CN116710084A - mGluR5拮抗剂用于治疗***成瘾的用途 - Google Patents

mGluR5拮抗剂用于治疗***成瘾的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN116710084A
CN116710084A CN202180083499.5A CN202180083499A CN116710084A CN 116710084 A CN116710084 A CN 116710084A CN 202180083499 A CN202180083499 A CN 202180083499A CN 116710084 A CN116710084 A CN 116710084A
Authority
CN
China
Prior art keywords
mavoglurant
substance
amphetamine
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180083499.5A
Other languages
English (en)
Inventor
F·加斯帕里尼
B·戈麦斯-曼西拉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN116710084A publication Critical patent/CN116710084A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及以下治疗中的mavoglurant或其药学可接受的盐：物质使用障碍的治疗，其中该物质是***类***；减少物质使用障碍患者的物质使用的治疗，其中该物质是***类***；防止物质使用障碍患者的物质使用复发的治疗，其中该物质是***类***；促进物质使用障碍患者的物质脱瘾的治疗，其中该物质是***类***；与物质使用障碍有关的抑郁或焦虑症状的治疗，其中该物质是***类***。

Description

mGluR5拮抗剂用于治疗***成瘾的用途
本发明涉及mavoglurant在物质使用障碍的治疗中的用途，其中物质是***类***。
技术领域
本发明涉及命名为mavoglurant的mGluR5拮抗剂或其药学可接受的盐在以下治疗中的用途：物质使用障碍的治疗，其中物质是***类***；减少物质使用障碍患者的物质使用的治疗，其中物质是***类***；防止物质使用障碍患者的物质使用复发的治疗，其中物质是***类***；促进物质使用障碍患者的物质脱瘾的治疗，其中物质是***类***；与物质使用障碍有关的抑郁或焦虑症状的治疗，其中物质是***类***。
背景技术
mGlu5受体(mGluR5)与各种滥用药物和觅药行为的奖赏效应有关。在大鼠模型中，Gass等人，Neuropsychopharm，第34卷(2009年)：第820-830页显示，mGluR5拮抗剂3-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶(MTEP)剂量依赖性地减少甲基***自身施用行为而不改变对食物的总体反应。MTEP也剂量依赖性地防止线索诱导的和药物诱导的觅甲基***行为的恢复，但不改变线索诱导的觅食行为的恢复。Herrold等人，EurNeuropsychopharm，第23卷(2013年)：第691-696页显示，施用2-甲基-6-(苯基乙炔)-吡啶(MPEP)或3-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)乙炔]吡啶(MTEP)抑制了大鼠中甲基***条件性位置偏爱的表达的维持。
物质使用障碍(其中物质是***类***)是复杂的精神病障碍(例如，参考DSM-5标准定义；即根据Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第5版，Washington，DC：American Psychiatric Association，2013年定义)，其继续发展为具有不利的医疗、社会和经济效应的重大的全球健康问题(Ling等人，Current Psychiatry，第13卷第9期：第37-44页)。
迄今为止还没有被美国食品和药品管理局(FDA)批准用于治疗这种障碍的药物。因此，需要鉴定可用于治疗它的治疗剂，特别是有效促进脱瘾和减少患者脱瘾后复发的药物。
发明内容
本发明涉及mavoglurant或其药学上可接受的盐在以下治疗中的用途：
-物质使用障碍的治疗，其中物质是***类***；
-减少物质使用障碍患者的物质使用的治疗，其中物质是***类***；
-防止物质使用障碍患者的物质使用复发的治疗，其中物质是***类***；
-促进物质使用障碍患者的物质脱瘾的治疗，其中物质是***类***；
-与物质使用障碍有关的抑郁或焦虑症状的治疗，其中物质是***类***。
附图说明
图1A：研究设计。
图1B：筛选、随机分组和治疗[n＝受试者的人数]。
图2A：***使用天数：***使用天数的比例的平均值(SE)。*从第1天到第7天，Mavoglurant 50mg每日两次；接着从第8天到第14天，100mg每日两次；然后在84天内固定剂量200mg每日两次。N＝受试者的人数。
图2B：***使用天数：在治疗期内***使用天数的比例的贝叶斯分析的后验分布[n＝受试者的人数]。使用贝叶斯模型获得概率，该模型包括治疗作为因素和过去食用***作为协变量。假设先前分布缺乏信息。过去食用***是筛选访视前28天内***使用天数的比例，使用TFLB进行回顾性评价。阴影面积表示mavoglurant与安慰剂之间的差异≤-0.1，置信度为36.6％。虚线表示mavoglurant与安慰剂之间所观察到的差异(-0.087)；P(θmavoglurant-θ安慰剂≤0|数据)＝0.999[满足PoC标准1(p>0.90)]；P(θmavoglurant-θ安慰剂≤-10％|数据)＝0.366[不满足PoC标准2(p<0.50)]。
图2C：***使用天数：治疗期内***使用天数的总比例。
#ANCOVA模型，其中治疗作为因素和基线***使用作为协变量。
重复测量值的线性混合模型，其中治疗、时间和治疗与时间的相互作用作为固定效应和基线***使用作为协变量。使用非结构化协方差矩阵。在筛选访视前的28天内计算基线比例。
CI＝置信区间；SE＝标准误差。
图3：苯甲酰爱康宁的尿液测量。按周数和治疗划分的对数变换的尿液苯甲酰爱康宁(BE)的平均值(SE)。BE＝苯甲酰爱康宁，N＝干预组中受试者的总人数。
图4：按治疗和周数划分的酒精脱瘾患者的累积比例。N＝干预组中受试者的总人数，n＝在预先指定的时间点脱瘾受试者的人数，m＝可评估的受试者的人数。在访视时缺席的受试者未脱瘾。
图5：不良事件。N＝干预组中受试者的总人数，n＝具有不良事件的受试者的人数。AE＝不良事件。
图6：mavoglurant对减少酒精使用的效果：酒精使用天数的比例的平均值(SE)。N＝受试者的人数。
图7：mavoglurant对减少酒精使用的效果：治疗期内酒精使用天数的总比例。在筛选访视前的28天内计算基线比例。
*ANCOVA模型，其中治疗和国家作为因素和基线***使用作为协变量。
重复测量值的线性混合模型，其中治疗、时间和治疗与时间的相互作用作为固定效应和基线酒精使用作为协变量。使用非结构化协方差矩阵。
CI＝置信区间；SE＝标准误差。
图S1：按治疗和周数划分的***脱瘾患者的累积比例。N＝干预组中受试者的总人数，n＝在预先指定的时间点脱瘾受试者的人数，m＝可评估的受试者的人数。在访视时缺席的受试者未脱瘾。
图S2：***、苯甲酰爱康宁、诺***、可卡乙碱和乙基葡糖苷酸的对数变换的毛发药物测试的汇总。对于上述化合物，没有低于LLOQ和高于ULOQ的患者。计算统计数据时不考虑重复测量值。在对数变换之前，低于LLOQ的值作为LLOQ/2输入，并且高于ULOQ的值作为ULOQ输入以供分析。N＝干预组中受试者的总人数，n＝所有未缺失的观察，包括截尾数据(低于LLOQ的值和高于ULOQ的值)。
图S3：按***器官类别(SOC)划分的不良事件。N＝干预组中受试者的总人数，n＝具有不良事件的受试者的人数。在至少一个不良事件行中仅对具有多个不良事件的受试者计数一次。对于该SOC和治疗，在初始SOC内具有多个不良事件的受试者仅计数一次。
图S1A：mavoglurant对每周***使用的效果(通过TLFB)：每周***使用天数的热图。N＝29(Mavoglurant)，N＝36(安慰剂)。N＝干预组中受试者的总人数。黑框示出***使用最少的受试者。
图S3A：mavoglurant对抑郁症状的效果。按访视和治疗划分的贝克抑郁量表(BDI)总评分中自基线的平均(SE)变化。
图S3B：mavoglurant对焦虑症的效果。状态-特质焦虑量表(STAI)中自基线的平均值(SE)变化。BSL＝基线。
图S3C：mavoglurant对总体功能的效果：临床总体印象(CGI)改善。Wilcoxon检验：p<0.0001。
图S3D：药代动力学。b.i.d.＝每日两次；CV＝变异系数；N＝干预组中患者的总人数；SD＝标准偏差；n＝受试者的人数。
具体实施方案
Mavoglurant可以是用于治疗被诊断为患有物质使用障碍的患者的理想候选物，其中物质是***类***，对于所述患者群体具有治疗优势，诸如以下优势中的一种或多种：
i)例如，与安慰剂相比，通过维持脱瘾或通过减少***类***使用的量或降低使用的频率，促进***类***脱瘾，例如如通过尿分析(例如通过测量尿中***类***的代谢物，诸如甲基***的代谢物)所评价的，或如通过使用标准化工具如时间线跟踪自我报告[例如，Sobell,L.C.、Sobell,M.B.(1996年)，Timeline FollowbackUser's Guide:A Calendar Method for Assessing Alcoholand Drug Use，AddictionResearch Foundation，Toronto，Ontario，Canada；J.
Anal.Toxicolo.，2002年，第26卷：第393-400页]自我报告的***类***使用所评价的；
ii)例如，与安慰剂相比，减少***类***使用复发，例如，它延长治疗方案诸如临床试验中的复发时间或降低患者的复发率；
iii)例如，与安慰剂相比，减轻(例如通过消除或通过降低强度、缩短持续时间或降低频率)与物质使用障碍相关的症状中的一种或多种，其中物质是***类***，这些症状选自：
a.抑郁症状，例如如从贝克抑郁量表所评价的[Beck,A.T.等人(1961年)，Aninventory for measuring depression，Archives of General Psychiatry，第4卷：第561-571页；Beck,A.T.等人(1988年)，Psychometric properties of the BeckDepression Inventory:Twenty-five years of evaluation，Clinical PsychologyReview，第8卷第1期：第77-100页]；以及
b.焦虑症状，例如如从状态-特质焦虑量表所评价的[Spielberger,C.D.(1989年)，State-Trait Anxiety Inventory:Bibliography(第2版)，Palo Alto，CA：ConsultingPsychologists Press出版社；Spielberger,C.D.等人(1983年)，Manual for the State-Trait Anxiety Inventory，Palo Alto，CA：Consulting Psychologists Press出版社]；
iv)例如，与安慰剂相比，增加患者在治疗中的保留，例如它增加患者在治疗方案诸如临床试验中的保留率(例如如通过患者在计划就诊时的到诊次数和/或从临床方案退出的时间所测量的)；
v)它改善总体功能，例如如从临床总体印象-严重程度(CGI-S)量表和临床总体印象-改善(CGI-I)量表所评价的(Psychiatry，2007年，第4卷第7期：第28-37页)；或者
vi)它具有有利的治疗特征，诸如有利的安全特征或代谢特征，例如与精神病不良事件、基因毒性或心血管不良事件(例如血压、心率、心电图参数)有关的有利特征；例如，与已在物质使用障碍的治疗中测试的已知治疗剂相比，它具有更好的治疗特征(例如，更少的副作用、减少的脱靶效应或降低的毒性，诸如降低的基因毒性)，其中物质是***类***。
本发明的实施方案是：
实施方案(a)：
1a.Mavoglurant或其药学上可接受的盐，其用于物质使用障碍的治疗，其中物质是***类***。
2a.Mavoglurant或其药学上可接受的盐，其用于减少物质使用障碍患者的物质使用，其中物质是***类***。
3a.Mavoglurant或其药学上可接受的盐，其用于防止物质使用障碍患者的物质使用复发的治疗，其中物质是***类***。
4a.Mavoglurant或其药学上可接受的盐，其用于促进物质使用障碍患者的物质脱瘾的治疗，其中物质是***类***。
5a.Mavoglurant或其药学上可接受的盐，其用于与物质使用障碍相关的抑郁或焦虑症状的治疗，其中物质是***类***。
6a.根据实施方案1a至5a中任一项使用的mavoglurant或其药学上可接受的盐，其中***类***使用的方法是吸入(即吸烟)、静脉内注射、吹鼻(即嗅吸)或口服摄取***类***。
7a.根据实施方案1a至6a中任一项使用的mavoglurant或其药学上可接受的盐，其中物质使用障碍与精神病障碍诸如***人格障碍、边缘性人格障碍、抑郁症、焦虑症、精神***症、注意力缺陷多动障碍、双相情感障碍、强迫性障碍或暴食障碍共病。
8a.根据实施方案1a至7a中任一项所述使用的mavoglurant或其药学上可接受的盐，其中该用途例如在个体或团体层面上与标准化心理治疗组合。
9a.根据实施方案1a至8a中任一项所述使用的mavoglurant或其药学上可接受的盐，其中该用途与社会心理疗法或行为疗法或它们的组合，特别是基于权变管理的疗法组合。
10a.根据实施方案9a所述使用的mavoglurant或其药学上可接受的盐，其中社会心理疗法或行为疗法是计算机辅助的。
11a.根据实施方案1a至10a中任一项所述使用的mavoglurant或其药学上可接受的盐，其中mavoglurant或其药学上可接受的盐与苏沃雷生、安非他酮或米氮平或它们的盐，特别是米氮平或其盐组合施用。
12a.根据实施方案1a至11a中任一项所述使用的mavoglurant或其药学上可接受的盐，其中mavoglurant或其药学上可接受的盐与另外的活性剂组合施用，例如其中另外的活性剂选自抗抑郁药、抗精神病药和抗焦虑药。
13a.根据实施方案1a至12a中任一项所述使用的mavoglurant或其药学上可接受的盐，其中患者具有与物质使用障碍相关的遗传变异。
14a.根据实施方案1a至13a中任一项所述使用的mavoglurant或其药学上可接受的盐，其中mavoglurant或其药学上可接受的盐以速释形式或调释形式施用。
15a.根据实施方案1a至14a中任一项所述使用的mavoglurant或其药学上可接受的盐，其中mavoglurant或其药学上可接受的盐以50mg/每日两次至200mg/每日两次，特别是50mg/每日两次、100mg/每日两次或200mg/每日两次诸如200mg/每日两次的量施用。
16a.根据实施方案15a所述使用的mavoglurant或其药学上可接受的盐，其中mavoglurant或其药学上可接受的盐与食品一起施用。
17a.根据实施方案15a或16a所述使用的mavoglurant或其药学上可接受的盐，其中mavoglurant或其药学上可接受的盐在早上或晚上分开12小时间隔施用。
18a.根据实施方案1a至17a中任一项所述使用的mavoglurant或其药学上可接受的盐，其中物质使用障碍与狂饮障碍或酒精使用障碍相关。
19a.根据实施方案1a至18a中任一项所述使用的mavoglurant或其药学上可接受的盐，其中mavoglurant或其药学上可接受的盐以药物组合物的形式提供。
20a.根据实施方案1a至18a中任一项所述使用的mavoglurant或其药学上可接受的盐，其中mavoglurant或其药学上可接受的盐以药物组合的形式提供。
21a.根据实施方案1a至20a中任一项所述使用的mavoglurant或其药学上可接受的盐，其中***类***选自***、右旋***、甲基***、哌甲酯、甲卡西酮、芬乙茶碱、麻黄碱、伪麻黄碱、哌甲酯、3,4-亚甲基二氧甲基***、安非拉酮、赖氨酸***、苯丁胺、苄非他明、美芬丁胺、米多***(midoamfetamine)、替***、4-羟基***和甲氧麻黄酮，特别是甲基***。
22a.根据实施方案1a至20a中任一项所述用于治疗的mavoglurant或其药学上可接受的盐，其中***类***是甲基***。
23a.根据实施方案1a至22a中任一项所述用于治疗的mavoglurant或其药学上可接受的盐，其中物质使用障碍是轻度物质使用障碍、中度物质使用障碍或重度物质使用障碍。
实施方案(b)：
1b.Mavoglurant或其药学上可接受的盐用于制造用于物质使用障碍的治疗中药物的用途，其中物质是***类***。
2b.Mavoglurant或其药学上可接受的盐用于制造用于减少物质使用障碍患者的物质使用的治疗中药物的用途，其中物质是***类***。
3b.Mavoglurant或其药学上可接受的盐用于制造用于防止物质使用障碍患者的物质使用复发的治疗中药物的用途，其中物质是***类***。
4b.Mavoglurant或其药学上可接受的盐用于制造用于促进物质使用障碍患者的物质脱瘾的治疗中药物的用途，其中物质是***类***。
5b.Mavoglurant或其药学上可接受的盐用于制造用于与物质使用障碍相关的抑郁或焦虑症状的治疗中药物的用途，其中物质是***类***。
6b.根据实施方案1b至5b中任一项所述的mavoglurant或其药学上可接受的盐的用途，其中***类***使用的方法是吸入(即吸烟)、静脉内注射、吹鼻(即嗅吸)或口服摄取***类***。
7b.根据实施方案1b至6b中任一项所述的mavoglurant或其药学上可接受的盐的用途，其中物质使用障碍与精神病障碍诸如***人格障碍、边缘性人格障碍、抑郁症、焦虑症、精神***症、注意力缺陷多动障碍、双相情感障碍、强迫性障碍或暴食障碍共病。
8b.根据实施方案1b至7b中任一项所述的mavoglurant或其药学上可接受的盐的用途，其中该用途例如在个体或团体层面上与标准化心理治疗组合。
9b.根据实施方案1b至8b中任一项所述的mavoglurant或其药学上可接受的盐的用途，其中该用途与社会心理疗法或行为疗法或它们的组合，特别是基于权变管理的疗法组合。
10b.根据实施方案9b所述的mavoglurant或其药学上可接受的盐的用途，其中社会心理疗法或行为疗法是计算机辅助的。
11b.根据实施方案1b至10b中任一项所述的mavoglurant或其药学上可接受的盐的用途，其中mavoglurant或其药学上可接受的盐与苏沃雷生、安非他酮或米氮平或它们的盐，特别是米氮平或其盐组合施用。
12b.根据实施方案1b至11b中任一项所述的mavoglurant或其药学上可接受的盐的用途，其中mavoglurant或其药学上可接受的盐与另外的活性剂组合施用，例如其中另外的活性剂选自抗抑郁药、抗精神病药和抗焦虑药。
13b.根据实施方案1b至12b中任一项所述的mavoglurant或其药学上可接受的盐的用途，其中患者具有与物质使用障碍相关的遗传变异。
14b.根据实施方案1b至13b中任一项所述的mavoglurant或其药学上可接受的盐的用途，其中mavoglurant或其药学上可接受的盐以速释形式或调释形式施用。
15b.根据实施方案1b至14b中任一项所述的mavoglurant或其药学上可接受的盐的用途，其中mavoglurant或其药学上可接受的盐以50mg/每日两次至200mg/每日两次，特别是50mg/每日两次、100mg/每日两次或200mg/每日两次诸如200mg/每日两次的量施用。
16b.根据实施方案15b所述的mavoglurant或其药学上可接受的盐的用途，其中mavoglurant或其药学上可接受的盐与食品一起施用。
17b.根据实施方案15b或16b所述的mavoglurant或其药学上可接受的盐的用途，其中mavoglurant或其药学上可接受的盐在早上或晚上分开12小时的间隔施用。
18b.根据实施方案1b至17b中任一项所述的mavoglurant或其药学上可接受的盐的用途，其中物质使用障碍与狂饮障碍或酒精使用障碍相关。
19b.根据实施方案1b至18b中任一项所述的mavoglurant或其药学上可接受的盐的用途，其中mavoglurant或其药学上可接受的盐以药物组合物的形式提供。
20b.根据实施方案1b至18b中任一项所述的mavoglurant或其药学上可接受的盐的用途，其中mavoglurant或其药学上可接受的盐以药物组合的形式提供。
21b.根据实施方案1b至20b中任一项所述的mavoglurant或其药学上可接受的盐的用途，其中***类***选自***、右旋***、甲基***、哌甲酯、甲卡西酮、芬乙茶碱、麻黄碱、伪麻黄碱、哌甲酯、3,4-亚甲基二氧甲基***、安非拉酮、赖氨酸***、苯丁胺、苄非他明、美芬丁胺、米多***(midoamfetamine)、替***、4-羟基***和甲氧麻黄酮，特别是甲基***。
22b.根据实施方案1b至20b中任一项所述的mavoglurant或其药学上可接受的盐的用途，其中***类***是甲基***。
23b.根据实施方案1b至22b中任一项所述的mavoglurant或其药学上可接受的盐的用途，其中物质使用障碍是轻度物质使用障碍、中度物质使用障碍或重度物质使用障碍。
实施方案(c)：
1c.一种用于治疗有需要的患者的物质使用障碍的方法，其中物质是***类***，该方法包括向所述患者施用有效量的mavoglurant或其药学上可接受的盐。
2c.一种用于减少有需要的物质使用障碍患者的物质使用的方法，其中物质是***类***，该方法包括向所述患者施用有效量的mavoglurant或其药学上可接受的盐。
3c.一种用于防止有需要的物质使用障碍患者的物质使用复发的方法，其中物质是***类***，该方法包括向所述患者施用有效量的mavoglurant或其药学上可接受的盐。
4c.一种用于促进有需要的物质使用障碍患者的物质脱瘾的方法，其中物质是***类***，该方法包括向所述患者施用有效量的mavoglurant或其药学上可接受的盐。
5c.一种用于治疗与物质使用障碍相关的抑郁或焦虑症状的方法，其中物质是***类***，该方法包括向所述患者施用有效量的mavoglurant或其药学上可接受的盐。
6c.根据实施方案1c至5c中任一项所述的方法，其中***类***使用的方法是吸入(即吸烟)、静脉内注射、吹鼻(即嗅吸)或口服摄取***类***。
7c.根据实施方案1c至6c中任一项所述的方法，其中物质使用障碍与精神病障碍诸如***人格障碍、边缘性人格障碍、抑郁症、焦虑症、精神***症、注意力缺陷多动障碍、双相情感障碍、强迫性障碍或暴食障碍共病。
8c.根据实施方案1c至7c中任一项所述的方法，其中该用途例如在个体或团体层面上与标准化心理治疗组合。
9c.根据实施方案1c至8c中任一项所述的方法，其中该用途与社会心理疗法或行为疗法或它们的组合，特别是基于权变管理的疗法组合。
10c.根据实施方案9c所述的方法，其中社会心理疗法或行为疗法是计算机辅助的。
11c.根据实施方案1c至10c中任一项所述的方法，其中mavoglurant或其药学上可接受的盐与苏沃雷生、安非他酮或米氮平或它们的盐，特别是米氮平或其盐组合施用。
12c.根据实施方案1c至11c中任一项所述的方法，其中mavoglurant或其药学上可接受的盐与另外的活性剂组合施用，例如其中另外的活性剂选自抗抑郁药、抗精神病药和抗焦虑药。
13c.根据实施方案1c至12c中任一项所述的方法，其中患者具有与物质使用障碍相关的遗传变异。
14c.根据实施方案1c至13c中任一项所述的方法，其中mavoglurant或其药学上可接受的盐以速释形式或调释形式施用。
15c.根据实施方案1c至14c中任一项所述的方法，其中mavoglurant或其药学上可接受的盐以50mg/每日两次至200mg/每日两次，特别是50mg/每日两次、100mg/每日两次或200mg/每日两次诸如200mg/每日两次的量施用。
16c.根据实施方案15c所述的方法，其中mavoglurant或其药学上可接受的盐与食品一起施用。
17c.根据实施方案15c或16c所述的方法，其中mavoglurant或其药学上可接受的盐在早上或晚上分开12小时的间隔施用。
18c.根据实施方案1c至17c中任一项所述的方法，其中物质使用障碍与狂饮障碍或酒精使用障碍相关。
19c.根据实施方案1c至18c中任一项所述的方法，其中mavoglurant或其药学上可接受的盐以药物组合物的形式提供。
20c.根据实施方案1c至18c中任一项所述的方法，其中mavoglurant或其药学上可接受的盐以药物组合的形式提供。
21c.根据实施方案1c至20c中任一项所述的方法，其中***类***选自***、右旋***、甲基***、哌甲酯、甲卡西酮、芬乙茶碱、麻黄碱、伪麻黄碱、哌甲酯、3,4-亚甲基二氧甲基***、安非拉酮、赖氨酸***、苯丁胺、苄非他明、美芬丁胺、米多***(midoamfetamine)、替***、4-羟基***和甲氧麻黄酮，特别是甲基***。
22c.根据实施方案1c至20c中任一项所述的方法，其中***类***是甲基***。
23c.根据实施方案1c至22c中任一项所述的方法，其中物质使用障碍是轻度物质使用障碍、中度物质使用障碍或重度物质使用障碍。
通用术语
如本文上下文所用，术语“物质使用障碍”是指“***使用障碍”，例如参考诊断标准诸如DSM-5标准(即根据Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders，第5版，Washington，DC：American Psychiatric Association，2013年)定义的，其全部内容，特别是关于“***使用障碍”部分的内容以引用方式并入本文。在一个实施方案中，表述“物质使用障碍，其中物质是***类***”是指“***使用障碍，其中***是***类***”，在一个具体的实施方案中，它是指“甲基***使用障碍”。在一个实施方案中，表述“物质使用障碍，其中物质是***类***(在下文称为“***”)”被定义为导致临床显著损伤或痛苦的***使用模式，如通过在12个月的时间段内发生的以下现象中的至少两种所体现的：
1.***通常以比预期更大的量或在比预期更长的时间段内服用。
2.一直希望减少或控制***使用或者尝试减少或控制***使用不成功。
3.大量的时间花费在获得***、使用***或从其效果中恢复所需的活动中。
4.渴望或者强烈希望或欲望使用***。
5.反复使用***导致在工作、学校或家庭中不能履行主要角色义务。
6.尽管由于***的作用而引起或加剧了持续或复发的社会问题或人际问题，但仍继续使用***。
7.由于***的使用而放弃或减少重要的社会活动、职业活动或娱乐活动。
8.在对身体有害的情况下反复使用***。
9.尽管知道可能会由***引起或加剧持续或复发的生理问题或心理问题，但仍继续使用***。
10.如由以下任一项所定义的耐受性：
1.需要显著增加***的量以达到中毒或期望的效果。
2.因持续使用相同量的***导致效果显著减弱。
■注意：认为那些仅在适当的医疗监督下服用***药物诸如用于注意力缺陷/
多动障碍或嗜睡症的药物的人不满足这个标准。
11.如由以下任一项所体现的戒断：
a)***的特征性戒断综合征：
i)停止(或减少)延长的***使用；
ii)在停止(或减少)***使用后几小时至几天内出现心境烦躁不安和以下生理变化中的两种(或多种)：疲劳；生动、不愉快的梦境；失眠或睡眠过度；食欲增加；精神运动性阻滞或激动。
b)服用***以减轻或避免戒断症状。
■注意：认为那些仅在适当的医疗监督下服用***药物诸如用于注意力缺陷/多动障碍或嗜睡症的药物的人不满足这个标准。
“物质使用障碍”可分为以下三类：轻度物质使用障碍(例如存在2种至3种症状，参考DSM-5标准定义)、中度物质使用障碍(例如存在4种至5种症状，参考DSM-5标准定义)和重度物质使用障碍(例如存在6种或更多种症状，参考DSM-5标准定义)，其中如上文所述，如本文所用的术语“物质使用障碍”是指如本文定义的“***使用障碍”，特别是“物质使用障碍，其中物质是***类***”，诸如“甲基***使用障碍”。在一个实施方案中，如本文所用的“物质使用障碍”是指“轻度物质使用障碍”、“中度物质使用障碍”和“重度物质使用障碍”，其中如上文所述，如本文所用的术语“物质使用障碍”是指如本文所定义的“***使用障碍”，特别是“物质使用障碍，其中物质是***类***”，诸如“甲基***使用障碍”。
术语“物质使用障碍患者”是指被诊断为患有如本文所定义的物质使用障碍的患者，即，其中如上文所述，如本文所用的术语“物质使用障碍”是指如本文所定义的“***使用障碍”，特别是“物质使用障碍，其中物质是***类***”，诸如“甲基***使用障碍”。
在一个实施方案中，术语“物质使用障碍患者”是指被诊断为患有物质使用障碍并且这种物质脱瘾例如至少1天诸如3天或更久的患者，其中物质是***类***(例如甲基***)。术语“脱瘾中的物质使用障碍患者”是指被诊断为患有物质使用障碍并且***类***脱瘾一段时间例如至少1天的患者[也就是，如本文所定义，即其中如上文所述，如本文所用的术语“物质使用障碍”是指如本文所定义的“***使用障碍”，特别是“物质使用障碍，其中物质是***类***”，诸如“甲基***使用障碍”]。术语“与狂饮有关的物质使用障碍”是指被诊断为患有如本文所定义的物质使用障碍[也就是，即，其中如上文所述，如本文所用的术语“物质使用障碍”是指如本文所定义的“***使用障碍”，特别是“物质使用障碍，其中物质是***类***”，诸如“甲基***使用障碍”]并且也是酒精滥用者(即重度饮酒者)的患者。如在http://drugabuse.com/library/alcohol-abuse/所解释的，酒精滥用者可能不会持续饮酒，例如，他(她)们可能每周仅饮酒一次，但是当饮酒时，他们可能重度饮酒，这将引起问题，诸如遭受酒精中毒。为了清楚起见，本文中，酒精滥用者不是酒精使用障碍患者(即不符合如参考DSM-5标准定义的酒精使用障碍标准)。术语“重度饮酒者”是指例如具有重度酒精使用模式的人。根据美国国家酒精滥用和酒精中毒研究所(NIAAA)，物质滥用和精神健康服务管理局(SAMHSA)将“重度酒精使用”定义为在过去的一个月内狂饮5天或更多天。NIAAA将狂饮定义为使血液中的酒精浓度(BAC)水平达到0.08g/dL的饮酒模式。这通常在女性服用4次酒精饮料和男性服用5次酒精饮料之后约2小时内发生。物质滥用和精神健康服务管理局(SAMHSA)将“狂饮”定义为在过去的一个月的至少1天中，在同一时候(即，在相同的时间或在彼此的几小时内)男性服用5次或更多次酒精饮料和女性服用4次或更多次酒精饮料。如本文所用，例如与“饮料”、“酒精饮料”或“饮酒”相关的术语“醇”是指乙基醇(即乙醇)。如本文所用，术语“饮酒”、“饮料”或“酒精饮料”在“标准杯”的上下文中被理解为诸如旨在供人食用的烈酒或混合酒，其中“标准杯”等于12g乙醇。
术语“与酒精使用障碍有关的物质使用障碍”是指被诊断为患有如本文所定义的物质使用障碍[也就是，即，其中如上文所述，如本文所用的术语“物质使用障碍”是指如本文所定义的“***使用障碍”，特别是“物质使用障碍，其中物质是***类***”，诸如“甲基***使用障碍”]并且也被诊断为患有酒精使用障碍(即，它满足酒精使用障碍的标准，例如参考DSM-5标准定义，即根据Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders，第5版，Washington，DC：American Psychiatric Association，2013年定义的，其全部内容，特别是关于“酒精使用障碍”部分的内容以引用方式并入本文)。
如本文所用，术语“***类***”是指例如包含苯乙胺结构的化合物诸如***、***的类似物或衍生物，以及结构不同但具有相似作用的化合物诸如哌甲酯、甲卡西酮、芬乙茶碱、麻黄碱、伪麻黄碱、哌甲酯和3,4-亚甲基二氧甲基***。在实施方案中，***类***例如选自***、右旋***、甲基***、哌甲酯、甲卡西酮、芬乙茶碱、麻黄碱、伪麻黄碱、哌甲酯、3,4-亚甲基二氧甲基***、安非拉酮、赖氨酸***、苯丁胺、苄非他明、美芬丁胺、米多***(midoamfetamine)、替***、4-羟基***或甲氧麻黄酮，特别是甲基***。
如本文所用，术语“***类***使用”是指***类***食用。
如本文所用，术语“减少物质使用”或“物质使用的减少”是指例如减少物质使用的量或降低使用的频率，其中物质是如本文所定义的***类***，例如如通过尿分析(例如通过测量尿中***类***的代谢物，诸如甲基***的代谢物)所评价的，或如通过使用利用标准化自我报告工具如时间线跟踪自我报告(例如，Sobell LC、SobellMB，1996年，Timeline FollowBack user’s guide:A calendar method for assessingalcohol and drug use，Addiction Research Foundation，Toronto，Ontario，Canada；J.Anal.Toxicolo.，2002年，第26卷：第393-400页)自我报告的***类***(例如甲基***)使用所评价的。
如本文所用，术语“物质脱瘾”或“物质脱瘾中”是指例如不服用如本文所定义的***类***。如本文所用，术语“促进物质脱瘾”或“物质脱瘾的促进”是指例如帮助维持如本文所定义的***类***使用脱瘾，特别是在至少1天不服用如本文所定义的***类***之后，例如维持***类***使用脱瘾一段时间，例如至少1周、2周、3周、1个月、3个月、6个月或更久，特别是至少1周或更久，诸如2周。
如本文所用，术语“物质使用复发”或“物质食用复发”是指例如在一段时间的***类***脱瘾后，例如在至少1天或更久诸如3天、1周、2周、3周、1个月、3个月、6个月或更久的时间段的***类***脱瘾后的***类***摄入(即，服用***类***)。
如本文所用，术语“防止物质使用复发”或“防止物质食用复发”是指例如在患者已经停止摄入***类***之后，特别是在未服用***类***1天或更久之后，防止如本文所定义的物质使用障碍患者摄入***类***。在一些实施方案中，该术语涵盖永久停止***类***摄入。在其他实施方案中，该术语涵盖与未施用本发明化合物的受试者重新开始使用的时间相比，重新开始***类***摄入的延迟。重新开始摄入的延迟可以是例如数天(例如，2天、3天、4天、5天、6天、7天)、数周(例如，1周、2周、3周)、数月(例如，1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月)或更久。
如本文所用，术语“抗抑郁药”是指通常用于治疗抑郁症的活性成分，诸如血清素再摄取抑制剂(SSRI，例如，氟西汀、西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀、依他普仑、氟伏沙明、维拉佐酮、沃替西汀)、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI，例如文拉法辛、度洛西汀、去甲文拉法辛、米那普仑、左旋米那普仑)、安非他酮、三环抗抑郁药(例如，阿米替林、去甲替林、多塞平、地昔帕明、丙咪嗪、普罗替林、曲米帕明、氯米帕明)、四环抗抑郁药(例如，马普替林、米安舍林、米氮平、西替普塔林)或单胺氧化酶抑制剂(MAOI，例如，异卡波肼、苯乙肼、司来吉兰、反苯环丙胺)。在一个实施方案中，抗抑郁药选自血清素再摄取抑制剂(SSRI，例如，氟西汀、西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀、依他普仑、氟伏沙明、维拉佐酮、沃替西汀)、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI，例如，文拉法辛、度洛西汀、去甲文拉法辛、米那普仑、左旋米那普仑)、安非他酮、三环抗抑郁药(例如，阿米替林、去甲替林、多塞平、地昔帕明、丙咪嗪、普罗替林、曲米帕明、氯米帕明)、四环抗抑郁药(例如，马普替林、米安舍林、米氮平、西替普塔林)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI，例如异卡波肼、苯乙肼、司来吉兰、反苯环丙胺)和圣约翰草。在另一个实施方案中，抗抑郁药选自氟西汀、西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀、依他普仑、氟伏沙明、维拉佐酮、沃替西汀、文拉法辛、度洛西汀、去甲文拉法辛、米那普仑、左旋米那普仑、安非他酮、阿米替林、去甲替林、多塞平、地昔帕明、丙咪嗪、普罗替林、曲米帕明、氯米帕明、马普替林、米安舍林、米氮平、西替普塔林、异卡波肼、苯乙肼、司来吉兰、反苯环丙胺和圣约翰草；或它们的盐。在另一个实施方案中，抗抑郁药选自氟西汀、西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀、依他普仑、氟伏沙明、维拉佐酮、沃替西汀、文拉法辛、度洛西汀、去甲文拉法辛、米那普仑、左旋米那普仑、安非他酮、阿米替林、去甲替林、多塞平、地昔帕明、丙咪嗪、普罗替林、曲米帕明、氯米帕明、马普替林、米安舍林、米氮平、西替普塔林、异卡波肼、苯乙肼、司来吉兰和反苯环丙胺；或它们的盐。
如本文所用，术语“抗焦虑药”是指抑制焦虑症的药物，诸如苯并二氮杂(例如，阿普***、溴西泮、甲氨二氮卓、氯安定、氯氮卓、***、氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮、***仑)或抗组胺(例如羟嗪)。在一个实施方案中，抗焦虑药选自阿普***、溴西泮、甲氨二氮卓、氯安定、氯氮卓、***、氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮、***仑和羟嗪；或它们的盐。
如本文所用，术语“抗精神病药”是指用于治疗精神病障碍诸如精神***症的神经松弛药。在一个实施方案中，抗精神病药例如选自典型抗精神病药和非典型抗精神病药。在另一个实施方案中，抗精神病药是典型抗精神病药。在又一个实施方案中，抗精神病药是非典型抗精神病药。如本文所用，术语“典型抗精神病药”是指第一代抗精神病药，例如选自苯丁酮(例如，氟哌啶醇)、二苯基丁基哌啶(例如，匹莫奇特)、吩噻嗪(例如，氯丙嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、三氟拉嗪)和噻吨(例如，替沃噻吨)。在一个实施方案中，典型抗精神病药选自氟哌啶醇、匹莫奇特、氯丙嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、三氟拉嗪和替沃噻吨；或它们的盐。如本文所用，术语“非典型抗精神病药”是指第二代抗精神病药，例如选自苯甲酰胺(例如，舒托必利)、苯并异恶唑/苯并异噻唑(例如，鲁拉西酮、帕潘立酮、利培酮)、苯基哌嗪/喹啉酮(例如，阿立哌唑、依匹哌唑、卡利拉嗪)、三环(例如，氯氮平、奥氮平、喹硫平、阿塞那平、佐替平)。在一个实施方案中，非典型抗精神病药选自舒托必利、鲁拉西酮、帕潘立酮、利培酮、依匹哌唑、卡利拉嗪、氯氮平、奥氮平、喹硫平、阿塞那平和佐替平；或它们的盐。特别地，抗精神病药选自利培酮、阿立哌唑和氟哌啶醇。
如本文所用，术语“社会心理疗法或行为疗法”是指但不限于认知行为疗法(例如如Arch.Gen.Psychiatry，1999年，第56卷：第493-502页中所述的)、人际疗法(例如如Psychol Addict Behav，2009年，第23卷第1期：第168-174页中所述的)、基于权变管理的疗法(例如如Psychol Addict Behav，2009年，第23卷第1期：第168-174页中；J.Consul.Clin.Psychol.，2005年，第73卷第2期：第354-359页中；或Case Reports inPsychiatry，第2012卷，文章编号731638中所述的)，基于社区强化机制取向的疗法(例如如Drug Alcohol Depend，2004年，第74卷：第1-13页中所述的)、基于激发性面谈的疗法(例如如J.Consul.Clin.Psychol.，2001年，第69卷第5期：第858-862页中所述的)、基于动机增强的疗法(例如如Drug Alcohol Depend，2007年，第91卷：第97-101页中所述的)或基于静默的疗法，诸如基于超觉静默的疗法(例如如Addiction，2004年，第99卷第7期：第862-874页；或J.Consul.Clin.Psychol.，2000年，第68卷第3期：第515-552页中所述的)；特别是基于权变管理的疗法。
如本文所用，术语“标准化心理治疗”或“标准化心理支持”是指标准咨询会话，例如每周一次，特别是集中于***类***食用的咨询。
如本文所用，表述“社会心理疗法或行为疗法是计算机辅助的”中的术语“计算机辅助的”是指包括使用电子工具诸如在线工具、智能电话、无线设备或健康应用的社会心理疗法或行为疗法。在一个实施方案中，如本文所用，表述“社会心理疗法或行为疗法是计算机辅助的”中的术语“计算机辅助的”应被理解为“计算机实施的”(即，社会心理疗法或行为疗法是计算机实施的)。
术语“与食品一起施用”是指例如具有含热量的任何固体或液体食物产品。可以例如在进食前三十分钟至例如在食用后一小时之间将所述剂量的mavoglurant或其药学上可接受的盐施用于受试者。特别地，在食用食物后立即直至食用后约三十分钟进行mavoglurant或其药学上可接受的盐的施用。
术语“遗传变异”是指基因序列相对于参考序列(例如，常见序列和/或野生型序列)的变化。遗传变异可以是重组事件或突变，诸如取代/缺失/***事件，如点突变和剪接位点突变。在一个实施方案中，遗传变异是mGluR5的遗传变异。
如本文所用，术语“治疗(treat/treating/treatment)”或“疗法”意指获得有益的或期望的结果，例如临床结果。有益的或期望的结果可包括但不限于如本文所定义的物质使用障碍患者的一种或多种症状，诸如与如本文所定义的物质使用障碍相关的焦虑症状或抑郁症状的减轻，特别是如本文所定义的***类***脱瘾中的如本文所定义的物质使用障碍患者的症状的减轻。治疗的一个方面是例如所述治疗应当对患者具有最小的副作用，例如，所用的药剂应当具有高水平的安全性，例如不产生先前已知治疗方案的副作用。如本文所用，例如关于病症的症状的术语“减轻”是指降低患者的病症的症状的频率和幅度中的至少一者。
如本文所用，术语“受试者”是指哺乳动物生物体，优选人类(男性或女性)。
如本文所用，术语“患者”是指患病的并将受益于治疗的受试者。
如本文所用，如果受试者(患者)在生物学上、医疗上或生活质量上受益于治疗，那么所述受试者“需要”这种治疗。
术语“药物组合物”在本文中被定义为指含有待施用于受试者以便治疗影响受试者的特定病症(即疾病、障碍或病症或其临床症状中的至少一种)的至少一种活性成分或治疗剂的混合物或溶液。
如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等以及它们的组合，如本领域技术人员已知的(例如，参见Remington's Pharmaceutical Sciences，第22版，Mack Printing Company，2013年，第1049-1070页)。除了与活性成分不相容的任何常规载体之外，考虑其在治疗组合物或药物组合物中的用途。
术语“药物”、“活性物质”、“活性成分”、“药学活性成分”、“活性剂”或“治疗剂”应被理解为意指游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物，特别是本文指定类型的化合物。特别地，如本文(例如，上文实施方案中的任何实施方案中，或下文权利要求中的任何权要求中)所用，提及的“mavoglurant或其药学上可接受的盐与另外的活性剂组合”是指mavoglurant与例如选自抗抑郁药、抗精神病药和抗焦虑药的至少一种另外的活性剂组合。
术语“速释形式”是指被设计成在体内施用后立即释放活性物质的药物组合物。
术语“调释形式”是指不立即释放活性物质，但提供持续、延迟、连续、逐渐、延长或脉冲释放，因此相对于速释形式，调释形式能显著地改变血浆药物水平的药物组合物。术语“调释形式”涵盖被描述为控释形式、缓释形式、延释形式和长效形式的形式；特别是缓释形式。
术语“组合”或“药物组合”是指一个单位剂型的固定组合(例如，胶囊、片剂、囊片或微粒)、非固定组合或用于联合施用的套件，其中本发明的化合物和一种或多种组合伴侣(例如，如本文指定的另一种药物，也称为另外的“药物活性成分”、“治疗剂”或“助剂”)可以同时独立施用或在时间间隔内分开施用，尤其是其中这些时间间隔允许组合伴侣显示出合作效果，例如协同作用。如本文所用的术语“共同施用”或“联合施用”等意指涵盖将选定的组合伙伴施用于有需要的单一受试者(例如患者)，并且旨在包括其中药剂不必通过相同施用途径施用或同时施用的治疗方案。术语“固定组合”意指活性成分，例如本发明的化合物和一种或多种组合伴侣均以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”意指活性成分，例如本发明的化合物和一种或多种组合伴侣均作为单独的实体同时或依次施用于患者，并且没有具体的时间限制，其中这种施用在患者体内提供治疗有效水平的所述两种化合物。
本发明的化合物可以通过相同或不同的施用途径分开施用，或与其他药剂一起在相同的药物组合物中施用。在本发明的联合疗法中，本发明的化合物和其他治疗剂可由相同或不同的制造商制造和/或配制。此外，本发明的化合物和其他治疗剂可以在以下情况下合在一起形成联合疗法：(i)在将组合产品释放给医师之前(例如在包含本发明的化合物和其他治疗剂的试剂盒的情况下)；(ii)在施用前不久由医师自己(或在医师的指导下)；(iii)例如在本发明的化合物和其他治疗剂的依次施用期间，在患者自身中。
如本文所用，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则本发明的上下文中(尤其是权利要求的上下文中)使用的术语“一个”、“一种”、“该/所述”和类似的术语应理解为包括单数和复数。
除非另有要求，否则本文提供的任何和所有示例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地阐述本发明，而不对本发明的范围构成限制。
如本文所用，本发明的化合物(如本文上下文所用，另选地称为化合物(I))是具有下式的mGluR5拮抗剂：(-)-(3aR,4S,7aR)-4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-羧酸甲酯，也称为(-)-(3aR,4S,7aR)-4-羟基-4-[2-(3-甲基苯基)乙炔基]全氢吲哚-1-羧酸甲酯，也称为mavoglurant
，其可例如如WO2003/047581中所述那样制备，例如在实施例1中，或如WO2010/018154中所述那样制备。通过引用方式并入本文的WO2003/047581也描述了其体外生物数据，如第7页所述。如本文所用，“mavoglurant”是指游离形式，并且任何提及的“其药学上可接受的盐”是指其药学上可接受的酸加成盐。如本文所用，除非本文另有说明，否则如本发明的上下文中(尤其是上文或下文的实施方案中的任何实施方案和权利要求的上下文中)所用的术语“mavoglurant或其盐，诸如药学上可接受的盐”因此应被理解为包括其游离形式和其药学上可接受的盐两者。
在一个实施方案中，化合物(I)也旨在表示同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有上式所示的结构，不同的是一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子代替。可掺入本发明的化合物中的同位素包括例如氢的同位素，即下式的化合物：
其中每个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23独立地选自H或氘；条件是化合物中存在至少一个氘。在其他实施方案中，化合物中存在多个氘原子。
此外，某些同位素，特别是氘(即2H或D)的掺入可提供因更大的代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量要求或治疗指数或耐受性的改善)而带来的某些治疗优点。应理解，此上下文中的氘被认为是本发明的化合物的取代基。氘的浓度可由同位素富集因子定义。如本文所用，术语“同位素富集因子”意指指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。如果将本发明的化合物中的取代基表示为氘，则这种化合物对于每个指定的氘原子具有至少3500(在每个指定的氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)、至少5000(75％的氘掺入)、至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。应当理解，术语“同位素富集因子”可以与针对氘所述相同的方式应用于任何同位素。
可掺入本发明的化合物中的同位素的其他示例包括氢的同位素，而不是氘、碳、氮、氧和氟，诸如分别为3H、11C、13C、14C、15N、18F。因此，应当理解，本发明包括掺入任何上述同位素中的一种或多种(这些同位素包括例如放射性同位素诸如3H和14C)的化合物，或其中掺入非放射性同位素诸如2H和13C的那些同位素。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C标记的化合物)、反应动力学研究(用例如2H或3H标记的化合物)、检测或成像技术，诸如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定或患者的放射性治疗。特别地，18F或标记的化合物可特别期望用于PET或SPECT研究。同位素标记的化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本发明的化合物的那些所述制备的方法，通过使用合适的同位素标记的试剂代替先前采用的未标记的试剂来制备。
如本文所用，术语一种或多种“游离形式”是指非盐形式的化合物，诸如相应化合物的无碱形式或无酸形式，例如本文指定的化合物(例如，如本文所定义的mavoglurant或另外的药物活性成分)。
如本文所用，术语“盐形式”或一种或多种“盐”是指相应化合物的酸加成盐或碱加成盐，例如本文所指定的化合物(例如，如本文所定义的mavoglurant或另外的药物活性成分)。“盐”特别地包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保持化合物的生物有效性和特性并通常不是生物学上或其他方面不期望的盐。如本文所指定的化合物(例如，如本文所定义的mavoglurant或另外的药物活性成分)可以能够由于存在氨基和/或羧基基团或与其类似的基团而形成酸式盐和/或碱式盐。本发明的化合物能够形成酸加成盐，因此，如本文所用，术语“mavoglurant的药学上可接受的盐”意指mavoglurant的药学上可接受的酸加成盐。
药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成。
盐可衍生自的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
盐可衍生自的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。
盐可衍生自的无机碱包括例如铵盐和元素周期表第I-XII族的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别合适的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
盐可衍生自的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星青霉素、胆碱酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
药学上可接受的盐可通过常规化学方法从碱性或酸性部分合成。通常，此类盐可通过使游离酸形式的化合物与化学计量量的适当的碱(诸如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应来制备，或者通过使游离碱形式的化合物与化学计量量的适当的酸反应来制备。这些反应通常在水或有机溶剂中或在两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，期望使用非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。另外的合适的盐的列表可见于例如“Remington'sPharmaceutical Sciences”，第22版，Mack Publishing Company(2013年)；以及“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，2011年，第2版)。
本文所指定的化合物(例如，如本文所定义的mavoglurant或另外的药物活性成分)可诸如以片剂、胶囊、囊片或微粒的形式通过常规途径施用，特别是口服施用，这些形式可根据本领域(例如“Remington Essentials of Pharmaceutics”，2013年，第1版，由LindaFelton编辑，由Pharmaceutical Press出版，2012年，ISBN 978 0 85711 105 0；特别是第30章中)已知的药物技术制造，其中药物赋形剂例如如“Handbook of PharmaceuticalExcipients，2012年，第7版，由Raymond C.Rowe、Paul J.Sheskey、Walter G.Cook和MarianE.Fenton编辑，ISBN 978 0 85711 027 5”中所述。特别地，WO2014/199316描述了包含mavoglurant的制剂，特别是其调释制剂，并且通过引用方式并入本文，更特别地并入其中的实施例、优选的实施方案和权利要求中。
本发明的药物组合物或组合可以是包含1mg至300mg，特别地50mg至200mg，诸如50mg至100mg，更特别地200mg的量的mavoglurant(是指mavoglurant的游离形式的量，并且如果使用其盐，则该量将相应地改变；特别地mavoglurant为游离形式)的单位剂型(例如，片剂、胶囊、囊片或微粒)。对于上述用途/治疗方法，适当的剂量可以根据多种因素诸如例如年龄、体重、性别、施用途径或所采用的盐而变化。在例如50kg-70kg体重的患者中，所示的日剂量为例如200mg/每日两次(是指mavoglurant的游离形式的量，如果使用其盐，则该量将相应地改变)。
缩写
EtG＝乙基葡糖苷酸
DSM 5＝第5版《精神障碍诊断与统计手册》
CUD＝***使用障碍
BE＝苯甲酰爱康宁
PK＝药代动力学
TLFB＝时间线跟踪
mg＝毫克
bid＝b.i.d＝每日两次
ECG＝心电图
SoA＝护理标准
C-SSRS＝哥伦比亚***严重程度评定量表
BDI＝贝克抑郁量表
STAI＝状态-特质焦虑量表(2部分：状态或S-焦虑和特质或T-焦虑)
还评价了CGI＝临床总体印象(2部分：CGI-S[所评定的疾病严重程度]、CGI-I[所评定的自基线的变化])。
FDA＝食品药品监督管理局
SE＝标准误差
Θ＝***使用天数的估计比例
LLOQ＝定量下限LLOQ
ULOQ＝定量上限ULOQ
以下实施例用于说明本发明而不限制其范围。
实施例
实施例1：评价患有物质使用障碍的患者中Mavoglurant的效果的临床试验，其中 物质是******
试验设计
这是2期随机、患者和研究者盲法、安慰剂对照、平行组研究。
试验参与者
根据第5版《精神障碍诊断与统计手册》(DSM 5)诊断患有***使用障碍(CUD)的患者如果鼻内使用***作为主要施用途径；最近已使用***，如对一种或多种苯甲酰爱康宁(BE)的阳性尿筛所证实的；正在寻找***依赖性的治疗方法并希望减少或停止***使用，则认为这些患者符合纳入条件。
目前诊断为对于除***或物质使用障碍的当前治疗方法之外的任何其他***为中度或重度物质使用障碍的患者被排除在研究之外。
/>
试验程序
该研究在患有CUD的患者中进行，并由大约21-天的筛选期、随后7天的基线期、98天的门诊治疗期和最后一次研究药物施用大约14天后的研究结束访视评估(图1A)组成。研究治疗每天两次(分开约12小时的间隔)与食物一起服用。对于mavoglurant组[mavoglurant(游离形式)作为调释制剂提供(例如在WO2014/199316中)]中的患者，进行逐步增加剂量方案达14天(从第1天至第7天：50mg每日两次，从第8天至第14天：100mg每日两次)，接着200mg每日两次持续84天。
终点
主要终点是通过时间线跟踪[TLFB]***自我报告的报告评价的治疗期期间***使用天数的比例。次要终点包括***代谢物苯甲酰爱康宁(BE)的对数变换的定量测量值的每周尿液分析、安全性评价(临床参数、***意念、不良事件[AE]和每次访视时的严重不良事件[SAE])以及血浆中mavoglurant的给药前水平和给药后水平。探索性终点包括临床总体印象(CGI；2部分：CGI-S[所评定的疾病严重程度]、CGI-I[所评定的自基线的变化])。
统计分析
对于主要终点，对***使用天数的比例进行贝叶斯分析。假设其是具有正态分布的连续结果。使用协方差分析(ANCOVA)模型以基线用作协变量来分析治疗期内***使用天数的比例。通过使用重复测量值的线性混合模型(MMRM)分析纵向数据(每周使用和每月使用)来比较治疗组之间随时间推移的食用曲线。该模型评价了在mavoglurant和安慰剂之间***使用天数的比例差异<0以及＜-10％的后验概率。基于该适应症中的文献，10％的天数差异被视为最小的临床相关效果，并且20％的差异将是非常有希望的效果。如果满足以下两个概念验证(PoC)标准，则认为本研究显示阳性疗效信号：
mavoglurant和安慰剂之间***使用天数的比例差异＜0存在至少90％的可能性；
mavoglurant和安慰剂之间***使用天数的比例差异＜-10％存在至少50％的可能性。
以90％CI和P值提供对mavoglurant和安慰剂之间的差异的估计值。如果认为数据的分布不正常，则使用其他模型进行灵敏度分析。
通过治疗和访视/时间来汇总生命体征、心电图(ECG)和临床实验室评估的数据。在给药前和早晨给药后2小时(±1小时)取样窗口期记录mavoglurant血药浓度，并提供血药浓度的汇总统计。
假设***使用天数的比例的标准偏差为32％，确定68名患者(31名患者服用mavoglurant和37名患者服用安慰剂)的样本量。如果退出率高于预期(高20％)，则由于安全性之外的原因而退出研究的患者可能已经被替代。如果mavoglutant的***使用天数的比例与安慰剂的***使用天数的比例相等，则在研究结束时达到目标疗效(成功)的概率为10％，并且如果mavoglurant和安慰剂之间***使用天数的比例的真实差异＜-20％，则概率为＞85％。对于每组24名患者的样本量(假设20％的患者从分析中排除)，如果真实差异＜-20％，则成功概率为＞80％。
参与者
总共随机分配71名患者；33名患者随机分配至mavoglurant组，并且38名患者随机分配至安慰剂组(图1B)。在随机分配至mavoglurant组的33名患者中，两名患者不接受治疗。在随机分配至安慰剂组的38名患者中，一名患者不接受治疗。因此，总共68名患者接受治疗(31名患者服用mavoglurant和37名患者服用安慰剂)。总之，有17名患者未完成研究，主要是由于他(她)们自己的决定—3名患者未接受治疗，14名患者因停药未完成研究。大多数患者是白种人(98.5％)、男性(82.4％)并且年龄在18岁和57岁之间。
主要终点的分析
主要终点是在治疗期期间(治疗的第1天至最后一天)通过TLFB评估的***使用天数的比例。对于每名受试者，通过将治疗期期间的***使用天数的数值除以治疗期(即对于完成者为98天，并且在研究治疗过早中止的情况下为第1天与最后一次给药日期之间的天数)来计算***使用天数的比例。在整个研究期间，使用TLFB记录每天***食用(是/否)。
次要终点的分析
疗效(药效学)
尿液定量测量
每周两个尿液样品提供BE(***的代谢物)的对数变换的定量测量值。使用2样品t-检验比较在整个治疗期内mavoglurant组和安慰剂组之间阳性尿液样品的比例。使用与用于每周使用天数比例的模型相似的混合模型分析对数变换的定量尿液BE值的周曲线，不同的是不包括基线协变量。
酒精食用
使用TLFB记录受试者的酒精食用。每天记录饮用的次数。使用ANCOVA模型，以治疗作为因素、国家和过去的酒精食用作为协变量比较在总研究治疗期期间各组之间酒精食用天数的比例。过去食用酒精是筛选访视前28天内酒精的比例，使用TLFB进行回顾性评价。获得mavoglurant和安慰剂之间差异的点估计值和相关95％CI。对每周饮用次数重复相同的分析。
脱瘾
如果受试者完成了14周治疗期并且在最后x周脱瘾(x＝1、2、3....14)，则认为他(她)们在最后x治疗周脱瘾。如果受试者未完成14周治疗期，则认为他(她)们未脱瘾。
安全性
生命体征(BP、脉搏率、体温)、ECG和临床实验室评估的数据通过治疗、受试者、访视/时间列出；标记异常(如果范围可用)。
不良事件
所有获得的关于AE的信息均通过治疗和受试者展示。具有AE的受试者的人数和百分比根据身体***和按治疗分类的PT来制表。在身体***内具有多个AE的受试者仅对该身体***和治疗的总数计数一次。
药代动力学
PK分析集用于该分析。由于取样时间安排有限，未计算常规PK参数。Mavoglurant血药浓度数据通过治疗、受试者和访视/取样时间点列出。通过治疗和访视/取样时间点提供描述性汇总统计，包括低于LLOQ的浓度频率(n，％)。在给药前和早晨给药后2小时±1小时取样窗口期列出血药浓度，并提供血药浓度的汇总统计。该数据是总群体PK模型的一部分。在汇总统计中将LLOQ以下的浓度处理为零。如果数据集包括零值，则不报告几何平均值。
探索性终点的分析
毛发分析
毛发分析被用作尿液样品收集的辅助手段，并帮助记录药物使用史。收集毛发样本，并且在基线和研究结束时收集。毛发短于3cm或者毛发脱色和/或染色(接近4cm)的患者被排除在该评价之外。如果只有长毛发的发梢脱色，则收集样品。
将定量测量值对数变换，并且计算研究结束和基线之间的各个比率并通过治疗、受试者和访视/时间列出。研究随时间推移的对数变换的数据曲线，在治疗组之间进行比较，并评价毛发中、尿液中和时间线跟踪中的***测量值和酒精测量值之间的关系。通过治疗和访视/时间提供汇总统计。创建热图以观察对数变换的定量测量值的趋势。为了研究所测定的化合物的对数变换的定量测量值与时间线跟踪***测量值和酒精测量值之间的关系，创建研究结束结果的散点图。如果观察到线性关系，则将回归线拟合到散点图。研究结束周结果用于时间线跟踪信息。
LLOQ和ULOQ的处理
为了确保毛发分析定量参数只有数值，
如下输入截尾值：
·低于LLOQ的值用LLOQ/2代替。
·高于ULOQ的值用ULOQ代替。
输入值用于汇总统计、推理分析和绘图(用特殊符号)。低于LLOQ的值和高于ULOQ的值这样在列表中示出。在汇总(图S2)中包括值分别低于LLOQ和高于ULOQ的频率(n，％)。如果在任何时间点对于任何治疗组，输入数据的比例大于20％，则将说明在一些时间点对于一些治疗组处于定量限之外的值的比例大于20％并且在此类情况下汇总统计存在严重偏差的脚注添加到汇总统计表中。如果在所有治疗组和时间点内，给定测量值的输入数据的比例大于50％，则不提供汇总统计，而仅列出数据。
脱瘾
如果受试者完成了14周治疗期并在最后x周(其中x＝1、2、3....14)脱瘾，则认为他们在最后x治疗周脱瘾。如果受试者未完成14周治疗期，则认为他(她)们未脱瘾。计算基于脱瘾的二元反应变量。
增加该分析以便知晓脱瘾率，因为这是III期CUD研究中的重要终点。计算基于脱瘾的二元反应变量。
临床结果测量值
临床结果评价(COA)
临床结果评价诸如患者报告的结果和观察者报告的结果是用于评价和记录何时进行每次评价的详细描述的特定方法。安全性评价如下所述。
患者报告的结果包括：
1.TLFB***：是一种***评价方法，其获得***日摄入量的估计值并已用临床和非临床群体进行评估。人们使用日历对他(她)们在从会谈日期起可变化最长达12个月的指定时间段内***日使用量进行回顾性估计。可以使用几种记忆辅助工具来加深回忆(例如，日历；关键日期用作报告***使用量的基准)。已经表明***TLFB对多个***使用组具有良好的心理测量特征，并且可产生提供关于个体的***使用(例如，***使用的模式、可变性和量级)的大量信息的变量。当需要相对精确地估计***使用量时，特别是当治疗前后)完全使用时，推荐使用该方法。临床上，TLFB可用于提供关于***食用的反馈，以试图提升客户改变的动机。
2.TLFB酒精：是一种饮酒评价方法，其获得日饮酒量的估计值并已用临床和非临床群体进行评估。人们使用日历对他(她)们在从会谈日期起可变化最长达12个月的指定时间段内日饮酒量进行回顾性估计。可以使用几种记忆辅助工具来加深回忆(例如，日历；关键日期用作报告饮酒量的基准；标准饮酒转换)。已经表明酒精TLFB对多个饮酒者组具有良好的心理测量特征，并且可产生提供关于个体的饮酒(例如，饮酒的模式、可变性和量级)的大量信息的变量。当需要相对精确地估计饮酒量时，特别是当需要完全了解饮用天数(即，高风险天数和低风险天数)(评估治疗前/治疗后的饮酒)时，推荐使用该方法。临床上，TLFB可用于提供关于饮酒的反馈，以试图提升客户改变的动机。总之，酒精TLFB方法提供了相对准确的饮酒描述，并且具有临床和研究两种效用。
3.BDI-II：是英国国家卫生与临床优化研究所认可的用于初级护理的仪器，用于测量基线抑郁症严重程度和对治疗的反应性。
4.STAI：是一种评估工具，用于测量焦虑症的当前症状的存在和严重程度以及焦虑的一般化倾向。在该量度内存在2个子量表。首先，状态焦虑量表(S-焦虑)使用测量忧虑、紧张、神经紧张、忧虑的主观感觉和自主神经***的激活/唤醒的项目，询问回答者“现在”如何感觉来评估焦虑症的当前状态。特质焦虑量表(T-焦虑)评估“焦虑倾向性”的相对稳定的方面，包括平静、自信和安全感的一般状态。
5.C-SSRS：哥伦比亚***严重程度评定量表(C-SSRS)是一种前瞻性评价***意念和***行为的问卷调查。C-SSRS必须在每次访视(包括未计划的访视)时施用。C-SSRS使用半结构化会谈来研究受试者反应，由在其施用中已接受过培训和认证的个体施用。在第一次研究访视时，施用C-SSRS的“基线/筛选”形式。该形式评价受试者的生命期间和预定义的时间段期间的***意念和***行为。在随后的访视中，施用“自上一次访视”形式。如果在筛选和/或基线后的任何时间，C-SSRS的***意念部分的项目4或项目5上的评分为“是”，或者在***行为部分的任何项目上的评分为“是”，则必须将受试者转交医疗保健专业人员以进行进一步的评价和/或治疗。研究者在与受试者所转交的医疗保健专业人员的协商下作出是否应当中止研究治疗的决定。此外，必须将所有危及生命的事件报告为SAE。例如，如果受试者对***行为部分中的一个问题回答为“是”，如果该事件是危及生命的，则必须报告SAE。将所有“非***性自伤行为”事件(***行为部分也包括这个问题)都报告为AE并分配适当的严重程度等级。
观察者报告的结果：
1.临床总体印象(CGI)是在患有精神障碍的患者的治疗研究中测量症状的严重程度、治疗反应和治疗的疗效的等级量表。CGI提供了临床医师确定的总体汇总测量值，其考虑了所有可用的信息，包括对患者的病史、社会心理环境、症状、行为和症状对患者的工作能力的影响的了解。CGI由熟悉所研究疾病和可能的治疗进展的经验丰富的临床医师评定。评定CGI时不考虑临床医师的任何临床变化是由于药物治疗或不是由于药物治疗引起的观点并且不考虑症状的病因学。如上所述，CGI具有两部分：评定疾病严重程度的CGI-严重程度，和评定自治疗开始(基线)变化的CGI-改善。
缺失值的处理/删失/中止
在研究治疗过早中止的情况下，在两种TLFB数据均可用并正进行研究治疗的时间段进行主要变量的计算。在按照TLFB完成指南的访视和研究者的访视检查之间不期望缺失数据。对于灵敏度分析，在纵向分析中包括不完整的曲线。
结果
主要终点
如通过***TLFB所评价的，在98天施用mavoglurant/安慰剂之后，在治疗差异＜0时减少***使用的后验概率≥99.0％，和在治疗差异＜-10％时后验概率≥36.6％。各组(mavoglurant组-安慰剂组)之间的差异是统计意义上显著的(P＝0.021)(图2A和图S1A)。
a)初步分析(图2B)
PoC标准
1.治疗期(14周)内的贝叶斯分析P(θmavoglurant-θ安慰剂<0|数据)＝0.999[满足PoC标准1(P>0.90)]
2.P(θmavoglurant-θ安慰剂<-10％|数据)＝0.366[不满足PoC标准2(P<0.50，并且各组之间的差异为8.7％<10％)]
b)补充分析：MMRM显示各组之间每月***使用比例的差异。每月比例在第2个月、第3个月和第4个月时是统计意义上不同的。在第2个月时，达到8％的差异(P＝0.042)，而在第3个月时，达到14％的差异(P＝0.003)(图2C)。
次要终点和探索性终点
与安慰剂(P＝0.025)相比，如通过尿液***(BE)评价的，mavoglurant显著减少***食用(图3)。
如通过CGI所评价的，mavoglurant与相比于安慰剂显著增强的临床改善相关(‘极大的’和‘很大的’改善：对于mavoglurant为90.9％相比于对于安慰剂为46.6％)(图S3C)。与安慰剂相比，对于mavoglurant，自基线的改善(CGI-I)是高度显著的(P＜0.001)。
基于自基线花费在***上的钱数，相比于安慰剂组(16.7％)，mavoglurant组(41.4％)中更大比例的患者在研究的最后3周显示出***脱瘾(P＝0.040)，如通过自我报告(TLFB)和阴性尿液BE所定义的(图S1)。对于酒精脱瘾观察到类似的结果(图4)。
如通过STAI和BDI所评价的，mavoglurant减轻了焦虑和抑郁症状，但相比于安慰剂的差异是统计意义上不显著的(对于S-焦虑，P＝0.144并且对于T-焦虑，P＝0.425；对于BDI-II，P＝0.696)(图S3A；图S3B)。
在毛发分析中，与安慰剂相比，***及其代谢物***显示出自基线减少更多(图S2)。
如通过TLFB所评价的，虽然相比于安慰剂的差异是统计意义上不显著的(P＝0.072)，但mavoglurant减少了酒精食用(图6；图7)。
安全性和不良反应
在研究期间未报告死亡(图5)，并且在生命体征、ECG或临床安全性实验室参数中没有重要发现。如通过哥伦比亚***严重程度评定量表(C-SSRS)所评价的，最少数量的患者具有主动***意念。发病率较高的AE与中枢神经***相关(图S3)。总AE率在mavoglutant组和安慰剂组之间是相当的，但是mavoglurant组具有更高比率的精神病症状。几天后观察到药物相关的AE消失。药代动力学结果报告于图S3D中。
结果汇总
Mavoglurant在治疗结束(EOT)时，在治疗差异＜0时减少***使用的后验概率≥99.0％，和在治疗差异＜-10％时后验概率≥36.6％。Mavoglurant和安慰剂之间的差异是统计意义上显著的(P＝0.021)。在EOT时，尿液中BE的水平显著低于安慰剂中的水平(P＝0.025)。相比于安慰剂组(46.6％)，治疗组中90.9％的患者的抑郁和焦虑症状非显著减轻，但总体功能显著改善(P＜0.001)。Mavoglurant是安全和耐受性良好的，并且79％的患者在EOT时完成了研究。
我们的数据(参见如上文提及和下文描述的附图)表明，mavogluant在CUD患者中是安全和耐受性良好的，具有良好的耐受性，在mavoglurant组中没有戒断并且没有死亡或SAE。在CUD患者中，mavoglurant显著减少了***食用。未满足PoC标准2，但需要注意的是，其原因是mavoglurant对减少***使用的效果随时间推移而增强，并且在研究结束时最明显。预定义的统计分析包括患者服用mavoglurant的时间，而不仅仅是在效果最显著时的最后一个月。相比于安慰剂组中的患者(16.7％)，mavoglurant组(41.4％)中更大比例的患者在研究的最后3周显示出***使用脱瘾(P＝0.040)，如通过自我报告(TLFB)和阴性尿液BE所定义的。与安慰剂相比，在施用mavoglurant 98天后尿液中的BE水平更低，这证实了TLFB的评价结果。如通过临床总体印象-改善量表所测量的总体功能的改善与施用mavoglurant相关的***使用减少一致。在第98天，mavoglurant组的总体功能比安慰剂组有更大的改善，这与***减少一致。在mavoglurant组中，90.9％的患者在第98天得到“极大的”或“很大的”改善，而安慰剂组为46.6％的患者。
实施例2：评价患有物质使用障碍的患者中Mavoglurant的效果的临床试验，其中 物质是***，
是***类***(例如甲基***)
研究目标和终点
/>
研究设计
这是在患有物质使用障碍的患者中的随机、受试者和研究者盲法、平行组、安慰剂对照研究，其中物质是***类***(例如甲基***)。该研究由大约21天筛选期，随后7天基线；98天门诊治疗期(14天逐步增加剂量，随后84天维持剂量)和最后一次研究药物施用大约14天后的最终研究结束访视评估组成。研究中每名患者的总持续时间长达大约20周。
研究访视(第1天至第112天)：研究访视以每周两次频率的流动设置进行。在这些访视期间，收集尿液样品以供药物(和其他药物代谢物)筛选以及安全性/疗效评价。
筛选(第-28天至第-8天)：包括安全性检查和其他临床测试，确定患者的初始资格。在筛选时符合资格标准的患者获准接受基线评估。
基线(第-7天至第-1天)：除了安全性评估之外，还包括患者在各种量表和问卷调查上的自我评价。在基线期间，自我报告的***类***(例如甲基***)使用(TLFB)史，并在两个不同的日期收集两个尿液样品，其中第二个样品在随机化前3天收集，以表明***类***(例如甲基***)使用的脱瘾。
治疗(第1天至第98天)：在基线后，在第1天，向符合条件的患者以1:1的比例随机分配mavoglurant(游离形式)或安慰剂。
·A组—mavoglurant(游离形式)：前2周的逐步增加剂量方案：从第1天到第7天50mg每日两次，从第8天到第14天100mg每日两次，随后以200mg每日两次给药84天。
在本研究中已基于来自所完成的mavoglurant研究的安全性、耐受性和药代动力学数据选择用于评估所选的剂量(200mg每日两次/调释制剂)。
·B组：匹配的安慰剂。
研究药物：以调释制剂(例如WO2014/199316中)提供的mavoglurant(游离形式)并且每天两次(每日两次)，在早上和晚上(分开大约12小时的间隔)与食物一起服用。对于涉及任何研究评价或PK/尿液样品收集的所有流动早晨访视，研究药物由患者在研究中心自己施用并由研究人员监督。在这些天，在研究中心供应标准早餐，并由患者在他/她的药物摄入期间食用。
在治疗期期间，患者还经历了各种量表和调查问卷的评价，以及安全性评价和在按照SoA给药前和给药后2±1小时的药代动力学取样。
尿液样品(第1天至第113天)：在研究中心每周收集两次样品，并进行至少48小时分离测试，例如星期二和星期五或星期一和星期四或星期二上午和星期四下午。样品收集在工作人员观察下，并且定量测定***类***(例如甲基***)代谢物的存在。在研究进行期间收集尿液样品：28个样品来自保持治疗14周的患者(4个样品在逐步增加剂量的第1周至第2周中收集)；24个样品在第3周至第14周(维持剂量)中收集；4个样品在第15周至第16周(随访)中收集，并且最后1个样品在研究结束访视时收集。如果患者未能就诊或拒绝在计划的测试日提供样品，则认为样品是阳性的，除非准许因故(例如，疾病、其他个人原因)缺席。在缺失或拒绝样品的情况下，在第二天尽可能地收集样品。
确保药物和方案的依从性的临床支持：
·药物依从性：在PK采集日和涉及尿液取样评价的所有其他日期，在晨剂量的研究药物施用时
患者就身处研究场所。在这些天，研究药物自身施用由研究人员监督，在吞食药物后通过口腔检查来确保依从性。为了监测药物依从性，向患者提供个体药物治疗日志(小册子)以记录研究药物的施用。研究者和/或研究人员至少每周使用片剂计数来监测药物依从性。通过将患者的药物治疗日志自我报告的数据与归还的瓶或泡罩(取决于包装形式)中片剂的总数进行比较来验证剂量依从性。将依从性计算为服用的片剂总量除以治疗阶段期间计划服用的总量。如果研究者觉得这是合适的，则也可以在门诊期期间联系患者以确认依从性。
群体
年龄为18岁至65岁(包括端值在内)的诊断为物质使用障碍(其中物质是***类***(例如甲基***))的患者入选本研究。
统计模型和分析方法
主要变量：是在治疗期期间(第1天至第98天)***类***(例如甲基***)使用天数的比例。
对于每名患者，通过除以治疗期(即对于完成者为98天，并且在研究治疗过早中止的情况下为第1天与最后一次给药日期之间的天数)期间的***类***(例如甲基***)使用天数的数值来计算***类***(例如甲基***)使用天数的比例。认为它是连续变量。在整个研究期间，使用TLFB每天记录***类***(例如甲基***)食用(是/否)。
对***类***(例如甲基***)使用天数的比例进行贝叶斯分析。假设其是具有正态分布误差的连续结果。拟合了以治疗为因素并以过去食用***类***(例如甲基***)作为协变量的线性模型。无信息先验分布用于所有参数。过去食用***类***(例如甲基***)是筛选访视前3个月内***类***(例如甲基***)使用天数的比例，其使用TLFB评价。
无信息先验分布用于所有参数。过去食用***类***(例如甲基***)是筛选访视前3个月内***类***(例如甲基***)使用天数的比例，其使用TLFB评价。该模型评估了在mavoglurant和安慰剂之间***类***(例如甲基***)使用天数的比例差异<0以及＜-10％的后验概率。基于该适应症中的文献，10％的天数差异被视为最小的临床相关效果，并且20％的差异是非常有希望的效果。如果满足以下2个标准，则研究显示阳性疗效信号：
1.mavoglurant和安慰剂之间***类***(例如甲基***)使用天数的比例差异＜0存在至少90％的可能性
2.mavoglurant和安慰剂之间***类***(例如甲基***)使用天数的比例差异＜-10％存在至少50％的可能性
如果数据的分布不是正态的，则使用其他模型，如负二项回归来执行灵敏度分析。此外，通过使用重复测量值的混合模型分析纵向数据(每周使用)来比较治疗组之间随时间推移的食用曲线。
次要变量：包括治疗期内阴性UDS的比例，并将以与主要变量相同的方式分析。安全性和PK是本研究的次要终点。

Claims (19)

1.Mavoglurant或其药学上可接受的盐用于制造用于物质使用障碍的治疗中药物的用途，其中所述物质是***类***。
2.Mavoglurant或其药学上可接受的盐用于制造用于减少物质使用障碍患者的物质使用的治疗中药物的用途，其中所述物质是***类***。
3.Mavoglurant或其药学上可接受的盐用于制造用于防止物质使用障碍患者的物质使用复发的治疗中药物的用途，其中所述物质是***类***。
4.Mavoglurant或其药学上可接受的盐用于制造用于促进物质使用障碍患者的物质脱瘾的治疗中药物的用途，其中所述物质是***类***。
5.Mavoglurant或其药学上可接受的盐用于制造用于与物质使用障碍相关的抑郁或焦虑症状的治疗中药物的用途，其中所述物质是***类***。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的mavoglurant或其药学上可接受的盐的用途，其中所述***类***使用的方法是吸入(即吸烟)、静脉内注射、吹鼻(即嗅吸)或口服摄取所述***类***。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的mavoglurant或其药学上可接受的盐的用途，其中所述物质使用障碍与精神病障碍诸如***人格障碍、边缘性人格障碍、抑郁症、焦虑症、精神***症、注意力缺陷多动障碍、双相情感障碍、强迫性障碍或暴食障碍共病。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的mavoglurant或其药学上可接受的盐的用途，其中所述用途例如在个体或团体层面上与标准化心理治疗组合。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的mavoglurant或其药学上可接受的盐的用途，其中所述用途与社会心理疗法或行为疗法或它们的组合，特别是基于权变管理的疗法组合。
10.根据权利要求9所述的mavoglurant或其药学上可接受的盐的用途，其中所述社会心理疗法或所述行为疗法是计算机辅助的。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的mavoglurant或其药学上可接受的盐的用途，其中mavoglurant或其药学上可接受的盐与苏沃雷生、安非他酮或米氮平或它们的盐，特别是米氮平或其盐组合施用。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的mavoglurant或其药学上可接受的盐的用途，其中mavoglurant或其药学上可接受的盐与另外的活性剂组合施用，例如其中所述另外的活性剂选自抗抑郁药、抗精神病药和抗焦虑药。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的mavoglurant或其药学上可接受的盐的用途，其中所述患者具有与物质使用障碍相关的遗传变异。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的mavoglurant或其药学上可接受的盐的用途，其中mavoglurant或其药学上可接受的盐以速释形式或调释形式施用。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的mavoglurant或其药学上可接受的盐的用途，其中mavoglurant或其药学上可接受的盐以50mg/每日两次至200mg/每日两次，特别是50mg/每日两次、100mg/每日两次或200mg/每日两次诸如200mg/每日两次的量施用。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的mavoglurant或其药学上可接受的盐的用途，其中所述物质使用障碍与狂饮障碍或酒精使用障碍相关。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的mavoglurant或其药学上可接受的盐的用途，其中所述***类***选自***、右旋***、甲基***、哌甲酯、甲卡西酮、芬乙茶碱、麻黄碱、伪麻黄碱、哌甲酯、3,4-亚甲基二氧甲基***、安非拉酮、赖氨酸***、苯丁胺、苄非他明、美芬丁胺、米多***(midoamfetamine)、替***、4-羟基***和甲氧麻黄酮，特别是甲基***。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的mavoglurant或其药学上可接受的盐的用途，其中所述***类***是甲基***。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的mavoglurant或其药学上可接受的盐的用途，其中所述物质使用障碍是轻度物质使用障碍、中度物质使用障碍或重度物质使用障碍。
CN202180083499.5A 2020-12-11 2021-12-09 mGluR5拮抗剂用于治疗***成瘾的用途 Pending CN116710084A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063124565P 2020-12-11 2020-12-11
US63/124,565 2020-12-11
PCT/IB2021/061503 WO2022123482A1 (en) 2020-12-11 2021-12-09 Use of mglur5 antagonists for treating amphetamine addiction

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116710084A true CN116710084A (zh) 2023-09-05

Family

ID=79024130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180083499.5A Pending CN116710084A (zh) 2020-12-11 2021-12-09 mGluR5拮抗剂用于治疗***成瘾的用途

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20240050408A1 (zh)
EP (1) EP4259126A1 (zh)
JP (1) JP2023552833A (zh)
CN (1) CN116710084A (zh)
AU (1) AU2021397439A1 (zh)
CA (1) CA3203607A1 (zh)
IL (1) IL303248A (zh)
WO (1) WO2022123482A1 (zh)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0128996D0 (en) 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
AU2003270166A1 (en) * 2002-09-10 2004-04-30 Novartis Ag Mglu receptors antagonists for treating disorders associated with mglu receptors including addiction and depression
JP5468608B2 (ja) 2008-08-12 2014-04-09 ノバルティス アーゲー ４−オキソ−オクタヒドロ−インドール−１−カルボサイリックアシッドメチルエステルとその誘導体の調製方法
EA031395B1 (ru) 2013-06-12 2018-12-28 Новартис Аг Состав с модифицированной кинетикой высвобождения

Also Published As

Publication number Publication date
IL303248A (en) 2023-07-01
JP2023552833A (ja) 2023-12-19
EP4259126A1 (en) 2023-10-18
WO2022123482A1 (en) 2022-06-16
US20240050408A1 (en) 2024-02-15
AU2021397439A1 (en) 2023-07-06
CA3203607A1 (en) 2022-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2879631T3 (es) Pridopidina para el tratamiento de la enfermedad de Huntington
CN113993522A (zh) 用赛洛西宾治疗焦虑障碍、头痛病症和进食障碍的方法
CN104284663A (zh) 高剂量拉喹莫德(laquinimod)用于治疗多发性硬化症的用途
MX2011008485A (es) Composiciones y metodos para terapia prolongada con aminopiridinas.
US11090297B2 (en) Pridopidine for treating huntington&#39;s disease
JP2023109917A (ja) コカイン使用の低減又はコカイン使用再燃の予防におけるマボグルラントの使用
Childress et al. Single-dose pharmacokinetics of HLD200, a delayed-release and extended-release methylphenidate formulation, in healthy adults and in adolescents and children with attention-deficit/hyperactivity disorder
WO2009015244A1 (en) Rufinamide for the treatment of post-traumatic stress disorder
CN115734787A (zh) 治疗与阿尔茨海默氏病相关的激越的方法
JP2022526101A (ja) 重水素化デキストロメトルファン及びキニジンを使用して統合失調症の陰性症状を治療する方法
Bharucha et al. Assessment of behavioral and psychological symptoms of dementia
CN116710084A (zh) mGluR5拮抗剂用于治疗***成瘾的用途
Nemeroff et al. Antidepressant drug-drug interactions: clinical relevance and risk management
JP2022524008A (ja) うつ病の治療のためのエスケタミン
TW202038963A (zh) 維貝隆（ｖｉｂｅｇｒｏｎ）於治療患有良性***增生之男性中膀胱過動症症狀之用途
RU2804834C2 (ru) Применение мавоглуранта при снижении употребления кокаина или при предупреждении рецидива употребления кокаина
US20230270720A1 (en) Mavoglurant, a mglur5 antagonist, for use in the treatment in the reduction of opioid use
Gee et al. 1-Benzylpiperazine and other piperazine-based stimulants
TW202402271A (zh) Ｎｒ２ｂ—ｎｍｄａ受體ｎａｍ用於憂鬱障礙的劑量
CN116981456A (zh) mGluR5拮抗剂用于治疗赌博障碍的用途
Rajagopalan A Comparative Study of Efficacy and Tolerability of Fluvoxamine and Sertraline in Treatment of Obsessive Compulsive Disorder-An Open Label Randomized Control Trial
EA039995B1 (ru) Применение придопидина для лечения болезни хантингтона
Pollock Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Relevance to Maintenance Pharmacotherapy

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination