOH:甲醇
MsO:甲磺酰氧基
OAc(AcO):乙酰氧基
PE/EA:石油醚/乙酸乙酯
Ph:苯基
rt:室温
sat.:饱和
TBAF:四丁基氟化铵
TBS:叔丁基二甲基甲硅烷基
TBDPS:叔丁基二苯基甲硅烷基
tBu:叔丁基
TEA:三乙胺
TFA:三氟乙酸
THF:四氢呋喃
TMSOTf:三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯
Trt:三苯甲基
TsO:甲苯磺酰氧基
生产方法
在该式中,R1-R4、V和Q如前述化合物(I)中所定义。
在该式中,U是-COCl、-CO2H、-CHO、-SO2Cl、-NCO或-OCOCl。
虽然在该式中Boc基团被描述为氮原子保护基团,TBDMS基团被描述为羟基保护基团,以及Cl基团和Br基团被描述为离去基团,这些并非限制性的,并且也可以使用通常已知的氮原子保护基团(例如Cbz基团、Bn基团等)、羟基保护基团(例如Bn基团等)和离去基团(例如MsO基团、TsO基团等)。
该式中的每种化合物可以根据需要形成盐。
下面解释每个步骤。每个步骤中的反应条件不限于下文描述的那些,并且通常已知的试剂和反应条件是适用的。
制造化合物(I)
化合物(I)的衍生物的化合物编号是化合物11_XiYjZmWna,b。
当化合物11_XiYjZmWna,b的式中R4为氢且V为键时,化合物1I_XiYjZmWna,b是化合物10_XiYjZma,b。
[步骤1]还原烷基化
通过使已知化合物:试剂1a(Dondoni,Alessandro等人,Organic Syntheses(2000),77,64-77.)或1b(Ouathek Ouerfelli等人,Synlett(1993),6,409-410.)与试剂Xi和还原剂在溶剂中反应,可以合成相应的化合物2_Xia和2_Xib(化合物2_Xia,b)。NaBH(OAc)3或NaBH3CN优选作为还原剂,DCM或MeOH优选作为溶剂。反应温度优选为0-20℃且反应时间优选为16小时。
[步骤2]酰胺化
通过使2_Xia,b与Yj、缩合剂和碱在溶剂中反应,可以合成化合物3_XiYja,b(化合物3_XiYja(Q=CH2)、3_XiYjb(Q=CH2CH2))。EDCI-HOBt或HATU优选作为缩合剂,并且2,4,6-三甲基吡啶或DIPEA优选作为碱。作为溶剂,DCM是优选的。反应温度优选为0-20℃且反应时间优选为16小时。
[步骤3]脱保护
通过使3_XiYja,b与脱保护剂在溶剂中反应,可以合成化合物4_XiYja,b(化合物4_XiYja(Q=CH2)、4_XiYjb(Q=CH2CH2))。TFA、TMSOTf-TEA或H2SO4优选作为脱保护剂。作为溶剂,DCM、水或其混合溶剂是优选的。反应温度优选为0-25℃且反应时间优选为1至3小时。
[步骤4]闭环
通过使4_XiYja,b与碱在溶剂中反应,可以合成化合物5_XiYja,b(化合物5_XiYja(Q=CH2)、5_XiYjb(Q=CH2CH2))。Na2CO3优选作为碱,MeCN、水或其混合溶剂优选作为溶剂。反应温度优选为-30至20℃且反应时间优选为1至16小时。
[步骤5]保护
通过使5_XiYja,b与保护剂在溶剂中反应,可以合成化合物6_XiYja,b(化合物6_XiYja(Q=CH2)、6_XiYjb(Q=CH2CH2))。Boc2O优选作为保护剂。可以加入碱,并且DIPEA优选作为碱。作为溶剂,DCM是优选的。反应温度优选为20℃且反应时间优选为24小时。
[步骤6]羟基氧化
通过使6_XiYja,b与氧化剂在溶剂中反应,可以合成化合物7_XiYja,b(化合物7_XiYja(Q=CH2)、7_XiYjb(Q=CH2CH2))。作为氧化剂,DMSO-(COCl)2是优选的。可以加入碱,并且DIPEA优选作为碱。作为溶剂,DCM是优选的。反应温度优选为-78至0℃且反应时间优选为2小时。
作为其它氧化剂,还可以使用NaClO。在这种情况下,添加AZADOL作为催化剂,添加KBr作为添加剂,并添加NaHCO3作为碱。作为溶剂,DCM与水的混合溶剂是优选的。反应温度优选为0℃且反应时间优选为0.5小时。
[步骤7]还原烷基化
通过使用7_XiYja,b和Zm进行[步骤1],可以合成化合物8_XiYjZma,b(化合物8_XiYjZma(Q=CH2)、8_XiYjZmb(Q=CH2CH2))。
[步骤8]脱保护
通过使用8_XiYjZma,b进行[步骤3],可以合成化合物9_XiYjZma,b(化合物9_XiYjZma(Q=CH2)、9_XiYjZmb(Q=CH2CH2))。
[步骤9]闭环
通过使9_XiYjZma,b与添加剂一起在溶剂中加热,可以合成化合物10_XiYjZma,b(化合物10_XiYjZma(Q=CH2)、10_XiYjZmb(Q=CH2CH2))。AcOH优选作为添加剂,MeCN或甲苯优选作为溶剂。反应温度优选为50-80℃且反应时间优选为4至12小时。
或者,10_XiYjZma,b可以通过将9_XiYjZma,b的酯基转化为羧酸并随后进行[步骤2]来合成。在该式中,酯基团是甲酯基团,尽管并不限于甲酯基团。当酯基团是叔丁基酯时,该酯基团可以通过例如用酸脱保护来转化为羧酸。在这种情况下,转化也可以与[步骤8]中的脱保护同时进行。
[步骤10]酰化/烷基化
通过使10_XiYjZma,b与各种R4-U(Wn)或酸酐((R4-CO)2O)在溶剂中反应,可以合成化合物11_XiYjZmWna,b(化合物11_XiYjZmWna(Q=CH2)、11_XiYjZmWnb(Q=CH2CH2))。
例如,通过使R4-U(Wn:U=COCl)或(R4-CO)2O与碱在溶剂中反应,或通过使用R4-U(Wn:U=CHO)进行[步骤1],或通过使用R4-U(Wn:U=CO2H)进行[步骤2],可以合成化合物11_XiYjZmWna,b。
在R4-U(Wn:U=COCl)或(R4-CO)2O的情况下,TEA优选作为碱,且DCM优选作为溶剂。反应温度优选为0-20℃且反应时间优选为16小时。
还可以通过使8_XiYjZma,b依次进行[步骤10]、[步骤8]和[步骤9]来合成化合物11_XiYjZmWna,b。
可以使用前述Xi、Yj、Zm和Wn的市售产品,或者可以通过已知合成方法来合成。
通过使用1(1a或1b)、Yj和Zm的光学活性形式,可以控制化合物11_XiYjZmWna,b的3、6和9a位置处的立体结构。
在这种情况下,可以通过在前述制备方法的[步骤1]-[步骤10]的任何步骤中分离非对映异构体来制造具有任何空间化学的化合物(I)。
例如,非对映异构体可以通过纯化6_XiYja,b,或通过保护羟基并随后纯化来分离。作为纯化方法,硅胶柱色谱法和制备型HPLC是优选的。
下面显示了一个实例。
[步骤11-1]羟基的保护
通过使6_XiYja,b与甲硅烷基化剂和碱在溶剂中反应,可以合成化合物6’_XiYja,b。TBDPSCl优选作为甲硅烷基化剂,咪唑优选作为碱。作为溶剂,二氯甲烷是优选的。反应温度优选为20℃且反应时间优选为16小时。通过以这种方式保护羟基,可以通过硅胶柱色谱法或制备型HPLC分离非对映异构体。
[步骤11-2]羟基的脱保护
通过使由此获得的6’_XiYja,b与脱保护剂在溶剂中反应,可以合成化合物6_XiYja,b。TBAF优选作为脱保护剂,THF优选作为溶剂。反应温度优选为20℃且反应时间优选为0.5小时。
在前述生产方法中,取代基R1-R4中的任一个可以通过该式中任何位置处的官能团转化反应转化为不同的取代基。
当保护基团对式中R1-R4的任一个是必需的时,可以在该式中的任何位置处进行保护和脱保护。
下面显示了一个实例。
[步骤12]脱保护
通过催化氢化使6_X01”Y04”’a脱保护,可以合成6_X01”Y04”a。Pd/C优选作为催化剂,反应优选在作为氢源的氢气气氛下进行。作为溶剂,MeOH是优选的。反应温度优选为0-20℃且反应时间优选为2小时。
通过使用2,4-二甲氧基苄基胺对获得的6_X01”Y04”a施以[步骤2],可以合成化合物6_X01”Y04’a。
[步骤13]酰胺基团的脱保护
通过使6_X01’Yja与脱保护剂在溶剂中反应,可以合成化合物6_X01Yja。Li-NH3(液体)优选作为脱保护剂。作为溶剂,THF是优选的。反应温度优选为-78℃且反应时间优选为2小时。
此外,继续解释,本发明的化合物、其盐及其衍生物在选择性药理学作用、安全性(各种毒性和安全药理学)、药代动力学性能、物理化学性质等方面是优异的,因此可以证实作为药物活性成分的有用性。
关于药理学作用选择性的测试的实例包括但不限于对各种药理学靶受体的抑制或活化测定,对各种药理学靶酶、离子通道或转运蛋白的抑制测定,用于评估各种药理学作用的细胞测试等等。
关于安全性的试验的实例包括但不限于以下名单,包括细胞毒性试验(例如使用HL60细胞、肝细胞等的试验)、遗传毒性试验(例如埃姆斯试验、小鼠淋巴瘤TK试验、染色体畸变试验、微核试验等)、皮肤致敏试验(例如Buehler方法、GPMT方法、APT方法、LLNA试验等)、皮肤光致敏试验(例如佐剂和角质剥离法等)、眼刺激试验(例如单次滴注、短期连续滴注、重复滴注等)、心血管***的安全药理学试验(例如遥测方法、APD法、hERG抑制测定等)、中枢神经***的安全药理学试验(例如FOB法、Irwin法的改良版本等)、呼吸***的安全药理学试验(例如使用呼吸功能测量仪的测量方法、使用血气分析仪的测量方法等)、一般毒性试验等等。
关于药代动力学性能的试验的实例包括但不限于以下名单,包括细胞色素P450酶抑制或诱导试验、细胞渗透性试验(例如使用CaCO-2细胞、MDCK细胞等的试验等等)、药物转运蛋白ATP酶测定、口服吸收试验、血液浓度转变测量试验、代谢试验(例如稳定性试验、代谢物分子物类试验、反应性试验等)、溶解度试验(例如基于浊度法的溶解度试验等)等等。
关于物理化学性质的试验的实例包括但不限于以下名单,包括化学稳定性试验(例如使用HPLC等的稳定性试验等等)、分配系数(例如使用辛醇相/水相等的分配试验)、电离常数试验、结晶试验等等。
在另一实施方案中,提供了通过施用本发明的化合物治疗各种疾病的方法。本发明的化合物可用于预防或治疗由Notch信号转导途径控制的疾病。
在一个实施方案中,使用强力霉素诱导慢病毒载体进行与Notch信号转导途径的抑制作用相关的筛选(具体程序参见实施例)。
这里的测试化合物是本说明书中描述的化合物,即本发明的化合物。通常,在几种不同浓度下测试测试化合物,并且部分根据测定条件来选择浓度。
本发明的化合物可以通过与Notch细胞内结构域相互作用来抑制Notch信号转导。
本发明还涉及使用含有一种或多种本发明的化合物的文库的前药。前药通常被设计为在吸收期间或之后通过酶促和/或化学水解在体内释放活性药物。前药方法是通过化学衍生为水溶性更高的化合物来改善水溶性差的药物的口服生物利用度或静脉内给药的有效手段。用于提高含有羟基的药物的水溶性的最常使用的前药方法是产生含有可电离基团的酯;例如磷酸酯基团、羧酸酯基团、烷基氨基基团(Fleisher等人,Advanced DrugDelivery Reviews,115-130,1996;Davis等人,Cancer Res.,7247-7253)。
在另一些方面,本发明提供了含有本发明的化合物的药物组合物。这些组合物可用于如下文详细描述的本发明的各种方法中。
本发明的药物组合物配制为与预期施用途径相容。施用途径的实例包括肠胃外,例如静脉内、皮内、皮下、口服(例如吸入)、透皮(局部)、透粘膜和直肠施用。用于肠胃外(特别是静脉内)、皮内或皮下应用的溶液剂或混悬剂(例如注射剂)可包括以下组分:无菌稀释剂,如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂;抗菌剂如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯;抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠;螯合剂如乙二胺四乙酸;缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐;和用于调节张力的药剂如氯化钠或右旋糖。此外,可以用酸或碱,如盐酸或氢氧化钠来调节pH。肠胃外制剂可以封装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
适于注射用途的药物组合物包括无菌水溶液(在水溶性的情况下)或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉内施用,合适的载体包括生理盐水、抑菌性水、Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,NJ)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下,该组合物必须是无菌的,并且应当具有达到易于注射的程度的流动性。其在制造和储存的条件下必须是稳定的,并且必须防止微生物如细菌和真菌的污染作用。该载体可以是溶剂或分散介质,其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物。可以例如通过使用包衣如卵磷脂、通过在分散体的情况下维持所需的粒度和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。防止微生物的作用可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂来实现,例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等等。在许多情况下,优选在该组合物中包含等渗剂,例如糖、多元醇如甘露醇、山梨醇、氯化钠。可注射组合物的延时吸收可以通过在该组合物中包含延迟吸收的药剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现。
无菌可注射溶液可以通过在合适的溶剂中混入所需量的活性化合物(例如具有通式(I)的化合物)以及在需要的情况下上述成分的一种或组合来制备,接着过滤灭菌。通常,分散液通过将活性化合物混入含有分散介质的无菌媒介物和来自上述那些的所需其它成分中来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下,优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥,其产生活性成分加上来自其先前无菌过滤溶液的任何附加所需成分的粉末。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用载体。它们可以包封在明胶胶囊中或压制成片剂。为了口服治疗施用的目的,可以将活性化合物与赋形剂混合并以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。
口服组合物也可以使用流体载体来制备以便用作漱口水,其中流体载体中的化合物经口施用和漱口,并吐出或吞咽。可以包括药学上相容的粘结剂和/或辅助材料作为该组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可含有以下成分或类似性质的化合物中的任一种:粘结剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶;赋形剂如淀粉或乳糖;崩解剂如海藻酸、Primogel或玉米淀粉;润滑剂如硬脂酸镁或Sterotes;助流剂如胶体二氧化硅;甜味剂如蔗糖或糖精;或调味剂I如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
对于通过吸入施用,该化合物以气溶胶喷雾的形式从含有合适的推进剂(例如气体如二氧化碳或喷雾剂)的加压容器或分配器递送。
全身施用也可以通过透粘膜或透皮方式进行。对于透粘膜或透皮施用,在该制剂中使用适于待渗透的屏障的渗透剂。此类渗透剂通常在本领域中是已知的,并且对于透粘膜施用而言包括例如去垢剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。透粘膜施用可以通过使用鼻喷雾剂或栓剂来实现。对于透皮施用,将该活性化合物配制成本领域中通常已知的软膏、油膏、凝胶或霜剂。
该化合物还可以以栓剂(例如采用常规栓剂基质如可可脂和其它甘油酯)或保留灌肠剂的形式制备以便进行直肠递送。
在一个实施方案中,活性化合物与载体一起制备,所述载体将保护该化合物免于从体内快速消除,如控释制剂,包括植入物和微囊化递送***。可以使用可生物降解的、生物相容性聚合物,如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。制备此类制剂的方法对本领域技术人员是显而易见的。材料也可购自Alza Corporation和NovaPharmaceuticals,Inc。脂质体悬浮液(包括用针对病毒抗原的单克隆抗体靶向感染细胞的脂质体)也可用作可药用载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法来制备,例如如美国专利号4,522,811中所述。
为了便于施用和剂量均匀性,以剂量单位形式配制口服或肠胃外组合物可能是有利的。本文中使用的剂量单位形式是指适合作为待治疗受试者的单位剂量的物理离散单位;每个单位含有经计算产生所需治疗效果的预定量的活性化合物以及所需的药物载体。本发明的剂量单位形式的规格由活性化合物的独特特征和要实现的特定治疗效果以及配混用于个体治疗的此类活性化合物的领域中固有的限制决定并且直接取决于此。
例如,在某些实施方案中,本发明的药物组合物是适于以单位剂型(如片剂或胶囊)口服施用的药物组合物,所述单位剂型含有大约1毫克至大约1克的本发明的化合物。在另一些实施方案中,本发明的药物组合物是适合于静脉内、皮下或肌内注射的药物组合物。患者可以接受例如大约1μg/kg至大约1g/kg的静脉内、皮下或肌内剂量的本发明的化合物。该静脉内、皮下和肌内剂量可以通过推注注射或通过一段时间内的连续输注来给予。或者,患者将接受大致等于每日肠胃外剂量的每日口服剂量,该组合物每天施用1至4次。
优选地,本发明的式(I)的化合物可以静脉内施用(特别优选通过连续滴注或快速静脉内施用)于哺乳动物,包括人。
在这种情况下,该剂量根据各种因素适当地选择,如患者的体重和/或年龄,和/或症状程度与施用途径。例如,通过连续滴注施用,用于静脉内施用的式(I)的化合物的剂量通常为1至10000mg/天/m2人体表面积、优选1至5000mg/天/m2人体表面积、更优选10至5000mg/天/m2人体表面积。
含有本发明的化合物的药物组合物可用于由Notch信号转导途径调节的疾病。更具体而言,抑制Notch信号的化合物提供了用于抑制Hes1和Hes5的表达并促进神经干细胞分化的方法,并且预期是新的神经再生药物的候选物。
本发明还提供了促进神经干细胞分化的方法,包括使神经干细胞与有效促进神经干细胞分化的量的根据式(I)的化合物接触。此类方法还可用于治疗神经退行性疾病(例如青光眼、黄斑变性、帕金森病和阿尔茨海默病)和神经***损伤。“神经干细胞”是指能够在适当条件下分化成神经元、星形细胞或少突胶质细胞的克隆源性未分化多能细胞。如果神经干细胞在存在该化合物的情况下表现出比不存在该化合物的情况下明显更高的分化程度,则该化合物促进了神经干细胞的分化。此类化合物可以使用涉及体外培养干细胞或动物模型的测定来鉴定(Albranches等人,Biotechnol.Lett.25:725-30,2003;Deng等人,Exp.Neurol.182:373-82,2003;Munoz-Elias等人,Stem Cells 21:437-48,2003;Kudo等人,Biochem.Pharmacol.66:289-95,2003;Wan等人,Chin.Med.J.116:428-31,2003;Kawamorita等人,Hum.Cell 15:178-82,2002;Stavridis和Smith,Biochem.Soc.Trans.31:45-9,2003;Pachemik等人,Reprod.Nutr.Dev.42:317-26,2002;Fukunaga等人,同上)。该神经干细胞可以是培养的干细胞、从其源组织新鲜分离的干细胞或其源生物体内的干细胞。由此,使神经干细胞与根据本发明的化合物接触可以在体外(对于培养的或新鲜分离的干细胞)或在体内(对于其源生物体内的干细胞)进行。如果在体外生成,可以将所得分化神经细胞移植到需要其的组织中(Lacza等人,同上;Chu等人,同上;Fukunaga等人,同上)。此类组织包括遭受创伤或神经退行性疾病的脑组织或其它神经组织。
以下非限制性实施例说明了本发明的化合物、组合物和使用方法。
实施例
在下文中通过参照生产实施例、实施例、参考实施例和试验实施例更详细地解释本发明;但是,本发明的范围不限于此。
在实施例中,使用Bruker AVANCE III 400;Bruker AVANCE III400HD&BrukerAVANCE NEO 40测量1H NMR。使用Agilent 1100LC&Agilent G1956A(ELSD:1260Infinity)或使用Shimazu UFLC/MS System(Shimazu-2020质谱仪,色谱柱为ODS柱)测量LC/MS。采用Agilent***的LC/MS分析在表1或表2中描述的条件下进行。采用Shimazu UFLC/MS System的LC/MS分析在下述条件下进行;含有0.04%TFA的水和含有0.04%TFA的乙腈用作流动相,或在水中的5mM AcONH4和在乙腈中的5mM AcONH4用作流动相。
[表1]
[表2]
通用制备型HPLC条件(FA):
柱:Phenomenex Gemini 25x150mm,5μm
流动相A:含有0.225%v/v甲酸的水
流动相B:乙腈
UV检测波长:220nm
流速:25毫升/分钟
梯度时间表:
0min 开始_b%B(A的百分比为100-B)
11min 结束_b%B
11.2min 100%B
13min 100%B
13.2min 5%B
A和B的值取决于化合物的种类。
[实施例1]合成(3S,6S,9aR)-3,6-二异丁基-2-甲基六氢-4H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-4,7(6H)-二酮(11_X01Y01Z01W01a)
[实施例1-1]
将1a(0.12千克)和X01’(57克)在DCM(2.5升)中的溶液在20℃下搅拌1小时。在0-10℃下向该混合物中加入NaBH(OAc)3(0.16千克)。该混合物随后在20℃下搅拌16小时。用饱和Na2CO3水溶液将反应混合物的pH调节至7并用DCM萃取。合并的有机层在Na2SO4上干燥,过滤并在减压下浓缩以获得残余物。该残余物通过柱色谱法纯化(SiO2,PE/EA=50/1至0/1)以获得作为黄色油的化合物2_X01’a(0.12千克)。
2_X01’a的1H NMR(400MHz,CDCl3)数据显示在图1中。
[实施例1-2]
在0-10℃下向2_X01’a(25克)和Y01(21克)在DCM(0.50升)中的溶液中加入HOBt(11克)、2,4,6-三甲基吡啶(10克)和EDCI(16克)。该混合物在20℃下搅拌16小时。该反应混合物用水(0.10升)稀释。有机层用1N HCl(0.10升×2)洗涤,随后用饱和Na2CO3水溶液(0.10升×2)洗涤,在Na2SO4上干燥,过滤并在减压下浓缩以获得残余物。该残余物通过柱色谱法(SiO2,PE/EA=100/1至20/1)纯化以获得作为黄色油的3_X01’Y01a(27克)。
LCMS:m/z=499.0[M+2]+,497.0[M]+
[实施例1-3]
向3_X01’Y01a(27克)在DCM(0.13升)中的溶液中加入H2O(4.8毫升),随后在0℃下逐滴加入TFA(48毫升)。该混合物在20℃下搅拌1小时。该反应混合物用水(0.10升)稀释并用EtOAc(80毫升×2)萃取。合并的有机层用1N HCl(80毫升×2)洗涤,随后用饱和Na2CO3水溶液(80毫升×2)洗涤,在Na2SO4上干燥,过滤并在减压下浓缩以获得残余物。该残余物通过柱色谱法(SiO2,PE/EA=100/1至0/1)纯化以获得作为黄色油的4_X01’Y01a(24克,TFA盐)。
LCMS:m/z=359.1[M+2]+,357.1[M]+
[实施例1-4]
在-30至-20℃下向4_X01’Y01a(8.0克,TFA盐)在MeCN(85毫升)中的溶液中加入Na2CO3(4.9克)。该混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩以获得残余物。残余物用水(80毫升)稀释并用EtOAc(80毫升×2)萃取。合并的有机层用盐水(0.10升×2)洗涤,在Na2SO4上干燥,过滤并在减压下浓缩以获得残余物。反应进行三个批次。合并的残余物通过柱色谱法(SiO2,PE/EA=10至0/1)纯化以获得作为黄色油的5_X01’Y01a(13克)。
LCMS:m/z=277.2[M+1]+
[实施例1-5]
向5_X01’Y01a(13克)在DCM(0.30升)中的溶液中加入Boc2O(11克)和DIEA(8.4克)。该混合物在25℃下搅拌24小时。将反应混合物在减压下浓缩以获得残余物。残余物用水(0.20升)稀释并用EtOAc(0.15升×2)萃取。合并的有机层用1N HCl(0.15升×2)洗涤,随后用饱和Na2CO3水溶液(0.15升×2),盐水(0.10升×2)洗涤,在Na2SO4上干燥,过滤并在减压下浓缩以获得残余物。该残余物通过柱色谱法(SiO2,PE/EA=20/1至1/1)纯化以获得作为黄色油的6_X01’Y01a(12克)。
LCMS:m/z=377.3[M+1]+
[实施例1-6]
向6_X01’Y01a(12克)在DCM(0.14升)中的溶液中加入咪唑(6.3克)和TBDPSCl(19克)。该混合物在20℃下搅拌16小时。将该混合物浓缩以获得残余物。残余物用水(0.10升)稀释并用EtOAc(0.10升×2)萃取。合并的有机层用1N HCl(0.10升×2)和饱和Na2CO3水溶液(0.10升×2)、盐水(0.10升×2)洗涤,在Na2SO4上干燥,过滤并在减压下浓缩以获得残余物。该残余物通过柱色谱法(SiO2,PE/EA=100/1至20/1)纯化以获得作为黄色油的6’_X01’Y01a(20克)。
LCMS:m/z=615.4[M+1]+
[实施例1-7]
在0℃下向6’_X01’Y01a(22克)在THF(0.25升)中的溶液中加入TBAF(1M,72毫升)。该混合物在20℃下搅拌0.5小时。随后该反应混合物用水(0.20升)稀释并用EtOAc(0.20升×2)萃取。合并的有机层用1N HCl(0.20升×2)洗涤,随后用饱和Na2CO3水溶液(0.20升×2)、盐水(0.20升×2)洗涤,在Na2SO4上干燥,过滤并在减压下浓缩以获得残余物。该残余物通过柱色谱法(SiO2,PE/EA=100/1至1/1)纯化以获得作为白色固体的6_X01’Y01a(9.4克)。
LCMS:m/z=377.3[M+1]+
[实施例1-8]
在-60℃下将NH3(气体)加入烧瓶以获得NH3的溶液(50毫升)。随后在-78℃下将Li(1.3克)分批加入该溶液中,随后在-78℃下搅拌10分钟。随后在-78℃下将6_X01’Y01a(4.0克)在THF(32毫升)中的溶液加入到该混合物中,并在-78℃下搅拌2小时。将该混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(0.50升)中,随后用EtOAc(0.10升×3)萃取。合并的有机层用盐水(0.10升×2)洗涤,在Na2SO4上干燥,过滤并在减压下浓缩以获得残余物。该残余物通过柱色谱法(SiO2,PE/EA=10/1至1/1)纯化以获得作为白色固体的6_X01Y01a(2.1克)。
LCMS:m/z=309.1[M+Na+]+
[实施例1-9]
在-70℃下向DMSO(2.1克)在DCM(30毫升)中的溶液中加入(COCl)2(2.0克),该混合物在-70℃下搅拌1小时。随后在-70℃下逐滴加入6_X01Y01a(3.0克)在DCM(30毫升)中的溶液。在添加后,在-60℃下逐滴加入DIPEA(6.8克)。令该混合物升温至20℃并搅拌1小时。该反应混合物用1N HCl(40毫升×2)洗涤,并随后用饱和NaHCO3水溶液(40毫升×2)和盐水(40毫升×2)洗涤。有机层在Na2SO4上干燥,过滤并在减压下浓缩以获得残余物。该残余物通过柱色谱法(SiO2,PE/EA=20/1至0/1)纯化以获得作为黄色油的7_X01Y01a(1.8克)。
7_X01Y01a的1H NMR(400MHz,CDCl3)数据显示在图2中。
[实施例1-10]
向Z01(1.4克,HCl盐)在MeOH(20毫升)中的溶液中加入NaOAc(1.0克),该混合物在20℃下搅拌0.5小时。随后加入7_X01Y01a(1.8克),该混合物在20℃下搅拌0.5小时。向该混合物中加入NaBH3CN(0.80克),该混合物在20℃下搅拌15小时。在减压下将该混合物浓缩以获得残余物。残余物用EtOAc(50毫升)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(30毫升×2)、盐水(20毫升×2)洗涤,在Na2SO4上干燥,过滤并在减压下浓缩以获得残余物。残余物通过制备型HPLC纯化以获得作为白色固体的8_X01Y01Z01a(0.7克,TFA盐)。
LCMS:m/z=414.3[M+1]+
[实施例1-11]
向8_X01Y01Z01a(0.40克)在DCM(3.0毫升)中的溶液中加入TFA(3.0毫升)。该混合物在20℃下搅拌2小时。残余物在低于30℃的温度下浓缩以获得残余物。该反应混合物用20%K2CO3水溶液(20毫升)稀释并用CHCl3(20毫升×2)萃取。有机层在Na2SO4上干燥,过滤并在减压下浓缩以获得作为白色固体的9_X01Y01Z01a(0.25克)。
LCMS:m/z=314.2[M+1]+
[实施例1-12]
/>
向9_X01Y01Z01a(0.25克)在MeCN(2.0毫升)中的溶液中加入AcOH(2.0毫升),该混合物在50℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩以获得残余物。该残余物通过制备型HPLC纯化以获得作为白色固体的10_X01Y01Z01a(0.20克)。
LCMS:m/z=282.2[M+1]+
[实施例1-13]
向10_X01Y01Z01a(60毫克)在MeOH(2.0毫升)中的溶液中加入NaOAc(25毫克),该混合物在20℃下搅拌0.5小时。随后加入W01(8.4微升),该混合物在20℃下搅拌0.5小时。向该混合物中加入NaBH3CN(29毫克),该混合物在20℃下搅拌15小时。通过加入水(0.10毫升)使该混合物猝灭并随后过滤。滤液通过制备型HPLC纯化以获得作为灰白色固体的11_X01Y01Z01W01a(29毫克)。
[实施例2]合成(3S,6S,9aR)-2-乙酰基-3,6-二异丁基六氢-4H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-4,7(6H)-二酮(11_X01Y01Z01W02a)
在0℃下向10_X01Y01Z01a(60毫克)在DCM(1.0毫升)中的溶液中加入TEA(46毫克)和W02(13毫克)。该混合物在20℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩以获得残余物。残余物通过制备型HPLC纯化以获得作为白色固体的11_X01Y01Z01W02a(31毫克)。
[实施例3]合成(3S,6S,9aR)-2-(3-(4-羟基苯基)丙酰基)-3,6-二异丁基六氢-4H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-4,7(6H)-二酮(11_X01Y01Z01W08a)
在0℃下向10_X01Y01Z01a(44毫克)和W08(31毫克)在DMF(2.0毫升)中的溶液中加入DIPEA(82微升)和HATU(72毫克)。该混合物在20℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤。滤液通过制备型HPLC纯化以获得作为白色固体的11_X01Y01Z01W08a(34毫克)。
[实施例4]合成3-((3S,6S,9aR)-6-异丁基-2-(4-甲基戊基)-4,7-二氧代八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-3-基)丙烯酰胺(11_X01Y01Z06W03a)
[实施例4-1]
将W03(90毫克)和8_X01Y01Z06’a(0.12克)在MeOH(2.0毫升)中的混合物在20℃下搅拌0.5小时。随后向反应混合物中加入NaBH3CN(34毫克)。该混合物在40℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩以获得残余物。该残余物通过柱色谱法(SiO2,PE/EA=50/1至1/1)纯化以获得作为黄色油的12_X01Y01Z06’W03a(0.15克)。
LCMS:m/z=756.4[M+1]+
[实施例4-2]
向12_X01Y01Z06’W03a(0.15克)在DCM(2.0毫升)中的溶液中加入TFA(2.0毫升)。该混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩以获得作为黄色油的13_X01Y01Z06W03a(80毫克)。
LCMS:m/z=413.4[M+1]+
[实施例4-3]
向13_X01Y01Z06W03a(80毫克)在MeCN(2.0毫升)中的溶液中加入AcOH(2.0毫升)。该混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩以获得残余物。该残余物通过制备型HPLC纯化以获得作为白色固体的11_X01Y01Z06W03a(30毫克)。
[实施例39]合成(6S,10aR)-6-苄基-8-异戊基-2-(3-苯基丙酰基)六氢吡嗪并[1,2-d][1,4]二氮杂-4,7(1H,6H)-二酮(11_X02Y02Z07W07b)/>
向在室温下12_X02Y02Z07W07b(5.8毫克)在DCM(0.2毫升)中的溶液中加入TFA(0.1毫升)。在相同温度下搅拌3小时后,将反应混合物真空浓缩。残余物溶解在二氯甲烷(0.2毫升)中,并在室温下加入DIPEA(3.9微升)和HATU(4.1毫克)。在相同温度下搅拌5小时后,反应用1M HCl水溶液猝灭,水层周两份EtOAc萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤,在硫酸镁上干燥,过滤并真空浓缩。残余物通过制备型层板(60%EtOAc在己烷中)纯化以获得作为无色油的11_X02Y02Z07W07b(3.9毫克)。
[参考实施例1](用于实施例1-3中的反应的替代方法的实施例)
在0-10℃下向3_X01’Y03’a(80克)和TEA(0.28升)在DCM(1.2升)中的溶液中逐滴加入TMSOTf(0.24升)。该混合物在20℃下搅拌1小时。该混合物用水(1.5升×2)洗涤,在Na2SO4上干燥,过滤并浓缩以获得作为黄色油的4_X01’Y03’a(80克)。
LCMS:m/z=505.2[M+2]+,503.2[M]+
[参考实施例2]合成中间体6_X01”Y04’a
[参考实施例2-1]
在N2气氛下向6_X01”Y04”’a(4.0克)在MeOH(40毫升)中的溶液中加入Pd/C(0.40克,10%纯度)。将悬浮液脱气并用H2吹扫3遍。该混合物在H2(15Psi)下在23℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以获得残余物。该反应进行两个批次以获得作为无色油的6_X01”Y04”a(5.5克)。
LCMS:m/z=453.0[M+1]+
[参考实施例2-2]
在0至10℃下向6_X01”Y04”a(5.0克)和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(3.3克)在DCM(50毫升)中的溶液中加入HOBt(2.7克),随后加入2,4,6-三甲基吡啶(2.4克)。该混合物在0℃下搅拌0.5小时,并随后在0℃下向该混合物中加入EDCI(3.8克)。该混合物在20℃下搅拌15小时。该反应混合物用水(0.10升)稀释。有机层用1N HCl(0.10升×2)洗涤,随后用饱和Na2CO3水溶液(0.10升×2)洗涤,在Na2SO4上干燥,过滤并在减压下浓缩以获得残余物。该残余物通过柱色谱法(SiO2,PE/EA=5/1至0/1)纯化以获得作为无色油的6_X01”Y04’a(5.0克)。
6_X01”Y04’a的1H NMR(400MHz,CDCl3)数据显示在图3中。
[参考实施例3](用于实施例1-9中的反应的替代方法的实施例)
将6_X05Y01a(0.25克)、AZADOL(0.80毫克)和KBr(5.9毫克)溶解在DCM(3.0毫升)和饱和NaHCO3水溶液(1.0毫升)混合溶剂中。混合物搅拌并用冰浴冷却,随后逐滴加入在饱和NaHCO3水溶液(1.0毫升)中的5%NaClO水溶液(0.62毫升)。在搅拌0.5小时后,加入在水(1.0毫升)中的Na2SO3(0.13克)。将混合物转移到含有DCM(10毫升)和水(5毫升)的分液漏斗中。分配混合物,水相用DCM(10毫升×2)萃取。合并的有机层在Na2SO4上干燥并在减压下浓缩。该残余物通过柱色谱法(SiO2,己烷/EtOAc=95/5至40/60)纯化以获得作为浅黄色油的7_X05Y01a(0.22克)。
LCMS:m/z=524.3[M+Na+]+
实施例5-38、40-43
在上述实施例1-4、39和参考实施例1-3的每个步骤中,经由表4和5中显示的各种中间体并通过适当选择表3中显示的试剂来合成表6中显示的实施例化合物5-38、40-43。
实施例化合物的结构、名称和MS数据显示在表7中。
[表3]
试剂1、Xi、Yj、Zm、Wn
[表4]
化合物2_Xi
[表5]
中间体7_XiYj
[表6]
[表7-1]
[表7-2]
[表7-3]
[表7-4]
[表7-5]
[表7-6]
试验实施例:Notch测定
我们使用CellSensor T-RExTM NICD CSL-bla HeLa细胞系,其通过用Notch响应元件驱动β-内酰胺酶报告基因表达(CSL-bla)以及DOX(强力霉素)诱导型NICD(Notch细胞内结构域)构建体慢病毒转导HeLa细胞来工程化。向这些细胞中加入DOX能够调节NICD转录因子表达和随后的β-内酰胺酶表达。
具体而言,采用以下方案。
NOTCH测定方案
1.将40nL/孔工作浓度的1000X化合物加入到含有Echo的384孔测定板中。
2.平板细胞:35μl/孔的103个细胞/孔的HeLa/T-RExTM NICD CSL-bla细胞完全培养基加入到384孔板中。
3.向经处理的孔中加入测定培养基中的5μl 8X强力霉素,并向未处理的和无细胞的对照孔中加入5μl测定培养基。
4.在加湿的37℃/5%CO2培养箱中温育该测定板16-20小时。
5.根据手册制备6X LiveBlazerTM-FRET B/G底物(CCF4-AM)混合物,并且细胞加载应在不存在直接强光照的情况下进行。
6.从加湿的37℃/5%CO2培养箱中取出测定板。向每个孔中加入8μL的来自步骤5的6X底物混合物。覆盖该板以保护其免于光照和蒸发。在室温下温育4小时。
7.使用以下过滤器选择读取测定板:
[表8]
8.数据分析:使用测定板布局来鉴定无细胞孔的位置。这些对照孔用于背景减除。测定无细胞孔在460nm(平均蓝色背景)和530nm(平均绿色背景)下的平均发射。从所有蓝色发射数据中减去平均蓝色背景(在460nm处收集的数据)。从所有绿色发射数据中减去平均绿色背景(在530nm处收集的数据)。通过将减去背景的蓝色发射值除以减去背景的绿色发射值来计算每个孔的蓝色/绿色发射比率。
结果显示在表9中。
[表9]
实施例号 | 活性 |
5,6,8,9,13,16,21,34,35,36,39,42 | A |
7,11,14,17,19,20,26,33,41,43 | B |
1,4,10,12,15,18,22,23,24,25,27,28,29,30,31,32,37,40 | C |
活性A:100-75%,
活性B:74.9-50%,
活性C:49.9-25%。
工业适用性
本发明的化合物抑制Notch信号转导,并由此可用于治疗涉及Notch信号转导的疾病。
尽管上文中仅详细描述了本发明的一些示例性实施方案,本领域技术人员容易理解的是,在该示例性实施方案中可以进行许多修改,而不实质上脱离本发明的新颖教导和优点。因此,所有此类修改意在包含在本发明的范围内。
本申请基于在美国提交的美国临时专利申请号63/139,443(提交日:2021年1月20日),其全部内容经此引用并入本文。
Claims (7)
1.下式(I)代表的化合物:
其中
R1是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基;
R2是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基;
R3是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基;
Q是-CH2-或-CH2CH2-;
V是键、-CO-、-SO2-、-NHCO-或-OCO-;和
R4是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环烷基烷基,
或其可药用盐。
2.根据权利要求1的化合物,其由下式(II)代表:
其中
R1’是氢、任选取代的烷基、任选取代的杂环烷基、或任选取代的芳基烷基;
R2’是任选取代的烷基、或任选取代的芳基烷基;
R3’是氢、任选取代的烷基、或任选取代的芳基烷基;
Q’是-CH2-或-CH2CH2-;
V’是键或-CO-;和
R4’是氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、或任选取代的芳基烷基,
或其可药用盐。
3.药物组合物,其包含根据权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐,以及任选的可药用载体或稀释剂。
4.根据权利要求3的药物组合物,其中该组合物包含有效量的所述化合物。
5.治疗或预防涉及Notch信号转导的疾病的方法,包括以有效治疗或预防该疾病的量向需要其的受试者施用根据权利要求1或2的化合物或其可药用盐,或根据权利要求3或4的组合物。
6.用于治疗或预防涉及Notch信号转导的疾病的药剂,其包含根据权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐。
7.权利要求1或2的化合物或其可药用盐,或根据权利要求3或4的组合物,其用作治疗或预防涉及Notch信号转导的疾病的药物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202163139443P | 2021-01-20 | 2021-01-20 | |
US63/139443 | 2021-01-20 | ||
PCT/JP2022/003469 WO2022158610A1 (en) | 2021-01-20 | 2022-01-19 | Novel bicyclic compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN116710455A true CN116710455A (zh) | 2023-09-05 |
Family
ID=82548767
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202280010997.1A Pending CN116710455A (zh) | 2021-01-20 | 2022-01-19 | 新型双环化合物 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP4281456A1 (zh) |
JP (1) | JP2024504521A (zh) |
CN (1) | CN116710455A (zh) |
WO (1) | WO2022158610A1 (zh) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003031448A1 (en) * | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Choongwae Pharma Corporation | Reverse-turn mimetics and method relating thereto |
CN106488775A (zh) * | 2014-07-11 | 2017-03-08 | 基因泰克公司 | Notch途径抑制 |
-
2022
- 2022-01-19 CN CN202280010997.1A patent/CN116710455A/zh active Pending
- 2022-01-19 JP JP2023569038A patent/JP2024504521A/ja active Pending
- 2022-01-19 WO PCT/JP2022/003469 patent/WO2022158610A1/en active Application Filing
- 2022-01-19 EP EP22742728.3A patent/EP4281456A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2022158610A1 (en) | 2022-07-28 |
EP4281456A1 (en) | 2023-11-29 |
JP2024504521A (ja) | 2024-01-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN116194456A (zh) | 作为kras抑制剂的杂环化合物的制备及其应用方法 | |
JP6495285B2 (ja) | Tnf活性のモジュレーターとしての縮合イミダゾール及びピラゾール誘導体 | |
KR101052706B1 (ko) | 스피로인돌리논 유도체 | |
CA2627839A1 (en) | Pyrrolo[2,1-f] [1,2,4] triazin-4-ylamines igf-1r kinase inhibitors for the treatment of cancer and other hyperproliferative diseases | |
AU2005274959A1 (en) | Inhibitors of HCV replication | |
CA2768881A1 (en) | Fused aminodihydropyrimidone derivatives | |
EP3921320A1 (en) | Imidazo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4-amine derivatives as tlr7 agonist | |
EP3907225A1 (en) | Imidazopyridine derivative compounds and use of same | |
AU2009345802A1 (en) | Phenoxymethyl heterocyclic compounds | |
WO2004098520A2 (en) | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors | |
JP2023545331A (ja) | 新規二環性化合物 | |
CA2849057A1 (en) | Heterocyclic compounds as inhibitors of fatty acid biosynthesis for bacterial infections | |
JP2022518959A (ja) | イミダゾピリジン誘導体化合物及びその用途 | |
CN116018345A (zh) | 新的杂环化合物 | |
US20230040182A1 (en) | ARYL HETEROBICYCLIC COMPOUNDS AS Kv1.3 POTASSIUM SHAKER CHANNEL BLOCKERS | |
CN116710455A (zh) | 新型双环化合物 | |
CA3212341A1 (en) | New thiazolopyrimidinone derivatives | |
WO2023200017A1 (en) | Novel seven-membered ring-fused compounds | |
EP0575442B1 (en) | Tetracyclic imidazoquinazoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
KR20050101177A (ko) | 아릴 융합된 폴리시클릭 락탐의 제조 방법 | |
KR20170088851A (ko) | 4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 화합물 | |
WO2023143249A1 (zh) | 靶向malt1的蛋白降解化合物 | |
AU2022284188A1 (en) | 2, 8-diazaspiro [4.5] decane compounds | |
WO2022143856A1 (en) | Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use | |
CA2724086A1 (en) | Pharmaceutical compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |