CN116018345A

CN116018345A - 新的杂环化合物

Info

Publication number: CN116018345A
Application number: CN202180049862.1A
Authority: CN
Inventors: 高岛一; 本多荣治; 田栗知宪; 小泽淳; 西田晴行; 广濑洋一郎; 木村惠辅
Original assignee: PRISM BioLab Corp
Current assignee: PRISM BioLab Corp
Priority date: 2020-07-16
Filing date: 2021-07-16
Publication date: 2023-04-25
Also published as: WO2022014724A1; US20230265104A1; JP2023535847A; EP4182317A1

Abstract

式(I)的化合物或其药学上可接受的盐对癌细胞增殖具有优异的抑制活性，其中每个符号如在说明书中所定义。

Description

新的杂环化合物

[技术领域]

本发明涉及一种新的杂环化合物。更具体地，本发明涉及一种对癌细胞增殖具有抑制活性的新的杂环化合物。

[背景技术]

癌症是动物和人类死亡的主要原因。已经开发了许多对癌症和肿瘤细胞有效的化学治疗剂。但是，它们并不总是对所有类型的癌症和肿瘤都有效，并且有时还会显示出破坏正常细胞的副作用。仍然需要开发显示出癌细胞特异性作用并造成较少副作用的药物产品。

[发明概述]

[本发明要解决的问题]

本发明的目的在于提供对癌细胞增殖具有抑制活性的化合物。

[解决问题的方式]

本发明的发明人为了解决前述问题已经进行了深入研究，发现具有特定结构的化合物对癌细胞增殖显示出优异的抑制活性，并完成了本发明。

也就是说，本发明涉及以下内容。

[1]由下式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

Q是氢原子或由下式(II-1)至(II-8)中的任一个表示：

R₁是氢原子、任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烷基烷基、任选地被取代的杂环烷基烷基或-(CO)-R_1a；

R_1a是任选地被取代的烷基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；

R_1b是氢原子或1-3个相同的或不同的烷基；

Q_1a是单键或任选地被取代的亚烷基；

Q_1b是氢原子、羟基、卤素、氰基、-Q_1c、-COQ_1c、-CONQ_1cQ_1d、CONQ_1c-OQ_1d、-NQ_1cQ_1d或-OQ_1c；

Q_1c是氢原子、任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；

Q_1d是氢原子或任选地被取代的烷基；

Q_2a是任选地被取代的亚环烷基；

Q_2b和Q_2c是相同的或不同的，且各自是氢原子或任选地被取代的烷基；

U是-CO-或-CH₂-；

R₂是氢原子、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烷基烷基或-X-N(R_2a)(R_2b)；

X是亚烷基；

R_2a和R_2b是相同的或不同的，且各自是氢原子、任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的杂芳基烷基或任选地被取代的环烷基烷基；

V是任选地被取代的芳基环、任选地被取代的杂芳基环、任选地被取代的部分饱和的杂芳基环或任选地被取代的杂环烷基环；

R₃是氢原子、羟基、卤素、氰基、任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、-C≡C-R_3a或-COOR_3b；

R3_a是氢原子、任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环烷基或任选地被取代的杂芳基，

R_3b是氢原子或任选地被取代的烷基，

由下式(III-1)至(III-4)中的任一个表示：

R₄是氢原子、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烷基烷基或任选地被取代的杂环烷基烷基，且

Ar₂是任选地被取代的芳基环或任选地被取代的杂芳基环；且

R₅是氢原子或任选地被取代的烷基；且

R₆和R₇是相同的或不同的，且各自是氢原子或卤素。

[2][1]的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由下式(I-a)表示：

其中

由下式(II-1-a)至(II-6-a)中的任一个表示：

R_1b是氢原子或1-3个相同的或不同的烷基；

X是亚烷基；

Ar₁是任选地被取代的芳基环或任选地被取代的杂芳基环；

R_3a是氢原子、任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环烷基或任选地被取代的杂芳基，

R_3b是氢原子或任选地被取代的烷基，

由下式(III-1)至(III-3)中的任一个表示：

R₅是氢原子或任选地被取代的烷基。

[3][1]的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由下式(IV)表示：

其中每个符号如在[1]中所定义。

[4][1]至[3]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由下式(IV-a)表示：

其中每个符号如在[2]中所定义。

[5][1]或[3]的化合物或其药学上可接受的盐，其中

Q由下式(VI-1)至(VI-3)中的任一个表示：

其中每个符号如在[1]中所定义。

[6][1]、[3]和[5]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中

Q由下式(II-7)表示：

且

Q1_a是亚烷基且Q_1b是-CONH-Q_1c、-Q_1d、-CO-Q_1d、-N(Q_1c)-Q_1d，其中Q_1c是氢原子或烷基且Q_1d是氢原子或任选地被烷基取代的杂环烷基。

[7][2]或[4]的化合物或其药学上可接受的盐，其中

由下式(VI-1-a)至(VI-3-a)中的任一个表示：

[8][2]、[4]和[7]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar₁是任选地被取代的吡啶环、任选地被取代的噻唑环、任选地被取代的苯并噻唑环或任选地被取代的喹喔啉环。

[9][8]的化合物或其药学上可接受的盐，其中

由下式(VII-1-a)、(VII-2-a)或(VII-3-a)表示：

[10][1]至[9]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R₁是氢原子、任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烷基烷基或-(CO)-R_1a；

R_1b是氢原子；

R₂是任选地被取代的烷基或任选地被取代的芳基烷基；

R₄是任选地被取代的烷基，

Ar₂是任选地被取代的芳基环，且

R₅是氢原子。

[11][1]至[10]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中

由下式(V)表示：

且

R₄’是任选地被取代的烷基或任选地被取代的环烷基。

[12][11]的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R₄’是烷基。

[13][11]或[12]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₄’是异丁基。

[14][1]至[13]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₂是任选地被烷基硫基或烷基磺酰基取代的烷基，或芳基烷基。

[15][14]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₂是异丁基、新戊基、仲丁基或苄基。

[16][1]至[15]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₁是烷基或被1或2个羟基取代的烷基。

[17][1]至[16]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₃是氢原子、羟基或-C≡C-R_3a；且R_3a是被羟基取代的烷基。

[18]药物组合物，其包含[1]至[17]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐和任选的药学上可接受的载体或稀释剂。

[19][18]的药物组合物，其中所述组合物包含有效量的所述化合物。

[20]治疗或预防癌症的方法，所述方法包括以有效治疗或预防所述癌症的量给有此需要的对象施用[1]至[17]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或[18]或[19]的组合物。

[21]用于治疗或预防癌症的药剂，其包含[1]至[17]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐。

[22][1]至[17]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或[18]或[19]的组合物，其用作治疗或预防癌症的药物。

[发明效果]

本发明的式(I)的化合物抑制癌细胞增殖并因此可以用于治疗各种癌症和肿瘤。

[附图简述]

[图1]图1显示了A9-4的¹H NMR(300MHz，CDCl₃)数据。

[图2]图2显示了ID-1的¹H NMR(300MHz，CDCl₃)数据。

[图3]图3显示了ID-6的¹H NMR(300MHz，CDCl₃)数据。

[图4]图4显示了ID-11的¹H NMR(300MHz，CDCl₃)数据。

[图5]图5显示了B-4-6-Int2的¹H NMR(300MHz，CDCl₃)数据。

[图6]图6显示了A9-43的¹H NMR(300MHz，CDCl₃)数据。

[实施方案的描述]

定义

除非另有说明，否则在本说明书和权利要求书中使用的以下术语对于本申请的目的应具有下述含义。

除非另外指出，否则“低级”是指构成给定基团的碳原子的数目是1至6。

除非另有说明，否则“任选地被取代”是指给定的基团可以仅由通过可用化合价的氢取代基组成，或者可以通过可用化合价进一步包含一个或多个非氢取代基。一般而言，非氢取代基可以是可与指定要被取代的给定基团的原子结合的任何取代基。取代基的例子包括、但不限于-R₆、-OR₆、-COR₆、-COOR₆、-OCOR₆、-CONR₆R₇、-NR₆R₇、-NR₇COR₆、-NR₇COOR₆、-SR₆、-SO₂R₆、-SO₂NR₆R₇、-SO₂OR₆、-OSO₂R₆、-NHC(NHR₆)NR₇、-NHC(NH₂)NH、-CN、-NO₂、卤素、乙炔基和亚甲二氧基，其中R⁶和R⁷独立地选自氢，直链的或支链的、环状的或非环状的、被取代的或未被取代的烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基部分。

“卤素”是指氟、氯、溴或碘。“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代。

“烷基”是指具有碳原子链的直链的或支链的、饱和的、脂族基团。通常使用C_X-Y烷基，其中X和Y指示链中碳原子的数目。链中碳原子的数目优选为1-10，更优选1-6，进一步优选1-4。烷基的非排它性例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基等。

“烷氧基”是指具有进一步的烷基取代基的氧部分。通常使用C_X-Y烷氧基，其中X和Y指示链中碳原子的数目。链中碳原子的数目优选为1-10，更优选1-6。烷氧基的非排它性例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、异己氧基等。

“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的直链或支链碳链。通常使用C_X-Y烯基，其中X和Y指示链中碳原子的数目。链中碳原子的数目优选为2-10，更优选2-6。烯基的非排它性例子包括乙烯基(ethenyl或vinyl)、烯丙基、异丙烯基、2-甲基烯丙基、1-戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。

“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的直链或支链碳链。通常使用C_X-Y炔基，其中X和Y指示链中碳原子的数目。链中碳原子的数目优选为2-10，更优选2-6。炔基的非排它性例子包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。

除非另外指出，否则“亚烷基”是指直链的或支链的、饱和的、脂族的、多价碳链。通常使用C_X-Y亚烷基，其中X和Y指示链中碳原子的数目。链中碳原子的数目优选为1-10，更优选1-6。亚烷基的非排它性例子包括亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(-CH₂CH₂-)、甲基亚甲基(-CH(CH₃)-)、1，2-亚丙基(-CH₂CH(CH₃)-)、1，3-亚丙基(-CH₂CH₂CH₂-)、1，2-亚丁基(-CH₂CH(CH₂CH₃)-)、1，3-亚丁基(-CH₂CH₂CH(CH₃)-)、1，4-亚丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)、2-甲基四亚甲基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂-)、五亚甲基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-)、1，2，3-丙烷三基、1，3，3-丙烷三基等。

“杂原子”是指不是碳原子和氢原子的原子。杂原子的特定例子包括、但不限于氮、氧和硫。

“芳基”是指单环或多环基团，其中每个环是芳族的或者当与一个或多个环稠合时形成芳族环。通常使用C_X-Y芳基，其中X和Y指示环集合中碳原子的数目。所述环中碳原子的数目优选为6-14，更优选6-10。芳基的非排它性例子包括苯基、萘基、茚基、薁基、联苯基、芴基、蒽基、非那烯基等。“芳基”可以部分地氢化。部分地氢化的芳基的非排它性例子包括四氢萘基、茚满基等。

“芳基环”是指单环或多环，其中每个环是芳族的或者当与一个或多个环稠合时形成芳族环。通常使用C_X-Y芳基环，其中X和Y指示环集合中碳原子的数目。所述环中碳原子的数目优选为6-14，更优选6-10。芳基环的非排它性例子包括苯、萘、蒽、菲、苊烯、茚等。

“部分饱和的杂芳基环”是指其一个或多个双键被单键替换的杂芳基环。

“杂芳基环”是指单环或多环芳族环，其中至少一个环原子是杂原子且其余环原子是碳。通常使用“X-Y元杂芳基环”，其中X和Y指示环集合中碳原子和杂原子的数目。所述环中碳原子和杂原子的数目优选为5-14，更优选5-10。单环杂芳基环包括、但不限于具有5或6个环原子的环状芳族环，其中至少一个环原子是杂原子且其余环原子是碳。氮原子可以任选地季铵化且硫原子可以任选地氧化。本发明的单环杂芳基环的非排它性例子包括、但不限于呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、噁二唑、噁唑、1，2，3-噁二唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、1，3，4-噻二唑、***和四唑。“杂芳基环”也包括、但不限于二环或三环，其中所述杂芳基环稠合至1或2个环，所述环独立地选自芳基环、环烷基环和另一个单环杂芳基或杂环烷基环。二环或三环杂芳基环的非排它性例子包括、但不限于苯并呋喃(例如苯并[b]呋喃)、苯并噻吩(例如苯并[b]噻吩)、苯并咪唑、苯并三嗪(例如苯并[e][1，2，4]三嗪、苯并[d][1，2，3]三嗪)、吡啶并嘧啶(例如吡啶并[4，3-d]嘧啶、吡啶并[3，4-d]嘧啶、吡啶并[3，2-d]嘧啶、吡啶并[2，3-d]嘧啶)、吡啶并吡嗪(例如吡啶并[3，4-b]吡嗪、吡啶并[2，3-b]吡嗪)、吡啶并哒嗪(例如吡啶并[2，3-c]哒嗪、吡啶并[3，4-c]哒嗪、吡啶并[4，3-c]哒嗪、吡啶并[3，2-c]哒嗪)、吡啶并三嗪(例如吡啶并[2，3-d][1，2，3]三嗪、吡啶并[3，4-d][1，2，3]三嗪、吡啶并[4，3-d][1，2，3]三嗪、吡啶并[3，2-d][1，2，3]三嗪、吡啶并[3，4-e][1，2，4]三嗪、吡啶并[3，2-e][1，2，4]三嗪)、苯并噻二唑(例如苯并[c][1，2，5]噻二唑)、呋喃并吡啶(例如呋喃并[3，2-b]吡啶、呋喃并[3，2-c]吡啶、呋喃并[2，3-c]吡啶、呋喃并[2，3-b]吡啶)、噁唑并吡啶(例如噁唑并[4，5-b]吡啶、噁唑并[4，5-c]吡啶、噁唑并[5，4-c]吡啶、噁唑并[5，4-b]吡啶)、噻唑并吡啶(例如噻唑并[4，5-b]吡啶、噻唑并[4，5-c]吡啶、噻唑并[5，4-c]吡啶、噻唑并[5，4-b]吡啶)、咪唑并吡啶(例如咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[4，5-c]吡啶、咪唑并[1，5-a]吡啶)、喹唑啉、噻吩并吡啶(例如噻吩并[2，3-c]吡啶、噻吩并[3，2-b]吡啶、噻吩并[2，3-b]吡啶)、吲嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、喹喔啉、噌啉、萘啶、喹嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、吲哚啉、苯并噁唑、苯并吡唑、苯并噻唑、吡唑并吡啶(例如吡唑并[1，5-a]吡啶)、咪唑并嘧啶(例如咪唑并[1，2-a]嘧啶、咪唑并[1，2-c]嘧啶、咪唑并[1，5-a]嘧啶、咪唑并[1，5-c]嘧啶)、吡咯并吡啶(例如吡咯并[2，3-b]吡啶、吡咯并[2，3-c]吡啶、吡咯并[3，2-c]吡啶、吡咯并[3，2-b]吡啶)、吡咯并嘧啶(例如吡咯并[2，3-d]嘧啶、吡咯并[3，2-d]嘧啶、吡咯并[1，2-c]嘧啶、吡咯并[1，2-a]嘧啶)、吡咯并吡嗪(例如吡咯并[2，3-b]吡嗪、吡咯并[1，2-a]吡嗪)、吡咯并哒嗪(例如吡咯并[1，2-b]哒嗪)、***并吡啶(例如***并[1，5-a]吡啶)、蝶啶、嘌呤、咔唑、吖啶、萘嵌间二氮杂苯、1，10-菲咯啉、二苯并氧硫杂环已二烯(phenoxathiin)、吩噁嗪、吩噻嗪、吩嗪等。所述二环或三环杂芳基环可以通过杂芳基本身或它所稠合的芳基、环烷基或杂环烷基连接至母体分子。

“杂芳基”是指从上述杂芳基环衍生出的基团。

“环烷基”是指非芳族的、饱和的或部分不饱和的、单环的、稠合的二环或桥连多环环基。通常使用C_X-Y环烷基，其中X和Y指示环集合中碳原子的数目。所述环中碳原子的数目优选为3-10，更优选3-8。环烷基的非排它性例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2，5-环己二烯基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷-1-基、十氢萘基、二环[2.2.1]庚-1-基等。

“杂环烷基”是指在本申请中定义的环烷基，前提条件是，一个或多个形成环的原子是独立地选自N、O或S的杂原子。通常使用CX-Y杂环烷基，其中X和Y指示环集合中碳原子和杂原子的数目。所述环中碳原子和杂原子的数目优选为3-10，更优选3-8。杂环烷基的非排它性例子包括哌啶基、4-吗啉基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氢吡咯烷基、1，4-二氮杂全氢环庚三烯基(1，4-diazaperhydroepinyl)、1，3-二氧杂环己烷基、1，4-二氧杂环己烷基等。

此外，上述定义可以应用于其中连接了上述取代基的基团。例如，“芳基烷基”是指被一个或多个芳基取代的直链或支链烷基，诸如苯甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。“杂芳基烷基”是指被一个或多个杂芳基取代的直链或支链烷基。

“环烷基烷基”是指被一个或多个环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2，5-环己二烯基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷-1-基、十氢萘基、二环[2.2.1]庚-1-基)取代的直链或支链烷基。

“杂环烷基烷基”是指被一个或多个杂环烷基取代的直链或支链烷基。

“烷基硫基”是指被直链或支链烷基取代的硫基(-S)。烷基硫基的非排它性例子包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基等。

“烷基磺酰基”是指被直链或支链烷基取代的磺酰基(-SO₂-)。烷基磺酰基的非排它性例子包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基等。

本文中使用的“单环”是指单环的、饱和的或不饱和的碳环，或单环的、饱和的或不饱和的杂环。通常使用“X元单环”，其中X指示所述环中碳原子和杂原子的数目。所述环中碳原子和杂原子的数目优选为4-7，更优选5或6。“单环杂环”是指单环的、芳族或非芳族环，其中至少一个环原子是杂原子(优选S、N或O)且其余环原子是碳。所述氮原子可以任选地季铵化且所述硫原子可以任选地氧化。

单环饱和碳环的非排它性例子包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷等。

单环不饱和碳环的非排它性例子包括环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、环戊二烯、苯等。

单环饱和杂环的非排它性例子包括吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、1，3-二氧杂环己烷、1，4-二氧杂环己烷等。

单环不饱和杂环的非排它性例子包括吡唑、二氢吡咯、吡咯、二氢吡唑、咪唑、噻吩、噻唑、异噻唑、噻二唑、呋喃、噁唑、异噁唑、噁二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪等。

“受保护的衍生物”是指其中一个或多个反应位点被保护基团封闭的化合物的衍生物。合适的保护基团的综合列表可以参见T.W.Greene，Protecting Groups in OrganicSynthesis，第5版，John Wiley&Sons，Inc.2014。

“离去基团”是指在取代反应、消除反应等中从反应底物脱离的一个原子或原子团。作为“离去基团”，使用例如卤素原子(例如，氯原子、溴原子、碘原子等)、C_1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等)、C_6-10芳基磺酰氧基(例如，苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等)、C_1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基等)等。

“异构体”是指具有相同的分子式但它们的原子的键合性质或顺序或它们的原子在空间中的排列不同的任何化合物。其原子在空间中排列不同的异构体被称为“立体异构体”。不是彼此镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，且为不可重叠镜像的立体异构体被称为“对映异构体”或有时被称为“光学异构体”。与四个不同取代基键合的碳原子被称为“手性中心”。具有一个手性中心的化合物具有两种相反手性的对映异构形式。两种对映异构形式的混合物被称为“外消旋混合物”。具有超过一个手性中心的化合物具有2^n-1个对映异构体对，其中n是手性中心的数目。具有超过一个手性中心的化合物可以作为单个非对映异构体或作为非对映异构体的混合物存在，后者被称为“非对映异构体混合物”。当存在一个手性中心时，可以通过该手性中心的绝对构型来表征立体异构体。绝对构型是指与手性中心相连的取代基的空间排列。对映异构体通过其手性中心的绝对构型来表征，并通过Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-顺序规则进行描述。立体化学命名法的惯例、立体化学的确定方法和立体异构体的分离是本领域众所周知的(例如，参见“Advanced OrganicChemistry”，第4版，March，Jerry，John Wiley&Sons，New York，1992)。本发明的化合物可以包括这些异构体。

“动物”包括人类、非人哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、狗、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿等)和非哺乳动物(例如，禽类等)。

“疾病”具体包括动物或其部分的任何不健康状况，并且包括可能由应用于该动物的医学或兽医疗法引起或偶然发生的不健康状况，即这样的疗法的“副作用”。

“药学上可接受的”是指可用于制备通常安全的、无毒的且在生物学上或其它方面均无不良影响的药物组合物的物质，并且包括对于兽医学应用以及人药物应用而言可接受的物质。

“药学上可接受的盐”或“盐”是指本发明的化合物的盐，其如上定义是药学上可接受的，并且其具有期望的药理学活性。这样的盐包括与以下酸形成的酸加成盐：无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等；或有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、邻(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、三氟乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。

药学上可接受的盐还包括存在的酸性质子能够与无机碱或有机碱反应时可以形成的碱加成盐。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基还原葡糖胺等。

“有效治疗的量”是指当施用给动物以治疗疾病时足以实现对疾病的这种治疗的量。

“有效预防的量”是指当施用给动物以预防疾病时足以实现对疾病的这种预防的量。

“有效量”等于“有效治疗的量”和“有效预防的量”。

“治疗”是指本发明的化合物的任何施用，并包括：

(1)防止疾病在可能易患该疾病但尚未经历或表现出该疾病的病状或症状的动物中发生，

(2)抑制正在经历或表现出患病者的病状或症状的动物的疾病(即阻止病状和/或症状的进一步发展)，或

(3)改善正在经历或表现出患病者的病状或症状的动物的疾病(即，逆转病状和/或症状)。

关于本文提供的所有定义，应该注意的是，所述定义应当解释为开放式的，在这一意义上，可以包括除指定的取代基之外的其它取代基。

在本发明的一个方面，公开了由下式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

Q是氢原子或由下式(II-1)至(II-8)中的任一个表示：

R_1b是氢原子或1-3个相同的或不同的烷基；

Q_1a是单键或任选地被取代的亚烷基；

Q_1d是氢原子或任选地被取代的烷基；

Q_2a是任选地被取代的环烷基；

U是-CO-或-CH₂-；

X是亚烷基；

R_3b是氢原子或任选地被取代的烷基，

由下式(III-1)至(III-4)中的任一个表示：

R₅是氢原子或任选地被取代的烷基；且

R₆和R₇是相同的或不同的，且各自是氢原子或卤素。

在本发明的一个方面，在由式(I)表示的化合物中，公开了由下式(I-a)表示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

由下式(II-1-a)至(II-6-a)中的任一个表示：

R_1b是氢原子或1-3个相同的或不同的烷基；

X是亚烷基；

Ar₁是任选地被取代的芳基环或任选地被取代的杂芳基环；

R_3b是氢原子或任选地被取代的烷基，

由下式(III-1)至(III-3)中的任一个表示：

R₅是氢原子或任选地被取代的烷基。

在式(I)或式(I-a)中的Q的式(II-1)至(II-6)的一个实施方案中，R₁是氢原子、任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烷基烷基或任选地被取代的杂环烷基烷基。

任选地被取代的烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基、羧基丁基、氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、氨基甲酰基丙基、氨基甲酰基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、甲硫基甲基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、甲硫基丁基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、苄氧基甲基、苄氧基乙基、苄氧基丙基、苄氧基丁基、胍基甲基、胍基乙基、胍基丙基、4-羟基-3-(羟甲基)丁基、羟基乙氧基乙基、嘧啶基甲基等。

任选地被取代的环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基等。

任选地被取代的杂环烷基的例子包括哌啶基、4-吗啉基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氢吡咯烷基、1，3-二氧杂环己烷基、1，4-二氧杂环己烷基、四唑基、异丙基哌啶基、乙酰基哌啶基、四氢吡喃基哌啶基、四氢吡喃基、环己基哌啶基等。

任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基的例子包括联苯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四氢萘基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、苯并三嗪基、茚基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡啶并三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并吡啶基(pyrropyridinyl)、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基等。

任选地被取代的芳基烷基的例子包括未被取代的芳基烷基或具有烷基的芳基烷基，诸如苄基、α-甲基苄基、苯乙基、α-甲基苯乙基、α，α-二甲基苄基、α，α-二甲基苯乙基、4-甲基苯乙基、4-甲基苄基、4-异丙基苄基等；具有芳基或芳基烷基的芳基烷基，诸如4-苄基苄基、4-苯乙基苄基、4-苯基苄基等；具有被取代的氧基的芳基烷基，诸如4-甲氧基苄基、4-正十四烷基氧基苄基、4-正十七烷基氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基甲基苄基、4-乙烯基氧基甲基苄基、4-苄氧基苄基、4-苯乙基氧基苄基等；具有羟基的芳基烷基，诸如4-羟基苄基、4-羟基-3-甲氧基苄基等；具有卤素原子的芳基烷基，诸如4-氟苄基、3-氯苄基、3，4-二氯苄基等；2-糠基、二苯基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。

任选地被取代的杂芳基烷基的例子包括2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、2-嘧啶基甲基、5-嘧啶基甲基、3-哒嗪基甲基、2-吲哚基甲基、5-吲哚基甲基、2-苯并呋喃基甲基、5-吲哚基甲基、2-苯并噻吩基甲基、5-苯并噻吩基甲基、6-氟-2-苯并呋喃基甲基、6-氯-2-苯并呋喃基甲基、6-甲氧基-2-苯并呋喃基甲基、6-氟-2-苯并噻吩基甲基、6-氯-2-苯并噻吩基甲基、6-甲氧基-2-苯并噻吩基甲基和6-苯基-3-哒嗪基甲基等。

任选地被取代的环烷基烷基的例子包括环丙基甲基、氟环丙基甲基、氯环丙基甲基、溴环丙基甲基、碘环丙基甲基、甲基环丙基甲基、1，1-二甲基环丙基甲基、1，2-二甲基环丙基甲基、羟基环丙基甲基、甲氧基环丙基甲基、乙氧基环丙基甲基、甲氧基羰基环丙基甲基、甲基氨基甲酰基环丙基甲基、环丙基乙基、环己基甲基、环丙基己基等。

任选地被取代的杂环烷基烷基的例子包括(2-四氢呋喃基)甲基、(2-四氢噻吩基)甲基等。

在式(I)或式(I-a)中的Q的式(II-1)至(II-6)的一个实施方案中，R₁是-(CO)-R_1a，其中R_1a是任选地被取代的烷基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。

任选地被取代的烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基、羧基丁基、氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、氨基甲酰基丙基、氨基甲酰基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、甲硫基甲基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、甲硫基丁基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、苄氧基甲基、苄氧基乙基、苄氧基丙基、苄氧基丁基、胍基甲基、胍基乙基、胍基丙基等。

任选地被取代的烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、异己氧基等。

任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基的例子包括联苯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四氢萘基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、苯并三嗪基、茚基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡啶并三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、呋喃并吡啶基、氟嘧啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并吡啶基(pyrropyridinyl)、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基等。

在式(I)或式(I-a)中的Q的式(II-1)至(II-6)的另一个实施方案中，R₁是氢原子、任选地被取代的烷基(例如，甲基、异丙基、羟丙基、羟丁基、4-羟基-3-(羟甲基)丁基、羟基乙氧基乙基、氨基丙基、羧基丙基、嘧啶基甲基)、任选地被取代的环烷基(例如，环丙基、环己基)、任选地被取代的杂环烷基(例如，异丙基哌啶基、乙酰基哌啶基、四氢吡喃基哌啶基、四氢吡喃基、环己基哌啶基)、任选地被取代的杂芳基烷基或任选地被取代的环烷基烷基。

在式(I)或式(I-a)的另一个实施方案中，R₁是-(CO)-R_1a，其中R_1a是任选地被取代的烷基(例如，甲基)、任选地被取代的烷氧基(例如，叔丁氧基)、任选地被取代的芳基(例如，苯基)或任选地被取代的杂芳基(例如，氟嘧啶基)。

在式(I)中的Q的式(II-7)和(II-8)的一个实施方案中，Q_1a是单键或任选地被取代的亚烷基。

任选地被取代的亚烷基的例子包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、氨基亚甲基、氨基亚乙基、氨基亚丙基、氨基亚丁基、羧基亚甲基、羧基亚乙基、羧基亚丙基、羧基亚丁基、氨基甲酰基亚甲基、氨基甲酰基亚乙基、氨基甲酰基亚丙基、氨基甲酰基亚丁基、甲氧基亚甲基、甲氧基亚乙基、甲氧基亚丙基、甲氧基亚丁基、甲硫基亚甲基、甲硫基亚乙基、甲硫基亚丙基、甲硫基亚丁基、羟基亚甲基、羟基亚乙基、羟基亚丙基、羟基亚丁基、乙氧基羰基亚甲基、乙氧基羰基亚乙基、苄氧基亚甲基、苄氧基亚乙基、苄氧基亚丙基、苄氧基亚丁基、胍基亚甲基、胍基亚乙基、胍基亚丙基等。

在式(I)中的Q的式(II-7)和(II-8)的另一个实施方案中，Q_1a是单键或任选地被取代的亚烷基(例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基)。

在式(I)中的Q的式(II-7)和(II-8)的一个实施方案中，Q_1b是氢原子、羟基、卤素、氰基、-Q_1c、-COQ_1c、-CONQ_1cQ_1d、CONQ_1c-OQ_1d、-NQ_1cQ_1d或-OQ_1c；

Q_1d是氢原子或任选地被取代的烷基。

在式(I)中的Q的式(II-7)和(II-8)的另一个实施方案中，Q_1b是-CONH₂、-CONHCH₃、-NHOCH₃、甲基氨基、二甲基氨基、哌嗪基羰基、噻唑基氨基甲酰基、甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基、哌啶基或四氢吡喃基。

在式(I)中的Q的式(II-7)和(II-8)的一个实施方案中，Q_2a是任选地被取代的亚环烷基。

任选地被取代的亚环烷基的例子包括亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚金刚烷基等。

在式(I)中的Q的式(II-7)和(II-8)的另一个实施方案中，Q_2a是任选地被取代的亚环烷基(例如，亚环己基)。

在式(I)中的Q的式(II-7)和(II-8)的一个实施方案中，Q_2b和Q_2c是相同的或不同的，且各自是氢原子或任选地被取代的烷基。

在式(I)中的Q的式(II-7)和(II-8)的另一个实施方案中，Q_2b和Q_2c是相同的或不同的，且各自是氢原子或任选地被取代的烷基(例如，甲基)。

在式(I-a)的一个实施方案中，

由下式(II-1-a)至(II-6-a)中的任一个表示：

R_1b是氢原子或1-3个相同的或不同的烷基(其中*指示结合位点)。

在式(I)或式(I-a)中的Q的式(II-1)至(II-6)的另一个实施方案中，R_1b是氢原子。

在式(I)或式(I-a)的一个实施方案中，R₂是氢原子、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的杂芳基烷基或任选地被取代的环烷基烷基。

任选地被取代的烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基烯丙基等。

任选地被取代的炔基的例子包括乙炔基、1-丙炔基等。

在式(I)或式(I-a)的一个实施方案中，R₂是-X-N(R_2a)(R_2b)，其中X是亚烷基，R_2a和R_2b是相同的或不同的，且各自是氢原子、任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的杂芳基烷基或任选地被取代的环烷基烷基。

亚烷基的例子包括亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(-CH₂CH₂-)、甲基亚甲基(-CH(CH₃)-)、1，2-亚丙基(-CH₂CH(CH₃)-)、1，3-亚丙基(-CH₂CH₂CH₂-)、1，2-亚丁基(-CH₂CH(CH₂CH₃)-)、1，3-亚丁基(-CH₂CH₂CH(CH₃)-)、1，4-亚丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)、2-甲基四亚甲基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂-)、五亚甲基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-)、1，2，3-丙烷三基、1，3，3-丙烷三基等。

任选地被取代的杂环烷基的例子包括哌啶基、4-吗啉基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氢吡咯烷基、1，3-二氧杂环己烷基、1，4-二氧杂环己烷基、四唑基等。

在式(I)或式(I-a)的另一个实施方案中，R₂是任选地被取代的烷基(例如，异丁基、新戊基)或任选地被取代的芳基烷基。

在式(I)或式(I-a)的另一个实施方案中，R₂是-X-N(R_2a)(R_2b)，其中X是亚烷基，R_2a和R_2b是相同的或不同的，且各自是氢原子、任选地被取代的烷基、任选地被取代的杂环烷基或任选地被取代的芳基烷基。

在式(I)的一个实施方案中，V是任选地被取代的芳基环、任选地被取代的杂芳基环、任选地被取代的部分饱和的杂芳基环或任选地被取代的杂环烷基环。

任选地被取代的芳基环的例子包括苯、萘、蒽、菲、苊烯、茚等。

任选地被取代的杂芳基环的例子包括呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、噁二唑、噁唑、1，2，3-噁二唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、1，3，4-噻二唑、***、四唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并三嗪、吡啶并嘧啶、吡啶并吡嗪、吡啶并哒嗪、吡啶并三嗪、苯并噻二唑、呋喃并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并吡啶、喹唑啉、噻吩并吡啶、吲嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、喹喔啉、噌啉、萘啶、喹嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、吲哚啉、苯并噁唑、苯并吡唑、苯并噻唑、吡唑并吡啶、咪唑并嘧啶、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吡咯并吡嗪、吡咯并哒嗪、***并吡啶、蝶啶、嘌呤、咔唑、吖啶、萘嵌间二氮杂苯、1，10-菲咯啉、二苯并氧硫杂环已二烯(phenoxathiin)、吩噁嗪、吩噻嗪、吩嗪等。

任选地被取代的部分饱和的杂芳基环的例子包括其一个或多个双键被单键替换的杂芳基环。

任选地被取代的杂环烷基环的例子包括吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、1，3-二氧杂环己烷、1，4-二氧杂环己烷等。

在式(I)的另一个实施方案中，V是任选地被取代的芳基环(例如，苯、萘)、任选地被取代的杂芳基环(例如，吡啶、苯并噻唑、噻唑、喹啉、吲唑、喹喔啉、噻二唑、萘啶、噻唑并吡啶、吡唑、苯并噁唑、嘧啶、哌啶)、任选地被取代的部分饱和的杂芳基环(例如，四氢苯并噻唑、二氢吡唑并噁嗪)或任选地被取代的杂环烷基环(例如，吡咯烷)。

在式(I-a)的一个实施方案中，Ar₁是任选地被取代的芳基环或任选地被取代的杂芳基环。

在式(I-a)的另一个实施方案中，Ar₁是任选地被取代的芳基环或任选地被取代的杂芳基环(例如，吡啶、苯并噻唑、噻唑、喹喔啉)。

在式(I)或式(I-a)的一个实施方案中，R₃是氢原子、羟基、卤素、氰基、任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。

卤素的例子包括氟、氯、溴和碘。

在式(I)或式(I-a)的一个实施方案中，R₃是-C≡C-R_3a，其中R_3a是氢原子、任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环烷基或任选地被取代的杂芳基，或R₃是-COOR_3b，其中R_3b是氢原子或任选地被取代的烷基。

任选地被取代的杂芳基的例子包括吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四氢萘基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、苯并三嗪基、茚基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡啶并三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并吡啶基(pyrropyridinyl)、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基等。

在式(I)或式(I-a)的另一个实施方案中，R₃是氢原子、羟基、卤素、氰基、氧代、烷基硫基、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。

在式(I)或式(I-a)的另一个实施方案中，R₃是-COOR_3b，其中R_3b是氢原子或任选地被取代的烷基(例如，乙基)。

在式(I)的另一个实施方案中，R₃是-C≡C-R_3a，其中R_3a是氢原子、任选地被取代的烷基(例如，羟乙基、羟丁基、羟丙基、羟戊基、羟基乙氧基甲基、二甲基氨基、甲基氨基羰基乙基)、任选地被取代的环烷基(例如，氨基环丙基)、任选地被取代的杂环烷基(例如，四氢吡喃基)或任选地被取代的杂芳基。

在式(I)的一个实施方案中，

由下式(III-1)至(III-4)中的任一个表示：

Ar₂是任选地被取代的芳基环或任选地被取代的杂芳基环。

在本发明的一个方面，在其中由式(I)表示的化合物是由式(I-a)表示的化合物的情况下，

在式(I-a)的一个实施方案中，

由下式(III-1)至(III-3)中的任一个表示：

Ar₂是任选地被取代的芳基环或任选地被取代的杂芳基环(其中*指示结合位点)。

任选地被取代的炔基的例子包括乙炔基、1-丙炔基等。

任选地被取代的芳基环的例子包括苯(benzen)、苯(benzene)、萘、蒽、菲、苊烯、茚等。

在式(I)的另一个实施方案中，

由下式(III-1)至(III-4)中的任一个表示：

R₄是任选地被取代的烷基(例如，异丁基)、任选地被取代的环烷基烷基(例如，环丙基甲基)，且

Ar₂是任选地被取代的芳基环(例如，苯、氟苯)。

在式(I-a)的另一个实施方案中，

由下式(III-1)至(III-3)中的任一个表示：

R₄是任选地被取代的烷基(例如，异丁基)，

Ar₂是任选地被取代的芳基环。

在式(I)或式(I-a)的一个实施方案中，R₅是氢原子或任选地被取代的烷基。

在式(I)或式(I-a)的另一个实施方案中，R₅是氢原子。

式(I)的一个优选实施方案是下式(IV)：

其中每个符号如上面所定义。

式(I-a)的一个优选实施方案是下式(IV-a)：

其中每个符号如上面所定义。

在式(I)或式(IV)的一个优选实施方案中，

Q由下式(VI-1)至(VI-3)中的任一个表示：

其中每个符号如上面所定义。

在式(I)或式(IV)的一个优选实施方案中，

Q由下式(II-7)表示：

且

Q_1a是亚烷基且Q_1b是-CONH-Q_1c、-Q_1d、-CO-Q_1d、-N(Q_1c)-Q_1d，其中Q_1c是氢原子或烷基且Q_1d是氢原子或任选地被烷基取代的杂环烷基。

在式(I-a)或式(IV-a)的一个优选实施方案中，

R₁是氢原子、任选地被取代的烷基(例如，甲基、异丙基、羟丁基、吡啶基甲基)、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烷基烷基或-(CO)-R_1a；

R_1b是氢原子；

R₂是任选地被取代的烷基(例如，异丁基、新戊基)或任选地被取代的芳基烷基；

R_3a是氢原子、任选地被取代的烷基(例如，羟丁基、羟丙基、羟戊基)、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环烷基或任选地被取代的杂芳基，

R₄是任选地被取代的烷基(例如，异丁基、2-乙基丁基)或任选地被取代的环烷基(例如，环己基)，且

Ar₂是任选地被取代的芳基环。

在式(I-a)或式(IV-a)的一个优选实施方案中，

由下式(VI-1-a)至(VI-3-a)中的任一个表示：

在式(I-a)或式(IV-a)的一个优选实施方案中，

Ar₁是任选地被取代的吡啶环、任选地被取代的噻唑环、任选地被取代的苯并噻唑环或任选地被取代的喹喔啉环。

在式(I-a)或式(IV-a)的一个优选实施方案中，

由下式(VII-1-a)、(VII-2-a)或(VII-3-a)表示：

在式(I)、式(I-a)、式(IV)或式(IV-a)的一个优选实施方案中，

由下式(V)表示：

且

R₄’是任选地被取代的烷基或任选地被取代的环烷基。R₄’的烷基的例子优选为异丁基或2-乙基丁基。R₄’的环烷基的例子优选为环己基。

在式(I)或式(IV)或式(I-a)或式(IV-a)的一个优选实施方案中，R₂是任选地被烷基硫基或烷基磺酰基取代的烷基，或芳基烷基。

在式(I)或式(IV)或式(I-a)或式(IV-a)的另一个优选实施方案中，R₂是异丁基、新戊基、仲丁基或苄基。

在式(I-a)或式(IV-a)的一个优选实施方案中，R₁是烷基(例如，甲基)或被1或2个羟基取代的烷基。

在式(I-a)或式(IV-a)的一个优选实施方案中，R₃是氢原子、羟基或-C≡C-R_3a，其中R_3a是被羟基取代的烷基(例如，羟丁基、羟丙基、羟戊基)。

在下面，具有式(I)的化合物，包括具有式(IV)的化合物，或式(I-a)的化合物，包括具有式(IV-a)的化合物，还将被称作“本发明的化合物”。

本发明的化合物的一般合成描述于下述“制备方法”中。在制备方法和实施例中使用的缩写如下。

AcOEt(EtOAc)：乙酸乙酯

AcOH：乙酸

AcONH₄：乙酸铵

t-BuOH：叔丁醇

(Boc)₂O：二碳酸二叔丁酯

Cbz：苄氧基羰基

CIP：2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸盐

DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯

DCE：二氯乙烷

DCM：二氯甲烷

DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯

DIC：N，N′-二异丙基碳二亚胺

DIEA(DIPEA)：N，N-二异丙基乙胺

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

DMSO：二甲基亚砜

DMT-MM：4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物

EtOH：乙醇

EtO：乙氧基

Fmoc：9-芴基甲氧羰基

HATU：1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-***并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐

HMPA：六甲基磷酰三胺

LDA：二异丙基氨基锂

MeCN：乙腈

MeOH：甲醇

Ms：甲磺酰基

n-BuLi：正丁基锂

NaBH(OAc)₃：三乙酰氧基硼氢化钠

OAc(AcO)：乙酰氧基

OEt(EtO)：乙氧基

OMe(MeO)：甲氧基

OTHP(THPO)：(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基

p-TsOH：对甲苯磺酸

Pd/C：碳载巴

PG：氨基保护基团

Ph：苯基

PPh₃：三苯基膦

rt：室温

TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基

tBu：叔丁基

TFA：三氟乙酸

THF：四氢呋喃

Trt：三苯甲基

制备方法

使用式(I)的化合物之一式(I-a)作为一个例子来解释合成方法。可以以相同的方式合成其它化合物。

[步骤1]中间体[A3]的合成

通过使用化合物[A1](R_A1、R₁和R₅如上文所定义)和化合物[A2](PG是氨基保护基团且R₂如上文所定义)进行酰胺化缩合反应，随后进行PG的适当脱保护反应，可以合成中间体[A3](R_A1是烷基诸如甲基和乙基，且R₁、R₂和R₅如上文所定义)。在所述酰胺化缩合反应中，可以应用通常已知的缩合试剂和反应条件。HATU和DMT-MM优选作为缩合试剂，DMF、MeOH、THF等优选作为溶剂，且反应温度优选为0℃至溶剂的沸点。氨基保护基团的例子包括苄氧基羰基(Cbz)、叔丁氧基羰基(Boc)、叔戊氧基羰基、异冰片基氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、氯甲酸苄酯(Cl-Z)、溴甲酸苄酯(Br-Z)、金刚烷氧基羰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基、甲酰基、2-硝基苯基硫基(2-nitrophenylsulphenyl)、二苯基硫膦基、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、三苯甲基(Trt)等。在所述脱保护反应中，可以根据PG的种类应用通常已知的反应条件。当式中的PG是Fmoc基团时，在作为溶剂的AcOEt、THF或DCM中使用哌啶或DBU作为脱保护试剂的脱保护反应是优选的。当PG是Cbz基团时，在H₂气氛下在作为溶剂的甲醇、乙醇或THF中使用钯催化剂诸如Pd(OH)₂、Pd/C等的脱保护反应是优选的。反应温度优选为0℃至溶剂的沸点温度。

[步骤2]中间体[A5]的合成

通过进行中间体[A3]和中间体[A4](PG和W如上文所定义)的酰胺化缩合反应，随后在酸存在下进行环闭合反应，可以合成中间体[A5](PG、W、R₁、R₂和R₅如上文所定义)。在所述酰胺化缩合反应中，可以应用通常已知的缩合试剂和反应条件。DMT-MM或HATU优选作为缩合试剂，DMF、MeOH、THF等优选作为溶剂，且反应温度优选为0℃至溶剂的沸点。作为要用于所述环闭合反应的酸，甲酸是优选的，且甲酸还可以用作溶剂。反应温度优选为0℃至溶剂的沸点。

[步骤3]中间体[A6]的合成

通过根据PG的种类进行PG的适当脱保护反应，可以合成中间体[A6](W、R₁、R₂和R₅如上文所定义)。当PG是Cbz基团时，在H₂气氛下在作为溶剂的甲醇、乙醇或THF中使用钯催化剂诸如Pd(OH)₂、Pd/C等的脱保护反应是优选的。当式中的PG是Fmoc基团时，在作为溶剂的AcOEt、THF或二氯甲烷中使用哌啶或DBU作为脱保护试剂的脱保护反应是优选的。根据W的种类通过水解反应也可以将两种基团脱保护。反应温度优选为0℃至溶剂的沸点温度。

[步骤4]中间体[A8]的合成

通过使用中间体[A6]和化合物[A7](R_A7如上文所定义)进行酰胺化缩合反应，可以合成中间体[A8](R_A7是烷基诸如甲基和乙基，且W、R₁、R₂和R₅如上文所定义)。在所述酰胺化缩合反应中，可以应用通常已知的缩合试剂和条件。HATU和CIP优选作为缩合试剂，DMF、DCM、DCE、THF等优选作为溶剂，且反应温度优选为0℃至溶剂的沸点。

[步骤5]化合物(I-a)的合成

通过在碱试剂存在下和在有或没有锂盐诸如溴化锂和氯化锂存在下使用中间体[A8]和化合物[A9]进行Horner-Wadsworth-Emmons(HWE)反应，可以合成化合物(I-a)(该式如上文所定义)。在该反应中，可以应用通常已知的碱和条件。三乙胺、Hunig氏碱、DBU、碳酸钾、甲醇钠、氢化钠和LDA优选作为碱，且THF、氯仿、DCM、DCE、1，2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇和DMSO优选作为溶剂。反应温度优选为-78℃至溶剂的沸点温度。

[步骤6]化合物(I-a)的合成

通过中间体[A6]和中间体[A10](R₃和Ar₁如上文所定义)的酰胺化缩合反应也可以合成化合物(I)。在所述酰胺化缩合反应中，可以应用通常已知的酰胺化试剂和条件。HATU或CIP优选作为缩合试剂，DMF、THF、DCM、DCE等优选作为溶剂，且反应温度优选为0℃至溶剂的沸点。

当R₁是任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的杂芳基烷基或任选地被取代的环烷基烷基时，也可以如下述方案所示合成中间体[A5]。

[步骤7]中间体[B3]的合成

通过使用化合物[B1](RB₁和R₅如上文所定义)和化合物[B2](PG是氨基保护基团且R₂如上文所定义)进行酰胺化缩合反应，随后根据PG的种类进行PG的适当脱保护反应，可以合成中间体[B3](R_B1是烷基诸如甲基和乙基，且R₂和R₅如上文所定义)。在所述酰胺化缩合反应和脱保护反应中，可以应用与步骤1相同的试剂和条件。

[步骤8]中间体[B5]的合成

通过进行中间体[B3]和中间体[B4](PG和W如上文所定义)的酰胺化缩合反应，随后在酸存在下进行环闭合反应，可以合成中间体[B5](PG、W、R₁、R₂和R₅如上文所定义)。在环闭合反应过程中将Boc基团脱保护。在所述酰胺化缩合反应和环闭合反应中，可以应用与步骤2相同的试剂和条件。

[步骤9]中间体[A5]的合成

通过在碱存在下使用中间体[B5]和化合物[B6](R_B6是离去基团且R₁是任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的杂芳基烷基或任选地被取代的环烷基烷基)进行烷基化反应，可以合成中间体[A5]。三乙胺、Hunig氏碱、吡啶、DBU、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠和叔丁醇钾优选作为碱。THF、MeCN、氯仿、DCM、DCE、DMF和DMSO优选作为溶剂。反应温度优选为0℃至溶剂的沸点温度。

替代中间体[A5]，也可以如下述方案所示合成中间体[B8]和[B10]。

[步骤10]中间体[B8]的合成

通过使用中间体[B5]和化合物[B7](R_B7和R_B7’如上文所定义)进行还原胺化反应，可以合成中间体[B8](R_B7和R_B7’独立地是氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、任选地被取代的环烷基或任选地被取代的环烷基烷基，且W、PG、R₂和R₅如上文所定义)。在所述还原胺化反应中，可以应用通常已知的还原试剂和条件。三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、四氢硼酸钠、四氢硼酸锂、THF-硼烷复合物、吡啶-硼烷复合物、甲基吡啶-硼烷复合物等优选作为还原试剂，MeOH、THF、氯仿、DCM、DCE等优选作为溶剂，且反应温度优选为0℃至溶剂的沸点。

[步骤11]中间体[B10]的合成

通过使用化合物[B5]和化合物[B9](R_1a如上文所定义)进行酰胺化缩合反应，可以合成中间体[B10](W、PG、R_1a、R₂和R₅如上文所定义)。在所述酰胺化缩合反应中，可以应用通常已知的酰胺化试剂和条件。HATU、WSC盐酸盐、T3P和DMT-MM优选作为缩合试剂，DMF、MeOH、THF等优选作为溶剂，且反应温度优选为0℃至溶剂的沸点。

从中间体[B8]和[B10]，通过与步骤3、4、5和6相同的方式可以合成化合物(I)。

通过下述方案也可以合成中间体[A1]和[B1]，其中中间体[C1]对应于中间体[A1](当R_C1’是R₁时)和对应于中间体[B1](当R_C1’是Boc基团时)。

[步骤12-1]中间体[C1]的合成

通过使用中间体[C2](R_C1和R₅如上文所定义)和化合物[C3](R_C1’如上文所定义)进行还原胺化反应，可以合成中间体[C1](R_C1是烷基诸如甲基和乙基，R_C1’是R₁或Boc基团，且R₅如上文所定义)。在所述还原胺化反应中，可以应用通常已知的还原试剂和条件诸如步骤10。

[步骤12-2]中间体[C1]的合成

通过使用中间体[C4](R_C1和R₅如上文所定义)和化合物[C3]进行烷基化反应，也可以合成中间体[C1]。在所述还原胺化反应中，可以应用通常已知的还原试剂和条件诸如步骤9。

[步骤12-3]中间体[C1]的合成

通过使用中间体[C5](R_C1和R₅如上文所定义)和化合物[C6](R_C1’如上文所定义)进行还原胺化反应，也可以合成中间体[C1]。在所述还原胺化反应中，可以应用通常已知的还原试剂和条件诸如步骤10。

[步骤12-4]中间体[C1]的合成

通过使用中间体[C5]和化合物[C7](R_C7是离去基团且R_C1’如上文所定义)进行烷基化反应，也可以合成中间体[C1]。在所述还原胺化反应中，可以应用通常已知的还原试剂和条件诸如步骤9。

通过下述方案，可以合成中间体[A4]作为中间体[D6]。

[步骤13]中间体[D2]的合成

通过化合物[D1](R₄如上文所定义)的酯化反应可以合成中间体[D2](R₄如上文所定义)。在该反应中，可以应用通常已知的缩合试剂和条件。DIC优选作为缩合试剂，叔丁醇用作试剂和溶剂，且反应温度优选为0℃至溶剂的沸点。

[步骤14]中间体[D3]的合成

通过使用N-羟基邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦和DIAD由中间体[D2]进行Mitsunobu反应，可以合成中间体[D3](R₄如上文所定义)。在所述Mitsunobu胺化反应中，除了三苯基膦和DIAD以外还可以应用通常已知的试剂和条件。反应温度优选为0℃至溶剂的沸点。

[步骤15]中间体[D4]的合成

使用肼可以合成中间体[D4](R₄如上文所定义)。可以应用通常已知的条件，且反应温度优选为0℃至溶剂的沸点。

[步骤16]中间体[D5]的合成

根据PG的种类通过通常已知的试剂和条件可以合成中间体[D5](PG和R₄如上文所定义)。优选的氨基保护基团PG是Cbz和Fmoc基团。通过乙酸条件不会脱保护的其它保护基团也是可用的。反应温度优选为0℃至溶剂的沸点。

[步骤17]中间体[D6]的合成

通过酸性条件可以合成中间体[D6](PG和R₄如上文所定义)。在所述脱保护缩合反应中，可以应用通常已知的酸性试剂和条件。甲酸优选作为缩合试剂以及溶剂。反应温度优选为0℃至溶剂的沸点。

在每个步骤中的保护基团不限于保护基团。当R₁、R₂、R₃、Ar₁或R₅具有受保护的官能团时，可以在任何步骤中进行脱保护。在反应的每个步骤中合成的化合物可以不经分离直接用于下一步反应。在步骤2和8的条件下，环闭合反应和脱保护反应可以同时进行。

要在环化反应中得到的化合物可以通过常规方法诸如萃取、水洗、酸洗、碱洗、结晶、重结晶或硅胶柱色谱法分离和纯化。

进一步继续说明，本发明的化合物、其盐及其衍生物在药理作用选择性、安全性(各种毒性和安全性药理学)、药代动力学性能、理化性质等方面都是优异的，并因此可以证实作为药物的活性成分的有用性。

关于药理作用选择性的试验的例子包括、但不限于对各种药理学靶受体的抑制或活化测定，对各种药理学靶酶、离子通道或转运蛋白的抑制测定，用于评价各种药理作用的细胞试验，等。

关于安全性的试验的例子包括、但不限于以下清单，包括细胞毒性试验(例如，使用HL60细胞、肝细胞等的试验等)、遗传毒性试验(例如，埃姆斯试验、小鼠淋巴瘤TK试验、染色体畸变试验、微核试验等)、皮肤致敏试验(例如，Buehler方法、GPMT方法、APT方法、LLNA试验等)、皮肤光敏化试验(例如，Adjuvant和Strip方法等)、眼刺激试验(例如，单次滴注、短期持续滴注、重复滴注等)、心血管***的安全性药理学试验(例如，遥测方法、APD方法、hERG抑制测定等)、中枢神经***的安全性药理学试验(例如，FOB方法、Irwin方法的修改版本等)、呼吸***的安全性药理学试验(例如，使用呼吸功能测量装置的测量方法、使用血液气体分析仪的测量方法等)、一般毒性试验等。

关于药代动力学性能的试验的例子包括、但不限于以下清单，包括细胞色素P450酶抑制或诱导试验、细胞渗透性试验(例如，使用CaCO-2细胞、MDCK细胞等的试验等)、药物转运蛋白ATP酶测定、口服吸收试验、血液浓度转变测量试验、代谢试验(例如，稳定性试验、代谢物分子种类试验、反应性试验等)、溶解度试验(例如，基于浊度法的溶解度试验等)等。

关于理化性质的试验的例子包括、但不限于以下清单，包括化学稳定性试验(例如，使用HPLC等的稳定性试验等)、分配系数(例如，使用辛醇相/水相的分配试验等)、电离常数试验、结晶试验等。

在其它实施方案中，提供了通过施用本发明的化合物来治疗癌症的方法。本发明的化合物具有抑制癌细胞增殖的作用，并可以用于治疗癌症。

这里的受试化合物是在本说明书中描述的化合物，即本发明的化合物。通常，将受试化合物以几种不同的浓度进行测试，并且所述浓度根据测定条件部分地进行选择。

本发明的化合物可以用于抑制癌细胞，并因此可用于控制细胞增殖。本发明的化合物也可以有利地用于诱导细胞的细胞凋亡。

在其它方面，本发明提供了含有本发明的化合物的药物组合物。这些组合物可以用于在下面详细描述的本发明的各种方法(例如，癌症的治疗)中。

本发明的药物组合物被配制成与其预期的施用途径相容。施用途径的例子包括胃肠外施用，例如静脉内、真皮内、皮下、口服(例如、吸入)、透皮(局部)、透粘膜和直肠施用。用于胃肠外(特别是静脉内)、真皮内或皮下应用的溶液或混悬液(例如，注射剂)可以包括以下组分：无菌稀释剂诸如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂诸如乙二胺四乙酸；缓冲剂诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张力的试剂，诸如氯化钠或葡萄糖。另外，可以用酸或碱诸如盐酸或氢氧化钠调节pH。可以将胃肠外制剂包封在由玻璃或塑料制成的安瓿瓶、一次性注射器或多次剂量管形瓶中。

适合于注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(在水溶性的情况下)或分散体以及用于即时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉剂。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑制细菌的水、Cremophor EL^TM(BASF，Parsippany，NJ)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，该组合物必须是无菌的，并且应该以易于注射的程度流动。其在生产和贮存条件下必须是稳定的，并且必须被保存免于微生物(诸如细菌和真菌)的污染作用。所述载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)和它们的合适混合物的溶剂或分散介质。可以维持适当的流动性，例如，通过使用包衣诸如卵磷脂，通过维持所需的粒度(在分散体的情况下)和通过使用表面活性剂。微生物的作用的阻止可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂实现，例如，对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。在许多情况下，优选在组合物中包括等渗剂，例如，糖、多元醇诸如甘露醇、山梨醇、氯化钠。通过在组合物中包括延迟吸收的试剂，例如，单硬脂酸铝和明胶，可以延长可注射组合物的吸收。

可以如下制备无菌可注射溶液：将活性化合物(例如，本发明的化合物)以需要的量掺入适当的溶剂中，所述溶剂含有所需的上文列举的一种成分或多种成分的组合，随后过滤灭菌。通常，如下制备分散体：将活性化合物掺入无菌媒介物中，所述媒介物含有分散介质和所需的来自上面列举的那些的其它成分。就用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末而言，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，由其先前无菌过滤的溶液得到活性成分和任何另外所需成分的粉末。

口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的载体。它们可以被包封在明胶胶囊中或压成片剂。为了口服治疗施用的目的，所述活性化合物可以与赋形剂掺合并以片剂、糖锭剂或胶囊剂的形式使用。

口服组合物也可以使用液体载体制备用作漱口剂，其中在液体载体中的化合物口服施用，并经漱口和吐出或咽下。药学上相容的粘合剂和/或辅料可以被包括为所述组合物的一部分。所述片剂、丸剂、胶囊剂、糖锭剂等可以含有任意下述成分或相似性质的化合物：粘合剂诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂诸如淀粉或乳糖，崩解剂诸如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂诸如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂诸如胶体二氧化硅；甜味剂诸如蔗糖或糖精；或调味剂I诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂。

对于通过吸入施用，所述化合物以气溶胶喷雾的形式从加压容器或分配器(其含有合适的抛射剂，例如，气体诸如二氧化碳)或喷雾器递送。

全身施用还可以是通过透粘膜或透皮方式。对于透粘膜或透皮施用，在制剂中使用适合要渗透的屏障的渗透剂。这样的渗透剂是本领域中普遍已知的，并且包括例如，对于透粘膜施用而言，清洁剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。通过使用鼻喷雾剂或栓剂可以完成透粘膜施用。对于透皮施用，将活性化合物配制成本领域普遍已知的软膏剂、油膏剂、凝胶或乳膏剂。

所述化合物还可以制备成用于直肠递送的栓剂(例如，与常规栓剂基质诸如可可脂和其它甘油酯一起)或保留灌肠剂的形式。

在一个实施方案中，将活性化合物与保护所述化合物免于从身体中快速消除的载体一起制备，诸如控释制剂，包括植入物和微囊化递送***。可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物，诸如乙烯-醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备这样的制剂的方法对本领域技术人员来说是显而易见的。所述材料还可以商业上得自Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals，Inc.。脂质体混悬液(包括用针对病毒抗原的单克隆抗体靶向受感染的细胞的脂质体)也可以用作药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法来制备，例如，如在美国专利号4,522,811中所述。

有利的是，为了施用容易和剂量的均匀度，可以以剂量单位形式配制口服或胃肠外组合物。本文中使用的剂量单位形式是指适合作为要治疗的对象的单位剂量的物理上离散的单位；每个单元含有经计算会产生期望的治疗效果的预定量的活性化合物以及所需的药物载体。本发明的剂量单位形式的规格决定于且直接取决于：活性化合物的独有特征和要实现的特定治疗效果，和本领域中固有的为了治疗个体配混这样的活性化合物的限制。

例如，在某些实施方案中，本发明的药物组合物是适合以单位剂型口服施用的药物组合物，诸如含有约1mg至约1g本发明的化合物的片剂或胶囊剂。在某些其它的实施方案中，本发明的药物组合物是适合静脉内、皮下或肌肉内注射的药物组合物。患者可以接受例如约1μg/kg至约1g/kg的本发明化合物的静脉内、皮下或肌肉内剂量。借助于快速推注或通过在一段时间内连续输注，可以给予静脉内、皮下和肌肉内剂量。可替换地，患者接受与每日胃肠外剂量大致相等的每日口服剂量，每天施用所述组合物1至4次。

优选地，可以将本发明的化合物静脉内(特别优选地，通过连续滴注或快速静脉内施用)施用给包括人在内的哺乳动物。

在这种情况下，根据各种因素诸如患者的体重和/或年龄、和/或症状的程度和施用途径，适当地选择剂量。例如，用于静脉内施用的式(I)的化合物的剂量通常在1-10000mg/天/m²人体表面积的范围内，优选在1-5000mg/天/m²人体表面积的范围内，且更优选10-5000mg/天/m²人体表面积。

含有本发明的化合物的药物组合物可以用于治疗疾病，尤其是癌症。

在一个方面，本发明提供了用于抑制肿瘤生长的方法。这样的方法包括向具有肿瘤的对象(例如，哺乳动物对象)施用有效抑制肿瘤生长的量的本发明的化合物的步骤。如果接受化合物或组合物治疗的对象中的肿瘤大小在统计学上显著小于没有治疗的对象，则所述化合物或组合物抑制肿瘤生长。

本发明的特定化合物或组合物对肿瘤生长的抑制作用通过m7GTP下拉测定(pull-down assay)和近似连接测定表征为eIF4E(真核翻译起始因子4E)和eIF4G(真核翻译起始因子4G)的结合抑制。通过阻断eIF4E与elF4G的结合，可以抑制翻译。还通过NMR测量观察到特定化合物与eIF4E的结合。

通过本领域已知的任何适当方法，可以表征本发明的特定化合物或组合物对肿瘤生长的抑制作用。例如，可以测量化合物或组合物对存活素表达的影响。下调存活素表达的化合物或组合物可能对肿瘤生长具有抑制作用。此外，使用肿瘤细胞系的测定(例如，使用SW480细胞的软琼脂测定)和肿瘤生长动物模型(例如，移植肿瘤细胞的裸鼠和Min小鼠模型)也可以用于评价如在实施例中详细描述的给定化合物或组合物对肿瘤生长的抑制作用。用于肿瘤生长的其它示例性动物模型或异种移植物包括用于乳腺癌(Guo等人，CancerRes.62：4678-84，2002；Lu等人，Breast Cancer Res.Treat.57：183-92，1999)、胰腺癌(Bouvet等人，Cancer Res.62：1534-40，2002)、卵巢肿瘤(Nilsson等人，CancerChemother.Pharmacol.49：93-100，2002；Bao等人，Gynecol.Oncol.78：373-9，2000)、黑素瘤(Demidem等人，Cancer Res.61：2294-300，2001)、结肠直肠癌(Brown等人，Dig.Dis.Sci.45：1578-84，2000；Tsunoda等人，Anticancer Res.19：1149-52，1999；Cao等人，Clin.Cancer Res.5：267-74，1999；Shawler等人，J.Immunother.Emphasis TumorImmunol.17：201-8，1995；McGregor等人，Dis.Colon.Rectum.36：834-9，1993；Verstijnen等人，Anticancer Res.8：1193-200，1988)、肝细胞癌(Labonte等人，Hepatol.Res.18：72-85，2000)和胃癌(Takahashi等人，Int.J.Cancer 85：243-7，2000)的那些。

可以将抑制肿瘤生长的化合物或组合物通过适当的途径施用给具有肿瘤的对象，所述途径取决于例如肿瘤所在的组织。使用如上所述的本领域已知的知识和技术，可以确定适当的剂量。还可以使用本领域已知的方法监测化合物或组合物的治疗对肿瘤生长的影响。例如，各种方法可以用于监测结肠直肠癌的进展和/或生长，包括结肠镜检查、乙状结肠镜检查、活组织检查、计算机断层摄影术、超声、磁共振成像和正电子发射断层摄影术。用于监测卵巢癌的进展和/或生长的方法包括例如超声、计算机断层摄影术、磁共振成像、胸部X-射线、腹腔镜检查和组织取样。

在一个有关的方面，本发明提供了一种治疗或预防癌症的方法。这样的方法包括给有此需要的对象施用有效治疗或预防对象中的癌症的量的本发明的化合物或组合物的步骤。治疗癌症应理解为包括减少或消除癌症进展，例如癌症生长和转移。预防癌症应理解为包括预防或延缓癌症的发作。本发明可以治疗或预防各种类型的癌症。它们包括、但不限于肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、子宫癌、卵巢癌、神经胶质瘤、黑素瘤、淋巴瘤和白血病。需要治疗的对象可以是患有各种类型的癌症的人或非人灵长类动物或其它动物。

需要预防的对象可以是处于发生癌症的风险中的人或非人灵长类动物或其它动物。用于诊断癌症和筛查具有癌症高风险的个体的方法是本领域已知的并且可以用在本发明中。例如，通过大便潜血试验、乙状结肠镜检查、结肠镜检查、空气对比钡灌肠和虚拟结肠镜检查，可以诊断结肠直肠癌。具有结肠直肠癌高风险的个体可能具有一个或多个结肠直肠癌风险因素，诸如结肠直肠癌或息肉的强家族史、遗传性结肠直肠癌综合征的已知家族史、腺瘤性息肉的个人病史和慢性炎性肠病的个人病史。

通过本领域已知的适当方法，可以鉴定可用于癌症治疗或预防的本发明的化合物。也可以使用可用于选择对如上所述肿瘤(或癌细胞)生长(或增殖)具有抑制作用的化合物的方法。使用本领域已知的知识和技术，可以确定施用途径、给定化合物的剂量、治疗的有效性。在做出这样的决定时可以考虑的因素包括例如要治疗的癌症的类型和阶段。

可用于癌症治疗和预防的本发明的化合物可以与其它抗肿瘤剂联合施用。抗肿瘤剂是指抑制肿瘤生长的化合物。

其它抗肿瘤剂的具体例子包括烷化剂诸如噻替派和CYTOXAN(RTM)环磷酰胺；磺酸烷基酯诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类诸如苯佐替哌(benzodopa)、卡波醌、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；乙烯亚胺类和甲基蜜胺类，包括六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲蜜胺；番荔枝内酯(尤其是布拉他辛和布拉他辛酮)；喜树碱(包括合成的类似物拓扑替康)；苔藓抑素；callystatin；CC-1065(包括它的合成类似物阿多来新、卡折来新和比折来新)；念珠藻环肽类(尤其是念珠藻环肽1和念珠藻环肽8)；多拉司他汀；倍癌霉素(包括合成的类似物KW-2189和CB1-TM1)；软珊瑚醇(eleutherobin)；水鬼蕉碱；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑素；氮芥诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、二氯甲基二乙胺氧化物盐酸盐、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲类诸如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素类诸如烯二炔类抗生素(例如，卡利奇霉素，特别是卡利奇霉素γlI和卡利奇霉素ωI1(参见，例如，Agnew，ChemIntl.Ed.Engl.33：183-186(1994))；达内霉素，包括达内霉素A；二膦酸盐类，诸如氯膦酸盐；埃斯培拉霉素；以及新制癌菌素发色团和有关的色蛋白烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素、放线菌素、氨茴霉素(authramycin)、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、carabicin、洋红霉素、嗜癌素、色霉素、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、ADRLAMYCIN(RTM)多柔比星(包括吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素诸如丝裂霉素C、麦考酚酸、诺加霉素(nogalarnycin)、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)、替加氟、雷替曲塞；叶酸类似物诸如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物诸如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物诸如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素类诸如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺类诸如氨鲁米特，米托坦，曲洛司坦；叶酸补充剂诸如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基酮戊酸；恩尿嘧啶；安吖啶；阿莫司汀(bestrabucil)；比生群；依达曲沙；地磷酰胺；秋水仙胺；地吖醌；elformithine；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明(lonidainine)；美登素类诸如美坦辛(maytansine)和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基肼；丙卡巴肼；PSK(RTM)多糖复合物(JHS Natural Products，Eugene，Oreg.)；雷佐生；根霉素；西佐喃；锗螺胺；细交镰孢菌酮酸；三亚胺醌；2，2′，2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯类(特别是T-2毒素、疣孢菌素A、杆孢菌素A和蛇形菌素)；尿烷(urethan)；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷类，例如，泰素(RTM)紫杉醇(Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、ABRAXANE(RTM)，不含Cremophor的、白蛋白工程改造的紫杉醇纳米颗粒制剂(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Illinois)和泰索帝(RTM)多西紫杉醇(Rhne-Poulenc Rorer，Antony，法国)；苯丁酸氮芥；健择(RTM)吉西他滨；6-硫代鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂配位络合物诸如顺铂、奥沙利铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；诺维本(RTM)长春瑞滨；米托蒽醌注射剂(novantrone)；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐；伊立替康(例如，CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；维A酸类诸如视黄酸；卡培他滨；以及上述任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。

另外，其它抗肿瘤剂的例子还包括起作用以调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，诸如抗***和选择性***受体调节剂(SERM)，包括例如，他莫昔芬(包括诺瓦得士(RTM)他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬、LY117018、奥那司酮和法乐通托瑞米芬；抑制酶芳香酶的芳香酶抑制剂，其调节肾上腺中的***产生，诸如、例如4(5)-咪唑类、氨鲁米特、MEGASE(RTM)乙酸甲地孕酮、阿诺新(RTM)依西美坦、福美坦、法倔唑、RIVISOR(RTM)伏氯唑、弗隆(RTM)来曲唑和瑞宁得(RTM)阿那曲唑；和抗雄激素类诸如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及曲沙他滨(1，3-二氧杂环戊烷核苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸类，特别是抑制异常细胞增殖中涉及的信号传递途径中的基因(例如，PKC-α、Ralf和H-Ras)的表达的那些；核酶类诸如VEGF表达抑制剂(例如，ANGIOZYME(RTM)核酶)和HER2表达抑制剂；疫苗诸如基因疗法疫苗，例如ALLOVECTIN(RTM)疫苗、LEUVECTIN(RTM)疫苗和VAXID(RTM)疫苗；阿地白介素(RTM)rIL-2；勒托替康(RTM)拓扑异构酶1抑制剂；阿巴瑞克(RTM)rmRH；以及上述任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。

此外，其它抗肿瘤剂的例子还包括“生长抑制剂”，其是指在体外和/或在体内抑制细胞生长的化合物或组合物。因此，生长抑制剂可以是显著降低处于S期的细胞的百分比的药剂。生长抑制剂的例子包括阻断细胞周期进程(在S期以外的地方)的药剂，诸如诱导G1期阻滞和M期阻滞的药剂。经典的M期阻滞剂包括长春花生物碱类(vincas)(长春新碱和长春碱)、泰素(RTM)和拓扑异构酶II抑制剂诸如多柔比星、表柔比星、柔红霉素、依托泊苷和博来霉素。阻滞G1期的那些药剂也会溢出到S期阻滞，例如DNA烷化剂诸如他莫昔芬、***、达卡巴嗪、二氯甲基二乙胺、顺铂、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷。

此外，其它抗肿瘤剂的例子还包括“分子靶向药物”，其通过干扰参与致癌作用(正常细胞通过该过程变成癌细胞)、肿瘤生长或肿瘤扩散的特定分子来阻断癌症的增殖和转移。“分子靶向药物”的具体例子包括抑制对肿瘤的激酶活性的激酶抑制剂，包括例如伊马替尼、厄洛替尼、吉非替尼、舒尼替尼、索拉非尼、达沙替尼、尼洛替尼；结合肿瘤细胞上的细胞表面分子或结合生长因子等的抗体，诸如替伊莫单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、帕尼单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗；和蛋白酶体抑制剂，其通过降解泛素化的蛋白而抑制调节蛋白表达和功能的蛋白酶体，诸如硼替佐米；以及上述任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。

进一步的信息可以参见The Molecular Basis of Cancer，Mendelsohn和Israel编，第1章，标题为“Cell cycle regulation，oncogenes，and antineoplastic drugs”，Murakami等人(W B Saunders：Philadelphia，1995)，特别是第13页。

与抗肿瘤剂联合施用的本发明的化合物不一定要求所述化合物和所述抗肿瘤剂同时施用。所述化合物和所述药剂可以分开施用，只要在某个时间点它们都对同样的癌细胞起作用。

例如，施用模式可以举例如下：(1)施用通过同时配制本发明的化合物和其它抗肿瘤剂所得到的单一制品，(2)通过相同施用途径同时施用通过分开配制本发明的化合物和其它抗肿瘤剂所得到的两种制品，(3)间隔一段时间通过相同施用途径施用通过分开配制本发明的化合物和其它抗肿瘤剂所得到的两种制品，(4)通过不同施用途径同时施用通过分开配制本发明的化合物和其它抗肿瘤剂所得到的两种制品，(5)间隔一段时间通过不同施用途径施用通过分开配制本发明的化合物和其它抗肿瘤剂所得到的两种制品(例如，以本发明的化合物和然后其它抗肿瘤剂的顺序施用，或以相反的顺序施用)等。可以参考临床上使用的剂量适当地选择要施用的其它抗肿瘤剂的量。根据施用对象、施用途径、要治疗的疾病、症状、组合等，可以适当地选择本发明的化合物和其它抗肿瘤剂的混合比。

在另一个相关方面，本发明提供了促进癌细胞中的细胞凋亡的方法。这样的方法包括使癌细胞与有效促进这些细胞中的细胞凋亡的量的本发明的化合物接触的步骤。如果在所述化合物存在下经历细胞凋亡的癌细胞的数目在统计学上显著大于所述化合物不存在时经历细胞凋亡的癌细胞的数目，那么所述化合物促进细胞凋亡。通过本领域已知的方法(例如，测量天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(caspase)活性和/或细胞死亡)使用培养的癌细胞系、异种移植物或动物癌症模型，可以鉴定这样的化合物。优选地，所述化合物在促进癌细胞的细胞凋亡方面比在正常细胞中更有效。通过本方法可治疗的癌细胞可以来自各种组织来源。

以下非限制性实施例说明了本发明的化合物、组合物和使用方法。

实施例

在下面通过参考制备实施例、实施例、参照实施例和实验实施例更详细地解释本发明。但是，本发明的范围不限于此。

在实施例中，使用Bruker AVANCE III 300测量¹H NMR。为了分析，使用Topspin(Bruker，商品名)等。

使用下述方法A、B、C或D进行质谱法分析：

(方法A)

***：Shimadzu UFLC/MS***(Shimazu-2020质谱仪)

柱：用于色谱柱的ODS柱

洗脱剂：A(含有0.04％TFA的水)和B(含有0.04％TFA的乙腈)

(方法B)

***：Shimadzu UFLC/MS***(Shimazu-2020质谱仪)

柱：用于色谱柱的ODS柱

洗脱剂：A(5mM AcONH₄/水)和B(5mM AcONH₄/乙腈)

(方法C)

***：Water 2795***

柱：Develosil C30-UG-5，50x 4.6mm，Nomura Kagaku Co.，Ltd.

洗脱剂：A(含有0.1％HCOOH的水)和B(含有0.1％HCOOH的乙腈)。

流速：1.0mL/min

(方法D)

***：Shimadzu

柱：SunFire C18 50x 4.6mm 5um

洗脱剂：A(含有0.1％三氟乙酸和10％乙腈的水)和B(含有0.1％三氟乙酸和10％水的乙腈)。

流速：2.0mL/min

将Biotage Initiator用于有机微波合成。

使用正己烷-AcOEt和/或AcOEt-MeOH梯度作为洗脱剂，使用SHOKO ScientificPurif-espoir 2和Biotage Isolera One的快速纯化***进行柱色谱法。根据样品的量和纯度，将选自下面列出的预填充筒柱的一个或几个柱用于纯化：

SiO₂：CHROMATOREX Q-PACK SI30(尺寸10、尺寸20、尺寸60和尺寸200)，BiotageSNAP KP-Sil(10g、25g和50g)，Biotage Rening Cartridges(5g、10g、30g、45g和80g)

NHSiO₂：CHROMATOREX Q-PACK NH60(尺寸10、尺寸20、尺寸60和尺寸200)，CHROMATOREX Q-PACK DNH600(尺寸20、尺寸60和尺寸200)

使用Waters FractionLynx***进行制备型HPLC(prep-HPLC)。

一般prep-HPLC条件(AcOH)：

柱：C30-UG 25mmID*150mmL，5um

流动相A：含有0.10％v/v乙酸的水

流动相B：乙腈

紫外检测波长：220nm

流速：25ml/min

温度：室温

梯度时间表：

0 min B＝x％，A＝100-x％

0.01-10.99min线性梯度

11.00min B＝y％，A＝100-y％

11.01-11.20min B＝y％，A＝100-y％

11.21-13.00min B＝100％

13.01-15.00min B＝z％，A＝100-z％

x、y和z值取决于化合物的种类。

一般制备型HPLC条件(TFA)：

柱：L-Column2 ODS 20mmID*150mmL，5um

流动相A：含有0.10％v/v TFA的水

流动相B：含有0.10％v/v TFA的乙腈

紫外检测波长：220nm

流速：20ml/min

温度：室温

梯度时间表：

0 min B＝x％，A＝100-x％

0.01-6.99min线性梯度

7.00min B＝y％，A＝100-y％

7.01-10.99min B＝100％

11.00-12.00min B＝z％，A＝100-z％

x、y和z值取决于化合物的种类。

在表1中列出的中间体B1是已知的化合物或根据已知的方法或下面的方法合成。

中间体B1的列表

[表1]

制备实施例1：中间体B1-3的合成

向(S)-3-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(26g)在MeCN(0.25L)中的溶液中加入2，2-二乙氧基乙-1-胺(66g)。在60℃搅拌3.5天以后，将反应混合物冷却至室温并将沉淀的固体滤出。将得到的滤液在真空中浓缩并通过柱色谱法(SiO₂，正己烷∶AcOEt＝75∶25-0∶100和AcOEt∶MeOH＝100∶0-80∶20，梯度)纯化以产生为浅黄色浆料的B1-3(18g)。

LCMS(方法A)：m/z＝303.1[M+H]⁺。

制备实施例2：中间体B1-11的合成

向1-甲基哌啶-4-酮(10g)和2，2-二乙氧基乙-1-胺(12g)在THF(100mL)中的溶液中加入5重量％钯碳(1.0g，5重量％)。将混合物在氢气氛下搅拌过夜。将反应混合物过滤并将滤液浓缩以产生为灰色油的B1-11(19g)。

LCMS(方法A)：m/z＝231.4[M+H]⁺。

在表2中列出的中间体B2是已知的化合物或根据已知方法合成。

中间体B2的列表

[表2]

在表3中列出的中间体B4是已知的化合物或根据已知的方法或下面的方法合成。

中间体B4的列表

[表3]

制备实施例3：中间体B4-6的合成

3-1)中间体B4-6-Int2的合成

在室温向(S)-3-环丙基-2-羟基丙酸(B4-6-Int1，CAS No.300853-97-8，1.6g)在二氯甲烷(15mL)中的搅拌溶液中加入(z)-N，N’-二异丙基-O-叔丁基异脲(7.4g)。在室温搅拌2小时以后，将脲固体过滤并通过硅藻土垫除去。将滤液在减压下浓缩并通过柱色谱法(SiO₂，正己烷∶AcOEt＝100∶0-70∶30，梯度)纯化以产生为无色油的B4-6-Int2(1.4g)。

B4-6-Int2的¹H NMR(300MHz，CDCl₃)数据显示在图5中。

3-2)中间体B4-6-Int3的合成

在-20℃向B4-6-Int2(1.4g)、2-羟基异吲哚啉-1，3-二酮(1.4g)和三苯基膦(3.9g)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌混合物中加入DIAD(4.5g)。在相同温度搅拌1小时以后，将反应混合物逐渐温热至室温保持1小时。将得到的混合物在真空中浓缩并通过柱色谱法(SiO₂，正己烷∶AcOEt＝100∶0-80∶20，梯度)纯化以产生为浅黄色浆料的B4-6-Int3(2.3g)。

LCMS(方法A)：m/z＝332.1[M+H]⁺。

3-3)中间体B4-6-Int4的合成

在室温向B4-6-Int3(2.3g)在EtOH(5mL)中的搅拌溶液中加入肼一水合物(0.27g)。在室温搅拌2小时以后，将白色沉淀物过滤并通过硅藻土垫除去。将滤液在减压下浓缩并溶解于THF(20mL)中，向其中加入碳酸氢钠(1.0g)、Cbz-Cl(1.2g)和水(20mL)。将反应混合物在室温搅拌16小时。搅拌以后，向混合物中加入20mL盐水和30mL的AcOEt。将有机层分离，用20mL盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将粗制混合物通过柱色谱法(SiO₂，正己烷∶AcOEt＝100∶0-70∶30，梯度)纯化以产生为无色无定形物的B4-6-Int4(1.9g)。

LCMS(方法B)：m/z＝358.1[M+Na]⁺。

3-4)中间体B4-6的合成

将叔丁基B4-6-Int4(1.9g)在甲酸(39g)中的溶液在室温搅拌17小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，正己烷∶AcOEt＝100∶0-0∶100，梯度)纯化以产生为无色油的B4-6(1.4g)。

LCMS(方法B)：m/z＝302.0[M+Na]⁺。

制备实施例4：中间体B4-8的合成

4-1)中间体B4-8-Int2的合成

在氮气氛下在-70℃向1，3-二噻烷-2-甲酸乙酯(1.7g)和HMPA(1.6g)在THF(15mL)中的搅拌溶液中加入在己烷(3.3mL)中的正丁基锂(2.6mol/L)。搅拌5分钟以后，加入B4-8-Int1(CAS no.215385-97-0，2.1g)在THF(3mL)中的溶液。将反应混合物逐渐温热至室温保持2小时。反应结束以后，将混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭，并用AcOEt萃取2次。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，正己烷∶AcOEt＝100∶0-80∶20，梯度)纯化以产生为无色油的B4-8-Int2(2.3g)。

LCMS(方法A)：m/z＝351.1[M+H]⁺。

4-2)中间体B4-8-Int3的合成

向乙基B4-8-Int2(2.3g)在丙酮(97mL)和水(3mL)中的搅拌混合物中加入碳酸氢钠(1.7g)和NBS(7.0g)。在室温搅拌2小时以后，将反应混合物在真空中浓缩。将得到的残余物用AcOEt(20mL)稀释，并用水(20mL)洗涤，然后用盐水洗涤。将有机相经Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩并通过柱色谱法(SiO₂，正己烷∶AcOEt＝100∶0-80∶20，梯度)纯化以产生为无色油的B4-8-Int3(1.3g)。

LCMS(方法A)：m/z＝261.1[M+H]⁺。

4-3)中间体B4-8-Int4的合成

向B4-8-Int4(1.3g)和甲酸(0.7mL)的混合物中加入三乙胺(1.8mL)和氯[(1S，2S)-N-(对甲苯磺酰基)-1，2-二苯基-1，2-乙二胺](对伞花烃)钌(II)(32mg)。将混合物在室温搅拌14小时。将反应混合物用AcOEt稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将有机相经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，正己烷∶AcOEt＝100∶0-80∶20，梯度)纯化以产生为无色油的乙基B4-8-Int4(1.1g)。

LCMS(方法A)：m/z＝263.2[M+H]⁺。

4-4)中间体B4-8-Int5的合成

在-20℃向B4-8-Int4(1.0g)、2-羟基异吲哚啉-1，3-二酮(0.75g)和三苯基膦(2.0g)在CH₂Cl₂(20mL)中的搅拌混合物中加入DIAD(2.3g)。在相同温度搅拌1小时以后，将反应混合物逐渐温热至室温保持1小时。将得到的混合物在真空中浓缩并通过柱色谱法(SiO₂，正己烷∶AcOEt＝100∶0-80∶20，梯度)纯化以产生为浅黄色浆料的乙基B4-8-Int5(1.5g)。

LCMS(方法A)：m/z＝408.2[M+H]⁺。

4-5)中间体B4-8-Int6的合成

在室温向B4-8-Int5(1.5g)在EtOH(5mL)中的搅拌溶液中加入肼一水合物(0.19g)。在室温搅拌2小时以后，将白色沉淀物过滤并通过硅藻土垫除去。将滤液在减压下浓缩并通过柱色谱法(SiO₂，正己烷∶AcOEt＝100∶0-70∶30，梯度)纯化以产生为无色油的B4-8-Int6(1.1g)。

LCMS(方法A)：m/z＝278.2[M+H]⁺。

4-6)中间体B4-8-Int7的合成

向B4-8-Int6(1.0g)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入碳酸氢钠(1.1g)、Cbz-Cl(0.77g)和水(20mL)。将反应混合物在室温搅拌16小时。搅拌以后，向混合物中加入20mL盐水和30mL的AcOEt。将有机层分离，用20mL盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将粗制混合物通过柱色谱法(SiO₂，正己烷∶AcOEt＝100∶0-70∶30，梯度)纯化以产生为无色油的B4-8-Int7(1.5g)。

LCMS(方法A)：m/z＝412.2[M+H]⁺。

4-7)中间体B4-8的合成

向B4-8-Int7(1.5g)在MeOH(10mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂水合物(0.93g)。在室温搅拌3小时以后，将反应混合物在真空中浓缩。向得到的残余物中加入水(30mL)、NaCl(4.0g)和硫酸氢钾(3.5g)。将溶液用AcOEt(30mL×2)萃取，并用水(20mL)洗涤，然后用盐水洗涤。将有机相经Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩并通过柱色谱法(SiO₂，正己烷∶AcOEt＝80∶20-0∶100，梯度)纯化以产生为无色油的B4-8(0.54g)。

LCMS(方法A)：m/z＝384.2[M+H]⁺，406.1[M+Na]⁺。

制备实施例5：中间体B4-12的合成

5-1)中间体B4-12-Int2的合成

在-20℃至-40℃向溶解在DCM(400mL)中的B4-12-Int1(CAS No.107492-32-0，33g)、PPh₃(38g)和2-羟基异吲哚啉-1，3-二酮(27g)中加入DIAD(29.5g，145mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。将得到的固体过滤。将有机层用盐水(100mL x 2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩，将残余物通过硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化以产生为黄色油的B4-12-Int2(45g)。

LCMS(方法D)：m/z＝441.1[M+H]⁺。

5-2)中间体B4-12-Int3的合成

在室温向B4-12-Int2(45g)在EtOH(400mL)中的溶液中加入肼一水合物(10g)。将反应在室温搅拌16小时。将混合物过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化以产生为黄色油的B4-12-Int3(23g)。

LCMS(方法D)：m/z＝311.2[M+H]⁺。

5-3)中间体B4-12的合成

将B4-12-Int3(10g)溶解在水(150mL)和1，4-二氧杂环己烷(150mL)中。将NaOH(2.5g)溶解在水(50mL)中，然后历时2小时缓慢地加入搅拌溶液中。通过加入2mol/L的Na₂CO₃水溶液将pH调至约10.5。在通过同时加入2mol/L的Na₂CO₃水溶液将pH维持在约10-11的同时，加入氯甲酸苄酯(7.0g)。结束加入以后，将反应混合物在20℃搅拌1小时。然后加入AcOEt(150mL)，并用浓HCl将得到的混合物的pH调至2-3。将有机层分离，并将水层用AcOEt(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥。过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化以产生为白色固体的B4-12(10g)。

LCMS(方法D)：m/z＝431.1[M+H]⁺。

根据以下方法或已知方法使用中间体B1、B2和B4作为合成材料合成在表4中列出的中间体B5。

中间体B5及其合成材料B1、B2和B4的列表.

[表4-1]

[表4-2]

[表4-3]

[表4-4]

[表4-5]

制备实施例6：中间体B5-4的合成

6-1)中间体B5-4-Int1的合成

将B1-3(14g)、B2-2(18g)、HATU(22g)和DIEA(11mL)在THF(0.20L)中的混合悬浮液在室温搅拌2小时。加入B2-2(1.5g)、HATU(1.7g)和DIEA(1mL)以后，将反应混合物搅拌另外1小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用AcOEt萃取2次。将有机层在真空中浓缩并通过柱色谱法(SiO₂，正己烷∶AcOEt＝95∶5-50∶50，梯度)纯化。将得到的物质通过柱色谱法(NHSiO₂，正己烷∶AcOEt＝50∶50)进一步纯化以产生为无色胶质的B5-4-Int1(21g)。

LCMS(方法A)：m/z＝674.4[M+Na]⁺。

6-2)中间体B5-4-Int2的合成

向B5-4-Int1(20g)在MeOH(0.25L)中的溶液中加入哌啶(25mL)。在室温搅拌4小时以后，将反应混合物浓缩至约一半体积，并将得到的沉淀物滤出。将得到的滤液在真空中浓缩并通过柱色谱法(SiO₂，正己烷∶AcOEt＝50∶50-0∶100和AcOEt∶MeOH＝100∶0-80∶20，梯度)纯化以产生为浅黄色油的B5-4-Int2(8.2g)。

LCMS(方法A)：m/z＝430.3[M+H]⁺，384.3[M-EtOH+H]⁺。

6-3)中间体B5-4-Int3的合成

将B5-4-Int2(9.5g)、B4-1(7.4g)和DMT-MM(7.3g)在MeOH(0.10L)中的混合物溶液在室温搅拌1小时。加入DMT-MM(1.5g)以后，将反应混合物搅拌另外1小时。浓缩至约1/3体积以后，将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用AcOEt萃取2次。将有机层在真空中浓缩并通过柱色谱法(SiO₂，正己烷∶AcOEt＝94∶6-50∶50，梯度)纯化以产生为无色浆料的B5-4-Int3(15g)。

LCMS(方法A)：m/z＝715.5[M+Na]⁺，647.4[M-EtOH+H]⁺。

6-4)中间体B5-4的合成

将B5-4-Int3(15g)在甲酸(0.10L)中的溶液在60℃搅拌22小时。将反应混合物冷却至室温，然后在真空中浓缩。将残余物溶解在AcOEt中，并用碳酸氢钠水溶液和碳酸钠水溶液的混合物洗涤。将有机层在真空中浓缩并通过柱色谱法(NHSiO₂，正己烷∶AcOEt＝50∶50-0∶100和AcOEt∶MeOH＝100∶0-40∶60，梯度)纯化以产生为浅黄色无定形物的B5-4(8.8g)。

LCMS(方法A)：m/z＝501.3[M+H]⁺。

根据以下方法或已知方法使用中间体B5作为合成材料合成在表5中列出的中间体A6。

中间体A6及其合成材料B5的列表.

[表5]

制备实施例7：中间体A6-1的合成

7-1)中间体A6-1-Int1的合成

向B5-1(0.33g)在DCE(10mL)中的溶液中加入苯甲酸酐(0.23g)和碳酸氢钠水溶液(10mL)。在室温搅拌过夜以后，加入25％氨水溶液。将混合物用氯仿萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩以产生为白色固体的A6-1-Int1(0.31g)，将其不经任何纯化地用在下一反应中。

LCMS(方法C)：m/z＝605.1[M+H]⁺。

7-2)中间体A6-1的合成

将A6-1-Int1(0.27g)和10％Pd/C(0.10g)在THF(15mL)中的混合物在H₂气氛下在室温搅拌2小时。将混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩以产生为灰色无定形物的A6-1(0.26g)，将其不经任何纯化地用在下一反应中。

LCMS(方法C)：m/z＝471.1[M+H]⁺。

制备实施例8：中间体A6-2的合成

8-1)中间体A6-2-Int1的合成

向B5-1(2.9g)在DCE(30mL)中的溶液中加入37％甲醛溶液(1.4g)和乙酸(0.14g)。搅拌一阵以后，将三乙酰氧基硼氢化钠(1.9g)缓慢地加入混合物中。搅拌另外1小时以后，加入1N NaOH溶液(40mL)和氯仿(50mL)。将有机层分离，然后用40mL水洗涤，经Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO₂，AcOEt∶MeOH＝80∶20-50∶50，梯度)纯化以产生为无色油的A6-2-Int1(1.1g)。

LCMS(方法A)：m/z＝515.5[M+H]⁺。

8-2)中间体A6-2的合成

向A6-2-Int1(1.1g)在THF(20mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.22g)，在H₂气氛下在室温搅拌3.5小时。将混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩以产生为深棕色固体的粗制A6-2(0.70g)。

LCMS(方法A)：m/z＝381.4[M+H]⁺。

根据以下方法或已知方法使用中间体B5作为合成材料合成在表6中列出的中间体A8。

中间体A8及其合成材料B5的列表.

[表6-1]

[表6-2]

[表6-3]

[表6-4]

[表6-5]

[表6-6]

制备实施例9：中间体A8-2的合成

9-1)中间体A8-2-Int1的合成

在室温向B5-2(0.56g)在DCE(15mL)中的搅拌溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.35g)、丙酮(0.25g)和AcOH(65mg)。在60℃搅拌1小时以后，向混合物中加入20mL的饱和碳酸氢钠水溶液和30mL的DCM。将有机层分离，用30mL盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO₂，AcOEt∶MeOH＝100∶0-80∶20，梯度)纯化以产生为无色固体的A8-2-Int1(0.35g)。

LCMS(方法A)：m/z＝557.4[M+H]⁺。

9-2)中间体A8-2-Int2的合成

向A8-2-Int1(1.7g)在THF(15mL)中的搅拌溶液中加入10％钯碳(0.85g)。将得到的混合物在氢气氛下(气球压力)在室温搅拌2小时。反应结束以后，将钯碳过滤并通过硅藻土垫除去。将滤液在减压下浓缩以产生为白色固体的A8-2-Int2(1.3g)，将其不经任何纯化地用在下一反应中。

LCMS(方法A)：m/z＝423.3[M+H]⁺。

9-3)中间体A8-2的合成

向A8-2-Int2(1.3g)在DCE(15mL)中的搅拌溶液中加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸(0.89g)、DIEA(1.3mL)和HATU(1.8g)。将反应混合物在室温搅拌16小时。搅拌以后，向混合物中加入30mL的饱和碳酸氢钠水溶液和30mL的DCM。将有机层分离，用30mL盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将粗制混合物通过柱色谱法(NHSiO₂，AcOEt∶MeOH＝100∶0-40∶60，梯度)纯化以产生为无色无定形物的A8-2(1.5g)。

LCMS(方法B)：m/z＝601.5[M+H]⁺。

通过与制备实施例9类似的方法可以合成A8-1、A8-20和A8-34。

制备实施例10：中间体A8-5的合成

10-1)中间体A8-5-Int1的合成

将B5-4(7.4g)、2-(4-溴丁氧基)四氢-2H-吡喃(3.9g)、碳酸钠(4.7g)和碘化钠(2.2g)在DMSO(0.10L)中的混合悬浮液在70℃搅拌1小时。加入2-(4-溴丁氧基)四氢-2H-吡喃(0.36g)以后，将反应混合物搅拌另外30分钟。冷却至室温以后，将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液并用AcOEt萃取3次。将有机层在真空中浓缩并通过柱色谱法(SiO₂，AcOEt∶MeOH＝100∶0-70∶30，梯度)纯化，随后通过柱色谱法(SiO₂，AcOEt∶MeOH＝100∶0-85∶15，梯度)进一步纯化以产生为浅黄色浆料的A8-5-Int1(6.2g)。

LCMS(方法A)：m/z＝657.5[M+H]⁺。

10-2)中间体A8-5-Int2的合成

向A8-5-Int1(1.6g)在THF(20mL)中的溶液中加入10％钯碳(0.50g)。将得到的混合物在氢气氛下(气球压力)在室温搅拌2小时。反应结束以后，将钯碳滤出并通过硅藻土垫除去。将滤液在真空中浓缩以产生为无色浆料的A8-5-Int2(1.3g)，将其不经任何纯化地用在下一反应中。

LCMS(方法A)：m/z＝523.4[M+H]⁺。

10-3)中间体A8-5的合成

向A8-5-Int2(1.3g)在DCE(20mL)中的溶液中加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸(0.63g)、HATU(1.5g)和DIEA(0.86mL)。在室温搅拌4小时以后，将混合物在真空中浓缩并通过柱色谱法(NHSiO₂，正己烷∶AcOEt＝75∶25-0∶100，梯度)纯化。将得到的物质溶解在氯仿中，并用碳酸钠水溶液洗涤。将有机层在真空中浓缩以产生为浅黄色浆料的A8-5(1.5g)。

LCMS(方法A)：m/z＝701.5[M+H]⁺。

通过与制备实施例10类似的方法可以合成A8-3、A8-4、A8-6、A8-19、A8-22、A8-23、A8-27和A8-33。

制备实施例11：中间体A8-28的合成

11-1)中间体A8-28-Int1的合成

向B5-23(0.50g)在DCE(50mL)中的溶液中加入苯甲醛(0.10g)和乙酸(17mg)。搅拌一阵以后，将三乙酰氧基硼氢化钠(0.24g)缓慢地加入混合物中。搅拌另外40分钟以后，加入1mol/L NaOH溶液(20mL)和氯仿(30mL)。将有机层分离，然后用20mL水洗涤，经Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO₂，AcOEt∶MeOH＝100∶0-20∶80，梯度)纯化以产生为白色无定形物的A8-28-Int1(0.28g)。

LCMS(方法B)：m/z＝620.4[M+H]⁺。

11-2)中间体A8-28-Int2的合成

向A8-28-Int1(0.14g)在5mL的THF中的溶液中加入碳酸钠(47mg)/水(5mL)和二碳酸二叔丁酯(53mg)。搅拌过夜以后，将反应混合物用50ml乙酸乙酯和20mL饱和碳酸氢钠水溶液稀释。将萃取的有机层分离，经Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。将得到的粗产物通过柱色谱法(SiO₂，AcOEt∶MeOH＝80∶20-20∶80，梯度)纯化以产生为无色油的A8-28-Int2(77mg)。

LCMS(方法A)：m/z＝720.5[M+H]⁺。

11-3)中间体A8-28的合成

通过与程序10-2)和10-3)类似的方法，由A8-28-Int2合成A8-28。

LCMS(方法A)：m/z＝678.4[M+H]⁺。

制备实施例12：中间体A8-29的合成

12-1)中间体A8-29-Int1的合成

通过与程序10-1)类似的方法，由0.54g的B5-24合成0.31g的A8-29-Int1(无色油)。

LCMS(方法A)：m/z＝721.4[M+H]⁺。

12-2)中间体A8-29-Int2的合成

通过与程序10-1)类似的方法，由0.31g的A8-29-Int1合成0.33g的粗制A8-29-Int2(无色油)。

LCMS(方法A)：m/z＝735.5[M+H]⁺。

12-3)中间体A8-29的合成

通过与反应程序10-2)和10-3)类似的方法，由A8-28-Int2合成未纯化的A8-28(棕色油)。

LCMS(方法A)：m/z＝779.5[M+H]⁺。

制备实施例13：中间体A8-30的合成

13-1)中间体A8-30-Int1的合成

在室温向B5-25(52mg)在CH₂Cl₂(2mL)中的溶液中加入甲胺(2mol/L在THF中，95μL)、DIEA(65μL)和HATU(72mg)。在室温搅拌1小时以后，将混合物用CHCl₃(30mL)稀释，然后用1mol/L的HCl水溶液(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩，并通过柱色谱法(SiO₂，CHCl₃∶MeOH＝100∶0-90∶10，梯度)纯化以产生为白色无定形物的A8-30-Int1(48mg)。

LCMS(方法C)：m/z＝503.0[M+H]⁺。

13-2)中间体A8-30-Int2a和Int2b的合成

向用冰/水浴冷却的A8-30-Int1(0.96g)在THF(20mL)中的溶液中加入BH₃·THF(0.9M在THF中，7.5mL)。在0℃搅拌1小时和在室温搅拌2小时以后，逐滴加入MeOH(4mL)。将混合物在真空中浓缩并通过柱色谱法(NH SiO₂，正己烷∶AcOEt＝80∶20-0∶100，梯度)纯化以产生为无色油的A8-30-Int2a(0.17g)和A8-30-Int2b(0.27g)。

LCMS(A8-30-Int2a，方法C)：m/z＝489.1[M+H]⁺

LCMS(A8-30-Int2b，方法C)：m/z＝475.2[M+H]⁺。

13-3)中间体A8-30-Int3的合成

向A8-30-Int2b(0.27g)在DCE(6mL)中的溶液中加入三乙胺(0.16mL)和(Boc)₂O(0.25g)。在室温搅拌1小时以后，将混合物在真空中浓缩，并通过柱色谱法(NHSiO₂，正己烷∶AcOEt＝100∶0-50∶50，梯度)纯化以产生为无色油的A8-30-Int3(0.30g)。

LCMS(方法C)：m/z＝575.2[M+H]⁺。

13-4)中间体A8-30的合成

通过与反应程序9-2)和9-3)类似的方法，由A8-30-Int3合成A8-30(棕色油)。

LCMS(方法C)：m/z＝619.2[M+H]⁺。

制备实施例14：中间体A8-32的合成

14-1)中间体A8-32-Int1的合成

将B5-27(0.34g)、三乙胺(0.34mL)和二碳酸二叔丁酯(0.26g)在THF(5mL)中的混合物在室温搅拌1.5小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，正己烷∶AcOEt＝100∶0-0∶100，梯度)纯化以产生为黄色油的A8-32-Int1(0.38g)。

LCMS(方法A)：m/z＝569.4[M-Boc+H]⁺。

14-2)中间体A8-32的合成

通过与反应程序10-2)和10-3)类似的方法，由A8-32-Int1合成A8-32。

LCMS(方法A)：m/z＝613.4[M-Boc+H]⁺。

通过与制备实施例14类似的方法可以合成A8-16。

在表7中列出的中间体A9是已知的化合物或根据已知的方法或下面的方法合成。

中间体A9的列表

[表7-1]

[表7-2]

[表7-3]

制备实施例15：中间体A9-4的合成

15-1)中间体A9-4-Int1的合成

向苯并[d]噻唑-5-醇(0.50g)在DCM(20mL)和THF(5mL)中的悬浮液中加入3，4-二氢-2H-吡喃(0.80mL)和p-TsOH一水合物(30mg)。在室温搅拌5小时以后，将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用氯仿萃取2次。将有机层在真空中浓缩并通过柱色谱法(SiO₂，正己烷∶AcOEt＝75∶25-30∶70，梯度)纯化以产生为无色浆料的A9-4-Int1(0.73g)。

LCMS(方法B)：m/z＝236.1[M+H]⁺。

15-2)中间体A9-4的合成

在氮气氛下在-70℃向A9-4-Int1(0.73g)在THF(15mL)中的溶液中加入在己烷(1.2mL)中的n-BuLi(2.8mol/L)。搅拌30分钟以后，加入DMF(0.27g)在THF(1mL)中的溶液。在相同温度搅拌另外30分钟以后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭，温热至室温，并用AcOEt萃取2次。将有机层在真空中浓缩并通过柱色谱法(SiO₂，正己烷∶AcOEt＝94∶6-50∶50，梯度)纯化以产生为黄色固体的A9-4(0.64g)。

A9-4的¹H NMR(300MHz，CDCl₃)数据显示在图1中。

制备实施例16：中间体A9-5的合成

向4-溴噻唑-2-甲醛(96mg)在MeCN(4mL)中的搅拌混合物中加入己-5-炔-1-醇(98mg)、碘化亚铜(I)(9.5mg)、三乙胺(0.51g)和四(三苯基膦)钯(0)(58mg)。在微波辐射下在60℃搅拌2小时以后，将反应混合物冷却至室温。将沉淀的固体滤出，将得到的滤液在真空中浓缩并通过柱色谱法(SiO₂，正己烷∶AcOEt＝100∶0-50∶50，梯度)纯化以产生为浅黄色浆料的A9-5(46mg)。

LCMS(方法A)：m/z＝210.0[M+H]⁺。

通过与制备实施例16类似的方法可以合成A9-6、A9-7、A9-36、A9-37、A9-39、A9-40和A9-41。

制备实施例17：中间体A9-32的合成

17-1)中间体A9-32的合成

将(3-羟基苯基)硼酸(0.13g)、5-溴吡啶甲醛(0.15g)、碳酸钾(0.33g)和四(三苯基膦)钯(0)(0.19g)在甲苯(3mL)和水(1.5mL)中的混合物在微波辐射下在140℃搅拌20min。将混合物的甲苯相通过柱色谱法(SiO₂，正己烷∶AcOEt＝100∶0-0∶100，梯度)纯化以产生为白色粉末的A9-32(35mg)。

LCMS(方法B)：m/z＝200.1[M+H]⁺。

制备实施例18：中间体A9-35的合成

18-1)中间体A9-35-Int1的合成

向用冰/水浴冷却的苯并[d]噻唑-4-醇(0.20g)在THF(3mL)中的溶液中加入咪唑(0.14g)和TBS-Cl(0.24g)。在加入试剂以后不久除去冷却浴。在室温搅拌2小时以后，加入饱和氯化铵水溶液(5mL)和水(2.5mL)。将混合物用AcOEt(10mL，2次)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩，并通过柱色谱法(SiO₂，正己烷∶AcOEt＝100∶0-80∶20，梯度)纯化以产生为浅黄色浆料的A9-35-Int1(0.33g)。

LCMS(方法A)：m/z＝266.1[M+H]⁺。

18-2)中间体A9-35的合成

向用CO₂/丙酮浴冷却的A9-35-Int1(60mg)在无水THF(0.50mL)中的溶液中加入n-BuLi(2.6M在正己烷中，130μL)。搅拌30分钟以后，逐滴加入在无水THF(0.50mL)中的无水DMF(35μL)。搅拌2小时以后，加入饱和氯化铵水溶液(2mL)和水(1mL)。将混合物用AcOEt(8mL)萃取2次。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩，并通过柱色谱法(SiO₂，正己烷∶AcOEt＝100∶0-90∶10，梯度)纯化以产生为黄色浆料的A9-35-Int1和A9-35的混合物(约2∶1，34mg)，将其不经进一步纯化用于下一步。

LCMS(方法A)：m/z＝294.1[M+H]⁺。

制备实施例19：中间体A9-42的合成

19-1)中间体A9-42-Int1的合成

向4-溴-2-(二乙氧基甲基)噻唑(2.7g)在MeCN(15mL)中的搅拌混合物中加入叔丁基二甲基(戊-4-炔-1-基氧基)硅烷(2.4g)、碘化亚铜(I)(0.19g)、三乙胺(10g)和Pd(Ph₃)₄(1.2g)。在微波辐射下在60℃搅拌2小时以后，将反应混合物冷却至室温。将沉淀的固体滤出，并将得到的滤液在真空中浓缩并通过柱色谱法(SiO₂，正己烷∶AcOEt＝100∶0-80∶20，梯度)纯化以产生为浅黄色浆料的A9-42-Int1(2.4g)。

LCMS(方法A)：m/z＝384.2[M+H]⁺。

19-2)中间体A9-42-Int2的合成

在氮气氛下在-70℃向A9-42-Int1(0.59g)在THF(10mL)中的溶液中加入在己烷(3.7mL)中的LDA(1.08mol/L)。搅拌10分钟以后，加入碘(1.2g)在THF(3mL)中的溶液。在相同温度搅拌另外5分钟以后，将反应混合物逐渐温热至室温保持1小时，将反应混合物用10％硫代硫酸钠水溶液(20mL)淬灭，并用AcOEt萃取2次。将有机层在真空中浓缩并通过柱色谱法(SiO₂，正己烷∶AcOEt＝100∶0-80∶20，梯度)纯化以产生为棕色油的A9-42-Int2(0.59g)。

LCMS(方法A)：m/z＝510.1[M+H]⁺。

19-3)中间体A9-42-Int3的合成

向A9-42-Int2(0.59g)在MeCN(20mL)中的搅拌混合物中加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.23g)、碘化亚铜(I)(22mg)、三乙胺(1.2g)和Pd(Ph₃)₄(0.13g)。在微波辐射下在60℃搅拌2小时以后，将反应混合物冷却至室温。将沉淀的固体滤出，并将得到的滤液在真空中浓缩并通过柱色谱法(SiO₂，正己烷∶AcOEt＝100∶0-80∶20，梯度)纯化以产生为浅黄色浆料的A9-42-Int3(0.49g)。

LCMS(方法A)：m/z＝480.2[M+H]⁺。

19-4)中间体A9-42-Int4的合成

向A9-42-Int3(0.24g)在丙酮(9mL)和水(1mL)中的搅拌混合物中加入p-TsOH一水合物(0.29g)。在微波辐射下在80℃搅拌3小时以后，将反应混合物冷却至室温。将溶液在真空中浓缩并加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取2次。将有机层在真空中浓缩以产生为棕色浆料的A9-42-Int4(0.15g)，将其不经进一步纯化用于下一步。

LCMS(方法A)：m/z＝292.2[M+H]⁺。

19-5)中间体A9-42的合成

向A9-42-Int4(0.11g)在THF(10mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺三氢氟酸盐(0.18g)。在微波辐射下在60℃搅拌1.5小时以后，将反应混合物冷却至室温。将溶液在真空中浓缩并加入饱和碳酸氢钠水溶液，用AcOEt萃取2次。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩以产生为棕色浆料的A9-42(71mg)，将其不经进一步纯化用于下一步。

LCMS(方法B)：m/z＝220.0[M+H]⁺。

制备实施例20：中间体A9-43的合成

20-1)中间体A9-43-Int1的合成

将苯并噻唑-5-醇盐酸盐(0.40g)、2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(0.95g)和碳酸钾(0.88g)在DMF(5mL)中的悬浮混合物在室温搅拌2小时和在60℃搅拌3小时。冷却至室温以后，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用AcOEt萃取。有机层用盐水洗涤，在真空中浓缩，并通过柱色谱法(SiO₂，正己烷∶AcOEt＝94∶6-30∶70，梯度)纯化以产生为无色浆料的A9-43-Int1(0.34g)。

LCMS(方法A)：m/z＝210.1[M-THP+H]⁺。

20-2)中间体A9-43的合成

通过与反应程序15-2)类似的方法，由0.34g的A8-43-Int1合成0.25g的A8-32(黄色浆料)。

A9-43的¹H NMR(300MHz，CDCl₃)数据显示在图6中。

在表8中列出的中间体A10是已知的化合物或根据已知方法合成。

中间体A10的列表

[表8]

根据以下方法或已知方法使用表9中所示的中间体A8和A9合成在表9中列出的化合物。

[表9-1]

[表9-2]

[表9-3]

实施例1：ID-1的合成

向A8-1(1.6g)、A9-1(1.2g)和溴化锂(0.75g)在THF(50mL)中的混合物中缓慢地加入三乙胺(1.2g)。在室温搅拌2小时以后，向混合物中加入10mL水和0.15L乙酸乙酯。将有机层分离，用30mL盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(NHSiO₂，正己烷∶AcOEt＝80∶20-20∶80，梯度)纯化以产生为白色固体的ID-1(1.3g)。

ID-1的¹H NMR(300MHz，CDCl₃)数据显示在图2中。

实施例2：ID-6的合成

实施例2-1)ID-6-Int1的合成

向A8-5(0.50g)、A9-2(0.14g)和溴化锂(0.12g)在THF(7.0mL)中的混合物中加入三乙胺(0.14g)。将混合物在室温搅拌20分钟。将反应混合物用AcOEt稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将有机相经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将得到的残余物通过柱色谱法(NHSiO₂，正己烷∶AcOEt＝50∶50-0∶100，梯度)纯化以产生为黄色无定形物的ID-6-Int1(0.28g)。

LCMS(方法A)：m/z＝710.4[M+H]⁺。

实施例2-2)ID-6的合成

将ID-6-Int1(0.28g)和p-TsOH一水合物(0.15g)在MeOH(7mL)中的混合物在室温搅拌45分钟。将反应混合物在真空中浓缩。将得到的残余物用AcOEt稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将有机相经Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩并通过制备型HPLC(条件(AcOH)：B＝30-80％)纯化。将收集的级分在真空中浓缩以产生为淡黄色无定形粉末的ID-6(0.19g)。

ID-6的¹H NMR(300MHz，CDCl₃)数据显示在图3中。

实施例3：ID-11的合成

实施例3-1)ID-11-Int1的合成

向A8-5(73mg)、A9-5(40mg)和溴化锂(18mg)在THF(2mL)中的混合物中加入三乙胺(21mg)。将混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物用AcOEt稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将有机相经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(NHSiO₂，正己烷∶AcOEt＝50∶50-0∶100，梯度)纯化以产生为黄色无定形物的ID-11-Int1(55mg)。

LCMS(方法A)：m/z＝756.4[M+H]⁺。

实施例3-2)ID-11的合成

将ID-11-Int1(55mg)和p-TsOH一水合物(28mg)在MeOH(2mL)中的混合物在室温搅拌45分钟。将反应混合物在真空中浓缩，用AcOEt稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将有机相经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(条件(AcOH)：B＝30-80％)纯化。将收集的级分合并并在真空中浓缩。将水溶液冷冻干燥以产生为白色粉末的ID-11(30mg)。

ID-11的¹H NMR(300MHz，CDCl₃)数据显示在图4中。

实施例4：ID-42的合成

实施例4-1)ID-42-Int1的合成

向A8-7(80mg)、LiBr(13mg)和A9-45(56μL)在THF(1.5mL)中的溶液中加入Et₃N(42μL)。搅拌18小时以后，加入盐水(1.5mL)和水(3mL)。将混合物用AcOEt(5mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水(3mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩，并通过柱色谱法(SiO₂，AcOEt∶MeOH＝100∶0-90∶10，梯度)纯化以产生为浅黄色浆料的ID-42-Int1(38mg)。

LCMS(方法A)：m/z＝478.4[M-Boc+H]⁺。

实施例4-2)ID-42-Int2的合成

向装有ID-42-Int1(38mg)的烧瓶中加入甲酸(2.0mL)并将混合物静置。3小时以后，将混合物在真空中浓缩以产生为浅黄色浆料的ID-42-Int2，将其不经进一步纯化用于下一步。

LCMS(方法A)：m/z＝478.4[M+H]⁺。

实施例4-3)ID-42的合成

向ID-42-Int2(15mg)、AcOH(20μL)、HCHO水溶液(37％，7.4μL)在DCE(2.0mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)₃(11mg)。搅拌2小时以后，加入1mol/L氢氧化钠水溶液(1.0mL)。将混合物用CHCl₃(2mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水(1mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩，并通过制备型HPLC(柱：C30-UG-5，MeCN/0.1％AcOH溶液＝10/90-60/40)纯化以产生为白色固体的ID-42(5.0mg)。

LCMS(方法A)：m/z＝492.4[M+H]⁺。

通过与ID-42的方法类似的合成方法合成化合物ID-43。

根据以下方法或已知方法使用在表10中所示的中间体A6和A10合成在表10中列出的化合物。

[表10]

化合物ID	A6	A10
			ID-15	A6-1	A10-1
ID-38	A6-2	A10-2
			ID-39	A6-2	A10-3

实施例5：ID-38的合成

实施例5-1)ID-38的合成

向A6-2(12mg)、A10-2(6.8mg)和吡啶(12μL)在DCE(1.0 mL)中的溶液中加入CIP(26mg)。搅拌2天以后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)。将混合物用CHCl₃(10mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水(2mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩，并通过制备型HPLC(柱：C30-UG-5，MeCN/0.1％AcOH溶液＝20/80-70/30)纯化以产生为白色固体的ID-38(9.8mg)。

LCMS(方法A)：m/z＝511.4[M+H]⁺。

根据以下方法合成化合物ID-16。

实施例6：ID-16的合成

实施例6-1)ID-16-Int1的合成

将B5-1(0.34g)、TEA(0.18mL)和(Boc)₂O(0.28g)在DCE(10mL)中的混合物在室温搅拌16小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，正己烷∶AcOEt＝90∶10-40∶60，梯度)纯化以产生为无色油的ID-16-Int1(0.29g)。

实施例6-2)ID-16-Int2的合成

将ID-16-Int1(0.29g)和10％Pd/C(0.10g)在THF(10mL)中的混合物在H₂气氛下在室温搅拌1小时。将混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩以产生为白色固体的ID-16-Int2(0.22g)。

LCMS(方法C)：m/z＝467.1[M+H]⁺。

实施例6-3)ID-16-Int3的合成

将ID-16-Int2(0.10g)、(2E)-3-(2-吡啶基)-2-丙烯酸(75mg)、DIEA(0.24mL)和HATU(0.27g)在DCE(6.0mL)中的混合物在室温搅拌41小时。向混合物中加入DIEA(0.24mL)和HATU(0.27g)。搅拌24小时以后，向混合物中加入DIEA(0.12mL)和HATU(0.13g)。搅拌3天以后，向混合物中加入25％氨水溶液(0.20mL)和水(10mL)。将混合物用CHCl₃(30mL)萃取。将有机相用碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，然后用盐水(10mL)洗涤。将有机相经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：C30-UG-5，MeCN-H₂O/0.1％AcOH＝50-100％)纯化。将收集的级分合并并在真空中浓缩。将水溶液冷冻干燥以产生ID-16-Int3(82mg)。

实施例6-4)ID-16的合成

将ID-16-Int3(25mg)和甲酸(2.0mL)的混合物在室温静置3小时。将混合物与CH₂Cl₂一起共沸3次。将残余物通过制备型HPLC(柱：C30-UG-5，MeCN-含有0.1％AcOH的H₂O＝20-70％)纯化。将收集的级分合并并在真空中浓缩。将水溶液冷冻干燥以产生为白色固体的ID-16(15mg)。

LCMS(方法C)：m/z＝498.1[M+H]⁺。

根据以下方法合成化合物ID-18。

实施例7：ID-18的合成

实施例7-1)ID-18-Int1的合成

向B5-25(16g)在叔丁醇(160mL)中的溶液中加入1，4-二氧杂环己烷(24mL)、TEA(48mL)和催化量的4-吡咯烷子基吡啶(PPY)，并搅拌反应和冷却至-20℃，然后将48mL熔化的(Boc)₂O加入以上混合物中。10分钟以后，将混合物溶液温热至室温并搅拌过夜。将有机层用2mol/L的HCl水溶液和盐水洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，然后过滤并在真空中浓缩，并通过硅胶色谱法进一步纯化以产生为无色油的ID-18-Int1(15g)。

实施例7-2)ID-18-Int2的合成

在H₂气氛下在室温向ID-18-Int1(13g)在MeOH(300mL)中的搅拌溶液中加入20％Pd/C(2.5g)。将混合物在室温搅拌过夜，然后过滤，并用甲醇洗涤。将滤液在真空中浓缩以产生粗产物，将其通过柱色谱法纯化以提供为白色固体的ID-18-Int2(8.5g)。

LCMS(方法A)：m/z＝356.3[M-tBu+H]⁺。

实施例7-3)ID-18-Int3的合成

向ID-18-Int2(0.25g)、二乙基膦酰基乙酸(0.16mL)和DIEA(0.63mL)在DCE(10mL)中的溶液中加入HATU(0.69g)。搅拌1小时以后，加入氨水溶液(25％，1.0mL)和水(20mL)。将混合物用CHCl₃(30mL)稀释，并将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩，并通过柱色谱法(SiO₂，AcOEt∶MeOH＝100∶0-90∶10，梯度)纯化以产生为无色浆料的ID-18-Int3(357mg)。

LCMS(方法C)：m/z＝590.1[M+H]⁺。

实施例7-4)ID-18-Int4的合成

向ID-18-Int3(96mg)、LiBr(14mg)和2-吡啶甲醛(17μL)在THF(3mL)中的溶液中加入三乙胺(27μL)。搅拌1小时以后，加入水(10mL)。将混合物用AcOEt(10mL)萃取3次。将合并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩，并通过柱色谱法(SiO₂，正己烷∶AcOEt＝90∶10-40∶60，梯度)纯化以产生为浅黄色浆料的ID-18-Int4(60mg)。

实施例7-5)ID-18-Int5的合成

向装有ID-18-Int4(60mg)的烧瓶中加入甲酸(3mL)并将混合物静置。6小时以后，将混合物在真空中浓缩以产生为浅黄色浆料的ID-18-Int5，将其不经任何纯化地用在下一反应中。

LCMS(方法C)：m/z＝487.0[M+H]⁺。

实施例7-6)ID-18的合成

向ID-18-Int5(35mg)、甲胺(2mol/L在THF中，64μL)和DIEA(44μL)在CH₂Cl₂(2mL)中的溶液中加入HATU(48mg)。搅拌1小时以后，将混合物用CHCl₃(30mL)稀释，用1mol/L的HCl水溶液(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩，并通过制备型HPLC(柱：C30-UG-5，MeCN/0.1％AcOH溶液＝30/70-80/20)纯化以产生为白色固体的ID-18(21.0mg)。

LCMS(方法C)：m/z＝500.1[M+H]⁺。

通过在反应步骤实施例7-6)中使用在表11中列出的胺试剂，合成化合物ID-21、27、28。

[表11]

根据以下方法合成化合物ID-35。

实施例8：ID-35的合成

实施例8-1)ID-35的合成

向ID-19(27mg)、1-甲基-4-哌啶酮(26μL)、AcOH(9.4μL)在DCE(2mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)₃(47mg)。搅拌2小时以后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)。将混合物用CHCl₃(3mL)萃取2次。将合并的有机层用盐水(3mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩，并通过制备型HPLC(柱：C30-UG-5，MeCN/0.1％AcOH溶液＝0/100-50/50)纯化以产生为白色固体的ID-35(17mg)。

LCMS(方法C)：m/z＝569.1[M+H]⁺。

根据以下方法合成化合物ID-69。

实施例9：ID-69的合成

实施例9-1)ID-69的合成

向ID-68(59mg)在DMF(4mL)中的溶液中加入甲醛(37％)(34μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(61mg)。在室温搅拌1小时以后，加入1mol/L氢氧化钠水溶液(10mL)和盐水(5mL)并将混合物用AcOEt(30mL)萃取。将有机相用盐水(10mL)洗涤2次，经Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：C30-UG-5，MeCN-含有0.1％AcOH的H₂O＝20-70％)纯化。将收集的级分合并并在真空中浓缩。将水溶液冷冻干燥以产生为白色粉末的ID-69(32mg)。

LCMS(方法A)：m/z＝540.4[M+H]⁺。

根据以下方法合成化合物ID-36。

实施例10：ID-36的合成

实施例10-1)ID-36的合成

在室温向ID-16(35mg)在DCE(2mL)中的搅拌溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(30mg)、2-嘧啶甲醛(38mg)和AcOH(20μL)。在室温搅拌过夜以后，加入2mol/L NaOH溶液(10mL)和氯仿(20mL)。将有机层分离，然后用10mL水洗涤，经Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以产生为白色固体的ID-36(19mg)。

LCMS(方法A)：m/z＝590.4[M+H]⁺。

通过在反应步骤实施例10-1)中使用在表12中列出的试剂，合成化合物ID-40、41、62和63。

[表12]

根据以下方法合成化合物ID-45和50。

实施例11：ID-45的合成

实施例11-1)ID-45-Int1的合成

通过与反应程序9-2)和实施例2-1)类似的方法，由0.88g的ID-16-Int2合成0.13g的ID-45-Int1(黄色油)。

LCMS(方法A)：m/z＝554.4[M-Boc+H]⁺，676.4[M+Na]⁺。

实施例11-2)ID-45-Int2的合成

将ID-43-Int1(0.13g)和甲酸(2mL)的混合物在室温静置过夜。将混合物与CHCl₃一起共沸3次以产生为黄色油的粗制ID-45-Int2(0.13g)，将其不经任何纯化地用在下一反应中。

LCMS(方法A)：m/z＝554.4[M+H]⁺。

实施例11-3)ID-45的合成

将ID-45-Int2(30mg)和乙酸酐(10μL)在碳酸钠溶液(4mL)和DCE(2mL)中的混合物在室温搅拌2小时。加入25％氨水溶液(5mL)和氯仿(20mL)以后，将有机相萃取，经Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。将得到的残余物通过制备型HPLC纯化以产生为白色固体的ID-45(22mg)。

LCMS(方法A)：m/z＝596.4[M+H]⁺。

实施例12：ID-50的合成

实施例12-4)ID-50的合成

向5-氟嘧啶-2-甲酸(29mg)在DCE(1mL)中的溶液中加入HATU(93mg)和DIEA(32mg)。在室温搅拌2小时以后，加入在DCE(3mL)中的ID-45-Int3(45mg)，并将混合物搅拌另外95分钟。向混合物中加入10mL的1mol/L的HCl水溶液和20ml的氯仿。将有机层分离，用10mL碳酸氢钠溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。将得到的粗产物通过制备型HPLC纯化以产生为白色固体的ID-50(7.8mg)。

LCMS(方法A)：m/z＝678.3[M+H]⁺。

化合物ID-1至ID-107的化学结构以及LCMS测量方法和结果显示在表13(表13-1至表13-19)中。

[表13-1]

[表13-2]

[表13-3]

[表13-4]

[表13-5]

[表13-6]

[表13-7]

[表13-8]

[表13-9]

[表13-10]

[表13-11]

[表13-12]

[表13-13]

[表13-14]

[表13-15]

[表13-16]

[表13-17]

[表13-18]

[表13-19]

在下面列出了化合物ID-1至ID-107的化学名称：

ID-1

(3R，6S，9aS)-3，6-二异丁基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-1-((E)-3-(吡啶-2-基)丙烯酰基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-2

(3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(苯并[d]噻唑-2-基)丙烯酰基)-3，6-二异丁基-8-(1-甲基哌啶-4-基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-3

2-((E)-3-((3R，6S，9aS)-3，6-二异丁基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-4，7-二氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-1(6H)-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)噻唑-4-甲腈

ID-4

(3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(苯并[d]噻唑-2-基)丙烯酰基)-8-(1-(4-羟基丁基)哌啶-4-基)-3-异丁基-6-新戊基四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-5

(3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(苯并[d]噻唑-2-基)丙烯酰基)-8-((S)-1-(4-羟基丁基)吡咯烷-3-基)-3-异丁基-6-新戊基四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-6

(3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(苯并[d]噻唑-2-基)丙烯酰基)-8-((R)-1-(4-羟基丁基)吡咯烷-3-基)-3-异丁基-6-新戊基四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-7

(3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(5-羟基苯并[d]噻唑-2-基)丙烯酰基)-8-((S)-1-(4-羟基丁基)吡咯烷-3-基)-3-异丁基-6-新戊基四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-8

(3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(5-羟基苯并[d]噻唑-2-基)丙烯酰基)-8-(1-(4-羟基丁基)氮杂环丁烷-3-基)-3-异丁基-6-新戊基四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-9

(3R，6S，9aS)-8-((S)-1-(4-羟基丁基)吡咯烷-3-基)-1-((E)-3-(4-(6-羟基己-1-炔-1-基)噻唑-2-基)丙烯酰基)-3-异丁基-6-新戊基四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-10

(3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(4-(5-羟基戊-1-炔-1-基)噻唑-2-基)丙烯酰基)-3-异丁基-8-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-新戊基四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-11

(3R，6S，9aS)-8-((R)-1-(4-羟基丁基)吡咯烷-3-基)-1-((E)-3-(4-(6-羟基己-1-炔-1-基)噻唑-2-基)丙烯酰基)-3-异丁基-6-新戊基四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-12

(3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(5-羟基苯并[d]噻唑-2-基)丙烯酰基)-8-((R)-1-(4-羟基丁基)吡咯烷-3-基)-3-异丁基-6-新戊基四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-13

(3R，6S，9aS)-8-((R)-1-(4-羟基丁基)吡咯烷-3-基)-1-((E)-3-(4-(7-羟基庚-1-炔-1-基)噻唑-2-基)丙烯酰基)-3-异丁基-6-新戊基四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-14

3-((3R，6S，9aS)-3，6-二异丁基-4，7-二氧代-1-((E)-3-(吡啶-2-基)丙烯酰基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-8(1H)-基)丙酰胺

ID-15

(3R，6S，9aS)-8-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-3，6-二异丁基-1-((E)-3-(吡啶-2-基)丙烯酰基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-16

(3R，6S，9aS)-3，6-二异丁基-8-(哌啶-4-基)-1-((E)-3-(吡啶-2-基)丙烯酰基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-17

3-((3R，6S，9aS)-3，6-二异丁基-4，7-二氧代-1-((E)-3-(噻唑-2-基)丙烯酰基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-8(1H)-基)丙酰胺

ID-18

3-((3R，6S，9aS)-3，6-二异丁基-4，7-二氧代-1-((E)-3-(吡啶-2-基)丙烯酰基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-8(1H)-基)-N-甲基丙酰胺

ID-19

(3R，6S，9aS)-3，6-二异丁基-8-(3-(甲基氨基)丙基)-1-((E)-3-(吡啶-2-基)丙烯酰基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4(3H)-酮

ID-20

3-((3R，6S，9aS)-3，6-二异丁基-4，7-二氧代-1-((E)-3-(喹啉-2-基)丙烯酰基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-8(1H)-基)丙酰胺

ID-21

(3R，6S，9aS)-3，6-二异丁基-8-(3-氧代-3-(哌嗪-1-基)丙基)-1-((E)-3-(吡啶-2-基)丙烯酰基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-22

3-((3R，6S，9aS)-3，6-二异丁基-1-((E)-3-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)丙烯酰基)-4，7-二氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-8(1H)-基)丙酰胺

ID-23

3-((3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(苯并[d]噻唑-2-基)丙烯酰基)-3，6-二异丁基-4，7-二氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-8(1H)-基)丙酰胺

ID-24

3-((3R，6S，9aS)-3，6-二异丁基-1-((E)-3-(萘-2-基)丙烯酰基)-4，7-二氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-8(1H)-基)丙酰胺

ID-25

(3R，6S，9aS)-3，8-双(环己基甲基)-6-新戊基-1-((E)-3-(喹喔啉-2-基)丙烯酰基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-26

(3R，6S，9aS)-3-(环己基甲基)-6-新戊基-8-(哌啶-4-基甲基)-1-((E)-3-(喹喔啉-2-基)丙烯酰基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-27

3-((3R，6S，9aS)-3，6-二异丁基-4，7-二氧代-1-((E)-3-(吡啶-2-基)丙烯酰基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-8(1H)-基)-N-(噻唑-2-基)丙酰胺

ID-28

3-((3R，6S，9aS)-3，6-二异丁基-4，7-二氧代-1-((E)-3-(吡啶-2-基)丙烯酰基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-8(1H)-基)-N-甲氧基丙酰胺

ID-29

3-((3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)丙烯酰基)-3，6-二异丁基-4，7-二氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-8(1H)-基)丙酰胺

ID-30

3-((3R，6S，9aS)-3，6-二异丁基-4，7-二氧代-1-((E)-3-(喹喔啉-5-基)丙烯酰基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-8(1H)-基)丙酰胺

ID-31

3-((3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(1，8-萘啶-2-基)丙烯酰基)-3，6-二异丁基-4，7-二氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-8(1H)-基)丙酰胺

ID-32

3-((3R，6S，9aS)-3，6-二异丁基-4，7-二氧代-1-((E)-3-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙烯酰基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-8(1H)-基)丙酰胺

ID-33

2-((E)-3-((3R，6S，9aS)-8-(3-氨基-3-氧代丙基)-3，6-二异丁基-4，7-二氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-1(6H)-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯

ID-34

3-((3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)丙烯酰基)-3，6-二异丁基-4，7-二氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-8(1H)-基)丙酰胺

ID-35

(3R，6S，9aS)-3，6-二异丁基-8-(3-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)丙基)-1-((E)-3-(吡啶-2-基)丙烯酰基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4(3H)-酮

ID-36

(3R，6S，9aS)-3，6-二异丁基-1-((E)-3-(吡啶-2-基)丙烯酰基)-8-(1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-37

3-((3R，6S，9aS)-3，6-二异丁基-4，7-二氧代-1-((E)-3-(4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)丙烯酰基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-8(1H)-基)丙酰胺

ID-38

(3R，6S，9aS)-3，6-二异丁基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-1-((Z)-3-苯基丙烯酰基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-39

(3R，6S，9aS)-1-肉桂酰基-3，6-二异丁基-8-(1-甲基哌啶-4-基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-40

(3R，6S，9aS)-3，6-二异丁基-8-(1′-异丙基-[1，4′-联哌啶]-4-基)-1-((E)-3-(吡啶-2-基)丙烯酰基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-41

(3R，6S，9aS)-8-(1′-乙酰基-[1，4′-联哌啶]-4-基)-3，6-二异丁基-1-((E)-3-(吡啶-2-基)丙烯酰基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-42

3-((3R，6S，9aS)-3，6-二异丁基-1-((E)-3-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰基)-4，7-二氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-8(1H)-基)丙酰胺

ID-43

3-((3R，6S，9aS)-3，6-二异丁基-1-((E)-3-((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰基)-4，7-二氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-8(1H)-基)丙酰胺

ID-44

(3R，6S，9aS)-3，6-二异丁基-1-((E)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙烯酰基)-8-(1-甲基哌啶-4-基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-45

(3R，6S，9aS)-8-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-((E)-3-(苯并[d]噻唑-2-基)丙烯酰基)-3，6-二异丁基四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-46

(3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(苯并[d]噁唑-2-基)丙烯酰基)-3，6-二异丁基-8-(1-甲基哌啶-4-基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-47

(3R，6S，9aS)-1-((Z)-2-氯-3-(吡啶-2-基)丙烯酰基)-3，6-二异丁基-8-(1-甲基哌啶-4-基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-48

2-((E)-3-((3R，6S，9aS)-3，6-二异丁基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-4，7-二氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-1(6H)-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)异烟腈

ID-49

(3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基)丙烯酰基)-3，6-二异丁基-8-(1-甲基哌啶-4-基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-50

(3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(苯并[d]噻唑-2-基)丙烯酰基)-8-(1-(5-氟嘧啶-2-羰基)哌啶-4-基)-3，6-二异丁基四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-51

(3R，6S，9aS)-3，6-二异丁基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-1-((E)-3-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)丙烯酰基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-52

(3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(5-氟苯并[d]噻唑-2-基)丙烯酰基)-3，6-二异丁基-8-(1-甲基哌啶-4-基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-53

(3R，6S，9aS)-3，6-二异丁基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-1-((E)-3-(噁唑-2-基)丙烯酰基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-54

(3R，6S，9aS)-3，6-二异丁基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-1-((E)-3-(噻唑-4-基)丙烯酰基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-55

(3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(5-氯嘧啶-2-基)丙烯酰基)-3，6-二异丁基-8-(1-甲基哌啶-4-基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-56

(3R，6S，9aS)-3，6-二异丁基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-1-((E)-3-(2-吗啉代噻唑-4-基)丙烯酰基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-57

(3R，6S，9aS)-6-(4-(苄基氨基)丁基)-3-异丁基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-1-((E)-3-(吡啶-2-基)丙烯酰基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-58

(4S，11aS)-11-((E)-3-(苯并[d]噻唑-2-基)丙烯酰基)-4-异丁基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，2，11，11a-四氢-6H-嗪并[2，1-b]喹唑啉-3，6(4H)-二酮

ID-59

4-((4-((4S，11aS)-11-((E)-3-(苯并[d]噻唑-2-基)丙烯酰基)-8-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-3，6-二氧代-1，3，4，6，11，11a-六氢-2H-吡嗪并[2，1-b]喹唑啉-4-基)丁基)(甲基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

ID-60

(3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(苯并[d]噻唑-2-基)丙烯酰基)-3-异丁基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(2-(甲基硫基)乙基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-61

(3R，6S，9aS)-6-(4-羟基苄基)-3-异丁基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-1-((E)-3-(吡啶-2-基)丙烯酰基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-62

(3R，6S，9aS)-3，6-二异丁基-1-((E)-3-(吡啶-2-基)丙烯酰基)-8-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-63

(3R，6S，9aS)-8-(1-环己基哌啶-4-基)-3，6-二异丁基-1-((E)-3-(吡啶-2-基)丙烯酰基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-64

(3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(苯并[d]噻唑-2-基)丙烯酰基)-3，6-二异丁基-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-65

(3R，6S，9aS)-3，6-二异丁基-8-(1-甲基哌啶-3-基)-1-((E)-3-(吡啶-2-基)丙烯酰基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-66

(3R，6S，9aS)-6-苄基-3-异丁基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-1-((E)-3-(吡啶-2-基)丙烯酰基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-67

(3R，6S，9aS)-3，6-二异丁基-8-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)-1-((E)-3-(吡啶-2-基)丙烯酰基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-68

(3R，6S，9aS)-8-(4-氨基环己基)-3，6-二异丁基-1-((E)-3-(吡啶-2-基)丙烯酰基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-69

(3R，6S，9aS)-8-(4-(二甲基氨基)环己基)-3，6-二异丁基-1-((E)-3-(吡啶-2-基)丙烯酰基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-70

(3R，6S，9aS)-3，6-二异丁基-8-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-((E)-3-(吡啶-2-基)丙烯酰基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-71

(3R，6S，9aS)-3，6-二异丁基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-1-((E)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙烯酰基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-72

(3R，6S，9aS)-3，6-二异丁基-1-((E)-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酰基)-8-(1-甲基哌啶-4-基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-73

(3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(苯并[d]噻唑-2-基)丙烯酰基)-3-异丁基-8-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-新戊基四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-74

(3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(苯并[d]噻唑-2-基)丙烯酰基)-3-异丁基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(2-(甲基磺酰基)乙基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-75

(3R，6S，9aS)-8-(1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基)-1-((E)-3-(苯并[d]噻唑-2-基)丙烯酰基)-3-异丁基-6-新戊基四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-76

4-(4-((3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(苯并[d]噻唑-2-基)丙烯酰基)-3-异丁基-6-新戊基-4，7-二氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-8(1H)-基)哌啶-1-基)丁酸

ID-77

(3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(苯并[d]噻唑-2-基)丙烯酰基)-8-(1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)哌啶-4-基)-3-异丁基-6-新戊基四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-78

(3R，6S，9aS)-8-((S)-1-(4-羟基丁基)吡咯烷-3-基)-3-异丁基-1-((E)-3-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)丙烯酰基)-6-新戊基四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-79

(3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(苯并[d]噻唑-2-基)丙烯酰基)-8-(1-(3-羟基丙基)哌啶-4-基)-3-异丁基-6-新戊基四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-80

(3R，6S，9aS)-8-(1-(4-羟基丁基)哌啶-4-基)-1-((E)-3-(5-(3-羟基苯基)吡啶-2-基)丙烯酰基)-3-异丁基-6-新戊基四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-81

(3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(4-乙炔基噻唑-2-基)丙烯酰基)-8-((S)-1-(4-羟基丁基)吡咯烷-3-基)-3-异丁基-6-新戊基四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-82

(3R，6S，9aS)-8-((S)-1-(4-羟基丁基)吡咯烷-3-基)-3-异丁基-6-新戊基-1-((E)-3-(4-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)丙烯酰基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-83

(3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(苯并[d]噻唑-2-基)丙烯酰基)-8-(1-(4-羟基-3-(羟甲基)丁基)哌啶-4-基)-3-异丁基-6-新戊基四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-84

(3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(苯并[d]噻唑-2-基)丙烯酰基)-8-(1-(4-羟基丁基)氮杂环丁烷-3-基)-3-异丁基-6-新戊基四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-85

(3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(4-羟基苯并[d]噻唑-2-基)丙烯酰基)-8-((S)-1-(4-羟基丁基)吡咯烷-3-基)-3-异丁基-6-新戊基四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-86

(2R，5S，8aR)-1-((E)-3-(苯并[d]噻唑-2-基)丙烯酰基)-5-苄基-2-异丁基-7-(1-甲基哌啶-4-基)四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-3，6(2H，5H)-二酮

ID-87

(3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(4-((1-氨基环丙基)乙炔基)噻唑-2-基)丙烯酰基)-8-((S)-1-(4-羟基丁基)吡咯烷-3-基)-3-异丁基-6-新戊基四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-88

(3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)噻唑-2-基)丙烯酰基)-8-((S)-1-(4-羟基丁基)吡咯烷-3-基)-3-异丁基-6-新戊基四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-89

(3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(5-乙炔基噻唑-2-基)丙烯酰基)-8-((S)-1-(4-羟基丁基)吡咯烷-3-基)-3-异丁基-6-新戊基四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-90

(3R，6S，9aS)-3-(环己基甲基)-8-((R)-1-(4-羟基丁基)吡咯烷-3-基)-6-新戊基-1-((E)-3-(喹喔啉-2-基)丙烯酰基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-91

(3R，6S，9aS)-8-(1-(4-羟基丁基)氮杂环丁烷-3-基)-1-((E)-3-(4-(7-羟基庚-1-炔-1-基)噻唑-2-基)丙烯酰基)-3-异丁基-6-新戊基四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-92

(3R，6S，9aS)-8-(1-(4-羟基丁基)氮杂环丁烷-3-基)-1-((E)-3-(4-(6-羟基己-1-炔-1-基)噻唑-2-基)丙烯酰基)-3-异丁基-6-新戊基四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-93

6-(2-((E)-3-((3R，6S，9aS)-8-((S)-1-(4-羟基丁基)吡咯烷-3-基)-3-异丁基-6-新戊基-4，7-二氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-1(6H)-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)噻唑-4-基)-N-甲基己-5-炔酰胺

ID-94

(3R，6S，9aS)-8-((R)-1-(4-羟基丁基)吡咯烷-3-基)-3-异丁基-6-新戊基-1-((E)-3-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)噻唑-2-基)丙烯酰基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-95

(3S，6S，9aR)-1-((E)-3-(苯并[d]噻唑-2-基)丙烯酰基)-8-((R)-1-(4-羟基丁基)吡咯烷-3-基)-3-异丁基-6-新戊基四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-96

(3S，6S，9aR)-1-((E)-3-(苯并[d]噻唑-2-基)丙烯酰基)-8-((R)-1-(4-羟基丁基)吡咯烷-3-基)-3-异丁基-6-新戊基六氢-4H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7(6H)-二酮

ID-97

(3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(4-(3-(2-羟基乙氧基)丙-1-炔-1-基)噻唑-2-基)丙烯酰基)-3-异丁基-8-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-新戊基四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-98

(3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(5-羟基苯并[d]噻唑-2-基)丙烯酰基)-3-异丁基-8-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-新戊基四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-99

(3R，6S，9aS)-3-(环丙基甲基)-1-((E)-3-(4-(6-羟基己-1-炔-1-基)噻唑-2-基)丙烯酰基)-8-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-新戊基四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-100

(3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(5-乙炔基-4-(5-羟基戊-1-炔-1-基)噻唑-2-基)丙烯酰基)-3-异丁基-8-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-新戊基四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-101

(3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(5-(3-羟基丙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丙烯酰基)-3-异丁基-8-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-新戊基四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-102

(3R，6S，9aS)-8-(1-环丙基哌啶-4-基)-1-((E)-3-(4-(5-羟基戊-1-炔-1-基)噻唑-2-基)丙烯酰基)-3-异丁基-6-新戊基四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-103

(3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(5-乙炔基-4-(5-羟基戊-1-炔-1-基)噻唑-2-基)丙烯酰基)-3-异丁基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-6-新戊基四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-104

(3R，6S，9aS)-1-((E)-3-(苯并[d]噻唑-2-基)丙烯酰基)-8-((R)-1-(4-羟基丁基)吡咯烷-3-基)-6-新戊基-3-(((1R，2S)-2-苯乙基环丙基)甲基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-105

(4-((3R，6S，9aS)-8-((R)-1-(4-羟基丁基)吡咯烷-3-基)-6-新戊基-4，7-二氧代-1-((E)-3-(喹喔啉-2-基)丙烯酰基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-3-基)丁基)氨基甲酸苄酯

ID-106

(3R，6S，9aS)-3-(环己基甲基)-8-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-新戊基-1-((E)-3-(喹喔啉-2-基)丙烯酰基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

ID-107

(3R，6S，9aS)-3-(2-乙基丁基)-8-((R)-1-(4-羟基丁基)吡咯烷-3-基)-6-新戊基-1-((E)-3-(喹喔啉-2-基)丙烯酰基)四氢吡嗪并[2，1-c][1，2，4]噁二嗪-4，7(3H，6H)-二酮

实验实施例：在Panc-1(人胰腺癌细胞系)上的MTS测定

(材料和方法)

1.细胞

细胞系名称：PANC-1

来自：人胰腺腺癌

购自：ATCC

产品代码：CRL-1469

2.细胞培养

2.1用于细胞培养的试剂

含有L-谷氨酰胺和酚红的D-MEM(高葡萄糖)(Wako，目录号：044-29765)

胎牛血清(FBS；Life Technologies，目录号：26140-079)

青霉素-链霉素溶液(×100)(Wako，目录号：168-23191)

10×D-PBS(-)(Wako，目录号：048-29805)

0.25w/v％胰蛋白酶-1mmol/l EDTA·4Na溶液(含有酚红)(Wako，目录号：201-16945)

2.2培养条件

在以下条件下培养各种细胞。在必要的情况下，将它们传代。

增殖培养基：D-MEM+10％FBS

培养环境：37℃，5％CO₂

接种密度：5.0×10⁵个细胞/25cm²

2.3测量样品

溶剂对照物质：DMSO(

Sigma-Aldrich Corp.)

受试物质：实施例化合物(ID-1-ID-13)

通过用DMSO连续稀释(公比2)每种受试物质来制备受试物质的DMSO溶液。

2.4测量和分析

将溶剂对照物质样品和受试物质样品暴露于来源于人胰腺癌的细胞系(PANC-1)，并通过MTS方法测量6天后细胞的存活率。进行测量3次，并取其平均值。将在溶剂对照物质样品暴露时的值作为100％存活率，通过下式1计算每个受试物质样品中的细胞存活率。

存活率(％)＝100×每个受试物质样品的吸光度/溶剂对照物质样品的吸光度

式1

通过下式2从每个样品在492nm和630nm处的吸光度和空白的吸光度计算出的归一化值用作上式1中的吸光度。

归一化值(ABS492nm-630nm)＝(ABSsa 492nm-ABSsa 630nm)-(ABSbl 492nm-ABSbl 630nm)

ABSsa 492：每个样品在波长492nm的吸光度

ABSsa 630：每个样品在波长630nm的吸光度

ABSbl 492：与每个样品对应的空白在波长492nm的吸光度

ABSbl 630：与每个样品对应的空白在波长630nm的吸光度

式2

通过使用在R上的nplr包(The R Foundation for Statistical Computing)并估计逻辑回归曲线(4参数)来进行分析。

结果显示在表14中。

[表14-1]

[表14-2]

ID-31	2.7		99.3
				ID-32	0.62		100.9
ID-33	1.1		99.9
				ID-34	2.6		95.5
ID-35	5.0		99.0
				ID-36			76.0
ID-37	4.7		95.8
				ID-38	8.0		82.6
ID-39	8.9		80.8
				ID-40	4.0		102.2
ID-41	6.3		98.5
				ID-42			65.3
ID-43	9.4		78.5
				ID-44			94.7
ID-45	0.81		101.3
				ID-46	1.4		99.1
ID-47	10.0		66.6
				ID-48	0.58		100.4
ID-49			74.9
				ID-50	0.59		100.7
ID-51			47.5
				ID-52	0.48		100.6
ID-53	1.2		100.0
				ID-54			57.0
ID-55	0.46		99.8
				ID-56			95.3
ID-57	1.0		100.6
				ID-58	0.56	78.4
ID-59	0.55	98.8
				ID-60	0.27		93.7
ID-61	7.3
				ID-62	3.4
ID-63	1.4
				ID-64	0.88
ID-65	4.7		96.5

[表14-3]

ID-66	5.2							96.7
									ID-67	3.3				100.0
ID-68	2.8
									ID-69	2.8
ID-70	2.5
									ID-71				97.3
ID-72							37.0
									ID-73	0.14		88.1
ID-74			38.7
									ID-75	0.39		19.9
ID-76	1.6
									ID-77			55.2
ID-78			41.5
									ID-79			72.2
ID-80				63.2
									ID-81			69.6
ID-82			48.6
									ID-83			46.5
ID-84	0.11		88.9
									ID-85	0.11	58.9
ID-86						50.0
									ID-87			54.5
ID-88			38.0
									ID-89	0.18		100.0
ID-90	0.21		66.0		99.0
									ID-91	0.12
ID-92	0.12
									ID-93		37.4
ID-94		42.3
									ID-95	1.4
ID-96			-1.7					101.3
									ID-97	0.15	51.0
ID-98		61.7
									ID-99		61.1

[表14-4]

ID-100	99.8
				ID-101		65.6
ID-102	36.9
				ID-103			99.6
ID-104		30.1
				ID-105					98.3
ID-106		29.8	100.7
				ID-107	0.20		94.3	98.5

工业适用性

本发明的化合物抑制癌细胞增殖，并因此可以用于治疗疾病诸如癌症。

尽管以上仅详细描述了本发明的一些示例性实施方案，但是本领域技术人员将容易地认识到，在不实质上背离本发明的新的教导和优点的情况下，在示例性实施方案中的许多修改是可能的。因此，所有这样的修改都意图包括在本发明的范围内。

本申请是基于在美国提交的美国临时专利申请号63/052，587(提交日期：2020年7月16日)，其内容完整并入本文。