CN116670494A - 具有按序耦合电荷存储的集成电路及相关技术 - Google Patents
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Abstract
本文中描述了改善集成电路中的电荷载子的收集和读出的技术。本发明的一些方面涉及具有含有多个电荷存储区的像素的集成电路。本发明的一些方面涉及集成电路，其被配置为至少部分地基本上同时收集和读出电荷载子。本发明的一些方面涉及具有多个像素的集成电路，该集成电路被配置为基本上同时在每个像素内的电荷存储区之间转移电荷载子。本发明的一些方面涉及具有三个或更多个按序耦合的电荷存储区的集成电路。本发明的一些方面涉及能够提高电荷转移速率的集成电路。本发明的一些方面涉及用于根据本文中描述的其他技术制造和操作集成电路的技术。
Description
相关申请
本申请根据35U.S.C.§119(e)主张在2020年10月22日提交的美国临时申请序列号：63/104,393，代理案号：R0708.70109US00，并且题为“INTEGRATED CIRCUIT WITHSEQUENTIALLY-COUPLED CHARGE STORAGE AND ASSOCIATED TECHNIQUES”的优先权，该美国临时申请以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及集成器件和相关仪器，其可以通过将短光学脉冲同时提供到数万个或更多个样本井，并从样本井接收荧光信号以供样本分析来执行样本的大规模并行分析。该仪器可以适用于护理点基因定序和用于个人化医疗。
背景技术
光检测器用于在多种应用中检测光。已经研发出集成光检测器，其产生指示入射光的强度的电信号。用于成像应用的集成光检测器包括像素阵列以检测从跨越场景接收的光的强度。集成光检测器的示例包括电荷耦合器件(charge coupled device，CCD)和互补金属氧化物半导体(Complementary Metal Oxide Semiconductor，CMOS)图像感测器。
能够进行生物或化学样本的大规模并行分析的仪器由于若干因素而通常限于实验室设定，该因素可以包括仪器的较大尺寸、缺乏便携性、需要熟练技术员操作仪器、功率需求、对受控操作环境的需求和成本。在使用这种设备分析样本时，常见范式是在护理点处或现场中提取样本，将样本传送到实验室，并等待分析结果。结果的等待时间可以在数小时至数天范围内。
发明内容
本发明的一些方面涉及一种方法，包括：在第一时间段期间，将第一电荷载子从第一电荷存储区转移到第二电荷存储区；以及在第二时间段期间，在第一电荷存储区处接收第二电荷载子并从第二电荷存储区读出第一电荷载子。
本发明的一些方面涉及一种集成电路，包括：光检测区，其被配置为响应于接收到入射光子而产生电荷载子；第一电荷存储区，其电耦合到光检测区以接收电荷载子；以及第二电荷存储区，其电耦合到第一电荷存储区以接收电荷载子，该集成电路被配置为在第一电荷存储区从光检测区接收电荷载子时从第二电荷存储区读出电荷载子。
本发明的一些方面涉及一种***，包括：集成电路，包括：第一电荷存储区；以及第二电荷存储区，其电耦合到第一电荷存储区；以及控制电路，其电耦合到集成电路并被配置为：在第一时间段期间，控制集成电路将第一电荷载子从第一电荷存储区转移到第二电荷存储区；以及在第二时间段期间，控制集成电路进行以下操作：在第一电荷存储区处接收第二电荷载子；以及从第二电荷存储区读出第一电荷载子。
本发明的一些方面涉及一种集成电路，包括：光检测区、第一电荷存储区；以及第二电荷存储区，其中，光检测区以及第一电荷存储区和第二电荷存储区被配置为在第一方向上从光检测区到第一电荷存储区以及从第一电荷存储区到第二电荷存储区诱发固有电场。
本发明的一些方面涉及一种集成电路，包括：第一电荷存储区，其被配置为接收响应于来自光源的入射光而在集成电路中产生的电荷载子；以及第二电荷存储区，其电耦合到第一电荷存储区并被配置为经由第一电荷存储区接收电荷载子，其中第二电荷存储区进一步被配置为在远离第一电荷存储区的第一方向上诱发第一固有电场。
本发明的一些方面涉及一种制造集成电路的方法，该方法包括：在集成电路中形成光检测区、第一电荷存储区和第二电荷存储区，其中第一电荷存储区在第一方向上与光检测区间隔开，并且第二电荷存储区在第一方向上与第一电荷存储区间隔开，其中光检测区、第一电荷存储区和第二电荷存储区被形成以便在第一方向上诱发固有电场。
前述发明内容不旨在是限制性的。此外，根据各种实施例，本发明的方面可以单独或与其他方面组合实施。
附图说明
图1-1为根据一些实施例的示出像素列的示例集成器件的横截面示意图。
图1-2为根据一些实施例的图1-1的集成器件的示例像素的横截面图。
图1-3A为根据一些实施例的图1-2的像素的电路图。
图1-3B为根据一些实施例的图1-2的示例像素阵列和可以被包括在图1-1的集成器件中的处理电路的方框图。
图1-3C为根据一些实施例的图1-2的替代性示例像素阵列和可以包括在图1-1的集成器件中的多个处理电路的方框图。
图1-4为根据一些实施例的可以被包括在图1-1的集成器件中的替代性示例像素的俯视图。
图1-5为根据一些实施例的图1-4的像素的俯视示意图。
图1-6为根据一些实施例的沿图1-5中识别的横截面的图1-4的像素的视图。
图1-7为根据一些实施例的如图1-6中所显示的像素的一部分的电位的曲线图。
图1-8为根据一些实施例的示出在图1-2的像素的示例操作的时间段期间的电荷转移的图。
图1-9为根据一些实施例的在图1-2的多个像素的示例操作期间接收的控制信号的时间曲线图。
图2-1为根据一些实施例的可以被包括在图1-1的集成器件中的替代性示例像素的横截面图。
图2-2为根据一些实施例的图2-1的像素的电路图。
图2-3为根据一些实施例的可以被包括在图1-1的集成器件中的另一替代性示例像素的俯视图。
图2-4为根据一些实施例的示出像素的接点和布线通道的图2-3的像素的替代性俯视图。
图2-5为根据一些实施例的沿横截面的图2-3的像素的视图。
图2-6为根据一些实施例的如图2-5中所显示的像素的一部分的固有电位相对于位置的曲线图。
图2-7为根据一些实施例的示出在图2-1的像素的示例操作的时间段期间的电荷转移的图。
图2-8a为根据一些实施例的在图2-1的多个像素的示例操作期间接收的控制信号的时间曲线图。
图2-8b为根据一些实施例的图2-8a的时间曲线图的一部分的放大视图。
图2-9为根据一些实施例的示出在图2-1的像素的替代性示例操作方案的时间段期间的电荷转移的图。
图3-1为根据一些实施例的示出一列像素的替代性示例集成器件的横截面示意图。
图3-2为根据一些实施例的图3-1的集成器件的示例像素的横截面图。
图3-3A为根据一些实施例的可以被包括在图3-1的集成器件中的替代性示例像素的横截面图。
图3-3B为根据一些实施例的图3-3A的像素的一部分的俯视图。
图3-4为根据一些实施例的可以被包括在图3-1的集成器件中的具有替代性读出配置的示例像素的俯视图。
图3-5A为根据一些实施例的可以被包括在图3-1的集成器件中的具有另一替代性读出配置的示例像素的俯视图。
图3-5B为根据一些实施例的图3-5A的像素的一部分的横截面图。
图3-6为根据一些实施例的可以被包括在图3-1的集成器件中的另一替代性示例像素的俯视图。
图3-7为根据一些实施例的可以被包括在图3-1的集成器件中的具有带电和/或偏压区的替代性配置的示例像素的俯视图。
图3-8为根据一些实施例的可以被包括在图3-1的集成器件中的具有替代性电荷存储区掺杂配置的示例像素的俯视图。
图4-1A为根据一些实施例的集成器件和仪器的方框图。
图4-1B为根据一些实施例的包括集成器件的设备的示意图。
图4-1C为根据一些实施例的包括紧凑锁模激光模块的分析仪器的方框图描述。
图4-1D描绘了根据一些实施例的并入到分析仪器中的紧密锁模激光模块。
图4-2描绘了根据一些实施例的光学脉冲列。
图4-3描绘了根据一些实施例的可以通过脉冲激光经由一个或多个波导以光学方式激发的并行反应腔室的示例。
图4-4示出了根据一些实施例的来自波导的反应腔室的光学激发。
图4-5描绘了根据一些实施例的集成反应腔室、光波导和时间分格光检测器的其他细节。
图4-6描绘了根据一些实施例的可以在反应腔室内发生的生物反应的示例。
图4-7描绘了根据一些实施例的具有不同衰变特性的两个不同荧光团的发射概率曲线。
图4-8描绘了根据一些实施例的荧光发射的时间分格检测。
图4-9描绘了根据一些实施例的时间分格光检测器。
图4-10A描绘了根据一些实施例的来自样本的荧光发射的脉冲激发和时间分格检测。
图4-10B描绘了根据一些实施例的在重复样本的脉冲激发之后各种时间分格中的积累荧光光子计数的直方图。
图4-11A描绘了根据一些实施例的对应于T核苷酸或核苷酸类似物的直方图。
图4-11B描绘了根据一些实施例的对应于A核苷酸或核苷酸类似物的直方图。
图4-11C描绘了根据一些实施例的对应于C核苷酸或核苷酸类似物的直方图。
图4-11D描绘了根据一些实施例的对应于G核苷酸或核苷酸类似物的直方图。
图4-12为示出根据一些实施例的通过艾德曼(Edman)降解对标记的多肽定序的方法的流程图。
图4-13包括示出其中分散结合事件产生信号输出的信号脉冲的定序的方法的流程图，和示出根据一些实施例的信号输出的曲线图。
本发明的特征和优点将从下文结合附图所阐述的实施方式而变得更显而易见。当参考附图描述实施例时，可以使用方向参考(“在……上方”、“在……下方”、“顶部”、“底部”、“左侧”、“右侧”、“水平”、“垂直”等)。这种参考仅旨在作为读者在正常定向上观看附图的辅助。这些方向参考不旨在描述所体现的器件的特征的优选或唯一定向。器件可以使用其他定向来体现。
具体实施方式
I.引入
本发明的方面涉及集成器件、仪器和相关***，其能够并行分析样本，包括标识单个分子、蛋白质定序和核酸定序。这种仪器可以是紧密、易于携带并且易于操作的，从而允许医生或其他提供者易于使用该仪器并将仪器输送到可能需要护理的期望位置。样本的分析可以包括用一个或多个荧光标记物标记样本，该一个或多个荧光标记物可以用于检测样本和/或标识样本的单个分子(例如作为核酸定序的部分的单个核苷酸标识)。荧光标记物可以响应于用激发光(例如具有可以将荧光标记物激发至激发态的特性波长的光)照明荧光标记物而被激发，并且如果萤光标记物被激发，则发射出发射光(例如具有由荧光标记物通过从激发态返回到基态所发射的特性波长的光)。发射光的检测可以允许标识荧光标记物，并且因此标识由荧光标记物标记的样本或样本的分子。根据一些实施例，该仪器可能够进行大规模并行样本分析，并且可以被配置为同时操控数万个或更多个样本。
发明人已经认识并了解到，集成器件和被配置为与集成器件介接的仪器可以用于达成该样本数目的分析，该集成器件具有被配置为接收样本的样本井和形成在集成器件上的集成光学件。该仪器可以包括一个或多个激发光源，并且集成器件可以与仪器介接以使得使用形成在集成器件上的集成光学组件(例如波导、光学耦合件、分光器)将激发光传递到样本井。光学组件可以提高集成器件的样本井上的照明的均一性，并且可以大大减少可能另外需要的外部光学组件的数目。此外，发明人已认识并了解到，将光检测区(例如光电二极管)集成在集成器件上可以提高对来自样本井的荧光发射的检测效率，并且减少可能另外需要的光收集组件的数目。
在一些实施例中，集成器件可以接收荧光发射光子并将电荷载子传输到一个或多个电荷存储区。例如，光检测区可以定位在集成器件上以接收沿光轴的荧光发射，并且光检测区还可以沿一个或多个电轴耦合到一个或多个电荷存储区(例如存储二极管)，以使得电荷存储区可以基于荧光发射来收集产生在光检测区中的电荷载子。在一些实施例中，在收集时段期间，电荷存储区可以从光检测区接收电荷载子，并且在分离的读出时段期间，电荷存储区可以将存储的电荷载子提供到读出电路以供处理。在一些实施例中，在漏极时段期间，集成器件的漏极区可以从光检测区接收噪声电荷载子(例如，响应于入射激发光子产生的激发电荷载子)以用于丢弃。
虽然可能需要激发样本并在给定时间段内尽可能多地收集来自样本的荧光电荷载子，但像素被配置为收集电荷载子的速率可以受诸如像素中的电荷转移速率、像素的电荷存储配置以及通过从像素读出电荷载子的过程的因素限制。例如，具有电耦合在光检测区与读出区之间的单个电荷存储区的像素需要使电荷载子从电荷存储区读出或以其他方式从电荷存储区清除，以便电荷载子再次被收集在电荷存储区中。在具有比像素更少的读出处理电路的集成器件中(例如，每行或整个阵列一个读出电路)，读出处理电路可以选择性地耦接(例如，多路复用)到集成器件的一个或多个像素，以在选定像素的预定读出时间段期间从选定像素读出电荷载子。由于电荷载子每次仅从集成器件的像素子集读出，因此从所有像素读出电荷载子可以耗费多个读出时间段。此外，直至已从每个像素读出了电荷载子，整个像素阵列才可能从光检测区收集电荷载子。
此外，像素的电荷转移速率可以限制像素可以在收集电荷载子与读出电荷载子之间转变的速度。例如，像素可以被配置为接收诱发像素中的电场以在收集或读出时段期间输送像素内的电荷载子的控制信号。收集或读出时段可能需要足够长，以收集或读出大量电荷载子以供读出处理电路接收足够大的信号进行处理。然而，像素中的电荷转移速率可能受可施加到像素的电场限制，并且对可施加到像素的电场存在实际限制。因此，像素中的电荷转移速率可以限制像素的收集和读出周期可以短到什么程度，从而限制在给定时间段内集成器件可以收集和读出电荷载子的频率。
另外，读出时段的持续时间可以至少部分基于通过从像素读出电荷载子的过程而受限制。例如，集成器件的读出处理电路可以被配置为在将电荷载子转移到读出区中并读出电荷载子以供处理之前，重置每个像素的读出区的电压。在该示例中，集成器件可以被配置为执行相关二重取样(correlated double sampling；CDS)，其中在重置之后并再次在读取电荷载子之后对读出区的电压进行取样，使得可以使用被取样电压之间的差来确定指示读出区中的电荷载子的数目的电荷水平。读出时段的持续时间可以因此受重置读出区的电压所需的时间限制，当按序读出和取样许多像素时，其可以增加到长的时间段。此外，在读出时段之间重置读出区也可以例如通过在每次重置中将读出区的电压重置成稍微不同的电压水平而将噪声引入到读出区中。
为了解决以上问题，发明人已经研发出改善像素或像素阵列中电荷载子的收集和读出的集成器件以及相关联技术。本发明的一些方面涉及具有多个电荷存储区的像素的集成电路。在一些实施例中，集成电路可以具有：第一电荷存储区；第二电荷存储区，其电耦合到第一电荷存储区并被配置为经由第一电荷存储区接收电荷载子；以及读出区，其电耦合到第二电荷存储区并被配置为经由第二电荷存储区接收电荷载子。通过包括电耦合到第一电荷存储区和读出区的第二电荷存储区，集成电路可以能够在第一电荷存储区处接收电荷载子，将电荷载子转移到第二电荷存储区，并且再次在第一电荷存储区处接收电荷载子，而不管第二电荷存储区中的电荷载子何时被读出到读出区。因此，这种集成电路可以被配置为比每像素仅具有单个电荷存储区的集成电路更频繁地收集电荷载子。在一些实施例中，第一电荷存储区和第二电荷存储区以及读出区可以通过由转移门控制的相应转移通道电耦合，如本文中所描述的。
本发明的一些方面涉及集成电路，其被配置为至少部分地基本上同时收集和读出电荷载子。在一些实施例中，集成电路可以包括第一电荷存储区和第二电荷存储区，第二电荷存储区电耦合到第一电荷存储区并被配置为经由第一电荷存储区接收第一电荷载子，集成电路被配置为在同一时间段期间，在第一电荷存储区处接收第二电荷载子并从第二电荷存储区读出第一电荷载子。例如，集成电路可以被配置为在第一时间段期间在第一电荷存储区处接收第一电荷载子，并且在第二时间段期间在第一电荷存储区处接收第二电荷载子，并且还从第二电荷存储区读出第一电荷载子。在该示例中，通过在同一时间段(例如，第二时间段)期间接收和读出电荷载子，电荷载子收集不受从第二电荷存储区读出电荷载子所需的时间抑制，因此提高了集成电路能够收集电荷载子的频率。
在一些实施例中，集成电路可以被配置为通过将控制信号提供到控制电荷载子在集成电路的区中的接收和/或转移的转移门来控制电荷载子接收和读出的时序，如本文中所描述的。在一些实施例中，集成电路可以被配置为从时间段的开始到时间段的结束接收第二电荷载子，并且在该时间段的仅一部分期间读出第一电荷载子，使得至少部分地同时执行收集和读出。例如，集成电路可以被配置为在第一电荷存储区处接收到电荷载子的时间段内的不同子时间段期间从像素子集读出。
应当了解，电荷载子接收和读出可以基本上同时而非精确地同时发生，这是由于在接收电荷载子的整个时间段期间电荷载子可以不从每个像素读出，和/或因为提供到像素(或多个像素)的转移门的控制信号中的传播延迟可能在稍微不同的时间到达，使得电荷载子接收和转移在对应不同的时间发生。
还应了解，这种技术可以使用多于两个按序耦合的电荷存储区来实施。例如，中间电荷存储区可以耦合在第一电荷存储区与第二电荷存储区之间。在一些实施例中，电荷存储区可以是如本文中进一步描述的第一、第二和第三电荷存储区。
本发明的一些方面涉及具有多个像素的集成电路，该集成电路被配置为基本上同时在每个像素内的电荷存储区之间转移电荷载子。在一些实施例中，集成电路可以包括：第一像素，其具有第一电荷存储区和第二电荷存储区；以及第二像素，其具有第一电荷存储区和第二电荷存储区。集成电路可以被配置为在同一时间段期间将第一电荷载子从第一像素的第一电荷存储区转移到第一像素的第二电荷存储区，并且将第二电荷载子从第二像素的第一电荷存储区转移到第二像素的第二电荷存储区。通过在同一时间段期间在相应的第一和第二像素内转移第一和第二电荷载子，第一电荷存储区可以被配置为在同一后续时间段中再次接收电荷载子，而不管第一和第二电荷载子何时被读出。例如，在一些实施例中，电荷载子在相应的像素内的电荷存储区之间转移的时间段可以是第一时间段，并且集成电路可以被配置为在第二时间段期间读出第一电荷载子并在第三时间段期间读出第二电荷载子。因此，尽管在不同时间段期间从相应的第一和第二像素读出第一和第二电荷载子，但第一和第二像素可能能够在同一后续时间段内接收电荷载子(例如，在一些实施例中，与第二和第三时间段同时)。
本发明的一些方面涉及具有三个或更多个按序耦合的电荷存储区的集成电路。在一些实施例中，集成电路可以包括：第一电荷存储区；第二电荷存储区，其电耦合到第一电荷存储区；以及第三电荷存储区，其电耦合到第二电荷存储区并被配置为经由第二电荷存储区接收电荷载子。除第一电荷存储区和第二电荷存储区以外通过还包括第三电荷存储区，集成电路能够分别从第一电荷存储区和第二电荷存储区读出电荷载子而不在读出之间重置读出区的电压。例如，可以重置和取样读出区的电压，可以将电荷载子从第三电荷存储区读出到读出区中并再次取样读出区的电压，并且然后可以经由第三电荷存储区从第二电荷存储区读出电荷载子，并且再次取样读出区的电压而不在两者之间重置读出区的电压。在该示例中，从第二电荷存储区读出的电荷载子的数目可以使用第二取样电压与第三取样电压之间的差来确定。通过不在分别从第二电荷存储区和第三电荷存储区读出电荷载子之间重置读出区的电压，可以更快速地执行读出程序，并且不会分别在从第二电荷存储区和第三电荷存储区读出电荷载子之间将噪声引入到读出区。
在一些实施例中，集成电路可以被配置为将第一电荷载子从第三电荷存储区转移到读出区，并且基于其中具有电荷载子的读出区的第一电压水平确定电荷载子的第一电荷水平。集成电路可以被进一步配置为将第二电荷载子从第二电荷存储区转移到读出区，并且基于其中具有第二电荷载子的读出区的第二电压水平确定第二电荷载子的第二电荷水平。例如，第二电荷水平可以通过从第二电压水平减去第一电压水平来确定。以此方式，可以在不在读出第一电荷载子和第二电荷载子之间重置读出区的电压的情况下确定第一电荷载子和第二电荷载子的电荷水平，由此减少由读出时段消耗的时间并且减少从集成器件的像素读出的信号中的噪声。
本发明的一些方面涉及能够以提高的速率转移电荷载子的集成电路。在一些实施例中，集成电路可以包括光检测区、第一电荷存储区和第二电荷存储区，其中光检测区和第一电荷存储区以及第二电荷存储区被配置为在第一方向上从光检测区到第一电荷存储区以及从第一电荷存储区到第二电荷存储区诱发固有电场。通过即使在没有外部电场施加到集成电路时也诱发存在于集成电路中的固有电场，电场可以在外部电场施加到集成电路时进一步加强，从而提高集成电路中的电荷转移速率。在一些实施例中，集成电路的区可以被配置为具有不同固有电位水平(例如，不同钉扎电压、不同掺杂剂浓度等，如本文中进一步描述)。例如，第一电荷存储区的固有电位水平可以比光检测区高(例如，对于n-型掺杂区)或低(例如，对于p-型掺杂区)，并且第二电荷存储区的固有电位水平可以比第一电荷存储区高或低。不同的固有电位水平可以在集成电路中诱发固有电场，从而提高集成电路中的电荷转移速率。在一些实施例中，电荷存储区可以被配置为在电荷存储区内诱发固有电场，诸如通过具有被配置为具有不同固有电位水平的多个子区，如本文中进一步描述。
应当了解，本文中描述的集成电路的固有电特性(例如，场、电位水平等)在不存在外部电场的情况下(例如，当没有功率或控制信号施加到集成电路或由集成电路施加时)得以维持，但可以受这种外部电场影响(例如，消除、减少、添加到这种外部电场等)，如本文中所描述的。
本发明的一些方面涉及用于根据本文中描述的其他技术制造集成电路的技术，诸如通过形成具有多个电荷存储区的集成电路，和/或配置集成电路以在第一方向上从光检测区到第一电荷存储区以及从第一电荷存储区到第二电荷存储区诱发固有电场。
应当了解，本文中描述的技术可以单独实施或以组合形式实施，因为本发明不限于此。
II.集成器件概述
根据一些实施例，图1-1中显示了示出一列像素1-112的集成器件1-102的横截面示意图。集成器件1-102可以包括耦合区1-201、布线区1-202和像素区1-203。耦合区1-201可以被配置为接收来自激发光源的入射激发光。布线区1-202可以被配置为将激发光从耦合区1-201传递到像素区1-203。像素区1-203可以包括位于与耦合区1-201分离的位置处的表面上的多个样本井1-108。例如，耦合区1-201可以包括一个或多个光栅耦合器1-216，并且布线区1-202可以包括被配置为在样本井1-108下传播来自光栅耦合器1-216的光的一个或多个波导1-220。例如，来自波导1-220的激发光的渐消型耦合可以激发样本井1-108中的样本以发射荧光。
如图1-1中所示，一个或多个至少部分不透明(例如金属)层1-106可以安置在表面上方以反射从波导1-220耦合的入射激发光。样本井1-108可以不含层1-106以允许样本被放置在样本井1-108中。在一些实施例中，因为金属层1-106可以用于反射发射光，所以来自样本井1-108的发射光的方向性可以取决于样本在样本井1-108中相对于金属层1-106的定位。以此方式，金属层1-106与定位在样本井1-108中的样本上的荧光标记物之间的距离可以影响与样本井处于相同像素的光检测器1-110检测由荧光标记物发射的光的效率。金属层1-106与样本井1-106的底部表面之间的距离可以在100nm至500nm的范围内，或为在该范围内的任何值或值范围，该底部表面接近于样本在操作期间可以被定位的地方。在一些实施例中，金属层1-106与样本井1-10的底部表面之间的距离为大约300nm。
如图1-1中所示，像素区1-203可以包括一个或多个列像素1-112。由点线矩形示出的一个像素1-112为集成器件1-102的区，其包括样本井1-108以及与样本井1-108相关联的一个或多个光检测器1-110(例如，包括光检测区)。在一些实施例中，每个光检测器1-110可以包括光检测区和一个或多个电荷存储区，该一个或多个电荷存储区被配置为接收响应于来自样本井1-108的入射光在光检测区中产生的电荷载子。当从波导1-220耦合的激发光照射位于样本井1-108内的样本时，样本可以到达激发态并且发射出发射光。发射光可以由与样本井1-108相关联的一个或多个光检测器1-110检测。图1-1示意性地示出了从样本井1-108到像素1-112的光检测器1-110的发射光的光轴(显示为实线)。像素1-112的光检测器1-110可以被配置和定位为检测来自样本井1-108的发射光。对于单个像素1-112，样本井1-108及其相应光检测器1-110可以沿公共光轴对准。以此方式，光检测器1-110可以与像素1-112内的样本井1-108重叠。
图1-1中还显示，集成器件1-102可以包括一个或多个光子结构1-230和/或定位在样本井1-108与光检测器1-110之间的金属层1-240。例如，光子结构1-230可以被配置为增加从样本井1-108到达光检测器1-110的发射光的量。可替选地或附加地，光子结构1-230可以被配置为减少或防止激发光到达光检测器1-110，否则其会在检测发射光时造成信号噪声。如图1-1中所示，光子结构1-230可以位于波导1-220与光检测器1-110之间。根据各种实施例，光子结构1-230可以包括一个或多个光学排异光子结构，该一个或多个光学排异光子结构包括光谱滤波器、偏振滤波器和空间滤波器。在一些实施例中，光子结构1-230可以被定位以沿着公共轴与单个样本井1-108及其相应的光检测器1-110对准。
在一些实施例中，金属层1-240可以被配置为将控制信号路由到集成器件1-102的部分和/或从集成器件1-102的部分路由控制信号。例如，控制信号可以从在集成器件1-102的一个或多个导电衬垫(未显示)内和/或耦合到该一个或多个导电衬垫的控制电路接收，并且经由金属层1-240路由到像素1-112。在一些实施例中，金属层1-240还可以充当空间和/或偏振滤光器。在这种实施例中，一个或多个金属层1-240可以被定位以阻止一些或全部激发光到达光检测器1-110。
在一些实施例中，样本与光检测器之间的距离还可以影响检测发射光的效率。通过缩减光必须在样本与光检测器1-110之间行进的距离，可以提高发射光的检测效率。另外，样本与光检测器1-110之间的较小距离可以允许像素占据集成器件的较小占用面积，这可以允许将较高数目的像素被包括在集成器件中。在一些实施例中，样本井1-106的底部表面与光检测器1-110之间的距离可以在5μm至15μm范围内，或者为在该范围内的任何值或值范围，但本发明不限于此。应当了解，在一些实施例中，发射光可以通过除激发光源和样本井之外的其他构件来提供。因此，一些实施例可以不包括样本井1-108。
可以将待分析的样本引入到像素1-112的样本井1-108中。样本可以是生物样本或任何其他合适的样本，诸如化学样本。样本可以包括多个分子，并且样本井可以被配置为隔离单个分子。在一些情况下，样本井1-108的尺寸可以用于将单个分子约束在样本井1-108内，从而允许对单个分子执行测量。激发光可以被传递到样本井1-108中，以便当样本处于样本井1-108内的照明区域内时激发样本或附着到样本或以其他方式与样本相关联的至少一个荧光标记物。
在操作中，通过使用激发光激发孔内的样本中的一些或全部，并且用光检测器1-110从样本发射检测信号来进行对样本井1-108内的样本的并行分析。来自样本的发射光可以通过对应光检测器1-110检测到，并且被转换为至少一种电信号。电信号可以沿集成器件1-102的电路中的导电线(例如金属层1-240)传输，该导电线可以被连接到与集成器件1-102介接的仪器和/或控制电路。电信号随后可以由仪器和/或控制电路处理和/或分析。
III.示例双电荷存储像素结构
本发明的一些方面涉及具有多个电荷存储区(例如，每像素)的集成电路。图1-2示出了根据一些实施例的集成器件1-102的像素1-112的横截面图。图1-3A显示了像素1-112的电路图。图1-3B显示了根据一些实施例的可以被包括在集成器件1-102中的像素1-112的示例阵列和处理电路1-114。图1-3C显示了根据一些实施例的可以被包括在集成器件1-102中的像素1-112的替代性示例阵列和处理电路1-114a、1-114b以及1-114m。
在图1-2和图1-3A中，像素1-112包括：光检测区，其可以是钉扎光电二极管(pinned photodiode；PPD)；两个电荷存储区，其可以是存储二极管(SD0和SD1)；以及读出区，其可以是浮动扩散(floating diffusion；FD)区。同样如图所示，像素1-112还包括漏极区D以及转移门ST0、TX0、TX1和REJ。
在一些实施例中，光检测区PPD、电荷存储区SD0和SD1以及读出区FD可以通过掺杂集成电路基板的部分而形成在该基板上。例如，基板可以被轻度掺杂，并且光检测区PPD、电荷存储区SD0和SD1以及读出区FD可以被更重度掺杂。在该示例中，基板可以是轻度p-型掺杂的，并且光检测区PPD、电荷存储区SD0和SD1以及读出区FD可以是n-型掺杂的。可替选地，基板可以是轻度n-型掺杂的，并且光检测区PPD、电荷存储区SD0和SD1以及读出区FD可以是p-型掺杂的，这是由于本文中描述的实施例不限于此。
在一些实施例中，光检测区PPD可以被配置为在入射光子接收在其中时产生电荷载子(例如，光电子)。在一些实施例中，电荷存储区SD0和SD1可以电耦合到光检测区PPD和/或彼此。例如，像素1-112可以包括将电荷存储区SD0和SD1电耦合到光检测区PPD和/或彼此的一个或多个转移通道。在一些实施例中，转移通道可以通过掺杂安置在该区之间的集成电路基板的部分而形成。例如，该部分可以掺杂有与该区相同的导电性类型(例如，安置在n-型掺杂的PPD与SD0之间的n-型掺杂通道)。参考图1-3A，例如，耦合在光检测区PPD与电荷存储区SD0之间的晶体管的通道是将光检测区PPD电耦合到电荷存储区SD0的转移通道。类似地，耦合在电荷存储区SD0与电荷存储区SD1之间的晶体管的通道是将电荷存储区SD0电耦合到电荷存储区SD1的转移通道，耦合在电荷存储区SD1与读出区FD之间的晶体管的通道为将电荷存储区SD1电耦合到读出区FD的转移通道。耦合在光检测区PPD与漏极区D之间的晶体管的通道是光检测区PPD与漏极区D之间的转移通道。
在一些实施例中，转移门ST0、TX0、TX1和REJ可以被配置为控制电荷载子从光检测区PPD到存储区SD0和SD1、在电荷存储区SD0与电荷存储区SD1之间和/或在电荷存储区SD0和SD1与读出区FD之间的转移。例如，转移门ST0、TX0、TX1和REJ可以被电耦合到转移通道并且被配置为使转移通道偏压，该转移通道电耦合像素1-112的区，以在适当控制信号施加到转移门时在该区之间转移电荷载子。根据各种实施例，转移门可以导电地(例如，物理地)耦接到转移通道，和/或可以足够接近转移通道而定位，和/或由足够薄的绝缘体分离以电容耦合到转移通道。在一些实施例中，本文中描述的转移门可以使用诸如金属的导电材料而形成。可替选地或附加地，在一些实施例中，本文中描述的转移门可以使用诸如多晶硅的半导体材料而形成。在一些实施例中，用于形成本文中描述的转移门的材料可以至少部分地不透明。
在一些实施例中，当在转移门处接收控制信号时，转移门可以将控制信号电耦合到转移通道并且使转移通道偏压，由此提高转移通道的电导率。在一些实施例中，转移通道可以掺杂有相同的导电性类型，但掺杂剂浓度比通过转移通道电耦合的像素1-112的区更低，从而在该区之间产生固有势垒。固有势垒即使在无外部电场施加到转移门或转移通道时也可以存在于该区之间。例如，光检测区PPD与电荷存储区SD0之间的转移通道的掺杂剂浓度可以在光检测区PPD与电荷存储区SD0之间产生固有势垒。在一些实施例中，控制信号可以被施加到转移门，该控制信号被配置为降低通过转移通道电耦合的该区之间的固有势垒，从而提高转移通道的电导率，并且引起电荷载子在该区之间的转移。例如，对于n-型掺杂转移通道，控制信号可以具有比该区中的一个处(例如，在转移通道的源极端子处)的电压大至少转移通道的阈值电压的电压，该阈值电压取决于转移通道的大小、接近转移通道的集成器件1-102的基板电压及其他此类参数。类似地，对于p-型掺杂转移通道，控制信号可以具有比该区中的一个处的电压低至少阈值电压的电压。在一些实施例中，集成器件1-102的和/或包括集成器件1-102的***的控制电路可以被配置为产生这种控制信号并且将这种控制信号提供到转移门，如本文中进一步描述。
在图1-3A中，像素1-112进一步包括耦合到读出区FD并且被配置用于耦合到高电压VDDP的重置(RST)转移门，以及耦合在读出区FD与位线之间的列选择(row select；RS)转移门。当集成器件1-102耦合到电源(例如，至少DC电源)时，转移门RST可以被耦合到高电压VDDP，该高电压VDDP由电源供应和/或由集成器件1-102的电压调节器调节。
在一些实施例中，转移门RST可以被配置为重置读出区FD的电压。例如，当重置信号施加到转移门RST时，转移门RST可以使将读出区FD电耦合到高电压VDDP的转移通道偏压，从而提高转移通道的电导率并且将电荷载子从读出区FD转移到高电压VDDP。在一些实施例中，重置转移门RST可以进一步被配置为重置电荷存储区SD0和/或SD1的电压。例如，当重置信号施加到重置转移门RST并且控制信号施加到转移门TX1时，转移门TX1可以将电荷存储区SD1中的电荷载子转移到读出区FD并且转移门RST可以将电荷载子转移到高电压VDDP。类似地，当重置信号被施加到重置转移门RST并且控制信号施加到转移门TX1和TX0时，转移门TX0可以将电荷存储区SD0中的电荷载子转移到SD1，转移门TX1可以将电荷存储区SD1中的电荷载子转移到读出区FD，并且转移门RST可以将电荷载子转移到高电压VDDP。在一些实施例中，集成器件1-102可以被配置为在收集和读出电荷载子之前重置读出区FD以及电荷存储区SD0和SD1。例如，集成器件1-102可以被配置为在收集和读出电荷载子之前重置读出区FD，然后重置电荷存储区SD1，并且然后重置电荷存储区SD0。
在一些实施例中，位线可以耦接到集成器件1-102上的处理电路和/或外部电路，该外部电路被配置为接收指示读出到读出区FD的电荷载子的电压水平。例如，如图1-3B中所示，单个位线电耦合在阵列的每个像素1-112与处理电路1-114之间。在一些实施例中，处理电路1-114可以包括模数转换器(ADC)。在一些实施例中，集成器件1-102可以被配置为在读出电荷载子之前重置每个像素的读出区FD的电压。例如，集成器件1-102可以被配置为重置读出区FD的电压，对电压进行取样，将电荷载子转移到读出区FD中，并且再次对电压进行取样。在该示例中，在与第一取样电压相比时，第二取样电压可以指示转移到读出区FD中的电荷载子的数目。在一些实施例中，集成器件1-102可以被配置为按序将电荷载子从每个像素1-112读出到位线，诸如逐列和/或逐行。
应当了解，像素1-112的一些阵列可以具有电耦合到不同的像素1-112和/或像素1-112组的多个位线，诸如图1-3C中所示，其中位线a将像素1-112的第一行耦接到处理电路1-114a，位线b将像素1-112的第二行耦接到处理电路1-114b，直到位线M将像素1-112的第m行耦接到处理电路1-114m。在一些实施例中，多个行的像素可以同时被读出到相应的处理电路。例如，每一行的第一像素(例如，像素(1,1)和(1,2)等)可以同时被读出到相应的处理电路，并且随后每一行的第二像素(例如，像素(2,1)和(2,2)等)可以同时被读出到相应的处理电路。应当了解，在一些实施例中，作为每一行的替代例或除每一行之外，可以为阵列的每一列提供处理电路。在一些实施例中，集成器件1-102可以包括多个处理电路单元，诸如各自电耦合到位线。
应当了解，根据各种实施例，本文中描述的转移门可以包括半导体材料和/或金属，并且可以包括场效晶体管(FET)的栅极、双极接面晶体管(BJT)的基极和/或其类似物。还应当了解，本文中描述的施加到各种转移门的控制信号可以在形状和/或电压方面变化，诸如取决于半导体区的电位和电耦合到半导体区(例如，相邻区)的区的电位。
在一些实施例中，本文中描述的像素可以包括多于两个电荷存储区。例如，本文中结合图2-1到图2-8描述的像素2-112包括三个电荷存储区。
图1-4为根据一些实施例的替代性像素1-112’的平面图。在一些实施例中，像素1-112’可以针对像素1-112描述的方式来配置。在图1-4中，像素1-112’的漏极区D与电荷存储区SD0和SD1以及读出区FD位于光检测区PPD的同一侧上。同样如图1-4中所示，光检测区PPD可以包括具有三角形开口的掩模，其中三角形开口的底座在接近电荷存储区SD0和SD1以及漏极区D的光检测区的一侧上，并且三角形开口的对应顶点在光检测区PPD的与漏极区D以及电荷存储区SD0和SD1相对的一侧上。
在一些实施例中，光检测区PPD可以被配置为在从光检测区PPD朝向电荷存储区SD0和SD1以及漏极区D的方向上诱发固有电场。例如，光检测区PPD可以由通过开口掺杂集成器件1-102的基板而形成，从而在通过开口暴露的基板的区中产生比在掺杂期间通过掩模覆盖的区中更高的掺杂剂浓度。在该示例中，三角形开口的底座端处的较大量的掺杂剂(例如n-型掺杂剂)可以使得接近漏极区D和电荷存储区SD0的光检测区PPD的底座端处的电位低于光检测区PPD的相对侧上的光检测区PPD的顶点端处的电位。即使在不存在施加到像素1-112的外部电场的情况下，光检测区PPD中的固有电场也可以存在。发明人认识到，光检测区PPD的固有电场增加了从光检测区PPD到漏极区D和/或存储区SD0和SD1的电荷转移速率，从而提高在像素1-112的操作期间对电荷载子被排放和/或收集的效率。在图1-4的示例中，可以沿漏极区与电荷存储区SD0之间的点线箭头引导固有电场。例如，固有电场可以使电荷载子沿点线箭头流动，并且由施加到转移门REJ或ST0的控制信号诱发的外质电场可以使电荷载子分别流动到漏极区D或电荷存储区SD0。
图1-5为根据一些实施例的像素1-112’的俯视示意图。在图1-5中，电荷存储区SD1被示为具有两个子区SD1-0和SD1-1，其中读出区FD定位成相比于子区SD1-0更接近子区SD1-1。如图1-5中所示，接点可以安置在像素1-112’的部分上方。在一些实施例中，接点可以被配置为阻止入射光子到达除光检测区PPD之外的像素1-112’的部分和/或阻止入射光子以倾斜入射角到达相邻像素的光检测区。例如，接点可以在平行于光轴的方向上伸长，光检测PPD被配置为沿该光轴接收入射光子。在一些实施例中，可以使用诸如钨的不透明材料形成接点。本发明人已认识到，本文中所描述的接点防止许多或所有入射光子沿着除光轴之外的光学路径到达电荷存储区SD0和SD1，从而防止入射光子在电荷存储区SD0和SD1中产生噪声电荷载子。
在图1-5中，一对接点安置在光检测区PPD的相对侧上，其中该对中的第一接点更接近于掩模的三角形开口的顶点而安置，并且该对中的第二接点更接近于掩模的三角形开口的底座而安置。第二接点可以被配置为阻挡入射光子到达电荷存储区SD0和SD1。第三接点安置在与安置有光检测区PPD的末端相对的像素1-112的末端处。第一接点和第三接点安置在像素1-112与相应的相邻像素之间，并且第二接点安置在光检测区PPD与转移门ST0和REJ之间。应当了解，在一些实施例中，光检测区PPD的相对侧上的该对接点可以由至少部分地包围光检测区PPD的至少一个接触壁(诸如单个圆柱形接触壁)替换。
图1-6为根据一些实施例的沿如图1-4中所示的横截面A-A’的像素1-112’的视图。如图1-6中所示，像素1-212还包括安置在电荷存储区SD0和SD1以及读出区FD周围的障壁，以及收集和保护层。在一些实施例中，障壁、保护层和收集层可以被配置为阻挡入射电荷载子沿着除了由转移门ST0、TX0和TX1控制的转移通道之外的路径到达电荷存储区SD0和SD1以及读出区FD。
本发明人已认识到，噪声电荷载子可以从存储区SD0和SD1外部流动到存储区SD0和SD1。在一些情况下，即使在将光检测区PPD电耦合到电荷存储区SD0和SD1的转移通道不偏压并且诱发固有势垒时，响应于激发光而产生的激发电荷载子可以流动到电荷载子SD0和SD1。例如，电荷载子可以流经像素1-112’的大块基板区。在一些情况下，在其中电荷载子转移到电荷存储区SD0的时段期间接收的荧光发射电荷载子可以沿不同电路径流动到存储区SD1。在任一情况下，因为这种非所需电荷载子可以实际上与打算在任何特定时间收集和/或存储在电荷存储区SD0和SD1中的荧光发射电荷载子无法区分，所以当电荷载子从电荷存储区SD0和SD1读出时，噪声电荷载子使信号失真。
为了解决这些问题，本文中所描述的一些技术可以阻挡至少一些噪声电荷载子沿着不同路径到达电荷存储区SD0和SD1。例如，本文描述的一些技术可以阻挡由激发光子产生的激发电荷载子沿着与将光检测区PPD电耦合到电荷存储区SD0和将电荷存储区SD0电耦合到电荷存储区SD1的转移通道不同的路径到达电荷存储区SD0和SD1，和/或可以阻挡旨在用于存储区SD0的荧光发射电荷载子到达存储区SD1，并且反之亦然。在一些实施例中，这种技术还可以用于阻止噪声电荷载子到达读出区FD和/或阻止电荷载子在集成器件1-102的像素1-112’之间行进。
在图1-6中，保护层沿着光轴与光检测区PPD隔开。在一些实施例中，保护层可以被配置为诱发固有势垒，该固有势垒被配置为阻挡沿着光轴行进的至少一些光子离开光检测区PPD，从而引起光检测区PPD吸收光子并且作为响应产生电荷载子。在一些实施例中，即使在没有外部电场施加到集成器件1-102时，保护层的掺杂类型和/或浓度也可以诱发固有势垒。例如，保护层可以具有与光检测区PPD、电荷存储区SD0和SD1和/或读出区FD相反的导电性类型。在一些实施例中，取决于是在排异期还是收集期期间吸收电荷载子，可以将由保护层阻挡并且由光检测区PPD吸收的电荷载子转移到存储区SD0或漏极区，如本文中进一步描述的。
在一些实施例中，收集层可以被配置为诱发固有电位井，该固有电位井被配置为吸收至少部分地沿着该光轴入射在收集层上的电荷载子。例如，沿着光轴入射的光子可以穿过保护层并且到达收集层，其可以响应于接收到光子而产生电荷载子。可替选地或附加地，倾斜入射于像素1-112’上的电荷载子可以到达收集区，因为收集区可以从光检测区PPD伸长到读出区FD，如图1-6中所示。保护层和像素1-112’的障壁可以阻挡收集层中产生的电荷载子，该电荷载子使得收集层到达电荷存储区SD0和SD1和/或读出区FD。在一些实施例中，收集层的掺杂类型和/或浓度可以被配置为即使在没有外部电场施加到集成器件1-102时也诱发固有电位井。例如，收集层可以具有与光检测区PPD、电荷存储区SD0和SD1和/或读出区FD相同的导电性类型。
在图1-6中，收集层沿着光轴与保护层间隔开并且包括第一区和第二区。第一区沿着光轴与光检测区PPD间隔开，并且在电荷存储区SD0和SD1与光检测区PPD间隔开的方向上从光检测区PPD伸长到电荷存储区SD1。第二区在平行于光轴的方向上与电荷存储区SD1间隔开并且安置成在平行于光轴的方向上相比第一区更接近电荷存储区SD1。
在图1-6中，像素1-112’的障壁在平行于光轴的方向上与电荷存储区SD0和SD1以及读出区FD间隔开，其中第一障壁(BPW)在电荷存储区SD0和SD1与光检测区PPD间隔开的方向上伸长，并且其中第二障壁(LPW)在平行于光轴的方向上伸长。在一些实施例中，障壁BPW和LPW对于像素1-112’可以是固有的，使得其被配置为阻挡在像素1-112’中行进的电荷载子到达存储区SD0和SD1以及读出区FD，即使在没有外部电场施加到集成器件1-102时也如此。在一些实施例中，障壁BPW和LPW的掺杂类型和/或浓度可以诱发固有势垒。例如，障壁BPW和LPW可以掺杂有与光检测区PPD、电荷存储区SD0和SD1和/或读出区FD相反的导电性类型。在一些实施例中，第二障壁LPW可以被配置为阻挡电荷载子到达集成器件1-102的邻近像素1-112’。
在一些实施例中，像素1-112可以被配置为在从光检测区PPD到读出区FD的方向上诱发固有电场。例如，光检测区PPD、电荷存储区SD0和SD1以及读出区FD可以被配置为至少部分通过具有不同固有电位水平而诱发固有电场，如本文中进一步描述的。
图1-7为根据一些实施例的像素1-112’的一部分的固有电位相对于位置的曲线图。在图1-7中，显示了光检测区PPD的第一固有电位水平，显示了电荷存储区SD0的第二固有电位水平，显示了电荷存储区SD1的相应子区SD1-0和SD1-1的第三和第四电位水平，并且显示了读出区FD的第五电位水平。在图1-7中，第一固有电位水平低于第二固有电位水平，第二固有电位水平低于第三固有电位水平，并且第四固有电位水平低于第五固有电位水平。例如，所示出的光检测区PPD、电荷存储区SD0和SD1以及读出区FD可以经n-型掺杂并且被配置为存储和读出响应于来自光源的入射光子而产生在光检测区PPD中的电子。在该示例中，归因于电子的负电荷和从光检测区PPD的像素1-112’的区朝向读出区FD的连续较高电位水平，固有电场可以迫使电子在第一方向上从光检测区PPD朝向读出区FD。应当了解，对于具有p-型掺杂区的像素，像素区的固有电位水平可以从光检测区PPD朝向读出区FD连续降低，使得固有电场可以迫使光检测区PPD中产生的孔朝向读出区FD。
在一些实施例中，图1-7中所示的像素1-112’的每个区可以具有被配置为诱发相应的固有电位水平的钉扎电压。例如，光检测区PPD可以具有第一钉扎电压，电荷存储区SD0可以具有高于第一钉扎电压的第二钉扎电压，电荷存储区SD1可以具有子区SD1-0中的第三钉扎电压和子区SD1-1中的第四钉扎电压，其中第三钉扎电压高于第二钉扎电压，并且第四钉扎电压高于第三钉扎电压，以及读出区可以具有高于第四钉扎电压的第五钉扎电压。在具有p-型掺杂区的像素中，该区的钉扎电压可以从光检测区PPD朝向读出区FD连续降低。
在一些实施例中，光检测区PPD可以经掺杂以具有第一掺杂剂浓度，电荷存储区SD0可以经掺杂以具有高于第一掺杂剂浓度的第二掺杂剂浓度，电荷存储区SD1的子区SD1-0可以经掺杂以具有高于第二掺杂剂浓度的第三掺杂剂浓度，电荷存储区SD1的子区SD1-1可以经掺杂以具有高于第三掺杂剂浓度的第四掺杂剂浓度，以及读出区FD可以经掺杂以具有高于第四掺杂剂浓度的第五掺杂剂浓度。
在一个示例过程中，可以通过将光检测区PPD、电荷存储区SD0和SD1以及读出区FD掺杂为具有第一掺杂剂浓度来形成像素1-112’。接下来，电荷存储区SD0和SD1以及读出区FD可以经掺杂以具有第二掺杂剂浓度。在该示例中，光检测区PPD可以通过掩模覆盖以防止光检测区PPD经掺杂以具有第二掺杂剂浓度。接下来，电荷存储区SD1和读出区FD可以经掺杂以具有第三掺杂剂浓度。光检测区PPD和电荷存储区SD0可以在此步骤期间由掩模覆盖。接下来，读出区FD和电荷存储区SD1的子区SD1-1可以经掺杂以具有第四掺杂剂浓度。光检测区PPD、电荷存储区SD0以及电荷存储区SD1的子区SD1-0可以在此步骤期间由掩模覆盖。接下来，读出区可以经掺杂以具有第五掺杂剂浓度。光检测区PPD和电荷存储区SD0和SD1可以在此步骤期间由掩模覆盖。在一些实施例中，读出区FD可以被简并掺杂。例如，读出区FD的费米能级可以在导电带中。光检测区PPD、电荷存储区SD0和SD1、电荷存储区SD1的子区SD1-0和SD1-1以及读出区FD可以在诱发本文中描述的固有电位、钉扎电压和/或电场的n-型及p-型掺杂实施例两者中具有连续增加的掺杂剂浓度。
图1-7中还显示，第一固有势垒安置在光检测区PPD与电荷存储区SD0之间，第二固有势垒安置在电荷存储区SD0与电荷存储区SD1之间，并且第三固有电位水平安置在电荷存储区SD1与读出区FD之间。当信号施加到转移门以在像素1-112’的区之间转移电荷载子时，转移门可以降低像素1-112’的固有势垒中的对应一个。
应当了解，光检测区PPD、电荷存储区SD0和SD1、子区SD1-0和SD1-1以及读出区FD可以以任何适合方式并且以任何次序掺杂以具有本文中所描述的掺杂剂浓度。例如，每个区(和/或子区)可以在其自身单独掺杂步骤中被掺杂，在掺杂步骤期间所有其他区被掩模覆盖。
还应当了解，电荷存储区SD0可以可替选地或附加地包括如本文中针对电荷存储区SD1所描述的两个或更多个子区。例如，电荷存储区SD0的子区可以具有不同的固有电位水平，如本文中针对子区SD1-0和SD1-1所描述的。
在一些实施例中，本文中所描述的像素的一些组件可以安置和/或形成在集成电路的一个或多个基板层上。在一些实施例中，基板层可以可替选地或附加地包括安置在其他基板层上方和/或下方的一个或多个辅助层(例如，外延层)。在一些实施例中，本文中描述的像素的一些组件可以通过蚀刻掉基板和/或辅助层的至少一部分形成。
IV.示例双电荷存储像素操作
图1-8为根据一些实施例的示出在像素1-112的操作的时间段期间的电荷转移的图。如图1-8中所示，像素1-112的操作可以包括在时间段1-1、1-2、1-3、1-4和1-5中执行的多个电荷收集和转移步骤。图1-9为根据一些实施例的在N个像素1-112(编号0至N-1)的操作期间在转移门TX0、TX1、RST和RS处接收的控制信号的时间曲线图1-900。可以包括在转移门REJ和ST0处接收的一个或多个控制信号的第一和第二收集序列也表示于时间曲线图1-900中，尽管没有显示控制信号。在一些实施例中，在转移门REJ和ST0处接收到的控制信号可以在时间上比在其他转移门处接收到的控制信号短若干数量级，如本文中所描述的。虽然对图1-8和图1-9的描述仅指像素1-112的操作，但应了解，像素1-112’可以被配置为按与本文针对像素1-112所描述相同的方式操作。
在图1-8中，像素1-112的操作可以是循环的。例如，如本文中进一步描述，每个操作循环可以在时间段1-1至1-4期间执行，并且在时间段1-5期间的像素操作可以在后续循环的时间段1-1期间执行(例如，与在后续循环的时间1-1期间执行的步骤同时)。在一些实施例中，图1-9的像素0至N-1可以以具有列和行的栅格阵列(例如，图1-3B的阵列)来布置。可替选地或附加地，在一些实施例中，像素0至N-1可以是较大阵列的子集，诸如较大阵列的单一行(例如，图1-3C的阵列的行)。在一些实施例中，每个像素0至N-1可以表示一列像素，其中列的每个像素接收所显示的由图1-9中的像素接收的控制信号。在一些实施例中，集成器件1-102的控制电路和/或包括集成器件1-102的***的控制电路可以被配置为产生图1-9中所显示的控制信号并将该控制信号提供到像素1-112的相应转移门，如本文中所述。例如，控制电路可以电耦合到集成器件1-102(例如，经由一个或多个印刷电路板上的迹线)，并且集成器件1-102可以包括将所接收的控制信号从控制电路提供到每个像素1-112的适当转移门的导电路径。
在一些实施例中，时间段1-1可以包括一个或多个收集序列。例如，在每个收集序列期间，电荷载子可以响应于来自光源的光而产生在光检测区PPD中。在一些实施例中，每个收集序列可以包括排异期，之后为收集期。例如，在排异期期间，控制电路可以将漏极信号施加到转移门REJ以将光检测区PPD中产生的电荷载子转移到漏极区D。在排异期期间，将光检测区PPD电耦合到转移门的转移通道可以基本上未加偏压，使得固有势垒防止光检测区PPD的电荷载子到达电荷存储区SD0。在该示例中，控制电路可以在光检测区PPD预期接收激发光的时间期间并且在光检测区预期从样本接收荧光之前施加漏极信号，使得激发电荷载子被丢弃而非被收集在电荷存储区SD0中。
在一些实施例中，每个收集期可以包括在电荷存储区SD0处从光检测区PPD接收电荷载子。如图1-8中所示，在时段1-1期间在电荷存储区SD0处从光检测区PPD接收电荷载子Q1。例如，控制电路可以将信号施加到转移门ST0以将电荷载子从光检测区PPD转移到电荷存储区SD0。在收集期期间，将光检测区PPD电耦合到漏极区D的转移通道可能基本上未加偏压，使得固有势垒防止光检测区PPD的电荷载子到达漏极区D。在该示例中，控制电路可以在光检测区PPD预期从样本接收荧光的时间期间将信号施加到转移门ST0，使得荧光电荷载子被收集在电荷存储区SD0中。在一些实施例中，将电荷存储区SD0电耦合到电荷存储区SD1的转移通道可能未加偏压，使得固有势垒防止电荷载子到达电荷存储区SD1。在一些实施例中，时间段1-1可以介于5毫秒(ms)与10ms长之间。在一些实施例中，可以在每个时间段1-1内执行多个收集序列。例如，每个收集序列可以包括介于1纳秒(ns)与5ns之间(诸如2ns)的排异期，之后为介于5ns与20ns之间(诸如5ns与10ns之间)的收集期。在该示例中，在每个收集期期间(例如，响应于激发脉冲)接收到的电荷载子可以聚集在该系列收集序列上的电荷存储区SD0中。
在一些实施例中，图1-9的每个像素0至N-1可以基本上同时执行收集序列。例如，每个像素可以基本上同时丢弃激发电荷载子，并且可以在基本上同时收集电荷存储区SD0中的荧光电荷载子。应当了解，由于每个像素相对于控制电路的定位，提供到像素的控制信号的传播延迟可能导致在每个像素中的排异和/或收集之间发生极短延迟，使得每个像素并不在完全相同时间处收集和排异。还应了解，虽然相同的信号可以被施加到不同像素的转移门，但每个像素的传播延迟和/或不同电压偏压可以使得施加到不同像素的信号不完全相同。
在一些实施例中，时间段1-2可以包括一个或多个转移序列。例如，在图1-8中，在时间段1-2期间电荷载子Q1从存储区SD0转移到存储区SD1。在图1-9中，控制电路将信号施加到转移门TX0，以将电荷载子从电荷存储区SD0转移到电荷存储区SD1。在一些实施例中，将光检测区PPD电耦合到电荷存储区SD0的转移通道可以在时间段1-2期间未加偏压，使得电荷载子不在电荷存储区SD0中从光检测区PPD接收。在一些实施例中，图1-9的每个像素0至N-1可以基本上同时执行转移序列，诸如本文中针对收集序列所描述的。在一些实施例中，例如，时间段1-2可以介于10ns与20微秒(μs)之间，诸如10ns与100ns之间、100ns与1μs之间、1μs与10μs之间、1μs与20μs之间，或10μs与20μs之间。
在一些实施例中，时间段1-3可以包括一个或多个读出序列。例如，在每个读出序列期间，集成器件1-102可以从电荷存储区SD0和SD1读出电荷载子。例如，在图1-8中，在时段1-3期间电荷载子Q1从电荷存储区SD1转移到读出区FD。在图1-9中，控制电路将信号施加到转移门TX1以在时间段1-3期间将电荷存储区SD1中的电荷载子转移到读出区FD。
在一些实施例中，在时间段1-3期间，控制电路可以在不同的预定时间将信号施加到每个像素0到N-1的转移门TX1，用于从像素读出电荷载子。例如，在一些实施例中，控制电路可以一次将信号施加到仅一个像素的转移门TX1。例如，集成器件1-102可以被配置为从一列像素中一次一个像素读出电荷载子。在该示例中，集成器件1-102可以包括读出处理电路(例如，图1-3B的处理电路1-114)被配置用于在信号施加到像素的转移门RS时选择性地耦接到像素的读出区FD。将电荷存储区SD0电耦合到读出区FD以及将读出区FD电耦合到位线的每个像素的转移通道在不施加这种信号时可以是无偏压的，使得固有势垒防止电荷读出至读出区FD和/或位线。在一些实施例中，控制电路可以基本上同时将信号施加到多个像素的转移门TX1(和转移门RS)，使得电荷载子基本上同时从多个像素读出。例如，控制电路可以基本上一次将信号施加到一列像素的转移门TX1和RS，并且基本上在另一次将信号施加到另一列像素的转移门TX1和RS，使得电荷载子一次读出一列像素。
在一些实施例中，诸如图1-9中所示，控制电路可以在将电荷载子从电荷存储区SD1转移到读出区FD之前将信号施加到转移门RST，以重置读出区FD的电压。在一些实施例中，诸如图1-9中所示，控制电路可以在已经从读出区FD读出电荷载子之后将信号施加到转移门TX1并且将信号施加到转移门RST，以重置存储区SD1的电压。在一些实施例中，电耦合到读出区FD(例如，经由位线)的处理电路可以在电荷载子从电荷存储区SD1转移到读出区FD之前对读出区FD的第一电压进行取样，并且在电荷载子从电荷存储区SD1转移到读出区FD之后对读出区FD的第二电压进行取样，并且使用第一和第二电压确定电荷载子的数目。例如，可以从第二电压减去第一电压，或反之亦然，以确定其中具有电荷载子的读出区的电荷水平，其中电荷水平指示电荷载子的数目。在一些实施例中，集成器件1-102可以在对读出区FD的第二电压进行取样之后重置读出区FD的电压。在一些实施例中，集成器件1-102可以重复重置读出区FD的电压、使电压进行取样、将电荷载子读出至读出区FD中和针对集成器件1-102的每个像素再次重置电压的过程。
在一些实施例中，时间段1-3还可以包括以针对时间段1-1所描述的方式执行的一个或多个收集序列。例如，在图1-8中，在时间段1-3期间在电荷存储区SD0中从光检测区PPD接收电荷载子Q2。在一些实施例中，电荷载子可以在电荷存储区SD0处从时间段1-3的开始到时间段1-3的结束从光检测区PPD接收，并且电荷载子可以在时间段1-3的仅一部分期间从电荷存储区SD1被读出到读出区FD。在这种实施例中，时间段1-3仅包括收集序列的收集期，其中收集序列的排异期在时间段1-3开始之前出现。因此，当每个像素1-112的电荷存储区SD0从光检测区PPD接收电荷载子时，集成器件1-102可以从集成器件1-102的第一像素1-112(或组，例如像素1-112的列)的电荷存储区SD1读出电荷载子，并且然后从集成器件1-102的第二像素(或组，例如，像素1-112的列)的电荷存储区SD1读出电荷载子。在一些实施例中，在时间段1-3期间执行的收集序列可以包括相对于时间段1-1的收集期在时间上偏移的收集期。例如，时间段1-3的收集期可以被定时以捕获指示与时间段1-1的收集期不同的特性(例如，荧光寿命)的电荷载子。
在一些实施例中，时间段1-4可以包括以针对时间段1-2所描述的方式执行的一个或多个转移序列。例如，在图1-8中，在时间段1-4期间电荷载子Q2从电荷存储区SD0转移到电荷存储区SD1。在图1-9中，信号施加到转移门TX0以在时间段1-4期间将电荷载子从电荷存储区SD0转移到电荷存储区SD1。
在一些实施例中，时间段1-5可以包括以针对时间段1-3描述的方式执行的一个或多个读出序列和一个或多个收集序列。例如，在图1-8中，电荷载子Q2从电荷存储区SD1转移到读出区FD，并且电荷载子Q1’在时间段1-5期间在电荷存储区SD0处从光检测区PPD接收。在该示例中，接收电荷载子Q1’也在后续操作循环的时间段1-1期间发生，这是由于所示出的操作循环的时间段1-5至少部分地与后续循环的时间段1-1重叠(例如，当电荷载子Q2从特定像素读出时)。在图1-9中，显示先前操作循环的时间段1-5在所示出的操作循环的时间段1-1期间发生。在一些实施例中，诸如图1-9中所示，时间段1-5可以在时间段1-5a之前，其中信号施加到转移门RST以重置读出区FD处的电压。时间段1-5a也可以在后续操作循环的时间段1-1期间出现。在图1-9中，每个像素0至N-1具有其自身时间段1-5，在此期间电荷载子从像素的读出区FD读出，并且具有其自身时间段1-5a，其中读出区FD的电压被重置。时间段1-5和1-5a针对图1-9中的像素0被指示，但也以针对像素0描述的方式针对像素1至N-1出现。在一些实施例中，时间段1-5和/或时间段1-5a可以介于10ns与100μs之间，诸如10ns与20ns之间、10ns与15ns之间、50ns与100ns之间、100ns与1μs之间、1μs与10μs之间、10μs与100μs之间，和/或10μs与50μs之间。
应当了解，在一些实施例中，本文中描述的像素的操作可以包括本文中描述的时间段之间的时间段和/或可以省略本文中描述的特定时间段。还应当了解，在一些实施例中，本文中描述的像素的操作可以不循环，例如，通过在时间段1-5完成之后移至新时间段(例如，并非时间段1-1至1-5中的任一个)。在一些实施例中，本文中描述的时间段可以以与本文中所述的不同的次序出现。
还应了解，虽然图1-9显示具有10ms的持续时间的收集序列，其中每收集序列从电荷存储区SD0向电荷存储区SD1转移一次电荷载子，其他收集序列持续时间是可能的。例如，在图1-9的示例中，每秒可以发生从电荷存储区SD0到电荷存储区SD1的100次转移。该转移每秒可以发生至少50次、至少75次，和/或至少100次，或每秒任何其他合适的次数，这是因为本文中描述的实施例并不限于此。
V.示例三电荷存储像素结构
本发明的一些方面涉及具有三个或更多个电荷存储区(例如，每像素)的集成电路。图2-1为根据一些实施例的可以被包括在集成器件1-102中的像素2-112的横截面图。在一些实施例中，像素2-112可以结合图1-1至图1-9针对像素1-112描述的方式来配置。例如，如图2-1中所示，像素2-112包括光检测区PPD、电荷存储区SD0和SD1、读出区FD和漏极区D以及转移门，其中的每一个可以以针对像素1-112所描述的方式来配置。像素2-112进一步包括电耦合在电荷存储区SD1与读出区FD之间的电荷存储区SD2。例如，转移通道可以将电荷存储区SD1电耦合到电荷存储区SD2并且将电荷存储区SD2电耦合到读出区FD。在图2-1中，转移门TX0被配置为控制电荷载子从电荷存储区SD1到电荷存储区SD2的转移，并且转移门TX1被配置为控制电荷载子从电荷存储区SD2到读出区FD的转移。
图2-2为根据一些实施例的像素2-112的电路图。如图2-2中所示，将电荷存储区SD1电耦合到电荷存储区SD2的转移通道为具有转移门TX0的晶体管的通道，并且将电荷存储区SD2电耦合到读出区FD的转移通道为具有转移门TX1的晶体管的通道。图2-2中所示的像素2-112的其他晶体管，诸如具有重置门RST的晶体管和具有列选择转移门RS的晶体管，可以结合图1-3A和图1-3B针对像素1-112描述的方式来配置。例如，像素2-112的阵列可以以具有如本文结合图1-3B和图1-3C针对像素1-112所描述的处理电路的配置来布置。
图2-3为根据一些实施例的可以被包括在集成器件1-102中的像素2-112’的横截面图。在一些实施例中，像素2-112’可以以本文针对像素1-112’描述的方式配置。例如，像素2-112’的光检测区PPD可以被配置为在从光检测区PPD朝向电荷存储区SD0和漏极区D的方向上诱发固有电场。在图2-3中，电荷存储区SD2可以具有两个子区SD2-0和SD2-1。
图2-4为根据一些实施例的示出像素2-112’的接点和布线通道的替代性俯视图。如图2-4中所示，第一层布线通道VST0、VST1和VTX0分别耦接到转移门ST0、ST1及TX0。图2-4还显示了分别耦接到转移门RS、TX1和RST的第二层布线通道VRS、VTX1和VRST。布线通道的第二层还显示为包括耦接在读出区FD与源极随耦器(SF)转移门之间的布线通道，该源极随耦器转移门将读出区FD耦接到由转移门RS控制的转移通道(例如，如图2-2中示意性地显示的)。第三层布线通道VREJ、VDDP、VD和位线被示为分别耦接到转移门REJ、由转移门RST控制的转移通道、漏极区D以及由转移门RS控制的转移通道。
图2-4还显示了位于光检测区PPD的相对侧上的一对接点和定位在像素2-112’的与光检测区PPD相对的末端处的第三接点，该接点可以针对像素1-112’的接点描述的方式来配置。
应当了解，读出区FD像素1-112’可以以本文中针对像素2-112’描述的方式被电耦合到像素1-112’的层(图1-5中未显示)上的转移门SF。在一些实施例中，图2-4中所显示的布线通道还可以被包括在用于像素1-112’的集成器件1-102中。
图2-5为根据一些实施例的沿着图2-3中指示的横截面B-B’的图2-3的像素的视图。图2-5进一步示出了像素2-112’的保护层、收集层以及障壁BPW和LPW，其可以以针对像素1-112’的保护层、收集层以及障壁BPW和LPW描述的方式来配置。例如，保护层、收集层以及障壁BPW和LPW可以被配置为防止噪声电荷载子到达电荷存储区SD0、SD1和SD2以及读出区FD。
图2-6为根据一些实施例的像素2-112’的一部分的固有电位相对于位置的曲线图。如图2-6中所示，像素2-112’可以被配置为针对像素1-112’描述的方式将固有电场从光检测区PPD诱发到读出区FD。例如，如图2-6中所示，光检测区PPD可以被配置为具有第一固有电位水平，电荷存储区SD0可以被配置为具有高于第一固有电位水平的第二固有电位水平，电荷存储区SD1可以被配置为具有高于第二固有电位水平的第三固有电位水平，电荷存储区SD2的子区SD2-0和SD2-1可以被配置为具有高于第三固有电位水平的第四和第五固有电位水平(例如，如针对像素1-112’的电荷存储区SD1的子区SD1-0和SD1-1所描述)，并且读出区FD可以被配置为具有高于第五固有电位水平的第六固有电位水平。应当了解，在一些实施例中，光检测区PPD、电荷存储区SD0、SD1和SD2以及读出区FD的固有电位可以从光检测区PPD到读出区FD连续降低，如本文中结合图1-7针对像素1-112’所描述的。
应当了解，电荷存储区SD0和/或SD1可替选地或附加地包括如本文中针对电荷存储区SD2所描述的两个或更多个子区。例如，电荷存储区SD0和/或SD1的子区可以具有不同的固有电位水平，如本文中针对子区SD2-0和SD2-1所描述的。
VI.示例三电荷存储像素操作
图2-7为根据一些实施例的示出在像素2-112的操作的时间段期间的电荷转移的图。如图2-7中所显示，像素2-112的操作包括在时间段2-1、2-2、2-3、2-4、2-5和2-6中执行的多个电荷收集和转移步骤。图2-8a为根据一些实施例的在N个像素2-112(编号0至N-1)的转移门REJ、ST0、ST1、TX0、TX1、RST和RS处接收的控制信号的时间曲线图2-800。图2-8b为图2-8a中所示的时间曲线图2-800的一部分的放大视图。虽然对图2-7和图2-8a和图2-8b的描述仅指像素2-112的操作，但应了解，像素2-112’可以被配置为按与本文针对像素2-112所描述相同的方式操作。
在图2-7中，像素2-112的操作可以是循环的。例如，如本文中进一步描述，每个操作循环可以在时间段2-1至2-4期间执行，并且在时间段2-5和2-6期间的像素操作可以在后续循环的时间段2-1期间执行(例如，与在后续循环的时间段2-1期间执行的步骤同时)。在一些实施例中，图2-8a和图2-8b的像素0至N-1可以以针对图1-9的像素0至N-1描述的方式来配置。在一些实施例中，集成器件1-102的控制电路和/或还包括集成器件1-102的***的控制电路可以被配置为产生图2-8a和图2-8b中所示的控制信号并且将该控制信号提供到像素2-112的相应的转移门，如本文中所描述的。
在一些实施例中，时间段2-1可以包括以结合图1-8和图1-9针对时间段1-1所描述的方式执行的一个或多个收集序列。例如，如图2-7中所示，在时间段2-1期间在电荷存储区SD0处从光检测区PPD接收电荷载子Q1。在一些实施例中，在控制电路可以将信号施加到转移门REJ以将在光检测区PPD中产生的激发电荷载子转移到漏极区D的排异期之后，控制电路可以在收集期期间将信号施加到转移门ST0以将在光检测区PPD中产生的荧光电荷载子转移到电荷存储区SD0。在一些实施例中，图2-8a和图2-8b的每个像素0至N-1的排异和/或收集期可以基本上同时执行。
在一些实施例中，时间段2-2可以包括以结合图1-8和图1-9针对时间段1-2所描述的方式执行的一个或多个转移序列。例如，如图2-7中所示，电荷载子Q1在时间段2-2期间经由电荷存储区SD1从电荷存储区SD0转移到电荷存储区SD2。在一些实施例中，控制电路可以将信号施加到转移门ST1以在时间段2-2期间将电荷载子从电荷存储区SD0转移到电荷存储区SD1。如图2-8a中所显示，控制电路可以将信号施加到转移门TX0，以在时间段2-2期间将电荷载子从电荷存储区SD1转移到电荷存储区SD2。在一些实施例中，电荷载子可以基本上同时经由每个像素0至N-1中的电荷存储区SD1从电荷存储区SD0转移到电荷存储区SD2。
在一些实施例中，时间段2-3可以包括以针对时间段2-1所描述的方式执行的一个或多个收集序列。例如，如图2-7中所示，电荷载子Q2在电荷存储区SD0中从光检测区PPD接收，并且电荷载子Q1在时间段2-3期间保持存储在电荷存储区SD2中。如图2-8a中所示，在时间段2-3期间没有信号被施加到转移门ST1、TX0或TX1。
在一些实施例中，时间段2-4可以包括以结合图1-8和图1-9针对时间段1-2所描述的方式执行的一个或多个转移序列。例如，如图2-7中所示，电荷载子Q2从电荷存储区SD0转移到电荷存储区SD1，并且电荷载子Q1在时间段2-4期间保持存储在电荷存储区SD2中。在图2-8a中，显示了先前操作循环的时间段2-4在所示出的操作循环的时间段2-1之前出现。在如图2-8a中所示的时间段2-4期间，控制电路可以将信号施加到转移门ST1，以将电荷载子从电荷存储区SD0转移到电荷存储区SD1。在一些实施例中，时间段2-4可以针对每个像素0至N-1基本上同时出现。
在一些实施例中，时间段2-5可以包括以结合图1-8和图1-9针对时间段1-5所描述的方式执行的收集序列和一个或多个读出序列。例如，如图2-7中所示，在电荷存储区SD0中从光检测区PPD接收电荷载子Q1’。在该示例中，接收电荷载子Q1’还在后续操作循环的时间段2-1期间发生，这是由于所示出的操作循环的时间段2-5至少部分地与后续循环的时间段2-1重叠(例如，当电荷载子Q1从特定像素被读出时)。在图2-8a中，先前操作循环的时间段2-5显示为在所示出的操作循环的时间段2-1期间。在一些实施例中，诸如图2-8a和图2-8b中所示，时间段2-5可以在时间段2-5a之前，其中信号被施加到转移门RST以重置读出区FD处的电压。例如，电耦合到读出区FD的处理电路可以在电压被重置之后对读出区FD的第一电压进行取样，并且在电荷载子Q1转移到读出区FD中之后对读出区FD的第二电压进行取样，如此处包括结合图1-8和图1-9所描述的。时间段2-5a还可以在后续操作循环的时间段2-1期间出现。在图2-8a中，每个像素0至N-1具有其自身时间段2-5，在此期间电荷载子从像素的读出区FD读出，并且具有其自身时间段2-5a，其中读出区FD的电压被重置。时间段2-5和2-5a针对图2-8a和图2-8b中的像素0被指示，但也以针对像素0所描述的方式针对像素1至N-1出现。
在一些实施例中，时间段2-6可以包括以针对时间段2-5所描述的方式执行的一个或多个收集序列和一个或多个读出序列。例如，在图2-7中，在时间段2-6期间，电荷载子Q1’在电荷存储区SD0中从光检测区PPD接收，并且电荷载子Q2从电荷存储区SD1转移到电荷存储区SD2，并且从电荷存储区SD2转移到读出区FD。在一些实施例中，读出区FD的电压可以不在将电荷载子Q1和Q2读出到读出区FD中之间重置。例如，电耦合到读出区FD的处理电路可以在读出区FD的电压被重置之后并且在电荷载子Q1转移到读出区FD中之前对读出区FD的第一电压进行取样，在电荷载子Q1转移到读出区FD中之后对读出区FD的第二电压进行取样，并且在电荷载子Q2转移到读出区FD中之后对读出区FD的第三电压进行取样。在该示例中，第二电压可以指示电荷载子Q1的数目(例如，相较于第一电压水平)，并且第三电压水平可以指示电荷载子Q2的数目(例如，相较于第二电压水平)。在一些实施例中，集成器件1-102可以重复该过程以读出集成器件1-102的每个像素2-112的读出区FD。
在图2-7中，时间段2-6在后续操作循环的时间段2-1(的至少一部分)期间出现，如针对时间段2-5所描述的。在一些实施例中，时间段2-5和2-6可以在后续循环的时间段2-1的单个收集序列的过程期间出现。如图2-8a和图2-8b中所示，控制电路可以将信号施加到转移门TX1和TX0以经由电荷存储区SD2将电荷载子从电荷存储区SD1转移到读出区FD。在一些实施例中，诸如图2-8a和图2-8b中所示，时间段2-6之后可以为时间段2-7，在此期间控制电路可以将信号施加到转移门RST、TX1和TX0以在电荷载子已经从读出区FD读出之后重置电荷存储区SD1和SD2的电压。
在图2-8a和图2-3b中，时间段2-5a、2-5、2-6和2-7针对像素0被指示，但也以针对像素0所描述的方式针对像素1至N-1出现。例如，每一像素0至N-1可以具有其自身时间段2-5和时间段2-6，在其中每一个期间电荷载子可以从像素的读出区FD读出，并且具有时间段2-5a和2-7，在此期间读出区FD和/或电荷存储区SD1和SD2的电压可以被重置。
在图2-8a和图2-8b的示例中，诸如本文中针对图1-9所描述的，电荷载子从电荷存储区SD0到电荷存储区SD1或电荷存储区SD2的转移按需要可以发生至少50次、至少75次和/或至少100次每秒，或每秒任何其他合适的次数，因为本文中所描述的实施例不限于此。
图2-9为根据一些实施例示出在像素2-112(和/或像素2-112’)的替代性操作方案的时间段期间的电荷转移的图。如图2-9中所示，像素2-112的操作包括在时间段2-1’、2-2’、2-3’、2-4’、2-5’和2-6’中执行的多个电荷收集和转移步骤。
在一些实施例中，可以如结合图2-7针对时间段2-1和2-2所描述执行时间段2-1’和2-2’期间的操作，不同之处在于电荷载子Q1在图2-9中显示为在时间段2-2’期间仅从电荷存储区SD0转移到电荷存储区SD1。应当了解，在一些实施例中，电荷载子Q1可以在时间段2-2’期间经由电荷存储区SD1从电荷存储区SD0转移到电荷存储区SD2。在一些实施例中，电荷载子Q1可以基本上同时在每个像素2-112中或像素2-112的子集中从电荷存储区SD0转移到电荷存储区SD1。
在一些实施例中，时间段2-3’可以结合图2-7针对时间段2-3所描述的方式执行，其中电荷载子Q2在电荷存储区SD0中从光检测区PPD被接收。在图2-9中，电荷载子Q1在时间段2-3’期间从电荷存储区SD1转移到电荷存储区SD2。在一些实施例中，电荷载子Q1可以基本上同时在每个像素2-112中或像素2-112的子集中从电荷存储区SD1转移到电荷存储区SD2。
在一些实施例中，时间段2-4’可以包括一个或多个转移以及一个或多个读出序列。例如，在图2-9中，电荷载子Q2从电荷存储区SD0转移到电荷存储区SD1，并且电荷载子Q1从电荷存储区SD2转移到读出区FD。在一些实施例中，电荷载子Q2可以基本上同时在每个像素2-112中或像素2-112的子集中从电荷存储区SD0转移到电荷存储区SD1。在一些实施例中，每个像素2-112或像素2-112的每个子集可以具有其自身的时间段2-4’的部分，在此期间电荷载子从像素的读出区FD被读出。在一些实施例中，在电荷载子Q1转移到读出区FD之前，可以重置读出区FD的电压。
在一些实施例中，时间段2-5’和2-6’可以分别以针对时间段2-3’和2-4’所描述的方式执行。例如，在图2-9中，在时间段2-5’期间，电荷载子Q1’在电荷存储区SD0中从光检测区PPD被接收，并且电荷载子Q2从电荷存储区SD1转移到电荷存储区SD2，并且在时间段2-6’期间，电荷载子Q1’从电荷存储区SD0转移到电荷存储区SD1，并且电荷载子Q2从电荷存储区SD2转移到读出区FD。在图2-9中，时间段2-5’和/或2-6’可以在后续操作循环的时间段2-1’期间出现，诸如本文中针对时间段2-5和2-6所描述的。例如，电荷载子Q2可以在时间的至少一部分期间从电荷存储区SD1转移到电荷存储区SD2和/或从电荷存储区SD2读出到读出区FD，在此期间电荷载子Q1’在电荷存储区SD0处从光检测区PPD被接收。
VII.具有按序耦合存储的附加示例结构
在前述示例中，集成器件1-102以在光检测区PPD、电荷存储区SD0和SD1以及读出区FD与转移门REJ、ST0、TX0和TX1间隔开的方向上接收入射光子的配置显示。在一些实施例中，集成器件1-102可以具有前侧照明(FSI)配置。
本发明的一些方面涉及被配置为在其他方向上接收入射光子并且包括多个按序耦合电荷存储区的结构，如本文针对集成器件1-102所描述的。例如，本发明人认识到，被配置为在转移门与光检测区、电荷存储区和/或读出区间隔开的方向上接收入射光子的集成器件可以具有改善的光学和电特性，因为转移门的光学特性对入射光子具有减小的影响。
图3-1为根据一些实施例的示出一列像素3-112的替代性示例集成器件3-102的横截面示意图。
在一些实施例中，集成器件3-102可以以本文中针对集成器件1-102所描述的方式来配置。例如，如图3-1中所示，集成器件3-102可以包括：包括一个或多个光栅耦合器3-216的耦合区3-201；包括一个或多个波导3-220的布线区3-202；以及包括一个或多个像素3-112的像素区3-203。示例性像素3-112由图3-1中的包括样本井3-108和光检测器3-110的虚线框指示。图3-1中还显示，集成器件3-102可以包括位于样本井3-108与光检测器3-110之间的一个或多个光子结构3-230。
如图3-1中所示，集成器件3-102显示为被配置为在第一侧接收入射光子，并且金属层3-240位于集成器件3-102的第二侧上，该第二侧在集成器件3-102被配置为接收入射光子的方向上与第一侧相对。在一些实施例中，集成器件3-102可以具有背侧照明(BSI)配置。
图3-2为根据一些实施例的集成器件3-102的示例像素3-112的横截面图。在一些实施例中，像素3-112可以以本文中针对像素1-112、像素112’、像素2-112、像素2-112’和/或本文中描述的任何其他像素所描述的方式来配置。例如，如图3-2中所示，像素3-112可以包括光检测区PPD、两个电荷存储区SD0和SD1、读出区FD、漏极区D以及转移门ST0、TX0、TX1和REJ。应当了解，像素3-112可以包括如本文中针对像素1-112、1-112’、2-112及2-112’所描述的任何数目的电荷存储区。
如图3-2中所示，转移门ST0、TX0、TX1和REJ可以在光检测区PPD被配置为接收入射光子的方向Dir1上与光检测区PPD、电荷存储区SD0和SD1、读出区FD以及漏极区D间隔开。图3-2中还显示，金属层3-240可以在方向Dir1上与光检测区PPD、电荷存储区SD0和SD1、读出区FD和漏极区D以及转移门ST0、TX0、TX1和REJ间隔开。
在图3-2中，电荷存储区SD0在垂直于方向Dir1的第二方向上与光检测区PPD间隔开，电荷存储区SD1在第二方向上与电荷存储区SD0间隔开。图3-2中还显示，转移门ST0在第二方向上与光检测区PPD间隔开，并且转移门TX0在第二方向上与转移门ST0间隔开。在一些实施例中，读出区FD可以在第二方向上与电荷存储区SD1间隔开，和/或转移门TX1可以在第二方向上与转移门TX0间隔开(例如，图3-3B、图3-4)。可替选地或附加地，在一些实施例中，读出区FD可以在与第二方向不同的第三方向上与电荷存储区SD1间隔开，和/或转移门TX1可以在第三方向上与转移门TX0间隔开(图3-5A、图3-6)。
在一些实施例中，像素3-112可以包括位于光检测区PPD旁边的一个或多个带电和/或偏压(C/B)区。例如，C/B区可以包括在氧化物层(例如，二氧化硅)内的一个或多个电荷层(例如，诸如氧化铝的金属氧化物化合物)，该电荷层本质上耗尽电荷载子的光检测区PPD。可替选地或附加地，C/B区可以包括导电材料(例如，金属)，其被配置用于耦合到偏压电压(例如，由电源供应)以在偏压电压施加到C/B区时耗尽电荷载子的光检测区PPD。发明人已认识到，C/B区可以增加在光检测区PPD中产生的电荷载子流动到漏极区D和/或电荷存储区SD0和SD1的速率。在一些实施例中，C/B区可以位于除了光检测区PPD被配置为接收入射光子的一侧以外的光检测区PPD的每一侧上。
图3-3A为根据一些实施例的可以被包括在集成器件3-102中的替代性示例像素3-312的横截面图。图3-3B为根据一些实施例的像素3-312的一部分的俯视图。
在一些实施例中，像素3-312可以以本文中针对像素1-112’和/或本文中描述的任何其他像素所描述的方式来配置。例如，如图3-3A和图3-3B中所示，像素3-312可以包括被定位以阻挡电荷载子到达电荷存储区SD0和SD1以及读出区FD的障壁BPW和LPW。
如图3-3A和图3-3B中所示，电荷存储区SD1可以具有第一子区SD1-0和第二子区SD1-1，其可以以本文中针对像素1-112’的第一子区SD1-0和第二子区SD1-1和/或像素2-112’的第一子区SD2-0和第二子区SD2-1所描述的方式配置。图3-3A和图3-3B中还显示，电荷存储区SD0可以具有第一子区SD0-0和第二子区SD0-1，其可以具有如针对第一子区SD1-0和SD2-0以及第二子区SD1-1和SD2-1所描述的不同固有电位水平。例如，第一子区SD0-0和第二子区SD0-1可以具有不同钉扎电压，诸如归因于第二子区SD0-1相比于第一子区SD0-0具有较高掺杂浓度。
如图3-3A中所示，光检测区PPD可以包括在光检测区PPD被配置为接收入射光子的方向Dir1上分离的第一子区PPD-0和第二子区PPD-1。在一些实施例中，像素3-312的C/B区可以被配置为耗尽电荷载子的第一子区PPD-0。在一些实施例中，在转移门REJ被偏压以使得电荷载子流动到漏极区D时和/或在转移门ST0被偏压以使得电荷载子流动到电荷存储区SD0时，第二子区PPD-1中的电荷载子可以被耗尽。在一些实施例中，第一子区PPD-0可以具有比第二子区PPD-1高的掺杂剂浓度，以进一步增加电荷载子在方向Dir1上流动的速率。
图3-3A和图3-3B中还显示，像素3-312可以包括安置在C/B区周围和/或C/B区与光检测区PPD之间的障壁DPI。例如，障壁DPI可以被配置为阻挡电荷载子在邻近像素3-312之间流动和/或围绕C/B区提供电荷隔离。图3-3A中还显示，金属屏蔽件可以安置在像素3-312的至少一部分上方以阻挡至少一些光子到达像素3-312的电荷存储区SD0和SD1以及读出区FD。图3-3A中还显示，金属屏蔽件可以包括用于入射光子到达光检测区PPD的开口。如图3-3A中所示，金属屏蔽件可以在方向Dir1上从像素3-312的(例如，光检测区PPD的)表面偏移一个间隙，诸如100纳米(nm)或更小。
在一些实施例中，像素3-312可以包括位于像素3-312的漏极区D与读出电路之间的一个或多个障壁。例如，如图3-3B中所示，隔离障壁ISO可以定位在漏极区D与转移门RST、SF和RS之间。例如，隔离障壁ISO可以通过在图3-3B中的转移门RST、SF和RS下显示的像素3-312的掺杂部分之间植入一个或多个硼植入物而形成。发明人已认识到，隔离障壁ISO可以防止电荷载子在漏极区D与读出电路之间行进，这可以影响从像素3-312读出电荷载子的准确度。在一些情况下，使用植入隔离障壁ISO而非(或除了)氧化物障壁也可以减少到达电荷存储区的暗电流和噪声电荷载子。
图3-4为根据一些实施例的可以被包括在集成器件3-102中的具有替代性读出配置的示例像素3-412的俯视图。在一些实施例中，像素3-412可以以本文中针对像素3-312和/或本文中描述的任何其他像素所描述的方式来配置。在一些实施例中，像素3-412的读出电路可以成角度地偏移。例如，如图3-4中所示，读出电路可以在读出区FD之后成角度地偏移(例如，45度)。发明人已认识到，成角度地偏移读出电路可以减小像素3-412的宽度尺寸(例如，在从电荷存储区SD0到漏极区D的方向上)，从而使像素3-412更小。图3-412中还显示，一个或多个隔离障壁ISO可以定位在漏极区D与如本文中针对像素3-312所描述的成角度地偏移的读出电路之间。
图3-5A为根据一些实施例的可以被包括在集成器件3-102中的具有另一替代性读出配置的示例像素3-512的俯视图。图3-5B为根据一些实施例的沿着图3-5A中的横截面C-C’的像素3-512的视图。在一些实施例中，像素3-512可以以本文中针对像素3-312、3-412和/或本文中描述的任何其他像素所描述的方式来配置。如图3-5A中所示，例如，像素3-512的读出电路可以以本文中针对像素1-112’所描述的方式定位。
如图3-5A和图3-5B中所示，一个或多个隔离障壁ISO可以定位在漏极区D与转移门SF和RS之间，和/或转移门SF和RS与转移门TX1和RST之间。如图3-5B中所示，相比于漏极区D和/或在转移门SF下方的掺杂区，漏极区D与转移门SF之间的隔离障壁ISO可以更深地(例如，远离其上安置有转移门SF的表面)延伸到像素3-512中。
图3-5A中还显示，漏极区D、像素3-512的读出电路的掺杂部分(例如，读出区FD)和隔离障壁ISO可以被定位以提供隔离障壁ISO与漏极区D和/或读出电路的掺杂部分之间的间隔G。发明人认识到，隔离障壁与像素3-512的掺杂部分之间的间隙G可以进一步减小像素3-512的掺杂部分与相邻掺杂部分之间(例如，在漏极区D与转移门SF下的掺杂部分之间)的电场，其进一步防止电荷载子穿过隔离障壁。在一些实施例中，间隔G可以被大小设定以使得像素中的电场在操作期间(例如，当偏压电压施加到像素时)低于500,000V/cm。尽管未在图3-3A至图3-4中标记，但应了解，像素的读出电路、漏极区D和隔离障壁ISO可以被定位以产生如本文中针对像素3-512所描述的间隙。
应进一步了解，本文中结合图3-2至图3-5所描述的像素可以不包括前述实例中所示的隔离障壁中的一些或全部。
图3-6为根据一些实施例的可以被包括在集成器件3-102中的另一替代性像素3-612的俯视图。在一些实施例中，像素3-612可以以本文中针对像素3-312、3-412、3-512和/或本文中描述的任何其他像素所描述的方式来配置。如图3-6中所示，像素3-612的读出电路可以以本文中针对像素3-512所描述的方式定位。图3-6中还显示，像素3-612的漏极区D和读出电路可以被定位而其间无隔离障壁ISO。障壁BPW的一部分在图3-6中被示为定位在转移门TX1和读出区FD下方。图3-6还显示了像素3-612的C/B区，尽管未示出，其还可以被包括在像素3-412和/或3-512中。在图3-6中，平行于从光检测区PPD到电荷存储区SD0和/或从光检测区PPD到漏极区D的方向延行的C/B区被显示为沿像素3-712的周边连续。图3-7中还显示，平行于从电荷存储区SD0到漏极区D的方向延行的C/B区被显示为沿像素3-712的周边不连续，其中间隙分隔C/B区的部分。
图3-7为根据一些实施例的可以被包括在图3-1的集成器件中的具有C/B区的替代性配置的示例像素3-712的俯视图。在一些实施例中，像素3-712可以以本文中针对像素3-312、3-412、3-512、3-612和/或本文中描述的任何其他像素所描述的方式来配置。在图3-7中，平行于从电荷存储区SD0到漏极区D的方向延行的C/B区被显示为沿像素3-712的周边连续。图3-7中还显示，平行于从光检测区PPD到电荷存储区SD0和/或从光检测区PPD到漏极区D的方向延行的C/B区被显示为沿像素3-712的周边不连续，其中间隙分隔C/B区的部分。
图3-8为根据一些实施例的可以被包括在图3-1的集成器件中的具有替代性电荷存储区掺杂配置的示例像素的俯视图。在一些实施例中，像素3-812可以以本文中针对像素3-312、3-412、3-512、3-612和/或本文中描述的任何其他像素所描述的方式来配置。如图3-8中所示，电荷存储区SD1可以包括子区SD1-0、SD1-1和SD1-2。例如，子区SD1-2可以具有与子区SD1-1不同的固有电位水平。例如，子区SD1-1和SD1-2可以具有不同钉扎电压，诸如归因于子区SD1-2具有比子区SD1-1高的掺杂剂浓度。
虽然本文中结合图3-2至图3-8描述的示例像素配置具有两个按序耦合的电荷存储区，但应了解，这种像素可以具有三个或更多个电荷存储区，因为本文中描述的实施例不限于此。
VIII.DNA和/或RNA定序应用
本文中描述的分析***可以包括集成器件和被配置为与集成器件介接的仪器。集成器件可以包括像素阵列，其中像素包括反应腔室和至少一个光检测器。集成器件的表面可以具有多个反应腔室，其中反应腔室被配置为从放置在集成器件的表面上的悬浮液接收样本。悬浮液可以含有相同类型的多个样本，并且在一些实施例中含有不同类型的样本。就此而言，如本文中所使用的短语“感兴趣的样本”可以指例如分散在悬浮液中的相同类型的多个样本。类似地，如本文中所使用的短语“感兴趣的分子”可以指分散在悬浮液中的相同类型的多个分子。多个反应腔室可以具有合适的大小和形状以使得反应腔室的至少一部分从悬浮液接收一个样本。在一些实施例中，反应腔室内的样本数目可以分布在反应腔室当中以使得一些反应腔室含有一个样本，同时其他反应腔室含有零个、两个或更多个样本。
在一些实施例中，悬浮液可以含有多个单股DNA模板，并且集成器件的表面上的个别反应腔室可以被大小设定并且塑形以接收定序模板。定序模板可以分布在集成器件的反应腔室当中以使得集成器件的反应腔室的至少一部分含有定序模板。悬浮液还可以含有随后进入反应腔室中的标记的核苷酸，并且可以在将核苷酸并入到与反应腔室中的单股DNA模板互补的DNA股中时允许标识核苷酸。在一些实施例中，悬浮液可以含有定序模板，并且可以随后在将核苷酸并入到反应腔室内的互补股中时将标记的核苷酸引入到反应腔室中。以此方式，并入核苷酸的时序可以通过何时将标记的核苷酸引入到集成器件的反应腔室中来控制。
从定位为与集成器件的像素阵列分离的激发源提供激发光。至少部分地通过集成器件的元件将激发光导向一个或多个像素以照明反应腔室内的照明区。当位于照明区内并且响应于由激发光照明时，标记物可以随后发射出发射光。在一些实施例中，一个或多个激发源是***的仪器的一部分，其中仪器和集成器件的组件被配置为将激发光导向一个或多个像素。
从反应腔室发射(例如通过荧光标记物)的发射光可以随后由集成器件的像素内的一个或多个光检测器检测到。所检测的发射光的特性可以提供用于标识与发射光相关联的标记物的指示。这种特性可以包括任何合适类型的特性，包括由光检测器检测到的光子的到达时间、随时间推移通过光检测器累积的光子的量和/或穿过两个或更多个光检测器的光子的分布。在一些实施例中，光检测器可以具有允许检测与发射光相关联的一个或多个时序特性(例如荧光寿命)的配置。光检测器可以检测在激发光的脉冲通过集成器件传播之后的光子到达时间的分布，并且到达时间的分布可以提供发射光的时序特性(例如荧光寿命的代表)的指示。在一些实施例中，一个或多个光检测器提供由标记物发射的发射光的概率(例如荧光强度)的指示。在一些实施例中，多个光检测器可以被大小设定并且被布置以捕捉发射光的空间分布。来自一个或多个光检测器的输出信号可以随后用于从多个标记物当中区分标记物，其中多个标记物可以用于标识样本或其结构。在一些实施例中，样本可以由多个激发能量激发，并且响应于多个激发能量而来自反应腔室的发射光和/或发射光的时序特性可以从多个标记物中区分标记物。
***5-100的示意性概述被示出在图4-1A中。***包括与仪器5-104介接的集成器件5-102两者。在一些实施例中，仪器5-104可以包括集成为仪器5-104的部分的一个或多个激发源5-106。在一些实施例中，激发源可以在仪器5-104和集成器件5-102两者外部，并且仪器5-104可以被配置为从激发源接收激发光并且将激发光导向到集成器件。集成器件可以使用任何合适的插座与仪器介接，该插座用于接收集成器件并且使集成器件保持与激发源精确光学对准。激发源5-106可以被配置为将激发光提供到集成器件5-102。如在图4-1A中示意性所示，集成器件5-102具有多个像素5-112，其中像素的至少一部分可以执行感兴趣的样本的独立分析。由于像素从源5-106接收与像素分离的激发光，因此这种像素5-112可以被称为“被动源像素”，其中来自源的激发光激发像素5-112中的一些或全部。激发源5-106可以是任何合适的光源。合适的激发源的示例被描述在2015年8月7日提交的标题为“INTEGRATED DEVICE FOR PROBING，DETECTING AND ANALYZING MOLECULES”的第14/821,688号美国专利申请中，该专利申请以全文引用的方式并入。在一些实施例中，激发源5-106包括被组合以将激发光传递到集成器件5-102的多个激发源。多个激发源可以被配置为产生多个激发能量或波长。
像素5-112具有被配置为接收单个感兴趣的样本的反应腔室5-108和光检测器5-110，该光检测器5-110用于检测响应于用激发源5-106提供的激发光照明样本和反应腔室5-108的至少一部分而从反应腔室发射的发射光。在一些实施例中，反应腔室5-108可以保持样本接近于集成器件5-102的表面，这可以容易地将激发光递送到样本和检测来自样本或反应组分(例如被标记核苷酸)的发射光。
用于将激发光从激发光源5-106耦合到集成器件5-102和将激发光导引到反应腔室5-108的光学元件位于集成器件5-102和仪器5-104两者上。源至腔室光学元件可以包括位于集成器件5-102上的用于将激发光耦合到集成器件的一个或多个光栅耦合器，以及用于将激发光从仪器5-104传递到像素5-112中的反应腔室的波导。一个或多个分光器元件可以被定位在光栅耦合器与波导之间。分光器可以耦合来自光栅耦合器的激发光，并且将激发光传递到波导中的至少一个。在一些实施例中，分光器可以具有允许将基本上均一的激发光传递穿过全部波导以使得波导中的每一个接收基本上相似量的激发光的配置。这种实施例可以通过提高由集成器件的反应腔室接收到的激发光的均一性而提高集成器件的性能。
反应腔室5-108、激发源至腔室光学件的一部分和反应腔室至光检测器光学件位于集成器件5-102上。激发源5-106和源至腔室组件的一部分位于仪器5-104中。在一些实施例中，单个组件可以在将激发光耦合到反应腔室5-108以及将发射光从反应腔室5-108传递到光检测器5-110时发挥作用。用于将激发光耦合到反应腔室和/或将发射光导向到光检测器的合适的组件的示例包括在描述于以下中的集成器件中：2015年8月7日提交的标题为“INTEGRATED DEVICE FOR PROBING，DETECTING AND ANALYZING MOLECULES”的第14/821,688号美国专利申请和2014年11月17日提交的标题为“INTEGRATED DEVICE WITH EXTERNALLIGHT SOURCE FOR PROBING，DETECTING，AND ANALYZING MOLECULES”的第14/543,865号美国专利申请，这两个专利申请均以全文引用的方式并入。
像素5-112与其自身的单独反应腔室5-108和至少一个光检测器5-110相关联。集成器件5-102的多个像素可以被布置以具有任何合适的形状、大小和/或尺寸。集成器件5-102可以具有任何合适数目的像素。集成器件5-102中的像素的数目可以在大约10,000个像素到1,000,000个像素的范围内，或在该范围内的任何值或值范围。在一些实施例中，像素可以以512个像素乘512个像素的阵列布置。集成器件5-102可以以任何合适的方式与仪器5-104介接。在一些实施例中，仪器5-104可以具有接口，该接口以可拆卸方式耦合到集成器件5-102，以使得用户可以将集成器件5-102附接到仪器5-104，以供集成器件5-102使用于分析悬浮液中的至少一个感兴趣的样本，并且从仪器5-104移除集成器件5-102以允许另一个集成器件附接。仪器5-104的接口可以将集成器件5-102定位为与仪器5-104的电路耦合，以允许将来自一个或多个光检测器的读取信号传输到仪器5-104。集成器件5-102和仪器5-104可以包括用于处置与大像素阵列(例如超过10,000个像素)相关联的数据的多通道高速通信链路。
示出像素5-112的列的集成器件5-102的横截面示意图显示于图4-1B中。集成器件5-102可以包括耦合区5-201、布线区5-202和像素区5-203。像素区5-203可以包括具有定位在与耦合区5-201分离的位置处的表面上的反应腔室5-108的多个像素5-112，该位置为激发光(显示为虚线箭头)耦合到集成器件5-102的地方。反应腔室5-108可以通过金属层5-116形成。由点线矩形示出的一个像素5-112为包括反应腔室5-108和具有一个或多个光检测器5-110的光检测区的集成器件5-102的区。
图4-1B示出了通过将激发光束耦合到耦合区5-201并且耦合到反应腔室5-108来进行激发(以虚线显示)的路径。图4-1B中所示的反应腔室5-108的列可以被定位以与波导5-220光学耦合。激发光可以照明位于反应腔室内的样本。样本或反应组分(例如荧光标记物)可以响应于由激发光照明而达到激发态。当处于激发态中时，样本或反应组分可以发射出发射光，该发射光可以由与反应腔室相关联的一个或多个光检测器检测到。图4-1B示意性示出从反应腔室5-108到像素5-112的光检测器5-110的发射光的路径(显示为实线)。像素5-112的光检测器5-110可以被配置和定位以检测来自反应腔室5-10的发射光。合适的光检测器的示例被描述在2015年8月7日提交的标题为“INTEGRATED DEVICE FOR TEMPORALBINNING OF RECEIVED PHOTONS”的第14/821,656号美国专利申请中，该专利申请以全文引用的方式并入。对于单个像素5-112，反应腔室5-108与其相应的光检测器5-110可以沿公共轴(沿着图4-1B中所示的y方向)对准。以此方式，光检测器可以与像素5-112内的反应腔室重叠。
因为金属层5-116可以用于反射发射光，所以来自反应腔室5-108的发射光的方向性可以取决于样本在反应腔室5-108中相对于金属层5-116的定位。以此方式，金属层5-116与定位在反应腔室5-108中的荧光标记物之间的距离可以影响与反应腔室处于相同像素中的光检测器5-110检测由荧光标记物发射的光的效率。金属层5-116与反应腔室5-106的底部表面之间的距离可以在100nm至500nm的范围内，或为在该范围内的任何值或值范围，该底部表面接近于样本在操作期间可以被定位的地方。在一些实施例中，金属层5-116与反应腔室5-108的底部表面之间的距离为大约300nm。
样本与光检测器之间的距离也可以影响检测发射光的效率。通过缩减光必须在样本与光检测器之间行进的距离，可以改善发射光的检测效率。另外，样本与光检测器之间的较小距离可以允许像素占据集成器件的较小占用面积，这可以允许将较高数目的像素被包括在集成器件中。反应腔室5-108的底部表面与光检测器之间的距离可以在1μm至15μm的范围内，或者在该范围内的任何值或值范围。
光子结构5-230可以定位在反应腔室5-108与光检测器5-110之间，并且被配置为减少或防止激发光到达光检测器5-110，否则其会在检测发射光时造成信号噪声。如图4-1B中所示，一个或多个光子结构5-230可以定位在波导5-220与光检测器5-110之间。光子结构5-230可以包括一个或多个光学排异光子结构，该一个或多个光学排异光子结构包括光谱滤波器、偏振滤波器和空间滤波器。光子结构5-230可以被定位以沿公共轴与单个反应腔室5-108及其相应的光检测器5-110对准。根据一些实施例，可以充当集成器件5-102的电路的金属层5-240还可以充当空间滤波器。在这种实施例中，一个或多个金属层5-240可以被定位以阻止一些或全部激发光到达光检测器5-110。
耦合区5-201可以包括被配置为耦合来自外部激发源的激发光的一个或多个光学组件。耦合区5-201可以包括被定位以接收激发光束中的一些或全部的光栅耦合器5-216。合适的光栅耦合器的示例被描述在2017年12月15日提交的标题为“OPTICAL COUPLER ANDWAVEGUIDE SYSTEM”的第15/844,403号美国专利申请中，该专利申请以全文引用的方式并入。光栅耦合器5-216可以将激发光耦合到波导5-220，该波导5-220可以被配置为将激发光传播到一个或多个反应腔室5-108附近。可替选地，耦合区5-201可以包括用于将光耦合到波导中的其他熟知结构。
位于集成器件外的组件可以用于将激发源5-106定位和对准到集成器件。这种组件可以包括光学组件，该光学组件包括透镜、反射镜、棱镜、窗、孔隙、衰减器和/或光纤。附加机械组件可以被包括在该仪器中以允许对一个或多个对准组件的控制。这种机械组件可以包括致动器、步进电动机和/或旋钮。合适的激发源和对准机构的示例被描述在2016年5月20日提交的标题为“PULSED LASER AND SYSTEM”的第15/161,088号美国专利申请中，该专利申请以全文引用的方式并入。光束转向模块的另一个示例被描述在2017年12月14日提交的标题为“COMPACT BEAM SHAPING AND STEERING ASSEMBLY”的第15/842,720号美国专利申请中，该专利申请以引用的方式并入本文中。
可以将待分析的样本引入到像素5-112的反应腔室5-108中。样本可以是生物样本或任何其他合适的样本，诸如化学样本。在一些情况下，悬浮液可以包括多个感兴趣的分子，并且反应腔室可以被配置为隔离单个分子。在一些情况下，反应腔室的尺寸可以用于将单个分子约束在反应腔室内，从而允许对单个分子执行测量。激发光可以被传递到反应腔室5-108中，以便激发样本或附着到样本或当处于反应腔室5-108内的照明区域内时以其他方式与样本相关联的至少一个荧光标记物。
在操作中，通过使用激发光激发反应腔室内的样本中的一些或全部，并且用光检测器检测信号来进行对反应腔室内的样本的并行分析，该信号表示来自反应腔室的发射光。来自样本或反应组分(例如荧光标记物)的发射光可以由对应光检测器检测到，并且被转换为至少一种电信号。电信号可以沿集成器件的电路中的导电线(例如金属层5-240)传输，该导电线可以连接到与集成器件介接的仪器。可以随后处理和/或分析电信号。电信号的处理或分析可以在位于仪器上或仪器外的合适的计算设备上进行。
仪器5-104可以包括用于控制仪器5-104和/或集成器件5-102的操作的用户界面。用户界面可以被配置为允许用户将用于控制仪器的运作的信息输入到仪器中，该信息诸如命令和/或设定。在一些实施例中，用户界面可以包括按钮、开关、拨号盘和用于语音命令的麦克风。用户界面可以允许用户接收关于仪器和/或集成器件的执行的反馈(诸如恰当对准)，和/或通过来自集成器件上的光检测器的读取信号获得的信息。在一些实施例中，用户界面可以使用提供听觉反馈的扬声器来提供反馈。在一些实施例中，用户界面可以包括用于向用户提供视觉反馈的指示灯和/或显示屏幕。
在一些实施例中，仪器5-104可以包括被配置为与计算器件连接的计算机接口。计算机接口可以是USB接口、FireWire接口或任何其他合适的计算机接口。计算设备可以是任何通用计算机，诸如膝上型电脑或台式机。在一些实施例中，计算设备可以是服务器(例如基于云端的服务器)，该服务器经由合适的计算机接口通过无线网络可存取。计算机接口可以有助于传达仪器5-104与计算设备之间的信息。可以将用于对仪器5-104进行控制和/或配置的输入信息提供到计算设备，并且经由计算机接口传输到仪器5-104。由仪器5-104产生的输出信息可以由计算设备经由计算机接口接收到。输出信息可以包括关于仪器5-104的执行、集成器件5-112的执行的反馈，和/或由光检测器5-110的读取信号产生的数据。
在一些实施例中，仪器5-104可以包括处理器件，该处理器件被配置为分析从集成器件5-102的一个或多个光检测器接收到的数据，和/或将控制信号传输到激发源2-106。在一些实施例中，处理器件可以包括通用处理器、专门调适的处理器(例如中央处理单元(CPU)，诸如一个或多个微处理器或微控制器核心、现场可编程门阵列(FPGA)、专用集成电路(ASIC)、定制集成电路、数字信号处理器(DSP)或其组合)。在一些实施例中，对来自一个或多个光检测器的数据的处理可以通过仪器5-104的处理设备和外部计算设备来执行。在其他实施例中，可以省略外部计算器件，并且对来自一个或多个光检测器的数据的处理可以仅通过集成器件5-102的处理设备来执行。
参考图4-1C，便携式高级分析仪器5-100可以包括作为可更换模块安装在仪器5-100内或以其他方式耦合到仪器5-100的一个或多个脉冲光学源5-106。便携式分析仪器5-100可以包括光学耦合***5-115和分析***5-160。光学耦合***5-115可以包括光学组件的某一组合(其可以例如不包括以下组件当中的任一个、包括以下组件中的一个或超过一个：透镜、反射镜、滤光器、衰减器、波束转向组件、波束成形组件)，并且被配置为对来自脉冲光学源5-106的输出光学脉冲5-122进行操作和/或将输出光学脉冲5-122耦合到分析***5-160。分析***5-160可以包括多个组件，其被布置以将光学脉冲导向到至少一个反应腔室以用于样本分析，从至少一个反应腔室接收一个或多个光学信号(例如，荧光、反向散射辐射)并且产生表示所接收光学信号的一个或多个电信号。在一些实施例中，分析***5-160可以包括一个或多个光检测器，并且还可以包括被配置为处理来自光检测器的电信号的信号处理电子件(例如一个或多个微控制器、一个或多个现场可编程门阵列、一个或多个微处理器、一个或多个数字信号处理器、逻辑门等)。分析***5-160还可以包括数据传输硬件，该数据传输硬件被配置为将数据传输到外部设备(例如仪器5-100可以经由一个或多个数据通信链路连接的网络上的一个或多个外部设备)并且从外部设备接收数据。在一些实施例中，分析***5-160可以被配置为接收生物光电芯片5-140，该生物光电芯片5-140持有待分析的一个或多个样本。
图4-1D描绘了包括紧凑型脉冲式光学源5-108的便携式分析仪器5-100的进一步详细示例。在该示例中，脉冲光学源5-108包括紧凑型被动锁模激光模块5-113。被动锁模激光器可以在不施加外部脉冲信号的情况下自主地产生光学脉冲。在一些实施中，模块可以安装到仪器底盘或框架5-103，并且可以位于仪器的外壳体内部。根据一些实施例，脉冲光学源5-106可以包括可以用于操作光学源并且对来自光学源5-106的输出光束进行操作的附加组件。锁模激光器5-113可以包括在激光空腔中或耦合到激光空腔的元件(例如饱和吸收器、声光调变器、克尔透镜)，该元件诱发激光的纵向频率模式的锁相。激光空腔可以部分地由空腔端镜5-111、5-119限定。频率模式的这种锁定导致激光器的脉冲式操作(例如，腔内脉冲5-120在空腔端镜之间来回弹跳)，并且从一个端镜5-111产生部分透射的一串输出光学脉冲5-122。
在一些情况下，分析仪器5-100被配置为接收可移除式被封装生物光电或光电芯片5-140(也被称为“一次性芯片”)。一次性芯片可以包括生物光电芯片，该生物光电芯片例如包括多个反应腔室、被布置以将光学激发能量传递到反应腔室的集成光学组件和被布置以检测来自反应腔室的荧光发射的集成光检测器。在一些实施中，芯片5-140可以在单次使用之后被丢弃，而在其他实施中，芯片5-140可以重复使用两次或更多次。当通过仪器5-100接收芯片5-140时，芯片5-140可以与脉冲光学源5-106并且与分析***5-160中的装置进行电通信和光通信。例如，可以通风芯片封装上的电触点进行电通信。
在一些实施例中并参考图4-1D，可以将一次性芯片5-140安装(例如经由插座连接)在电子电路板5-130上，诸如可以包括附加仪器电子件的印刷电路板(PCB)。例如，PCB5-130可以包括被配置为将电功率、一个或多个时钟信号和控制信号提供到光电芯片5-140的电路，以及被布置以接收表示从反应腔室检测到的荧光发射的信号的信号处理电路。在一些实施方式中，虽然数据可以经由网络连接传输到一个或多个远端数据处理器，但从光电芯片返回的数据可以部分或完全通过仪器5-100上的电子件处理。PCB 5-130还可以包括被配置为从芯片接收反馈信号的电路，该反馈信号与耦合到光电芯片5-140的波导中的光学脉冲5-122的光学耦合和功率水平相关。可以将反馈信号提供到脉冲光学源5-106和光学***5-115中的一个或两个以控制光学脉冲5-122的输出光束的一个或多个参数。在一些情况下，PCB 5-130可以将功率提供或路由到脉冲光学源5-106以用于操作光学源和光学源5-106中的相关电路。
根据一些实施例，脉冲光学源5-106包括紧凑型锁模激光模块5-113。该锁模激光器可以包括增益介质5-105(在一些实施例中，其可以为固态材料)、输出耦合器5-111和激光空腔端镜5-119。锁模激光器的光学空腔可以受输出耦合器5-111和端镜5-119约束。激光空腔的光轴5-125可以具有一个或多个折叠(匝)以增加激光空腔的长度并且提供所需的脉冲重复率。脉冲重复率由激光空腔的长度(例如光学脉冲在激光空腔内往返的时间)决定。
在一些实施例中，激光空腔中可以存在额外的光学元件(图4-1D中未显示)以用于波束成形、波长选择和/或脉冲形成。在一些情况下，端镜5-119包括饱和吸收器镜面(SAM)，该饱和吸收器镜面诱发纵向空腔模式的被动模式锁定，并且引起锁模激光的脉冲操作。锁模激光模块5-113可以进一步包括用于激发增益介质5-105的泵浦源(例如激光二极管，在图4-1D中未示出)。锁模激光模块5-113的其他细节可以被发现在2017年12月15日提交的标题为“Compact Mode-Locked Laser Module”的第15/844,469号美国专利申请中，该专利申请中的各申请以引用的方式并入本文中。
当激光器5-113被锁模时，腔内脉冲5-120可以在端镜5-119与输出耦合器5-111之间循环，并且腔内脉冲的一部分可以通过输出耦合器5-111传输作为输出脉冲5-122。因此，当腔内脉冲5-120在激光空腔中的输出耦合器5-111与端镜5-119之间来回弹跳时，可以在输出耦合器处检测到如图4-2的曲线图中所描绘的一系列输出脉冲5-122。
图4-2描绘了输出脉冲5-122的时间强度剖面，但该图示并非按比例绘制。在一些实施例中，所发射脉冲的峰强度值可以大致相等，并且剖面可以具有高斯时间剖面，但诸如sech2剖面的其他剖面可以是可能的。在一些情况下，脉冲可以不具有对称时间剖面并且可以具有其他时间形状。每个脉冲的持续时间可以用半最大值全宽度(full-width-half-maximum；FWHM)值来表征，如图4-2中所指示。根据锁模激光器的一些实施例，超短光学脉冲可以具有小于100皮秒(ps)的FWHM值。在一些情况下，FWHM值可以在大约5ps与大约30ps之间。
输出脉冲5-122可以通过规则间隔T分离。例如，T可以通过输出耦合器5-111与空腔端镜5-119之间的往返行进时间来确定。根据一些实施例，脉冲分离间隔T可以在约1ns与约30ns之间。在一些情况下，脉冲分离间隔T可以在约5ns与约20ns之间，对应于约0.7米与约3米之间的激光空腔长度(激光空腔内的光轴5-125的近似长度)。在实施例中，脉冲分离间隔对应于激光空腔中的往返行进时间，使得3米的空腔长度(6米的往返距离)提供大约20ns的脉冲分离间隔T。
根据一些实施例，所需脉冲分离间隔T和激光空腔长度可以通过芯片5-140上的反应腔室的数目、荧光发射特性和用于从光电芯片5-140读取数据的数据处置电路的速度的组合来确定。在实施例中，不同荧光团可以通过其不同荧光衰变速率或特性寿命加以区分。因此，需要存在足够的脉冲分离间隔T以收集所选荧光团的适当统计数据来区分它们的不同衰变速率。另外，如果脉冲分离间隔T太短，则数据处理电路无法跟上由大量反应腔室收集的大量数据。约5ns与约20ns之间的脉冲分离间隔T适合于具有至多约2ns的衰变速率的荧光团并且适合于处理来自约60,000与10,000,000个反应腔室之间的数据。
根据一些实施，波束转向模块5-150可以从脉冲光学源5-106接收输出脉冲，并且被配置为至少调整光学脉冲在光电芯片5-140的光学耦合器(例如光栅耦合器)上的位置和入射角。在一些情况下，来自脉冲光学源5-106的输出脉冲5-122可以通过光束转向模块5-150操作，以附加地或可替选地改变光电芯片5-140上的光学耦合器处的光束形状和/或光束旋转。在一些实施方式中，波束转向模块5-150可以进一步将输出脉冲的波束的聚焦和/或偏振调整提供到光学耦合器上。光束转向模块的一个示例被描述在2016年5月20日提交的标题为“Pulsed Laser and Bioanalytic System”的美国专利申请第15/161,088号中，其以引用的方式并入本文中。光束转向模块的另一示例被描述在2016年12月16日提交并且标题为“Compact Beam Shaping and Steering Assembly”的第62/435,679号独立美国专利申请中，该专利申请以引用的方式并入本文中。
例如，参考图4-3，来自脉冲光学源的输出脉冲5-122可以耦合到生物光电芯片5-140上的一个或多个光波导5-312中。在一些实施例中，光学脉冲可以经由光栅耦合器5-310耦合到一个或多个波导，但在一些实施例中，可以使用与光电芯片上的一个或多个光波导的末端的耦合。根据一些实施例，四边形检测器5-320可以位于半导体基板5-305(例如，硅基板)上，以用于辅助将光学脉冲5-122的光束对准到光栅耦合器5-310。一个或多个波导5-312和反应腔室或反应腔室5-330可以被集成在与基板、波导、反应腔室和光检测器5-322之间的介入介电层(例如二氧化硅层)相同的半导体基板上。
各波导5-312可以包括反应腔室5-330下方的梯形部分5-315，以使沿波导耦合到反应腔室的光功率相等。减小梯形可以迫使波导的核心外部的更多光能增大与反应腔室的耦合，并且补偿沿波导的光学损耗，包括耦合到反应腔室中的光损耗。第二光栅耦合器5-317可以位于每个波导的末端处以将光能导向到集成光电二极管5-324。例如，集成光电二极管可以检测沿波导向下耦合的功率的量并且将检测到的信号提供到控制光束转向模块5-150的反馈电路。
反应腔室5-330或反应腔室5-330可以与波导的梯形部分5-315对准并且凹入于槽5-340中。可以存在位于半导体基板5-305上的用于每个反应腔室5-330的光检测器5-322。在一些实施例中，半导体吸收体(在图4-5中显示为滤光器5-530)可以位于每个像素处的波导与光检测器5-322之间。可以在反应腔室周围和波导上方形成金属涂层和/或多层涂层5-350，以防止将不在反应腔室中(例如分散于反应腔室上方的溶液中)的荧光团光学激发。金属涂层和/或多层涂层5-350可以升高超出槽5-340的边缘，以减小各波导的输入和输出端处的波导5-312中的光能的吸收性损耗。
光电芯片5-140上可以存在多个波导列、反应腔室和时间分格光检测器。例如，在一些实施中，对于总共65,536个反应腔室而言，可以存在128列，每个具有512个反应腔室。其他实施方式可以包括更少或更多的反应腔室，并且可以包括其他布局配置。来自脉冲式光学源5-106的光功率可以经由一个或多个星型耦合器或多模干涉耦合器分布到多个波导，或通过任何其他方式位于芯片5-140的光学耦合器5-310与多个波导5-312之间。
图4-4示出了从波导的梯形部分5-315内的光学脉冲5-122到反应腔室5-330的光能耦合。该图从光波的电磁场模拟产生，该电磁场模拟考虑波导尺寸、反应腔室尺寸、不同材料的光学特性和波导的梯形部分5-315与反应腔室5-330的距离。波导可以由例如二氧化硅的周围介质5-410中的氮化硅形成。波导、周围介质和反应腔室可以通过2015年8月7日提交的标题为“Integrated Device for Probing，Detecting and Analyzing Molecules”的美国申请第14/821,688号中所描述的微型制造工艺形成。根据一些实施例，消逝光场5-420将通过波导传输的光能耦合到反应腔室5-330。
图4-5中描绘了反应腔室5-330中发生的生物反应的非限制性示例。该示例描绘了核苷酸或核苷酸类似物依序并入到与目标核酸互补的生长链中。依序并入可以在反应腔室5-330中发生，并且可以通过先进分析仪器来检测以对DNA进行定序。反应腔室可以具有介于约150nm与约250nm之间的深度以及介于约80nm与约160nm之间的直径。金属化层5-540(例如用于电参考电位的金属化物)可以被图案化于光检测器5-322上方，以提供阻挡来自邻近反应腔室和其他不需要的光源的杂散光的孔径或光圈。根据一些实施例，聚合酶5-520可以位于反应腔室5-330内(例如附着到腔室的基底)。聚合酶可以溶解目标核酸5-510(例如，衍生自DNA的一部分核酸)，并且对互补核酸生长链进行定序，以产生DNA生长链5-512。用不同荧光团标记的核苷酸或核苷酸类似物可以分散在反应腔室上方和反应腔室内的溶液中。
在将标记的核苷酸或核苷酸类似物5-610并入到互补核酸生长链中时，如图4-6中所描绘，一个或多个附着的荧光团5-630可以通过从波导5-315耦合到反应腔室5-330中的光能脉冲被重复激发。在一些实施例中，荧光团(fluorophore/fluorophores)5-630可以通过任何合适的连接子5-620附着到一个或多个核苷酸或核苷酸类似物5-610。并入事件可以持续至多约100ms的时间段。在该时间期间，例如可以用时间分格光检测器5-322检测由来自锁模激光的脉冲激发荧光团所产生的荧光发射的脉冲。在一些实施例中，在每个像素处可以存在一个或多个附加的集成电子器件5-323以用于信号处置(例如放大、读出、路由、信号预处理等)。根据一些实施例，每个像素可以包括传递荧光发射并且减少来自激发脉冲的辐射传输的至少一个滤光器5-530(例如半导体吸收器)。一些实施方式可以不使用滤光器5-530。通过将具有不同发射特性(例如，荧光衰变速率、强度、荧光波长)的荧光团附着到不同核苷酸(A、C、G、T)，在将DNA股5-512并入核酸时检测并区分不同发射特性，并且能够确定DNA生长链的基因序列。
根据一些实施例，被配置为基于荧光发射特征分析样本的先进分析仪器5-100可以检测不同荧光分子之间的荧光寿命和/或强度的差异，和/或不同环境中的相同荧光分子的寿命和/或强度之间的差异。作为解释，图4-7绘制了两个不同荧光发射概率曲线(A和B)，其例如可以表示来自两种不同荧光分子的荧光发射。参考曲线A(虚线)，在被短或超短光学脉冲激发之后，来自第一分子的荧光发射的概率pA(t)可以随时间衰变，如所描绘。在一些情况下，被发射的光子的概率随时间的降低可以由指数衰变函数pA(t)＝pA0*e-t/τ1表示，其中pA0为初始发射概率，并且τ1为与表征发射衰变概率的第一荧光分子相关联的时间参数。τ1可以被称为第一荧光分子的“荧光寿命”、“发射寿命”或“寿命”。在一些情况下，τ1值可以通过荧光分子的局部环境改变。其他荧光分子可以具有与曲线A中所示的发射特性不同的发射特性。例如，另一荧光分子可以具有不同于单指数衰变的衰变特征，并且其寿命可以由半衰期值或一些其他度量值表征。
第二荧光分子可以具有指数的衰变曲线pB(t)，但具有可测量的不同寿命τ2，如图4-7中的曲线B所描绘。在所示的示例中，曲线B的第二荧光分子的寿命比曲线A的寿命更短，并且相较于针对曲线A，在激发第二分子之后越早，发射概率pB(t)越高。如图4-7中所示，pB(t)可以具有初始发射概率pB0。在一些实施例中，不同荧光分子可以具有范围介于约0.1ns至约20ns的寿命或半衰期值。
荧光发射寿命的差异可以用于在不同荧光分子的存在或不存在之间进行辨别和/或用于在荧光分子所经受的不同环境或条件之间进行辨别。在一些情况下，基于寿命(而不是例如发射波长)辨别荧光分子可以简化分析仪器5-100的各个方面。作为示例，在基于寿命辨别荧光分子时，可以减少波长鉴别光学件(诸如波长滤光器、每个波长的专用检测器、不同波长下的专用脉冲式光学源和/或衍射光学件)的数目或除去波长鉴别光学件。在一些情况下，在单一特征波长下操作的单一脉冲式光学源可以用于激发不同荧光分子，荧光分子在光谱的相同波长范围内发射但具有可测量的不同寿命。使用单一脉冲式光学源而非在不同波长下操作的多个源以激发和辨别在相同波长范围中发射的不同荧光分子的分析***可以不太复杂地进行操作和维持，更紧凑，并且可以较低成本制造。
尽管基于荧光寿命分析的分析***可以具有某些益处，但通过分析***所获得的信息的量和/或检测准确度可以通过允许额外的检测技术而增加。例如，一些生物分析***5-160可以另外被配置为基于荧光波长和/或荧光强度来辨别样本的一个或多个特性。
再次参考图4-7，根据一些实施例，可以用光检测器区分不同荧光寿命，该光检测器被配置为在荧光分子的激发之后对荧光发射事件进行时间分格。时间分格可以发生在光检测器的单个电荷积聚循环期间。电荷积聚循环为读出事件之间的间隔，在该读出事件期间，将光生载子积聚于时间分格光检测器的分格中。将通过发射事件的时间分格确定荧光寿命的概念以图形方式引入图4-8中。在仅在时间t1之前的时间te时，通过短或超短光学脉冲激发荧光分子或相同类型(例如，对应于图4-7的曲线B的类型)的荧光分子集。针对较大分子集，发射强度可以具有类似于曲线B的时间曲线，如图4-8中所描绘。
然而，对于单个分子或少数分子而言，对于该示例，荧光光子的发射根据图4-7中的曲线B的统计数据而发生。时间分格光检测器5-322可以将从发射事件产生的载子积聚到离散时间分格中。图4-8中指示了三个分格，但在实施例中可以使用更少分格或更多分格。相对于荧光分子的激发时间te在时间上解析该分格。例如，第一分格可以积聚在时间t1与t2之间的间隔期间产生的载子，该积聚在时间te的激发事件之后发生。第二分格可以积聚在时间t2与t3之间的间隔期间产生的载子，并且第三分格可以积聚在时间t3与t4之间的间隔期间产生的载子。在对大量发射事件求和时，在时间分格中积聚的载子可以接近图4-8中所示的衰变强度曲线，并且分格信号可以用于区分不同荧光分子或荧光分子所处的不同环境。
时间分格光检测器5-322的示例被描述在2015年8月7日提交的标题为“Integrated Device for Temporal Binning of Received Photons”的美国专利申请第14/821,656号以及描述在2017年12月22日提交的标题为“Integrated Photodetectorwith Direct Binning Pixel”的美国专利申请15/852,571中，该申请均以全文引用的方式并入本文中。出于解释目的，在图4-9中描绘了时间分格光检测器的非限制性实施例。单个时间分格光检测器5-322可以包括光子吸收/载子产生区5-902、载子排放通道5-906和多个载子存储区5-908a、5-908b，其全部形成在半导体基板上。载子输送通道5-907可以连接在光子吸收/载子产生区5-902与载子存储区5-908a、5-908b之间。在所示示例中，显示了两个载子存储区，但可以存在更多或更少。可以存在连接到载子存储区的读出通道5-910。光子吸收/载子产生区5-902、载子排放通道5-906、载子存储区5-908a、5-908b和读出通道5-910可以通过局部掺杂半导体和/或形成邻近绝缘区而形成，以提供载子的光检测能力、约束和输送。时间分格光检测器5-322还可以包括形成在基板上的多个电极5-920、5-921、5-922、5-923、5-924，该电极被配置为在器件中产生电场用于通过器件传输载子。
在操作中，将来自脉冲光学源5-106(例如锁模激光)的激发脉冲5-122的一部分传递到在时间分格光检测器5-322上方的反应腔室5-330。最初，一些激发辐射光子5-901可以到达光子吸收/载子产生区5-902并且产生载子(显示为亮阴影圆)。还可以存在与激发辐射光子5-901一起到达并且产生对应载子(显示为暗阴影圆)的一些荧光发射光子5-903。最初，由激发辐射产生的载子的数目与由荧光发射产生的载子的数目相比可以是过大的。例如，可以通过用第一转移门5-920将在时间间隔te-t1期间产生的初始载子门控到载子排放通道5-906中来排异该初始载子。
在后续时间，大部分荧光发射光子5-903到达光子吸收/载子产生区5-902并且产生载子(指示暗阴影圆)，该载子提供表示来自反应腔室5-330的荧光发射的有用和可检测信号。根据一些检测方法，稍后可以门控第二电极5-921和第三电极5-923以将稍后的时间(例如，在第二时间间隔t1-t2期间)产生的载子导向到第一载子存储区5-908a。随后，稍后的时间(例如在第三时间间隔t2-t3期间)可以门控第四电极5-922和第五电极5-924，以将载子导向到第二载子存储区5-908b。对于大量激发脉冲而言可以在激发脉冲之后以此方式继续电荷积聚，以在每个载子存储区5-908a、5-908b中积聚可观数目的载子和信号水平。在稍后的时间，可以从分格读出信号。在一些实施中，对应于每个存储区的时间间隔处于亚纳秒时间标度，但在一些实施例中(例如，在荧光团具有更长衰变时间的实施例中)可以使用更长的时间标度。
在激发事件(例如，来自脉冲式光学源的激发脉冲)之后产生载子并对载子进行时间分格的过程可以在单一激发脉冲之后发生一次或可以在多次激发脉冲之后在时间分格光检测器5-322的单个电荷积聚循环期间重复多次。在完成电荷积聚之后，可以经由读出通道5-910从存储区读出载子。例如，可以将适当偏压序列施加到电极5-923、5-924并且至少施加到电极5-940，以从存储区5-908a、5-908b移除载子。电荷积聚和读出过程可以在对光电芯片5-140的大规模并行操作中发生，从而产生数据帧。
尽管结合图4-9描述的示例包括多个电荷存储区5-908a、5-908b，但在一些情况下，可替选地使用单个电荷存储区。例如，仅分格1可以存在于时间分格光检测器5-322中。在此情况下，可以以可变时间门控方式操作单个存储区5-908a，以在不同激发事件之后查看不同时间间隔。例如，在第一系列激发脉冲中的脉冲之后，可以门控用于存储区5-908a的电极，以收集在第一时间间隔期间(例如，在第二时间间隔t1-t2期间)产生的载子，并且可以在第一预定数目个脉冲之后读出积聚的信号。在同一反应腔室处的后续系列激发脉冲中的脉冲之后，可以门控用于存储区5-908a的相同电极，以收集在不同间隔期间(例如，在第三时间间隔t2-t3期间)产生的载子，并且可以在第二预定数目个脉冲之后读出积聚的信号。如果需要，则可以在后续时间间隔期间以类似方式收集载子。以此方式，可以使用单个载子存储区产生对应于在激发脉冲到达反应腔室之后的不同时间段期间的荧光发射的信号水平。
在一些实施例中，可以根据上文所描述的技术使用按序耦合的电荷载子存储区(例如，SD0和SD1和/或SD0、SD1和SD2)收集和存储在第二时间间隔和第三时间间隔期间产生的载子。例如，在时间间隔t1-t2期间产生的电荷载子可以被收集在电荷存储区SD0中并且被转移到电荷存储区SD1，并且随后在时间间隔t2-t3期间产生的电荷载子可以被收集在电荷存储区SD0中，而在时间间隔t1-t2期间收集的电荷载子被读出到读出区FD，如本文中针对像素1-112和1-112’所描述。可替选地或附加地，在时间间隔t1-t2期间产生的电荷载子可以进一步转移到电荷存储区SD2并且从电荷存储区SD2读出，并且随后在时间间隔t2-t3期间产生的电荷载子可以经由电荷存储区SD2而从电荷存储区SD1读出(例如，不重置其间的读出区FD的电压)，如本文中针对像素2-112和2-112’所描述的。
不管针对激发之后的不同时间间隔进行电荷积聚的方式如何，读出的信号可以提供表示例如荧光发射衰变特征的分格的直方图。在图4-10A和图4-10B中示出了示例过程，其中两个电荷存储区用于从反应腔室获取荧光发射。直方图的分格可以指示在激发反应腔室5-330中的荧光团之后的各时间间隔期间所检测到的光子的数目。在一些实施例中，将在大量激发脉冲之后积聚分格的信号，如图4-10A中所描绘。激发脉冲可以在通过脉冲间隔时间T分隔的时间te1、te2、te3…teN发生。在一些情况下，针对在反应腔室中所观测到的单个事件(例如DNA分析中的单个核苷酸并入事件)，在电子存储区中的信号积聚期间可以存在介于105个与107个之间的施加到反应腔室的激发脉冲5-122(或其部分)。在一些实施例中，一个分格(分格0)可以被配置为检测用各光学脉冲传递的激发能量的振幅，并且可以用作参考信号(例如以归一化数据)。在其他情况下，激发脉冲振幅可以是稳定的，在信号获取期间确定一次或多次，并且不会在每个激发脉冲之后确定，使得在每个激发脉冲之后不存在分格0信号获取。在这种情况下，由激发脉冲产生的载子可以从如上文结合图4-9所描述的光子吸收/载子产生区5-902被排异和转储。
在一些实施方式中，在激发事件之后仅单个光子可以从荧光团发射，如图4-10A中所描绘。在时间te1处的第一激发事件之后，在时间tf1处发射的光子可以在第一时间间隔内(例如在时间t1与t2之间)出现，使得所得电子信号积聚在第一电子存储区中(促成分格1)。在时间te2处之后的激发事件中，在时间tf2处发射的光子可以出现在第二时间间隔(例如在时间t2与t3之间)内，使得所得电子信号促成分格2。在时间te3处的下一激发事件之后，光子可以在出现在第一时间间隔内的时间tf3处发射。
在一些实施方式中，在反应腔室5-330处接收到每个激发脉冲之后发射和/或检测到的荧光光子可能并不存在。在一些情况下，可以存在针对递送到反应腔室的每10,000个激发脉冲在反应腔室处检测到少至一个荧光光子。将锁模激光器5-113实施为脉冲激发源5-106的一个优点为，锁模激光器可以以高脉冲重复率(例如在50MHz与250MHz之间)产生具有高强度和快速断开时间的短光学脉冲。在这种高脉冲重复率的情况下，10毫秒电荷积聚间隔内的激发脉冲的数目可以是50,000至250,000，使得可以积聚可检测信号。
在大量激发事件和信号积聚之后，可以读出时间分格光检测器5-322的载子存储区，以为反应腔室提供多值信号(例如，两个值或更多个值的直方图、N维向量等)。每个分格的信号值可以取决于荧光团的衰变速率。例如并再次参考图4-8，具有衰变曲线B的荧光团在分格1至分格2中的信号比将相比具有衰变曲线A的荧光团高。可以分析来自分格的值，并且将该值与校准值和/或彼此进行比较以确定特定荧光团存在。对于定序应用，鉴别荧光团可以确定并入到例如DNA生长链中的核苷酸或核苷酸类似物。对于其他应用，标识荧光团可以确定对可以连接到荧光团的感兴趣的分子或试样的标识。
为了进一步帮助理解信号分析，可以将积聚的多分格值绘制为直方图，例如，如图4-10B中所描绘，或者可以记录为N维空间中的向量或位置。可以单独地执行校准回合以获取连接到四种核苷酸或核苷酸类似物的四个不同荧光团的多值信号的校准值(例如校准直方图)。作为示例，校准直方图可以如图4-11A(与T核苷酸相关的荧光标记)、图4-11B(与A核苷酸相关的荧光标记)、图4-11C(与C核苷酸相关的荧光标记)和图4-11D(与G核苷酸相关的荧光标记)中所描绘的呈现。测量的多值信号(对应于图4-10B的直方图)与校准多值信号的比较可以确定并入到DNA的生长链中的核苷酸或核苷酸类似物的标识“T”(图4-11A)。
在一些实施方式中，可以附加地或可替选地使用荧光强度以区分不同荧光团。例如，一些荧光团可以以显著不同的强度发射，或即使其衰变速率可能是类似的，但它们的激发概率可以具有显著差异(例如，至少约35％的差异)。通过将分格的信号(分格5-3)与测量的激发能量和/或其他所获取信号进行参考，可以基于强度水平来区分不同的荧光团。
在一些实施例中，可以将相同类型的不同数目个荧光团连接到不同核苷酸或核苷酸类似物，使得可以基于荧光团强度鉴别核苷酸。例如，可以将两个荧光团连接到第一核苷酸(例如“C”)或核苷酸类似物，并且可以将四个或更多个荧光团连接到第二核苷酸(例如“T”)或核苷酸类似物。由于荧光团的数目不同，可以存在与不同核苷酸相关的不同激发和荧光团发射概率。例如，在信号积聚间隔期间可以存在“T”核苷酸或核苷酸类似物的更多发射事件，使得分格的表观强度显著高于“C”核苷酸或核苷酸类似物。
基于荧光团衰变速率和/或荧光团强度来区分核苷酸或任何其他生物或化学试样，使得能够简化分析仪器5-100中的光学激发和检测***。例如，可以以单一波长源(例如，产生一种特征波长的源而非多个源，或在多个不同特征波长下操作的源)执行光学激发。另外，在检测***中可能不需要波长辨别光学件和滤光器来区分不同波长的荧光团。此外，每个反应腔室可以使用单个光检测器以检测来自不同荧光团的发射。
短语“特征波长”或“波长”用于指限制辐射带宽内的中心或主导波长(例如通过脉冲光学源输出的20nm带宽内的中心或峰值波长)。在一些情况下，“特征波长”或“波长”可以用于指由源输出的总辐射带宽内的峰值波长。
发射波长在约560nm与约900nm之间的范围内的荧光团可以提供足够量的荧光以便通过时间分格光检测器(其可以使用CMOS工艺在硅晶片上制造)检测。可以将这些荧光团连接到感兴趣的生物分子，诸如用于基因定序应用的核苷酸或核苷酸类似物。可以在基于硅的光检测器中用比在更长波长下的荧光高的响应度检测该波长范围中的荧光发射。另外，该波长范围中的荧光团和相关连接子可以不干涉核苷酸或核苷酸类似物并入到DNA生长链中。在一些实施方式中，发射波长在约560nm与约660nm之间的范围内的荧光团可以通过单一波长源光学激发。该范围中的示例荧光团为Alexa Fluor 647，可购自Waltham，Massachusetts的Thermo Fisher Scientific Inc.。在较短波长(例如在约500nm与约650nm之间)下的激发能量可以用于激发在约560nm与约900nm之间的波长下发射的荧光团。在一些实施例中，时间分格光检测器可以例如通过将诸如Ge的其他材料并入到光检测器的有源区中而有效检测来自反应腔室的较长波长发射。
IX.蛋白质定序应用
本发明的一些方面可以用于蛋白质定序。例如，本发明的一些方面用于从多肽确定氨基酸序列信息(例如用于对一个或多个多肽进行定序)。在一些实施例中，可以针对单个多肽分子确定氨基酸序列信息。在一些实施例中，(例如直接或间接地)标记多肽的一种或多种氨基酸，并且确定多肽中的标记的氨基酸的相对位置。在一些实施例中，使用一系列氨基酸标记和裂解步骤确定氨基酸在蛋白质中的相对位置。
在一些实施例中，评定末端氨基酸(例如N端或C端氨基酸)的标识，其后移除末端氨基酸，并且评定末端处的下一氨基酸的标识，并且重复该过程直到评定多肽中的多个连续氨基酸为止。在一些实施例中，评定氨基酸的标识包括确定存在的氨基酸的类型。在一些实施例中，确定氨基酸的类型包括例如通过确定天然产生的20个氨基酸中的哪一个为末端氨基酸(例如使用对单个末端氨基酸具有特异性的标识分子)来确定实际氨基酸标识。然而，在一些实施例中，评定末端氨基酸类型的标识可以包括确定可以存在于多肽的末端处的潜在氨基酸的子集。在一些实施例中，这可以通过确定氨基酸不是一种或多种特定氨基酸(并且因此可以是其他氨基酸中的任一种)来实现。在一些实施例中，这可以通过确定氨基酸的指定子集中的哪一个(例如基于大小、电荷、疏水性、结合特性)可以位于多肽的末端处(例如使用与两个或更多个末端氨基酸的指定子集结合的识别分子)来实现。
可以例如使用在多肽上选择性结合一种或多种类型的氨基酸的氨基酸识别分子来间接标记多肽的氨基酸。可以例如通过用唯一可标识标记选择性修饰多肽上的一种或多种类型的氨基酸侧链来直接标记多肽的氨基酸。选择性标记氨基酸侧链的方法以及与标记的多肽的制备和分析相关的细节是本领域中已知的(参见例如Swaminathan等人PLoSComput Biol.2015，11(2)：e1004080)。因此，在一些实施例中，通过检测选择性结合一种或多种类型的氨基酸的一个或多个氨基酸识别分子的结合来鉴别一或多种类型的氨基酸。在一些实施例中，通过检测标记的多肽来鉴别一种或多种类型的氨基酸。
在一些实施例中，可以在不从蛋白质移除氨基酸的情况下，经通过微孔(例如蛋白质通道)使标记的蛋白质易位，并且在通过微孔移位期间从标记的氨基酸检测信号(例如共振能量转移(FRET)信号)来确定标记的氨基酸在蛋白质中的相对位置，以便确定标记的氨基酸在蛋白质分子中的相对位置。
如本文中所使用，对多肽进行定序是指针确定多肽的序列信息。在一些实施例中，这可以涉及针对多肽的一部分(或全部)确定每个序列氨基酸的标识。然而，在一些实施例中，这可以涉及评定多肽内的氨基酸的子集的标识(例如以及在不确定多肽中的每个氨基酸的标识的情况下确定一或多种氨基酸类型的相对位置)。然而，在一些实施例中，可以在不直接确定不同类型的氨基酸在多肽中的相对位置的情况下从多肽中获得氨基酸含量信息。单独的氨基酸含量可以用于推断所存在的多肽的标识(例如通过将氨基酸含量与多肽信息的数据库进行比较，并确定哪一(哪些)多肽具有相同的氨基酸含量)。
在一些实施例中，从较长多肽或蛋白质获得的多种多肽产物的序列信息(例如经由酶和/或化学裂解)可以被分析以重建构或推断较长多肽或蛋白质的序列。因此，一些实施例提供了用于通过对多肽的多个片段进行定序而对多肽进行定序的组合物和方法。在一些实施例中，对多肽进行定序包括对多个多肽片段合并序列信息以鉴定和/或确定多肽的序列。在一些实施例中，合并序列信息可以通过计算机硬件和软件执行。本文中所描述的方法可以允许对相关多肽(诸如有机体的全蛋白质组)的集合进行定序。在一些实施例中，多个单分子定序反应可以并行执行(例如在单晶片上)。例如，在一些实施例中，多个单分子定序反应各自在单晶片上的单独的样本井中执行。
在一些实施例中，本文中提供的方法可以用于对包括蛋白质的复杂混合物的样本中的单个蛋白质进行定序和标识。一些实施例提供了唯一标识蛋白质的复杂混合物中的单个蛋白质的方法。在一些实施例中，通过确定蛋白质的部分氨基酸序列而在混合样本中检测单个蛋白质。在一些实施例中，蛋白质的部分氨基酸序列在大约5个至50个氨基酸的连续段内。
在不希望受任何特定理论束缚的情况下，认为可以使用不完整序列信息参考蛋白质组数据库来鉴别大多数人类蛋白质。例如，对人类蛋白质组的简单模型化已经显示，大约98％的蛋白质可以通过检测在一段6个至40个氨基酸内的仅四种类型的氨基酸而可以被唯一地鉴别(参见例如Swaminathan等人PLoS Comput Biol.2015，11(2)：e1004080；以及Yao等人Phys.Biol.2015，12(5)：055003)。因此，蛋白质的复杂混合物可以被降解(例如化学降解、酶促降解)为大约6个至40个氨基酸的较短多肽片段，并且该多肽库的定序将揭露存在于原始复杂混合物中的蛋白质中的每一个的标识和丰度。用于选择性氨基酸标记和通过确定部分序列信息来鉴别多肽的组合物和方法被详细地描述在2015年9月15日申请的标题为“SINGLE MOLECULE PEPTIDE SEQUENCING”的第15/510,962号美国专利申请中，该美国专利申请以全文引用的方式并入。
根据一些实施例的定序可以涉及将多肽固定在基板或诸如芯片或集成器件的固体支撑物的表面上。在一些实施例中，多肽可以被固定在基板上的样本井的表面上(例如样本井的底部表面上)。在一些实施例中，多肽的第一末端被固定到表面，并且另一末端经历如本文中所描述的定序反应。例如，在一些实施例中，多肽通过C端末端被固定到表面，并且末端氨基酸标识和降解从多肽的N端末端朝向C端末端进行。在一些实施例中，固定(例如附着到表面)多肽的N端氨基酸。在一些实施例中，固定(例如附着到表面)多肽的C端氨基酸。在一些实施例中，固定(例如附着到表面)一个或多个非末端氨基酸。例如，如本文中所描述，可以使用任何合适的共价或非共价键来附着固定的氨基酸。在一些实施例中，多个多肽被附着到多个样本井(例如，其中一个多肽附着到每个样本井的表面，例如底部表面)，例如在基板上的样本井阵列中。
本发明的一些方面提供了一种通过检测标记的多肽的荧光而对多肽进行定序的方法，该标记的多肽经历末端氨基酸修饰和裂解的重复循环。例如，图4-12显示了根据一些实施例的通过艾德曼降解对标记的多肽进行定序的方法。在一些实施例中，该方法总体上如本文中针对通过艾德曼降解进行定序的其他方法所描述的来进行。例如，在一些实施例中，显示于图4-12中的步骤(1)和(2)可以如在本文别处分别在艾德曼降解反应中针对末端氨基酸修饰和末端氨基酸裂解所描述的来执行。
如在图4-12中所描绘的示例中所示，在一些实施例中，该方法包括修饰标记的多肽的末端氨基酸的步骤(1)。如在本文别处所描述的，在一些实施例中，修饰包括使末端氨基酸与异硫氰酸酯(例如PITC)接触以形成异硫氰酸酯修饰的末端氨基酸。在一些实施例中，异硫氰酸酯修饰5-1210将末端氨基酸转化为更容易通过裂解反应剂(例如化学或酶裂解反应剂，如本文中所描述的)移除的形式。因此，在一些实施例中，该方法包括使用在本文别处针对艾德曼降解详述的化学或酶手段移除修饰的末端氨基酸的步骤(2)。
在一些实施例中，该方法包括重复步骤(1)至(2)持续多个循环，在此期间，检测标记的多肽的荧光，并且对应于从末端移除标记的氨基酸的裂解事件可以被检测为所检测信号的减小。在一些实施例中，在如图4-12中所示，步骤(2)之后没有信号的变化鉴别为未知类型的氨基酸。因此，在一些实施例中，可以通过以下操作来确定部分序列信息：在每个依序轮次期间通过利用确定的标识基于检测到的信号的变化指派氨基酸类型，或基于检测到的信号的没有变化而将氨基酸类型鉴别为未知来评价在步骤(2)之后检测到的信号。
本发明的一些方面提供通过评价末端氨基酸与标记的氨基酸识别分子和标记的裂解反应剂(例如标记的外肽酶)的结合相互作用来对多肽进行即时定序的方法。图4-13显示了其中分散的结合事件产生信号输出5-1300的信号脉冲的定序的方法的示例。图4-13的插图示出了通过该方法进行的即时定序的通用方案。如图所示，标记的氨基酸识别分子5-1310与末端氨基酸(此处显示为离胺酸)选择性结合并且从末端氨基酸***，其在信号输出5-1300中产生可以用于鉴别末端氨基酸的一系列脉冲。在一些实施例中，一系列脉冲提供脉冲图案，该脉冲图案可以是鉴别对应末端氨基酸的诊断物。
在不希望受任何特定理论束缚的情况下，标记的氨基酸识别分子5-1310根据由结合的结合速率(kon)和结合的解离速率(koff)限定的结合亲和力(KD)而选择性结合。速率常数koff和kon分别为脉冲持续时间(例如对应于可检测结合事件的时间)和脉冲间持续时间(例如可检测结合事件之间的时间)的关键决定因素。在一些实施例中，这些速率可以被设计为获得最佳定序准确度的脉冲持续时间和脉冲速率。
如插图中所示，定序反应混合物进一步包括标记的裂解反应剂5-1320，该标记的裂解反应剂5-1320包括与标记的氨基酸识别分子5-1310的可检测标记不同的可检测标记。在一些实施例中，标记的裂解反应剂5-1320以小于标记的氨基酸识别分子5-1310的浓度的浓度存在于混合物中。在一些实施例中，标记的裂解反应剂5-1320显示广泛特异性以使得其裂解大多数或全部类型的末端氨基酸。
如由信号输出5-1300的过程所示出的，在一些实施例中，通过标记的裂解反应剂5-1320的末端氨基酸裂解产生唯一可识别信号脉冲，并且相较于标记的氨基酸识别分子5-1310的结合脉冲，这些事件以更低频率出现。以此方式，可以在即时定序过程中对多肽的氨基酸进行计数和/或鉴别。如在信号输出5-1300中进一步示出的，在一些实施例中，标记的氨基酸识别分子5-1310被设计成结合具有对应于每种类型的不同结合特性的多于一种类型的氨基酸，这产生唯一可识别脉冲图案。在一些实施例中，可以使用各自具有诊断脉冲图案的多个标记的氨基酸识别分子，该诊断脉冲图案可以用于鉴别对应末端氨基酸。
因此，已描述了本发明的技术的若干方面和实施例，应当了解，本领域普通技术人员将容易想到各种改变、修改和改进。这种改变、修改和改进旨在在本文所描述的技术的精神和范围内。因此，应当理解，前述实施例仅通过示例呈现，并且在随附权利要求及其等同物的范围内，本发明的实施例可以以不同于具体描述的其他方式来实践。另外，如果本文描述的特征、***、制品、材料、套组和/或方法并非相互不兼容，则在本发明的范围内包括两个或更多个特征、***、制品、材料、套组和/或方法的任何组合。
此外，如所描述的，一些方面可以体现为一种或多种方法。作为方法的一部分执行的动作可以以任何适合的方式排序。因此，可以建构如下实施例：其中动作以不同于所示出的次序的次序执行，这可以包括同时执行一些动作，即使动作在说明性实施例中被示出为连续动作。
如本文所定义和使用的全部定义应当理解为控制在辞典定义、以引用的方式并入的文献中的定义和/或所定义术语的普通含义内。
除非明确相反指示，否则如本文在说明书和权利要求中使用的不定冠词“一(a)”和“一(an)”应理解为表示“至少一个”。
如本说明书和权利要求中所使用的，短语“和/或”应当理解为表示如此结合的要素中的“任一个或两个”，即在一些情况下结合地存在并且在其他情况下未结合地存在的要素。
如本说明书和权利要求中所使用的，关于一个或多个要素的列表的短语“至少一个”应被理解为表示由选自要素的列表中的要素的任何一个或多个的至少一个要素，但未必包括要素的列表内具体列出的每一和每个要素中的至少一个，并且未必排除要素列表中要素的任何组合。该定义还允许可以可选地存在除短语“至少一个”所指的要素的列表内具体鉴别的要素以外的要素，而无论与具体鉴别的那些要素相关还是不相关。
在权利要求以及在上述说明书中，所有过渡短语，诸如“包括”、“包含”、“带有”、“具有”、“含有”、“涉及”、“容纳”、“由……组成”和类似短语应理解为开放的，即表示包括但不限于。过渡短语“由……组成”和“基本上由……组成”分别应为封闭或半封闭的过渡短语。
Claims (47)
1.一种方法，包括：
在第一时间段期间，将第一电荷载子从第一电荷存储区转移到第二电荷存储区；以及
在第二时间段期间：
在所述第一电荷存储区处接收第二电荷载子；以及
从所述第二电荷存储区读出所述第一电荷载子。
2.根据权利要求1所述的方法，其中：
响应于入射光子到达光检测区处在所述光检测区中产生所述第一电荷载子和所述第二电荷载子；
在所述第一时间段之前，在所述第一电荷存储区处从所述光检测区接收所述第一电荷载子；以及
在所述第二时间段期间，在所述第一电荷存储区处从所述光检测区接收所述第二电荷载子。
3.根据权利要求2所述的方法，其中：
在所述第二时间段内的多个子时段，在所述第一电荷存储区处接收所述第二电荷载子；以及
所述第二时间段内的每个子时段在使得样本发射所述入射光子的相应样本激发之后。
4.根据权利要求2所述的方法，其中：
经由将所述光检测区连接到所述第一电荷存储区的第一电荷转移通道在所述第一电荷存储区处从所述光检测区接收所述第二电荷载子；以及
经由将所述第一电荷存储区连接到所述第二电荷存储区的第二电荷转移通道将所述第一电荷载子从所述第一电荷存储区转移到所述第二电荷存储区。
5.根据权利要求2所述的方法，其中：
经由将所述光检测区连接到所述第一电荷存储区的第一电荷转移通道在所述第一电荷存储区处从所述光检测区接收所述第二电荷载子；并且
经由以下各项将所述第一电荷载子从所述第一电荷存储区转移到所述第二电荷存储区：
将所述第一电荷存储区连接到中间电荷存储区的第二电荷转移通道；
所述中间电荷存储区；以及
将所述中间电荷存储区连接到所述第二电荷存储区的第三电荷转移通道。
6.根据权利要求5所述的方法，其中：
在所述第二时间段的第一子时段期间，将所述第一电荷载子从所述第二电荷存储区读出到读出区；并且
在所述第二时间段的第二子时段期间，经由所述第二电荷存储区将第三电荷载子从所述中间电荷存储区读出到所述读出区。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，读出包括将所述第一电荷载子从所述第二电荷存储区转移到待取样的读出区。
8.一种集成电路，包括：
光检测区，其被配置为响应于接收到入射光子而产生电荷载子；
第一电荷存储区，其电耦合到所述光检测区以接收电荷载子；以及
第二电荷存储区，其电耦合到所述第一电荷存储区以接收电荷载子，
其中，所述集成电路被配置为在所述第一电荷存储区从所述光检测区接收电荷载子时从所述第二电荷存储区读出电荷载子。
9.根据权利要求8所述的集成电路，其中，所述集成电路被配置为在所述第一电荷存储区从所述光检测区接收电荷载子，并且所述第二电荷存储区读出电荷载子时在所述第一电荷存储区与所述第二电荷存储区之间诱发势垒。
10.根据权利要求9所述的集成电路，其进一步包括至少部分地定位在所述第一电荷存储区与所述第二电荷存储区之间并且被配置为接收第一控制信号的第一转移门，所述第一控制信号使得所述第一转移门在所述第一电荷存储区从所述光检测区接收电荷载子并且所述第二电荷存储区读出电荷载子时控制所述第一电荷存储区与所述第二电荷存储区之间的所述势垒。
11.根据权利要求10所述的集成电路，其进一步包括：
第一电荷转移通道，其将所述第一电荷存储区连接到所述第二电荷存储区并且被配置为通过所述第一转移门偏压，以控制所述第一电荷存储区与所述第二电荷存储区之间的所述势垒。
12.根据权利要求11所述的集成电路，其进一步包括：
漏极区，其电耦合到所述光检测区以从所述光检测区接收电荷载子；
第二转移门，其至少部分地定位在所述光检测区与所述第一电荷存储区之间并且被配置为接收第二控制信号，所述第二控制信号使得所述第二转移门在所述漏极区从所述光检测区接收电荷载子时控制所述光检测区与所述第一电荷存储区之间的势垒；以及
第二电荷转移通道，其将所述光检测区连接到所述第一电荷存储区并且被配置为通过所述第二转移门偏压，以控制所述光检测区与所述第一电荷存储区之间的所述势垒。
13.根据权利要求10所述的集成电路，其进一步包括：
中间电荷存储区，其电耦合在所述第一电荷存储区与所述第二电荷存储区之间；
第一转移门，其至少部分地定位在所述第一电荷存储区与所述中间电荷存储区之间并且被配置为接收第一控制信号，所述第一控制信号使得所述第一转移门在所述第一电荷存储区从所述光检测区接收电荷载子并且所述中间电荷存储区和所述第二电荷存储区读出电荷载子时控制所述第一电荷存储区与所述中间电荷存储区之间的势垒；
第一电荷转移通道，其将所述第一电荷存储区连接到所述中间电荷存储区并且被配置为通过所述第一转移门偏压，以控制所述第一电荷存储区与所述中间电荷存储区之间的所述势垒；
第二转移门，其至少部分地定位在所述中间电荷存储区与所述第二电荷存储区之间并且被配置为接收第二控制信号，所述第二控制信号使得所述第二转移门在所述中间电荷存储区经由所述第一电荷存储区从所述光检测区接收电荷载子并且所述第二电荷存储区读出电荷载子时控制所述中间电荷存储区与所述第二电荷存储区之间的势垒；以及
第二电荷转移通道，其将所述中间电荷存储区连接到所述第二电荷存储区并且被配置为通过所述第二转移门偏压，以控制所述中间电荷存储区与所述第二电荷存储区之间的所述势垒。
14.根据权利要求8所述的集成电路，其进一步包括：
读出区，其电耦合到所述第二电荷存储区，
其中，所述集成电路被配置为通过将所述第一电荷载子从所述第二电荷存储区转移到待取样的所述读出区而从所述第二电荷存储区读出所述第一电荷载子。
15.一种***，包括：
集成电路，包括：
第一电荷存储区；以及
第二电荷存储区，其电耦合到所述第一电荷存储区；以及
控制电路，其电耦合到所述集成电路并且被配置为：
在第一时间段期间，控制所述集成电路将第一电荷载子从所述第一电荷存储区转移到所述第二电荷存储区；以及
在第二时间段期间，控制所述集成电路进行以下操作：
在所述第一电荷存储区处接收第二电荷载子；以及
从所述第二电荷存储区读出所述第一电荷载子。
16.根据权利要求15所述的***，其中：
所述集成电路进一步包括光检测区，所述光检测区被配置为响应于接收到入射光子产生所述第一电荷载子和所述第二电荷载子；并且
所述控制电路被配置为控制所述集成电路进行以下操作：
在所述第一时间段之前，将所述第一电荷载子从所述光检测区转移到所述第一电荷存储区；以及
在所述第二时间段期间，将所述第二电荷载子从所述光检测区转移到所述第一电荷存储区。
17.根据权利要求16所述的***，其中，所述控制电路被配置为在所述第二时间段内的多个子时段的过程内，控制所述集成电路将所述第二电荷载子从所述光检测区转移到所述第一电荷存储区，所述第二时间段内的每个子时段在使得样本发射所述入射光子的相应样本激发之后。
18.根据权利要求16所述的***，其中：
所述集成电路进一步包括：
第一转移门，其被配置为控制电荷载子从所述光检测区到所述第一电荷存储区的转移；以及
第二转移门，其被配置为控制电荷载子从所述第一电荷存储区到所述第二电荷存储区的转移；并且
所述控制电路被配置为：
将第一信号施加到所述第一转移门以将电荷载子从所述光检测区转移到所述第一电荷存储区；以及
将第二信号施加到所述第二转移门以将电荷载子从所述第一电荷存储区转移到所述第二电荷存储区。
19.根据权利要求16所述的***，其中
所述集成电路进一步包括：
中间电荷存储区；
第一转移门，其被配置为控制电荷载子从所述光检测区到所述第一电荷存储区的转移；
第二转移门，其被配置为控制电荷载子从所述第一电荷存储区到所述中间电荷存储区的转移；以及
第三转移门，其被配置为控制电荷载子从所述中间电荷存储区到所述第二电荷存储区的转移；并且
所述控制电路被配置为：
将第一信号施加到所述第一转移门以将电荷载子从所述光检测区转移到所述第一电荷存储区；以及
将第二信号施加到所述第二转移门以将电荷载子从所述第一电荷存储区转移到所述中间电荷存储区；以及
将第三信号施加到所述第三转移门以将电荷载子从所述中间电荷存储区转移到所述第二电荷存储区。
20.根据权利要求15所述的***，其中：
所述集成电路进一步包括读出区；并且
所述控制电路被配置为在所述第二时间段期间控制所述第一电荷载子从所述第二电荷存储区到待取样的所述读出区的读出。
21.一种集成电路，包括：
光检测区；
第一电荷存储区；以及
第二电荷存储区，
其中，所述光检测区以及所述第一电荷存储区和所述第二电荷存储区被配置为在第一方向上从所述光检测区到所述第一电荷存储区以及从所述第一电荷存储区到所述第二电荷存储区诱发固有电场。
22.根据权利要求21所述的集成电路，其中：
所述光检测区具有第一固有电位水平；并且
所述第一电荷存储区具有与所述第一固有电位水平不同的第二固有电位水平。
23.根据权利要求22所述的集成电路，其中：
所述光检测具有第一钉扎电压；并且
所述第一电荷存储区具有与所述第一钉扎电压不同的第二钉扎电压。
24.根据权利要求23所述的集成电路，其中，所述第二电荷存储区具有与所述第一钉扎电压和所述第二钉扎电压不同的第三钉扎电压。
25.根据权利要求24所述的集成电路，其中：
所述光检测区具有第一导电性类型的第一掺杂剂浓度；
所述第一电荷存储区具有高于所述第一掺杂剂浓度的所述第一导电性类型的第二掺杂剂浓度；并且
所述第二电荷存储区具有高于所述第二掺杂剂浓度的所述第一导电性类型的第三掺杂剂浓度。
26.根据权利要求25所述的集成电路，其中，所述第二电荷存储区包括：
第一掺杂子区，其具有所述第三掺杂剂浓度；以及
第二掺杂子区，其具有高于所述第三掺杂剂浓度的所述第一导电性类型的第四掺杂剂浓度，其中所述第一电荷存储区定位成在所述第一方向上相比所述第二掺杂子区更接近所述第一掺杂子区。
27.根据权利要求26所述的集成电路，其进一步包括读出区，所述读出区在所述第一方向上与所述第二电荷存储区间隔开并且具有高于所述第三掺杂剂浓度的所述第一导电性类型的第五掺杂剂浓度。
28.一种集成电路，包括：
第一电荷存储区，其被配置为接收响应于来自光源的入射光而在所述集成电路中产生的电荷载子；以及
第二电荷存储区，其电耦合到所述第一电荷存储区并且被配置为经由所述第一电荷存储区接收电荷载子，
其中，所述第二电荷存储区进一步被配置为在远离所述第一电荷存储区的第一方向上诱发第一固有电场。
29.根据权利要求28所述的集成电路，其中所述第二电荷存储区包括：
第一掺杂子区，其具有第一固有电位水平；以及
第二掺杂子区，其在所述第一方向上与所述第一掺杂区间隔开并且具有与所述第一固有电位水平不同的第二固有电位水平。
30.根据权利要求29所述的集成电路，其中，所述第一掺杂子区具有第一钉扎电压，并且所述第二掺杂子区具有与所述第一钉扎电压不同的第二钉扎电压。
31.根据权利要求30所述的集成电路，其中，所述第一掺杂区具有第一导电性类型的第一掺杂剂浓度，并且所述第二掺杂区具有高于所述第一掺杂剂浓度的所述第一导电性类型的第二掺杂剂浓度。
32.根据权利要求31所述的集成电路，其进一步包括读出区，所述读出区在所述第一方向上与所述第二电荷存储区间隔开并且具有高于所述第一掺杂剂浓度的所述第一导电性类型的第三掺杂剂浓度。
33.根据权利要求32所述的集成电路，其进一步包括光检测区，其中，所述第一电荷存储区在所述第一方向上与所述光检测区间隔开并且被配置为接收响应于来自光源的入射光而在所述光检测区中产生的电荷载子。
34.根据权利要求33所述的集成电路，其中，所述光检测区具有低于所述第一掺杂剂浓度的所述第一导电性类型的第四掺杂剂浓度。
35.一种制造集成电路的方法，所述方法包括：
在所述集成电路中形成光检测区、第一电荷存储区以及第二电荷存储区，其中所述第一电荷存储区在第一方向上与所述光检测区间隔开，并且所述第二电荷存储区在所述第一方向上与所述第一电荷存储区间隔开，
其中，所述光检测区、所述第一电荷存储区以及所述第二电荷存储区被形成以便在所述第一方向上诱发固有电场。
36.根据权利要求35所述的方法，其中：
形成所述光检测区包括用第一导电性类型的第一掺杂剂浓度掺杂所述光检测区；
形成所述第一电荷存储区包括用高于所述第一掺杂剂浓度的所述第一导电性类型的第二掺杂剂浓度掺杂所述第一电荷存储区；并且
形成所述第二电荷存储区包括用高于所述第二掺杂剂浓度的所述第一导电性类型的第三掺杂剂浓度掺杂所述第二电荷存储区。
37.根据权利要求36所述的方法，其中，形成所述光检测区、所述第一电荷存储区以及所述第二电荷存储区包括：
用所述第一导电性类型的第一掺杂剂掺杂所述光检测区、所述第一电荷存储区以及所述第二电荷存储区；以及
用所述第一导电性类型的第二掺杂剂掺杂所述第一电荷存储区和所述第二电荷存储区。
38.根据权利要求36所述的方法，其中掺杂所述第二电荷存储区包括：
用所述第三掺杂剂浓度掺杂所述第二电荷存储区的第一掺杂子区；以及
用高于所述第三掺杂剂浓度的所述第一导电性类型的第四掺杂剂浓度掺杂第二掺杂子区，其中，所述第一电荷存储区定位成在所述第一方向上相比所述第二掺杂子区更接近所述第一掺杂子区。
39.根据权利要求38所述的方法，其中，形成所述光检测区、所述第一电荷存储区以及所述第二电荷存储区包括：
用所述第一导电性类型的第一掺杂剂掺杂所述光检测区、所述第一电荷存储区以及所述第二电荷存储区；以及
用所述第一导电性类型的第二掺杂剂掺杂所述第一电荷存储区以及所述第二电荷存储区的所述第一掺杂子区和所述第二掺杂子区；以及
用所述第一导电性类型的第三掺杂剂掺杂所述第二电荷存储区的所述第二掺杂子区。
40.根据权利要求38所述的方法，其进一步包括通过用高于所述第三掺杂剂浓度的所述第一导电性类型的第五掺杂剂浓度掺杂读出区而形成在所述第一方向上与所述第二电荷存储区间隔开的所述读出区。
41.一种制造集成电路的方法，所述方法包括：
形成光检测区、第一电荷存储区、以及第二电荷存储区，其中所述第一电荷存储区电耦合到所述光检测区以从所述光检测区接收电荷载子，所述第二电荷存储区电耦合到所述第一电荷存储区以在所述第一电荷存储区从所述光检测区接收电荷载子时读出电荷载子。
42.根据权利要求41所述的方法，其中，形成所述第一电荷存储区和所述第二电荷存储区包括在所述第一电荷存储区与所述第二电荷存储区之间诱发势垒。
43.根据权利要求42所述的方法，其进一步包括将第一转移门至少部分地定位在所述第一电荷存储区与所述第二电荷存储区之间并且接收第一控制信号，所述第一控制信号使得所述第一转移门控制所述第一电荷存储区与所述第二电荷存储区之间的所述势垒。
44.根据权利要求43所述的方法，其进一步包括形成第一电荷转移通道，其将所述第一电荷存储区连接到所述第二电荷存储区并通过所述第一转移门偏压，以控制所述第一电荷存储区与所述第二电荷存储区之间的所述势垒。
45.根据权利要求44所述的方法，其进一步包括：
形成漏极区，其电耦合到所述光检测区以从所述光检测区接收电荷载子；
将第二转移门至少部分地定位在所述光检测区与所述第一电荷存储区之间以接收第二控制信号，所述第二控制信号使得所述第二转移门控制所述光检测区与所述第一电荷存储区之间的势垒；以及
形成第二电荷转移通道，其将所述光检测区连接到所述第一电荷存储区并通过所述第二转移门偏压，以控制所述光检测区与所述第一电荷存储区之间的所述势垒的。
46.根据权利要求43所述的方法，其进一步包括：
形成电耦合在所述第一电荷存储区与所述第二电荷存储区之间的中间电荷存储区；
将第一转移门至少部分地定位在所述第一电荷存储区与所述中间电荷存储区之间以接收第一控制信号，所述第一控制信号使得所述第一转移门控制所述第一电荷存储区与所述中间电荷存储区之间的势垒；
形成第一电荷转移通道，其将所述第一电荷存储区连接到所述中间电荷存储区并通过所述第一转移门偏压，以控制所述第一电荷存储区与所述中间电荷存储区之间的所述势垒；
将第二转移门至少部分地定位在所述中间电荷存储区与所述第二电荷存储区之间以接收第二控制信号，所述第二控制信号使得所述第二转移门控制所述中间电荷存储区与所述第二电荷存储区之间的势垒；以及
形成第二电荷转移通道，其将所述中间电荷存储区连接到所述第二电荷存储区并通过所述第二转移门偏压，以控制所述中间电荷存储区与所述第二电荷存储区之间的所述势垒。
47.根据权利要求41所述的方法，其进一步包括：
形成电耦合到所述第二电荷存储区以从所述第二电荷存储区读出所述电荷载子的读出区。
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