CN116635075A - 使用c5a抑制剂治疗c3肾小球病 - Google Patents

Abstract

提供了治疗某些患有或易患C3肾小球病的人患者群体的方法，该方法包括向该人施用有效量的C5aR拮抗剂。

Description

使用C5A抑制剂治疗C3肾小球病

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2020年12月21日提交的美国临时申请序列号63/128,397的优先权权益，将其内容通过引用以其全文出于所有目的并入本文。

关于在联邦资助的研究和开发下完成的发明的权利的声明

不适用

对以光盘递交的“序列表”、表格或计算机程序列表附件的引用

不适用

背景技术

C3肾小球病(C3G)是一种罕见的肾脏疾病(C3G的患病率估计为每1,000,000人中有2-3例)。C3G的特征在于称为C3的蛋白质(身体补体***的组分)沉积在肾脏的过滤单元(肾小球)中，表明补体参与导致肾脏损伤。C3肾小球病的特征在于基于C3在肾小球中的沉积有了可替代补体激活的证据。有两种形式的疾病：致密物沉积病(DDD，以前称为膜增生性肾小球肾炎[MPGN]II类)和C3肾小球肾炎(C3GN，以前称为特发性MPGN)。在这些患者中已经描述了导致补体调节缺陷的遗传病变，包括补体因子H(CFH)的突变。患有C3肾小球病的患者常有高蛋白尿和肾功能进行性恶化。没有针对患有C3肾小球病(包括C3GN)的患者的批准的治疗。如果不进行治疗，C3G总是会导致肾衰竭，而肾移植通常是唯一的选择。即使在移植后，新的肾脏也经常会因疾病的复发而衰竭。

发明内容

本披露涉及治疗某些患有或易患补体3(C3)肾小球病的人患者群体的方法，该方法包括向该人施用有效量的具有式I的C5aR拮抗剂

或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述治疗有效量是约10mg或30mg的化合物，每日两次。在一些实施例中，

每个R¹独立地选自由CH₃、CF₃、CH₂CH₃、Cl、1-吡咯烷、-O-CH(CH₃)₂和CH₂OH组成的组；并且

每个R²独立地选自由CH₃和F组成的组。

在一些实施例中，C5aR拮抗剂是具有下式的化合物：

在一些实施例中，C5aR拮抗剂是具有下式的化合物：

附图说明

图1表示患者在用化合物1治疗前后的估计的肾小球滤过率(eGFR)。

图2表示用化合物1治疗后的组织病理学改善。

具体实施方式

缩写和定义

如本文所用，术语“治疗(treating或treatment)”涵盖疾病改善治疗和症状性治疗两者，这些治疗中的任一者可以是预防性的(即，在症状发作之前，以预防、延迟或降低症状的严重程度)或治疗性的(即，在症状发作之后，以降低症状的严重程度和/或持续时间)。通常，本文提供的治疗方法包括向患者施用有效量的本文提供的一种或多种化合物。合适的患者包括患有或易患(即，预防性治疗)本文鉴定的障碍或疾病的那些患者。如本文所述用于治疗的典型患者包括哺乳动物，特别地灵长类动物，尤其是人类。其他合适的患者包括家养伴侣动物(如狗、猫、马等)或家畜动物(例如牛、猪、绵羊等)。

术语“药学上可接受的盐”意指包括活性化合物的盐，这些活性化合物根据本文所述的化合物上发现的特定取代基用相对无毒的酸或碱制备。当本披露的化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可以通过使这样的化合物的中性形式与足量的所希望的碱(纯碱或在合适的惰性溶剂中)接触来获得。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、二价锰、钾、钠、锌等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，这些胺包括经取代的胺、环状胺、天然存在的胺等，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明盐(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本披露的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使这样的化合物的中性形式与足量的所希望的酸(纯酸或在合适的惰性溶剂中)接触来获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些，如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、杏仁酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸的盐(如精氨酸盐等)和有机酸(葡糖醛酸或半乳糖醛酸等)的盐(参见例如，Berge,S.M.等人,“Pharmaceutical Salts[药用盐]”Journal ofPharmaceutical Science[药物科学杂志],1977,66,1-19)。本披露的某些特定化合物既含有碱性官能团又含有酸性官能团，这使得化合物可以转化为碱加成盐或酸加成盐。

化合物的中性形式可以通过使该盐与碱或酸接触并且以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在某些物理特性(例如在极性溶剂中的溶解度)方面不同于各种盐形式，但在其他方面，这些盐出于本披露的目的等效于化合物的母体形式。

本披露的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般来讲，溶剂化形式等效于非溶剂化形式，并且旨在涵盖在本披露的范围内。本披露的某些化合物可以多种结晶或无定形形式存在。一般来讲，所有物理形式对于由本披露所设想的用途是等效的并且旨在属于本披露的范围内。

化合物1(avacopan(阿伐可泮))具有下式：

以下实施例中描述的化合物可以根据WO 2010/075257、WO 2011/163640、WO2016/053890中描述的方法获得。

实施例

A.治疗方法

本披露涉及治疗某些患有或易患补体3(C3)肾小球病的人患者群体的方法，该方法包括向该人施用有效量的具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，

在一些实施例中，治疗有效量是约10mg或30mg的化合物，每日两次。在一些实施例中，

每个R¹独立地选自由CH₃、CF₃、CH₂CH₃、Cl、1-吡咯烷、-O-CH(CH₃)₂和CH₂OH组成的组；并且

每个R²独立地选自由CH₃和F组成的组。

某些人受试者亚群可以对用具有式I的化合物的治疗产生令人惊讶地良好应答。出人意料地，接受具有式I的化合物的受试者在26周的疗法后显示出eGFR的稳健的和显著的改善。在这样短的时间范围(26周)内，在接受具有式I的化合物的患者中，观察到的eGFR的增加令人惊讶地高。在一些实施例中，相对于安慰剂，基线时eGFR<60mL/min/1.73m²的受试者应答显著良好。应当理解，接受安慰剂的受试者是未经治疗的(即，没有接受有效量的具有式I的化合物)。在一些实施例中，在接受具有式I的化合物的受试者中，eGFR从基线至第26周后的变化是至少5％改善。在一些实施例中，在接受具有式I的化合物的受试者中，eGFR从基线至第26周后的变化是至少10％改善。在一些实施例中，在接受具有式I的化合物的受试者中，eGFR从基线至第26周后的变化是约13％改善。在一些实施例中，在接受具有式I的化合物的受试者中，eGFR从基线至第26周后的平均变化是约5％改善。相比之下，在一些实施例中，在接受安慰剂的受试者中，eGFR从基线至第26周后的变化是至少5％恶化。在一些实施例中，在接受安慰剂的受试者中，eGFR从基线至第26周后的平均变化是约6％恶化。

在一些实施例中，与安慰剂相比，接受具有式I的化合物的受试者在26周的疗法后显示出尿MCP-1:肌酐比的稳健改善。在一些实施例中，在接受具有式I的化合物的受试者中，尿MCP-1:肌酐比从基线至第26周后的变化是至少5％改善。在一些实施例中，在接受具有式I的化合物的受试者中，尿MCP-1:肌酐比从基线至第26周后的变化是至少10％改善。在一些实施例中，在接受具有式I的化合物的受试者中，尿MCP-1:肌酐比从基线至第26周后的变化是约12％改善。相比之下，在一些实施例中，在接受安慰剂(即，没有接受有效量的具有式I的化合物)的受试者中，尿MCP-1:肌酐比从基线至第26周后的变化是没有变化或约1％恶化。

在一些实施例中，与安慰剂相比，接受具有式I的化合物的受试者在26周的疗法后显示出尿蛋白:肌酐比的稳健改善。在一些实施例中，在接受具有式I的化合物的受试者中，尿蛋白:肌酐比从基线至第26周后的变化是至少15％改善。在一些实施例中，在接受具有式I的化合物的受试者中，尿蛋白:肌酐比从基线至第26周后的变化是至少20％改善。在一些实施例中，在接受具有式I的化合物的受试者中，尿蛋白:肌酐比从基线至第26周后的变化是约26％改善。相比之下，在一些实施例中，在接受安慰剂的受试者中，尿蛋白:肌酐比从基线至第26周后的变化是约14％改善。

在一些实施例中，与安慰剂相比，接受具有式I的化合物的受试者在26周的疗法后显示出平均C3G组织学指数(CHI)的稳健改善。在一些实施例中，在接受具有式I的化合物的受试者中，从基线至第26周后的CHI是大致相同的或约5％改善。在一些实施例中，在接受具有式I的化合物的受试者中，CHI从基线至第26周后的变化是平均约6％改善。在一些实施例中，在接受安慰剂的受试者中，CHI从基线至第26周后的变化是至少20％恶化。在一些实施例中，在接受安慰剂的受试者中，CHI从基线至第26周后的变化是平均约26％恶化。用于测量CHI的方法描述于Bomback等人,C3 glomerulonephritis and dense deposit diseaseshare a similar disease course in alarge United States cohort of patientswith C3 glomerulopathy[C3肾小球肾炎和致密物沉积病在美国大规模患有C3肾小球病的患者群组中具有相似的病程].Kidney Int.[国际肾脏杂志]2018 93(4):977-985中。

在一些实施例中，与具有低的基线(治疗前)C5b-9血浆水平的受试者相比，具有高的基线(治疗前)C5b-9血浆水平的受试者对治疗有显著较好的应答。与阈值(未被诊断为C3G的健康个体的平均C59b血浆水平)相比，高的基线C5b-9血浆水平可以包括在其血浆中含有50％、75％或更多的C5b-9的受试者。低的基线C5b-9水平包括C5b-9血浆水平低于既定高基线C5b-9血浆水平的受试者。在一些实施例中，健康个体的平均C5b-9血浆水平是约150ng/mL。在一些实施例中，高的C5b-9基线血浆水平是指血浆浓度>244ng/mL的受试者。在一些实施例中，低的C5b-9基线血浆水平是指血浆浓度≤244ng/mL的受试者。在一些实施例中，具有高的基线C5b-9血浆水平的受试者在测量C3G疾病进展的临床指标上表现出统计学上显著的改善，而那些具有低的基线C5b-9血浆水平的受试者则没有。

在一些实施例中，与具有低的基线(治疗前)C3、C3d、C3c、C3adesArg、或C4血浆水平的受试者相比，具有高的基线(治疗前)C3、C3d、C3c、C3adesArg、或C4血浆水平的受试者对治疗有显著较好的应答。与阈值(未被诊断为C3G的健康个体的平均主题蛋白血浆水平)相比，高的基线C3、C3d、C3c、C3adesArg、或C4血浆水平可以包括在其血浆中含有20％、50％或更多的主题蛋白的受试者。低的基线C3、C3d、C3c、C3adesArg、或C4水平包括基线主题蛋白血浆水平低于既定高的基线蛋白血浆水平的受试者。在一些实施例中，具有高的基线C3、C3d、C3c、C3adesArg、或C4血浆水平的受试者在测量C3G疾病进展的临床指标上表现出统计学上显著的改善，而那些具有低的基线C3、C3d、C3c、C3adesArg、或C4基线血浆水平的受试者则没有。在一些实施例中，健康个体的平均C3水平是约125mg/dL。在一些实施例中，健康个体的平均C4水平是约30mg/dL。

在一些实施例中，与具有低的基线(治疗前)C3肾炎因子血浆水平的受试者相比，具有高的基线(治疗前)C3肾炎因子血浆水平的受试者对治疗有显著较好的应答。与阈值(未被诊断为C3G的健康个体的平均C3肾炎因子血浆水平)相比，高的基线C3肾炎因子血浆水平可以包括在其血浆中含有20％、50％或更多的C3肾炎因子的受试者。低的基线C3肾炎因子水平包括C3肾炎因子血浆水平低于既定高基线C3肾炎因子血浆水平的受试者。在一些实施例中，具有高的基线C3肾炎因子血浆水平的受试者在测量C3G疾病进展的临床指标上表现出统计学上显著的改善，而那些具有低的基线C3肾炎因子基线血浆水平的受试者则没有。

在一些实施例中，与具有低的基线(治疗前)C5、C5a、C5b-9、或C5adesArg血浆水平的受试者相比，具有高的基线(治疗前)C5、C5a、C5b-9、或C5adesArg血浆水平的受试者对治疗有显著较好的应答。与阈值(未被诊断为C3G的健康个体的平均主题蛋白血浆水平)相比，高的基线C5、C5a、C5b-9、或C5adesArg血浆水平可以包括在其血浆中含有20％、50％或更多的主题蛋白的受试者。低的基线C5、C5a、C5b-9、或C5adesArg水平包括基线主题蛋白血浆水平低于既定高的基线蛋白血浆水平的受试者。在一些实施例中，具有高的基线C5、C5a、C5b-9、或C5adesArg血浆水平的受试者在测量C3G疾病进展的临床指标上表现出统计学上显著的改善，而那些具有低的基线C5、C5a、C5b-9、或C5adesArg血浆水平的受试者则没有。

在一些实施例中，与具有低的基线(治疗前)血清补体因子H或血清补体因子B血浆水平的受试者相比，具有高的基线(治疗前)血清补体因子H或血清补体因子B血浆水平的受试者对治疗有显著较好的应答。与阈值(未被诊断为C3G的健康个体的平均主题蛋白血浆水平)相比，高的基线血清补体因子H或血清补体因子B血浆水平可以包括在其血浆中含有20％、50％或更多的主题蛋白的受试者。低的基线血清补体因子H或血清补体因子B水平包括基线主题蛋白血浆水平低于既定高的基线蛋白血浆水平的受试者。在一些实施例中，具有高的基线血清补体因子H或血清补体因子B血浆水平的受试者在测量C3G疾病进展的临床指标上表现出统计学上显著的改善，而那些具有低的基线血清补体因子H或血清补体因子B血浆水平的受试者则没有。

在一些实施例中，与具有低的基线(治疗前)血清副蛋白血浆水平的受试者相比，具有高的基线(治疗前)血清副蛋白血浆水平的受试者对治疗有显著较好的应答。与阈值(未被诊断为C3G的健康个体的平均血清副蛋白血浆水平)相比，高的基线血清副蛋白血浆水平可以包括在其血浆中含有20％、50％或更多的血清副蛋白的受试者。低的基线血清副蛋白水平包括基线受试者血浆副蛋白水平低于既定高的基线蛋白血浆水平的受试者。在一些实施例中，具有高的基线血清副蛋白血浆水平的受试者在测量C3G疾病进展的临床指标上表现出统计学上显著的改善，而那些具有低的基线血清副蛋白血浆水平的受试者则没有。

在一些实施例中，与具有低的基线(治疗前)补体因子H相关蛋白5(CFHR5)血浆水平的受试者相比，具有高的基线(治疗前)CFHR5血浆水平的受试者对治疗有显著较好的应答。与阈值(未被诊断为C3G的健康个体的平均CFHR5血浆水平)相比，高的基线CFHR5血浆水平可以包括在其血浆中含有20％、50％或更多的CFHR5的受试者。低的基线CFHR5水平包括基线受试者CFHR5水平低于既定高的基线蛋白血浆水平的受试者。在一些实施例中，具有高的基线CFHR5血浆水平的受试者在测量C3G疾病进展的临床指标上表现出统计学上显著的改善，而那些具有低的基线CFHR5血浆水平的受试者则没有。

在一些实施例中，对治疗有令人惊讶地良好应答的受试者是人患者群体，该群体的基线补体蛋白血浆水平比未被诊断为C3G的健康个体的平均补体蛋白血浆水平高出20％、25％或更多。在一些实施例中，对治疗有令人惊讶地良好应答的受试者是人患者群体，该群体的基线补体蛋白血浆水平比未被诊断为C3G的健康个体的平均补体蛋白血浆水平低20％、25％或更多。在一些实施例中，补体蛋白是C2、C3、C3d、C3c、C3adesArg、C4、C5a、C5b-9、或C5adesArg。在一些实施例中，健康个体的平均C2水平是约35mg/dL。

当测量患者应答时，可以使用多种临床指标。例如，可以通过测量以下一个或多个指标来观察显著改善：C3G疾病活性和慢性组织学指数(CHI)的百分比变化、估计的肾小球滤过率(eGFR)的百分比变化、第一个早晨尿白蛋白:肌酐比(ACR)的百分比变化、第一个早晨尿蛋白:肌酐比(PCR)的百分比变化、尿MCP-1:肌酐比的百分比变化、EuroQOL-5D-5L(EQ-5D-5L)的百分比变化、以及健康调查量表36第2版(SF-36v2)的百分比变化。

如通过C3G疾病活性和慢性组织学指数(CHI)的百分比变化所测量的，对治疗有显著较好应答的群体包括那些实现CHI至少降低30％的受试者的比例比不在所定义群体中的受试者比例高至少5％、10％、15％、20％或25％或更多的群体。用于测量CHI的方法描述于Bomback等人,C3 glomerulonephritis and dense deposit disease share a similardisease course in a large United States cohort of patients with C3glomerulopathy[C3肾小球肾炎和致密物沉积病在美国大规模患有C3肾小球病的患者群组中具有相似的病程].Kidney Int.[国际肾脏杂志]2018 93(4):977-985中。

如通过估计的肾小球滤过率(eGFR)的百分比变化所测量的，对治疗有显著较好应答的群体包括那些实现eGFR至少改善20％的受试者的比例比不在所定义群体中的受试者比例高至少5％、10％、15％、20％或25％或更多的群体。

如通过第一个早晨尿白蛋白:肌酐比(ACR)的百分比变化所测量的，对治疗有显著较好应答的群体包括那些实现PCR至少降低20％的受试者的比例比不在所定义群体中的受试者比例高至少5％、10％、15％、20％或25％或更多的群体。

如通过第一个早晨尿蛋白:肌酐比(PCR)的百分比变化所测量的，对治疗有显著较好应答的群体包括那些实现PCR至少降低20％的受试者的比例比不在所定义群体中的受试者比例高至少5％、10％、15％、20％或25％或更多的群体。

如通过尿MCP-1:肌酐比的百分比变化所测量的，对治疗有显著较好应答的群体包括那些实现尿MCP-1:肌酐比至少降低20％的受试者的比例比不在所定义群体中的受试者比例高至少5％、10％、15％、20％或25％或更多的群体。

在群体或亚群中观察到的临床变化可能根据比较的时间范围而变化。在一些实施例中，前述段落中的比较为从基线至第2周的变化。在一些实施例中，前述段落中的比较为从基线至第4周的变化。在一些实施例中，前述段落中的比较为从基线至第8周的变化。在一些实施例中，前述段落中的比较为从基线至第12周的变化。在一些实施例中，前述段落中的比较为从基线至第16周的变化。在一些实施例中，前述段落中的比较为从基线至第20周的变化。在一些实施例中，前述段落中的比较为从基线至第24周的变化。在一些实施例中，前述段落中的比较为从基线至第26周的变化。在一些实施例中，前述段落中的比较为从基线至第28周的变化。在一些实施例中，前述段落中的比较为从基线至第32周的变化。在一些实施例中，前述段落中的比较为从基线至第36周的变化。在一些实施例中，前述段落中的比较为从基线至第44周的变化。

在一些实施例中，补体3肾小球病对治疗是难治性的。在一些实施例中，补体3肾小球肾炎对其他治疗是难治性的。在一些实施例中，人患有对免疫抑制药物而言是难治性的疾病。在一些实施例中，人患有对利妥昔单抗、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、他克莫司、和类固醇中的一种或多种而言是难治性的疾病。在一些实施例中，人患有对利妥昔单抗、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、他克莫司、和糖皮质类固醇中的一种或多种而言是难治性的疾病。

B.具有式I的化合物

具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有结构

其中

每个R¹独立地选自由CH₃、CF₃、CH₂CH₃、Cl、1-吡咯烷、-O-CH(CH₃)₂和CH₂OH组成的组；并且

每个R²独立地选自由CH₃和F组成的组。

在一些实施例中，具有式I的化合物具有式

或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，具有式I的化合物具有式

或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，具有式I的化合物是具有下式的化合物1

或其药学上可接受的盐。

可以根据WO 2010/075257、WO 2011/163640和WO 2016/053890中所述的方法获得本文所述的具有式(I)的化合物，将其各自的内容通过引用出于所有目的特此并入。在一些实施例中，具有式(I)的化合物是这些参考文献之一中描述的化合物。

C.施用方法

通常，本文提供的治疗方法包括以特定剂量和时间向患者施用有效量的化合物以有效治疗C3肾小球病。在一些实施例中，向受试者(例如，人)口服施用化合物。治疗方案可以根据使用的化合物和施用途径而变化，但优选每日4次或更少的施用频率。在一些实施例中，使用每日2次的给药方案。在一些实施例中，使用每日1次的给药方案。

个体接受治疗的时间长短取决于多种因素，包括所治疗的疾病以及年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、化合物的施用时间和施用途径。在一些实施例中，受试者接受12周治疗。在一些实施例中，受试者接受26周治疗。在一些实施例中，受试者接受52周治疗。在一些实施例中，受试者接受长期治疗。

在一些实施例中，受试者口服施用10mg的化合物1，每日两次，每日总剂量为20mg。

在一些实施例中，受试者口服施用15mg的化合物1，每日两次，每日总剂量为30mg。

在一些实施例中，受试者口服施用20mg的化合物1，每日两次，每日总剂量为40mg。

在一些实施例中，受试者口服施用25mg的化合物1，每日两次，每日总剂量为50mg。

在一些实施例中，受试者口服施用30mg的化合物1，每日两次，每日总剂量为60mg。

D.药物组合物

本文提供的化合物可以作为组合物施用，该组合物将典型地含有药物载体或稀释剂。

如本文所用，术语“组合物”意图涵盖以所说明的量包括所说明的成分的产品，以及以所说明的量直接或间接获自所说明的成分的组合的任何产品。

在一些实施例中，药物组合物进一步包含一种或多种另外的治疗剂。

用于施用本披露的化合物的药物组合物可以常规地以单位剂型存在，并且可以通过药学和药物递送领域中熟知的任何方法来制备。所有方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。通常，药物组合物通过以下步骤制备：使活性成分与液体载体或精细分散的固体载体或两者均匀并且紧密地缔合，然后如果需要的话，使产物成形为所希望的配制品。活性目标化合物以足够对疾病的过程或病症产生所希望的作用的量包括在该药物组合物中。

含有活性成分的药物组合物可以呈适用于口服使用的形式，例如，作为片剂、糖剂、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散性粉剂或颗粒剂、乳剂和自乳化剂(self-emulsifications)(如在美国专利申请2002-0012680中所述的)、硬胶囊剂或软胶囊剂、糖浆剂、酏剂、溶液剂、口腔贴剂、口服凝胶剂、口香糖、可咀嚼片剂、泡腾粉剂和泡腾片剂。旨在用于口服使用的组合物可以根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法来制备，并且为了提供药学上精致的并且适口的制剂，这样的组合物可以含有选自由以下组成的组的一种或多种药剂：甜味剂、调味剂、着色剂、抗氧化剂和防腐剂。片剂含有活性成分，该活性成分与无毒的药学上可接受的、适用于生产片剂的赋形剂混合。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂，例如纤维素、二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、碳酸钠、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如PVP、纤维素、PEG、淀粉、明胶或***胶和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的或者通过已知技术进行经肠溶或者以其他方式包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并且从而在较长的时间段内提供持久的作用。例如，可以采用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。他们也可以通过美国专利号4,256,108；4,166,452；和4,265,874中所述的技术进行包衣以形成用于控制释放的渗透治疗片剂。

用于口服使用的配制品也可以以硬明胶胶囊的形式呈现，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)、各种平均尺寸的聚乙二醇(PEG)(例如，PEG400、PEG4000)，和某些表面活性剂(如克列莫佛或solutol)混合，或者以软明胶胶囊的形式呈现，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡、或橄榄油)混合。另外，乳剂可以用无水混溶性成分(如油)制备并用表面活性剂(如甘油单酯或甘油二酯、PEG酯等)稳定。

水性悬浮液含有与适用于制造水性悬浮液的辅料相混合的活性物质。这样的赋形剂是助悬剂，例如，羧甲纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和***胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如，十七亚乙基氧基鲸蜡醇)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(如，聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂、和一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。

可以通过将活性成分悬浮于植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油、或椰子油，或矿物油中，如液体石蜡中来配制油性悬浮液。油性悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加甜味剂例如以上所阐述的那些，和调味剂来提供适口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂如抗坏血酸来保存。

通过添加水，适用于制备水性悬浮液的可分散粉和颗粒提供了与分散剂或湿润剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散剂或润湿剂和助悬剂诸如上文已经提及的那些。也可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。

本披露的药物组合物也可以呈水包油乳剂的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)，或矿物油(例如液态石蜡)，或这些物质的混合物。适合的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如***树胶或黄芪胶，天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如单油酸山梨聚糖，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯单油酸山梨聚糖。乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。

可以用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖来配制糖浆和酏剂。这样的制剂还可以含有润药剂、防腐剂和调味剂和着色剂。口服溶液可以与例如，环糊精、PEG和表面活性剂组合制备。

药物组合物可以呈无菌的可注射水性或油性悬浮液的形式。此悬浮液可以根据已知技术使用上文已经提及的那些合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌的可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的无菌的可注射溶液或悬浮液，例如像在1,3-丁二醇中的溶液。在可以采用的可接受媒介和溶剂之中的是水、林格氏液(Ringer'ssolution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油被常规地用作溶剂或助悬介质。出于这一目的，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。另外，脂肪酸如油酸用于可注射剂的制备。

本披露的化合物还可以以用于直肠施用药物的栓剂的形式施用。这些组合物可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，该无刺激性赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体并且将因此在直肠中融化以释放药物。此类材料包含可可脂和聚乙二醇。另外，化合物可以借助于溶液或软膏经由眼部递送来施用。还进一步地，受试者化合物的经皮递送可以借助于离子电渗(iontophoretic)贴剂等来完成。出于局部用途，采用含有本披露的化合物的乳膏、软膏、凝胶剂、溶液或悬浮液等。如本文所用，局部应用还意指包括使用漱口水和漱口剂。

本披露的化合物也可以与作为靶向药物载体的适合的聚合物的载体偶联。这样的聚合物可以包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基-丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基-天冬酰胺(aspartamide)-苯酚、或经棕榈酰基残基取代的聚乙烯氧化物-聚赖氨酸。此外，本披露的化合物可以偶联到载体，该载体是用于实现药物的控制释放的一类生物可降解聚合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。聚合物和半透性聚合物基质可以形成成形制品，例如阀、支架、管道、假体等。在本披露的一个实施例中，本披露的化合物与形成支架或支架移植物装置的聚合物和半透性聚合物基质偶合。

在一些实施例中，将本文提供的化合物配制为固体溶液胶囊，如在WO 2020/112961中描述的，将其内容通过引用出于所有目的并入本文。

E.组合疗法

在一些实施例中，该方法进一步包括向人施用治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂。在一些实施例中，将一种或多种另外的治疗剂在相同的组合物或不同的组合物中顺序地或同时施用。

在一些实施例中，一种或多种另外的治疗剂选自免疫抑制药物、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II 1型受体阻断剂(ARB)和皮质类固醇。

在一些实施例中，一种或多种另外的治疗剂选自由以下组成的组：环磷酰胺、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗、依库丽单抗、他克莫司、贝利单抗、OMS721、ACH-4471、AMY-101、Acthar凝胶、SAND-5、促肾上腺皮质激素、CDX-1135、雷米普利(ramipril)、培哚普利(perindopril)、赖诺普利(lisinopril)、培哚普利精氨酸、卡托普利(captopril)、螺普利(spirapril)、喹那普利(quinapril)、依那普利(enalapril)、咪达普利(imidapril)、福辛普利(fosinopril)、佐芬普利(zofenopril)、苯那普利(benazepril)、群多普利(trandolapril)、维拉帕米(verapamil)、苯那普利(benazepril)、氨氯地平(amlodipine)、群多普利、P-003、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、莫昔普利(moexipril)、喹那普利(quinapril)、福辛普利、替莫普利(temocapril)、氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、替米沙坦(telmisartan)、奥美沙坦(olmesartan)、缬沙坦(valsartan)、阿齐沙坦(azilsartan)、替米沙坦、非马沙坦(fimasartan)、EMA-401、美阿沙坦钾(azilsartan medoxomil potassium)、司帕生坦(sparsentan)、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、奥美沙坦酯(olmesartanmedoxomil)、TRV-027、氯沙坦钾、YH-22189、阿齐沙坦醇铵(azilsartantrimethylethanolamine)、阿利沙坦酯(allisartan isoproxil)、和依普罗沙坦(eprosartan)。在一些实施例中，一种或多种另外的治疗剂选自由以下组成的组：环磷酰胺、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗、依库丽单抗、和他克莫司。

在一些实施例中，一种或多种另外的治疗剂选自由以下组成的组：皮质类固醇、类固醇、免疫抑制剂、免疫球蛋白G激动剂、二肽基肽酶IV抑制剂、淋巴细胞功能抗原-3受体拮抗剂、白细胞介素-2配体、白细胞介素-1β配体抑制剂、IL-2受体α亚基抑制剂、HGF基因刺激剂、IL-6拮抗剂、IL-5拮抗剂、α1抗胰蛋白酶刺激剂、***素受体拮抗剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、AKT蛋白质激酶抑制剂、CD20抑制剂、Abl酪氨酸激酶抑制剂、JAK酪氨酸激酶抑制剂、TNFα配体抑制剂、血红蛋白调节剂、TNF拮抗剂、蛋白酶体抑制剂、CD3调节剂、Hsp 70家族抑制剂、免疫球蛋白激动剂、CD30拮抗剂、微管蛋白拮抗剂、鞘氨醇-1-磷酸酯受体-1激动剂、***生长因子配体抑制剂、半胱天冬酶抑制剂、促肾上腺皮质激素配体、Btk酪氨酸激酶抑制剂、补体C1s亚成分抑制剂、***受体激动剂、B淋巴细胞刺激剂配体抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶-2抑制剂、P-选凝素糖蛋白配体-1刺激剂、mTOR抑制剂、延伸因子2抑制剂、细胞黏附分子抑制剂、因子XIII激动剂、钙调神经磷酸酶抑制剂、免疫球蛋白G1激动剂、肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂、补体C1s亚成分抑制剂、胸苷激酶调节剂、细胞毒性T淋巴细胞蛋白质-4调节剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素II受体调节剂、TNF超家族受体12A拮抗剂、CD52拮抗剂、腺苷脱氨酶抑制剂、T-细胞分化抗原CD6抑制剂、FGF-7配体、二氢乳清酸脱氢酶抑制剂、CCR5趋化因子拮抗剂、CCR2趋化因子拮抗剂、Syk酪氨酸激酶抑制剂、I型干扰素受体拮抗剂、干扰素α配体抑制剂、巨噬细胞游走抑制因子抑制剂、整联蛋白α-V/β-6拮抗剂、半胱氨酸蛋白酶刺激剂、p38 MAP激酶抑制剂、TP53基因抑制剂、志贺(Shiga)样毒素I抑制剂、岩藻糖基转移酶6刺激剂、白细胞介素22配体、CXCR1趋化因子拮抗剂、CXCR4趋化因子拮抗剂、IRS1基因抑制剂、蛋白质激酶C刺激剂、蛋白质激酶Cα抑制剂、CD74拮抗剂、免疫球蛋白γFc受体IIB拮抗剂、T-细胞抗原CD7抑制剂、CD95拮抗剂、N乙酰甘露糖胺激酶刺激剂、心肌营养素-1配体、白细胞弹性蛋白酶抑制剂、CD40配体受体拮抗剂、CD40配体调节剂、IL-17拮抗剂、TLR-2拮抗剂、补体因子D抑制剂、补体因子B抑制剂、补体C5抑制剂、MASP-2抑制剂、MASP-3抑制剂、C3抑制剂、聚乙二醇化APL-1、C1s抑制剂、C6抑制剂、和T细胞受体拮抗剂。

在一些实施例中，一种或多种另外的治疗剂选自由以下组成的组：奥比妥珠单抗(obinutuzumab)、利妥昔单抗、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、环磷酰胺、***、氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、新戊酸替可的松、***龙、甲基***龙、曲安奈德、曲安奈德醇、莫米松、安西奈德、布***、***、氟轻松、醋酸氟轻松、哈西奈德、倍他米松、倍他米松磷酸钠、***、***磷酸钠、氟可龙、氢化可的松-17-戊酸盐、卤米松、双丙酸阿氯米松、倍氯米松、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、泼尼卡酯、丁酸氯倍他松-17、丙酸氯倍他索-17、己酸氟可龙、新戊酸氟可龙、醋酸氟泼尼定、丁酸氢化可的松-17、醋丙氢化可的松-17、丙丁氢化可的松-17、环索奈德和泼尼卡酯、GB-0998、immuglo、贝格洛单抗(begelomab)、阿法赛特、阿地白介素、吉伏珠单抗(gevokizumab)、达利珠单抗、巴利昔单抗、伊诺莫单抗、培米诺近基因全质粒(beperminogene perplasmid)、司卢库单抗(sirukumab)、托珠单抗(tocilizumab)、克拉扎珠单抗(clazakizumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、芬戈莫德(fingolimod)、帕比司他(panobinostat)、曲西立滨(triciribine)、尼罗替尼(nilotinib)、伊马替尼(imatinib)、托法替尼(tofacitinib)、莫罗替尼(momelotinib)、培西替尼(peficitinib)、伊西替尼(itacitinib)、英夫利昔单抗(infliximab)、PEG-bHb-CO、依那西普(etanercept)、伊沙佐米(ixazomib)、硼替佐米(bortezomib)、莫罗单抗(muromonab)、奥昔珠单抗(otelixizumab)、胍立莫司(gusperimus)、维汀-布仑妥昔单抗(brentuximab vedotin)、波内西莫德(Ponesimod)、KRP-203、FG-3019、恩利卡生(emricasan)、促肾上腺皮质激素、依鲁替尼(ibrutinib)、cinryze、conestat、甲氧基聚乙二醇-依伯汀β、贝利单抗、布利斯比莫德(blisibimod)、阿塞西普(atacicept)、塞利西利(seliciclib)、neihulizumab、依维莫司(everolimus)、西罗莫司(sirolimus)、地尼白介素(denileukin diftitox)、LMB-2、那他珠单抗(natalizumab)、卡曲得考(catridecacog)、环孢素(ciclosporin)、他克莫司、伏环孢素(voclosporin)、伏环孢素、康纳单抗(canakinumab)、霉酚酸、咪唑立宾(mizoribine)、CE-1145、TK-DLI、阿巴西普(abatacept)、贝拉西普(belatacept)、奥美沙坦酯、司帕生坦(sparsentan)、TXA-127、BIIB-023、阿仑单抗(alemtuzumab)、喷司他丁(pentostatin)、依拓珠单抗(itolizumab)、帕利夫明(palifermin)、来氟米特(leflunomide)、PRO-140、塞尼韦洛(cenicriviroc)、福他替尼(fostamatinib)、阿尼鲁单抗(anifrolumab)、西法木单抗(sifalimumab)、BAX-069、BG-00011、洛批莫德(losmapimod)、QPI-1002、瑟托萨昔单抗(ShigamAbs)、TZ-101、F-652、瑞帕利辛(reparixin)、ladarixin、PTX-9908、aganirsen、APH-703、索曲滔林(sotrastaurin)、索曲滔林、米拉珠单抗(milatuzumab)、SM-101、T-Guard、APG-101、DEX-M74、心肌营养素-1、tiprelestat、ASKP-1240、BMS-986004、HPH-116、KD-025、OPN-305、TOL-101、去纤苷(defibrotide)、泊马度胺(pomalidomide)、抗淋巴细胞免疫球蛋白(Thymoglobulin)、拉喹莫德(laquinimod)、瑞米干赛(remestemcel)-L、马抗胸腺细胞免疫球蛋白、Stempeucel、LIV-γ、Octagam 10％、t2c-001、99mTc-司他比(sestamibi)、Clairyg、Prosorba、泊马度胺、拉喹莫德、替利珠单抗(teplizumab)、FCRx、索那肽(solnatide)、弗罗鲁单抗(foralumab)、ATIR-101、BPX-501、ACP-01、ALLO-ASC-DFU、厄贝沙坦+丙帕锗(propagermanium)、ApoCell、***二酚(cannabidiol)、RGI-2001、saratin、抗CD3二价抗体-白喉毒素缀合物、OMS-721、依库丽单抗、coversin、ACH-4471、ALN-CC5、AMY-101、IFX-1、IFX-2、IFX-3、LFG316、berinert、CB 2782、ANX005、APL-2、APL-1、PEG-Cp40、ALXN1007、比卡西单抗(bikaciomab)、NOX-D20、NOX-D19、OMS906、mubodina、ALXN1210、ruconest、TNT009、SOBI005、SHP623、cinryze、兰帕利珠单抗(lampalizumab)、瑞奈单抗(regenemab)、RA101495、RA101295、zimura、NOX-100、LT-1951、和CD4+CD25+调节性T细胞。

F.试剂盒和包装

术语“试剂盒”和“药物试剂盒”是指在一个或多个合适的容器中包含一种或多种药物组合物及其使用说明书的商业试剂盒或包装。在一个实施例中，提供了包含具有式(I)的化合物(化合物1)、或本文所述的子实施例、或其药学上可接受的盐、及其施用说明书的试剂盒。在一个实施例中，提供了包含具有式(I)的化合物(化合物1)、或本文所述的子实施例、或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种或一种至三种)另外的治疗剂的组合及其施用说明书的试剂盒。

在一个实施例中，本披露的化合物被配制成包装在单个包装中的施用单元。单个包装涵盖但不限于瓶、防儿童开启瓶、安瓿和管。在一个实施例中，本披露的化合物和任选地另外的治疗剂被配制成施用单元，并且将每一个施用单元单独地包装在单个包装中。这样的单独包装的单元可以含有呈以下任何形式的药物组合物，这些形式包括但不限于：液体形式、固体形式、粉剂形式、颗粒形式、泡腾粉剂或片剂、硬胶囊或软胶囊、乳剂、悬浮液、糖浆剂、栓剂、片剂、糖锭剂、锭剂、溶液、颊贴剂、薄膜剂、口服凝胶、咀嚼片剂、口香糖、和一次性注射剂。这样的单独包装的单元可以组合在由纸、硬纸板、纸板、金属箔和塑料箔(例如泡罩包装)中的一种或多种制成的包装中。一个或多个施用单元可以每天施用一次或多次。一个或多个施用单元可以每天施用三次。一个或多个施用单元可以每天施用两次。一个或多个施用单元可以在第一天施用，并且一个或多个施用单元可以在接下来的几天施用。

实例

实例1：化合物1在患有进行性补体3肾小球肾炎的患者中的研究

根据英国的特殊需求计划(类似于美国的同情使用方案)，C3肾小球肾炎患者按照以下详述的方案接受了口服施用的补体抑制剂化合物1的治疗。尽管进行了肾移植，并且先前使用广泛免疫抑制药物利妥昔单抗、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、他克莫司和类固醇治疗，但患者仍患有难治性疾病。肾同种异体移植物活检在给药前、疗法期间的2个月和7个月进行。

结果：

患者的病症在对化合物1治疗应答后而改善。该患者使用化合物1治疗所见的改善是基于治疗中的肾活检组织学发现，该发现示出了与治疗前活检相比，肾小球毛细血管内增生清除，并且肾小球炎性巨噬细胞明显减少。化合物1治疗使蛋白尿下降了大约80％。

在用化合物1治疗前14个月，估计的肾小球滤过率(eGFR)是83mL/min/1.73m²，并且当开始用化合物1治疗时恶化至46mL/min/1.73m²。用化合物1治疗减弱或阻止了eGFR下降。

治疗1个月后，eGFR下降已经减弱(图1显示了用化合物1治疗前后的eGFR)。重复活检显示肾小球毛细血管内细胞过多消退，并且肾小球巨噬细胞减少。化合物1稳定了eGFR并减少了肾小球炎症。

表1.不同时间点的毛细血管内细胞过多、免疫荧光显微镜检查和CD68阳性细胞/肾小球。

	毛细血管内细胞过多/总细胞	免疫荧光显微镜检查	CD68阳性细胞/肾小球
				治疗前	3/11	C3，2+；IgM，痕量	11
2个月	0/36	C3，2+；IgM，阴性	2-3
				7个月	0/14	C3，2+；IgM，阴性	1-2

图2表示用化合物1治疗后的组织病理学改善。

(A)用化合物1治疗前，苏木精和伊红(H&E)染色表明纤维蛋白样坏死和多种炎性细胞。

(C)用化合物1治疗后，过碘酸雪夫(Periodic acid-Schiff，PAS)染色显示毛细血管内细胞过多和肾小球炎症的减少。

(B)用化合物1治疗前的CD68染色。

(D)用化合物1治疗后，CD68染色表明肾小球巨噬细胞减少。

研究方案：

目的

本研究的目的是评价化合物1在患有进行性补体3(C3)肾小球肾炎的患者中的功效、安全性和耐受性。

目标

本研究的主要安全性目标是评价化合物1的安全性和耐受性。

主要功效目标是根据eGFR(MDRD，估计的肾小球滤过率)和蛋白尿从基线的变化来评价化合物1的功效。

本研究的次要目标包括以下的评估：

1.血浆和尿液中药效学标志物(例如MCP-1、C3a、C5a、备解素和sC5b-9)从基线的变化；

2.基于肾活检的肾小球病理学从基线的变化；

3.评估C3肾小球肾炎中化合物1的血浆浓度。

方法

这是测试化合物1在肾移植中患有复发性C3GN的患者中的安全性、耐受性和功效的临床研究。

患者在开始给药前将进行证实复发性C3GN的活检，并根据纳入和排除标准被视为符合条件。筛选程序将包括记录人口统计学、病史、用药史、体检和生命体征、血清化学、血液学、尿液分析(包括UPCR测量)、病毒筛选(如果未在前12周内进行)以及基于血清肌酐的估计的肾小球滤过率(eGFR)评估。基线eGFR需要至少25mL/min/1.73m²才能符合研究资格。

在第1天，患者将开始化合物1治疗。患者将口服30mg的化合物1，每日两次，初始期为84天。患者将在第1、8、15、29、57和85天访视研究中心。化合物1剂量将在早晨最好在早餐后一小时内服用，并且在晚上最好在晚餐后一小时内服用。如果患者的临床病症稳定或改善，并且没有不良事件阻止进一步治疗，则患者可以再进行84天治疗周期的治疗。根据这一方案，84天周期可以重复总共长达4个周期。对于第一个周期后的84天周期，患者将每4周访视一次研究中心。患者停止化合物1治疗后将有4周的随访期。

在第1天和第1天后的研究访视中，将收集血液和尿液样品用于安全性、功效和药代动力学测量。将在整个研究过程中进行体检和生命体征评估。每次研究访视时将进行伴随用药和不良事件评估。如果可能，将在适当的随访期后进行肾活检，以评估肾脏组织学的变化。

在研究期间(活性治疗期或随访期)，不能增加新的C3GN治疗，除非受试者的病症恶化到研究者认为这样做对受试者最有利的程度。

用化合物1治疗的持续时间：84天加上最多重复3次84天周期，总时间长达336天。

研究药物治疗结束后随访的持续时间：4周。

研究者将在研究结束时评价患者的病症，并将根据需要提供适当的标准护理医学治疗。

主要的纳入标准

1.基于筛选前8周内肾活检的活检证实的C3GN；

2.eGFR≥25mL/min/1.73m²(通过MDRD等式)；

3.如果有生育能力的伴侣，必须在整个研究过程中和在完成给药后至少3个月内使用适当的避孕措施；适当的避孕措施定义为导致每年失败率低于1％(***和孕激素联合用药[口服、***内或经皮]，或仅孕激素激素类避孕药(口服、注射或植入)、***、宫内激素释放***、双侧输卵管阻塞、输精管切除的伴侣或性禁欲)；

4.愿意并能够给予书面知情同意并遵守研究方案的要求；以及

5.研究者根据病史、体检和临床实验室评估判断在其他方面健康。可能允许超出正常限值的临床实验室值(除了排除标准中规定的值以外)和/或具有由研究者判断为没有临床意义的其他异常临床发现。

主要的排除标准

1.蛋白尿>8g/天(或>8g/g肌酐)；

2.给药前26周内使用依库丽单抗；

3.筛选前5年内有任何形式的癌症病史或存在任何形式的癌症，但切离的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或已被完全切离或切除且没有局部复发或转移证据的原位癌(例如，原位***或乳腺癌)除外；

4.HBV、HCV、或HIV病毒筛查测试阳性；

5.在第1天开始化合物1治疗之前任何尚未清除的需要抗生素治疗的感染；

6.WBC计数小于4000/μL，或嗜中性粒细胞计数小于2000/μL，或淋巴细胞计数小于1000/μL；

7.筛选时血红蛋白小于9g/dL(或5.56mmol/L)；

8.肝病的证据；AST、ALT、碱性磷酸酶或胆红素>正常上限的3倍；

9.在筛选前30天内或服用最后剂量后5个半衰期内参与研究性产品的任何临床研究；以及

10.研究者认为，任何医学病症或疾病的病史或存在任何医学病症或疾病可能会使受试者面临不可接受的研究参与风险。

治疗和观察的持续时间

患者将在第1天前不超过21天的时间内接受筛选。化合物1治疗期为至少84天且长达336天，并且在停止给药后将对患者进行4周(28天)的随访。

在可能的情况下，任何被认为与研究药物相关并在出院时持续存在的不良事件都将被随访直至消退或直到确定未消退事件是稳定的。研究者将在研究结束时评价患者的病症，并将根据需要提供适当的标准护理医学治疗。

安全性评估

安全性评估包括不良事件、体检异常、生命体征、和临床实验室测试(包括血液化学、血液学、和尿液分析)。

功效评估

功效评估包括：

1.第一个早晨的尿PCR或ACR；

2.通过基于血清肌酐的肾脏病膳食改良(MDRD)计算的eGFR；

3.血浆和尿液药效学标志物，例如，MCP-1、C3a、C5a、备解素、和sC5b-9；

4.随访肾活检样品中肾小球炎症(例如新月体、炎性细胞浸润、毛细血管内增生)和C3沉积；

药代动力学评估

将在第8、15、29、57和85天从收集在EDTA管中的2mL血液样品的血浆中测定化合物1和可能的代谢物的浓度。将记录在用于测量化合物1的样品收集前服用最后剂量的化合物1的日期和时间。样品将在-70℃或更低的温度下冷冻保存，并在干冰上运输用于测定。

在任何随后的84天周期期间，将继续每4周收集一次血浆样品。

药效学标志物

将在第1天(给药前)和第8、15、29、57和85天收集血浆样品用于药效学标志物测量，包括例如补体片段、和炎性细胞因子和趋化因子水平。也将在第1天(给药前)和第8、15、29、57和85天收集尿液样品，用于生物标志物评估，包括例如MCP-1、补体片段以及炎性趋化因子和细胞因子水平。

在任何随后的84天周期期间，将继续每4周收集一次血浆和尿液样品。

肾脏组织学

肾活检将通过针对C3、C5b-9和潜在其他标志物的过碘酸雪夫(PAS)染色、免疫荧光染色进行分析。也可以进行电子显微镜检查。

统计方法

人口统计学和基线特征

将列出进入研究时所有患者基线特征和人口统计学数据(年龄、性别、种族、民族、体重、身高、体重指数、吸烟状况、病毒测试结果、C3 GN疾病持续时间(从基于肾活检的首次诊断时间开始)、肾移植史、eGFR、蛋白尿(PCR)、尿MCP-1:肌酐比、体检异常、病史、既往用药(筛选的6个月内)和伴随用药(包括针对C3 GN的其他治疗))。

安全性分析

主要安全性终点是患者不良事件的发生率。

其他安全性终点包括：

1.所有安全性实验室参数从基线的变化；

2.生命体征从基线的变化。

将列出所有临床安全性和耐受性数据。治疗中出现的不良事件将按***器官类别、相关性和最大严重程度列出。将列出导致退出的严重不良事件和不良事件。将通过研究访视列出生命体征和生命体征从基线的变化。将通过研究访视列出实验室数据(实际值和从基线的变化)。将标记异常实验室值。

功效分析

主要功效终点是eGFR和第一个早晨的尿PCR在治疗期间从基线的变化。

其他功效终点包括：

1.血浆和尿液生物标志物(例如，MCP-1、C3a、C5a、备解素、和sC5b-9)从基线的百分比变化；

2.肾小球炎症(新月体、炎性细胞浸润、毛细血管内增生)、C3沉积、和C5b-9沉积从基线至随访活检的变化。

还将评估4周随访期间功效参数的变化和百分比变化，以确定治疗结束的影响。

药代动力学分析

将在第8、15、29、57和85天收集血浆样品，以确定化合物1(和代谢物)的血浆浓度。将通过研究访视列出化合物1的血浆浓度，并绘制图表。

实例2.评价化合物1在患有C3肾小球病的患者中的安全性和功效的随机、双盲、安慰剂对照的2期研究

计划的研究方案

目的

本研究的目的是评价化合物1治疗对患有补体3肾小球病(C3G)的患者的肾病活性的影响。目的是用化合物1治疗减缓或改善这些患者的肾病。

目标

主要目标是根据治疗前和治疗期间采集的肾活检中C3G病理学的组织学变化，评价化合物1与安慰剂相比的功效。

本研究的次要目标包括以下的评估：

1.基于不良事件的发生率、临床实验室测量的变化和生命体征，化合物1与安慰剂相比的安全性；

2.与安慰剂相比，用化合物1进行治疗的肾病的实验室参数(包括估计的肾小球滤过率(eGFR)、蛋白尿、和尿液中单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)的***)的变化；

3.与安慰剂相比，用化合物1进行治疗的基于健康调查量表36第2版(SF-36v2)和EuroQOL-5D-5L(EQ-5D-5L)的健康相关生活质量变化；

4.评价化合物1在患有C3肾小球病的患者中的药代动力学曲线。

另外，在治疗期间，可以评估血浆/血清或尿液中的可替代补体途径参与标志物(例如C3、C3d、C3c、C3adesArg、C5、C5a、C5b-9、C5adesArg和其他炎症标志物)从基线的变化。

方法

这是一项测试化合物1在患有C3G(包括C3GN和DDD)的患者中的功效、安全性和耐受性的2期研究。符合条件的患者将根据两个因素进行分层：

1.C3GN或DDD，以及

2.在随机分组之前是否接受过肾移植。

然后，患者将被随机分组(1:1)，以双盲、安慰剂对照的方式每日两次接受30mg的化合物1或匹配的安慰剂，持续26周。26周双盲期之后是26周时间，在该期间所有患者都将接受化合物1治疗。

将基于证实C3肾小球病的活检(即，C3的染色比IgG、IgM、IgA和C1q的任何组合高≥2个数量级)以及基于白细胞浸润和/或毛细血管内增生的炎症证据对患者进行招募筛选。

筛选期长达28天。筛选程序将包括书面知情同意、人口统计学、病史、用药史、体检和生命体征、12导联ECG、针对有生育能力的女性的血清妊娠测试、血清化学(包括血清肌酐)、血液学、尿液分析、尿蛋白:肌酐比(PCR)、病毒和TB筛查。如果患者在过去12周内没有进行肾活检，则需要在给药前进行肾活检。在开始研究药物治疗之前，将收集血液样品用于以下测量，以产生所有患者的基线曲线：

1.C3、C3d、C3c、C3adesArg、和C4；

2.C3肾炎因子；

3.C5、C5a、C5b-9、C5adesArg；

4.血清补体因子H和因子B；

5.血清副蛋白检测；

6.补体因子H相关蛋白5(CFHR5)突变。

符合纳入标准的患者将在第1天开始研究药物治疗。患者将口服30mg的化合物1或匹配的安慰剂，每日两次。治疗期是52周(364天)。研究药物将在早晨优选地与食物一起服用，并且在晚上(大约在早晨给药后12小时)优选地与食物一起服用。在前26周期间接受安慰剂的患者将以盲交叉形式接受化合物1。在364天的治疗期之后，所有患者将被随访8周(56天)而无研究药物治疗。

在第1天后的研究访视中，将收集血液和尿液样品用于安全性、功效和药代动力学和生物标志物测量。在52周治疗期间和8周随访期结束时，将对有生育能力的女性定期进行血清妊娠测试。将在整个研究过程中进行体检和生命体征评估。使用EQ-5D-5L和SF-36v2调查的健康相关生活质量将在研究过程中定期评估。将分发研究药物并完成药物问责。每次研究访视时将进行伴随用药和不良事件评估。随访肾活检将在以下时间点进行：

1.在26周安慰剂对照治疗期后；

2.如果患者提前退出研究，以及

3.在52周治疗期后。

如果患者在开始给药时正在接受其他免疫抑制治疗，则在研究期间可能不会增加伴随免疫抑制治疗的一次或多次剂量。如果患者的病症证明有必要，则可以在研究期间减少或停止用这些其他药物的治疗。在研究期间(活性治疗期或随访期)，不能增加新的治疗，除非患者的病症恶化到研究者认为这样做对受试者最有利的程度。这将被认为治疗失败。

在52周治疗期间经历肾功能恶化的患者将退出研究的治疗期，并且由其医生自行决定进行治疗，该肾功能恶化是基于(以其他方面不能解释的(例如脱水、新药治疗))血清肌酐升高至少50％(通过2周后重复测量确诊)、或蛋白尿较基线升高>3g/g肌酐或达到水平>8g/g(通过2周后重复测量确诊)而言。他们将继续留在研究中进行随访和结果记录。这些将被认为治疗失败。

对于批准招募青少年(12至17岁)的研究中心，最初将根据筛选时的体重给予化合物1或安慰剂给药，并根据化合物1血浆水平调整剂量，如下表所示。

仅在12至17岁的患者中，将在给药前以及在第1天第一化合物1剂量后第0.5、1、2、3、4和6小时收集血液样品，并且将血浆样品送至中心实验室，以快速测量这些患者中化合物1及其代谢物。剂量调整将根据AUC_0-6进行，如下表所示。这些AUC_0-6阈值基于AAV中2期研究CL002_168的成人患者的平均化合物1血浆暴露(525ng·hr/mL)和高于或低于平均值的一个标准偏差(174ng·hr/mL)。

患者将在筛选期间以及第1天(基线)和第1、2、4、8、12、16、20、26、32、38、44、52和60周访视研究中心。

用化合物1或安慰剂进行双盲治疗的持续时间：26周。

双盲治疗期后用化合物1治疗的持续时间：26周。

研究药物治疗结束后随访的持续时间：8周。

完成所有第60周访视程序后，患者将退出研究。研究者将在临床试验结束时(第60周)评价患者的病症，并将根据需要向所有患者提供适当的标准护理医学治疗。

患者数量

本研究将招募大约44名患有C3肾小球病的男性或女性患者。可能替换在第26周访视前退出的患者。

主要的纳入标准

1.活检证实的C3肾小球病(DDD或C3GN)，其中C3的染色比IgG、IgM、IgA和C1q的任何组合高2个数量级，并且在筛选前12周内或筛选期间进行的肾活检中观察到基于白细胞浸润或毛细血管增生的炎症证据；肾移植患者有资格参与该研究；

2.血浆C5b-9高于中心实验室参考范围上限；

3.年龄至少18岁的男性或女性患者；经批准，可以招募青少年(12-17岁)；如果在研究期间和研究完成后至少三个月内使用适当的避孕措施，则具有生育能力的女性患者可以参与研究；如果有具有生育能力的伴侣的男性患者在随机分组前至少6个月进行了输精管切除术，或者在研究期间以及研究完成后至少三个月内使用了适当的避孕措施，则他们可以参与研究；适当的避孕措施定义为导致每年失败率低于1％(***和孕激素联合用药[口服、***内或经皮]，或仅孕激素激素类避孕药(口服、注射或植入)、***、宫内激素释放***、双侧输卵管阻塞、输精管切除的伴侣或性禁欲)；

4.愿意并能够给予书面知情同意并遵守研究方案的要求；对于12至17岁的患者，应根据地方性法律或法规获得法定监护人的书面知情同意；以及

5.研究者根据病史、体检和临床实验室评估判断在其他方面适合研究。具有超出正常限值的临床实验室值(除了排除标准中规定的值以外)的和/或具有由研究者判断为没有临床意义的其他异常临床发现的患者可以进入研究。

主要的排除标准

1.怀孕或正在哺乳；

2.蛋白尿>8g/天(或>8g/g肌酐)；

3.肾脏组织学检查显示间质纤维化超过50％；

4.给药前26周内使用依库丽单抗；

5.继发性C3疾病，例如感染相关疾病，或与另一种全身性疾病或自身免疫性疾病相关；

6.目前正在透析或可能在7天内需要透析；

7.筛选前5年内有任何形式的癌症病史或存在任何形式的癌症，但切离的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或已被完全切离或切除且没有局部复发或转移证据的原位癌(例如，原位***或乳腺癌)除外；

8.HBV、HCV、或HIV病毒筛查测试阳性；

9.基于在筛选时或筛选前6周内进行的干扰素γ释放测定(IGRA)、结核菌素纯化蛋白衍生物(PPD)皮肤测试、或胸片的结核病证据；

10.在开始给药前WBC计数小于3500/uL，或嗜中性粒细胞计数小于1500/uL，或淋巴细胞计数小于800/uL；

11.肝病的证据；在开始给药前AST、ALT、碱性磷酸酶或胆红素>正常上限的3倍；

12.已知对化合物1或非活性成分的超敏反应；

13.在筛选前30天内或服用最后剂量后5个半衰期内参与研究性产品的任何临床研究；以及

14.研究者认为，任何医学病症或疾病的病史或存在任何医学病症或疾病可能会使患者面临不可接受的研究参与风险。

治疗和观察的持续时间

患者将在第1天前不超过28天的时间内接受筛选。治疗期为52周(364天)，并且在给药期后将对所有患者进行8周(56天)的随访。

在可能的情况下，任何被认为与研究药物相关并在出院时持续存在的不良事件都将被随访直至消退或直到确定未消退事件是稳定的。研究者将在临床试验结束时评价患者的病症，并将根据需要向所有患者提供适当的标准护理医学治疗。

安全性评估

安全性评估包括不良事件、体检异常、生命体征、和临床实验室测试(包括血液化学、血液学、和尿液分析)。

功效评估

功效评估包括：

1.确定C3G疾病活性和慢性组织学指数(CHI)的肾脏组织学；

2.通过血清肌酐的肾脏病膳食改良(MDRD)等式计算的eGFR；

3.第一个早晨的尿PCR；

4.第一个早晨的尿MCP-1:肌酐比；

5.EQ-5D-5L和SF-36v2。

药代动力学评估

将根据时间和事件表测定化合物1和代谢物在血浆中的浓度。

药效学标志物

将根据时间和事件表收集血浆/血清样品用于药效学标志物测量，包括例如补体片段、和炎性细胞因子和趋化因子水平。也将根据时间和事件表收集尿液样品，用于生物标志物评估，包括例如补体片段、sCD163、以及炎性趋化因子和细胞因子水平。

肾脏组织学

对于资格评估，将通过C3和免疫球蛋白的免疫荧光染色来评估肾活检样品。患者必须患有活检证实的C3肾小球病(DDD或C3GN)，其中C3的染色比IgG、IgM、IgA和C1q的任何组合高≥2个数量级，并且具有在筛选前12周内或筛选期间进行的肾活检中观察到基于白细胞浸润或毛细血管增生的炎症证据。

所有肾活检也将基于苏木精-伊红(H&E)染色，过碘酸雪夫(PAS)染色，三色染色、和琼斯乌洛托品银染色进行分析。对治疗分配不知情的主要阅读者将从载玻片或高分辨率的电子图像来评价这些肾活检。

主要阅读者将确定疾病活性和慢性的程度。

统计方法

人口统计学和基线特征

将按研究中心和患者编号列出进入研究时所有患者基线特征和人口统计数据(年龄、性别、种族、民族、体重、身高、体重指数、病毒测试结果、C3肾小球病疾病持续时间(从基于肾活检的首次诊断时间开始)、eGFR、蛋白尿(PCR)、补体标志物水平、尿MCP-1:肌酐比值、体检异常、病史、既往用药(筛选的6个月内)和伴随用药(包括针对C3肾小球病的其他治疗))，并也将对其进行总结。

功效分析

主要功效终点是C3G疾病活性组织学指数(CHI)从基线至第26周的百分比变化。化合物1组和安慰剂组将通过ANCOVA进行比较，其中治疗组和随机化分层(C3GN或DDD，以及是否进行肾移植)作为因素，且基线作为协变量。将估计化合物1和安慰剂对照组之间的差异的点估计值和相应的95％置信区间。

由于安慰剂组将在研究的后26周期间接受化合物1，因此将对安慰剂对照组中的CHI从第26周到第52周的变化与该组从基线至第26周的变化进行比较。该分析将通过配对t检验来完成。将估计后26周(化合物1治疗)和前26周(安慰剂治疗)之间的差异的点估计值和相应的95％置信区间。

也将使用与主要功效终点描述的类似方法，对安慰剂对照组的CHI从基线至第52周的变化与从基线至第26周的变化进行比较，。

其他功效终点包括：

1.在安慰剂对照的26周治疗期内，针对疾病慢性的CHI从基线的百分比变化；

2.在安慰剂对照的26周治疗期内，eGFR的变化和从基线的百分比变化；

3.在安慰剂对照的26周治疗期内，尿PCR从基线的百分比变化；

4.在安慰剂对照的26周治疗期内，尿MCP-1:肌酐比从基线的百分比变化；

5.在安慰剂对照的26周治疗期内，EQ-5D-5L和SF-36v2(结构域和组分得分)从基线的变化。

连续变量(包括eGFR、尿PCR、尿MCP-1:肌酐比、EQ-5D-5L和SF-36v2)将使用重复测量混合效应模型(MMRM)进行分析，其中治疗组、访视、访视交互治疗、以及随机化分层(C3GN或DDD，以及是否进行肾移植)作为因素，且基线作为协变量。患者将被认为是访视期间的重复测量单元。将使用模型的简单对比来估计在26周内化合物1组和对照组的差异的点估计值和相应的95％置信区间。与主要终点类似，将对安慰剂组的后26周与前26周进行比较。

还将评估8周随访期间功效参数的变化和百分比变化，以确定治疗结束的影响。

将报告可替代补体途径激活的标志物从基线的变化。

将计算每个功效终点的汇总统计数据。对于连续变量，将计算数量、均值、中位数、范围、标准偏差、标准误差和95％置信区间。将计算尿液PCR和MCP-1:肌酐以及其他非正态分布的测量值的几何平均值。

安全性分析

安全性终点包括：

1.患者出现治疗中出现的严重不良事件、不良事件和因不良事件而退出的发生率；

2.所有安全性实验室参数从基线的变化以及从基线的改变；

3.生命体征从基线的变化。

所有随机分组并接受至少一剂量的研究药物的患者都将包括在安全性群体中。

将按治疗组和患者列出所有临床安全性和耐受性数据，并且将按治疗组对其进行总结。

将使用MedDRA对所有报告的不良事件进行编码，并且按***器官类别、优选术语和逐字术语列出。

将按治疗组对治疗中出现的不良事件按***器官类别、相关性和最大严重程度进行列出和总结。

将按治疗组对导致退出的治疗中出现的严重不良事件和不良事件进行总结。

将按治疗组、患者、和研究访视列出个体生命体征和生命体征从基线的变化，并且将按治疗组对其进行总结。

将按治疗组、患者、和研究访视列出实验室数据(实际值和从基线的变化)。将标记异常实验室值。也将按治疗组和研究访视对实验室数据进行总结。将按研究访视对实验室参数的改变生成改变列表。

药代动力学和药效学标志物分析

在研究过程中将收集血浆样品，以确定化合物1(和代谢物)的PK曲线。将列出化合物1(和代谢物)的个体血浆浓度，绘制图表，并以描述性和图形方式进行总结。将根据样品收集时的血浆化合物1浓度与最近剂量的研究药物的施用时间的关系来计算PK参数。还可以计算重要代谢物的PK参数。

将总结血浆和尿PD标志物，并且可以使用与功效参数类似的方法进行分析。在12-17岁的患者中将尽可能确定以下参数：

Cmax最大血浆浓度

tmax达到最大血浆浓度的时间

AUC_0-6从时间0至第1天第6小时的血浆浓度-时间曲线下面积

Cmin第1天后访视时的血浆谷浓度

将评价基于eGFR的PK参数与肾功能之间的关系。该数据还可用于评价化合物1治疗的PK/PD关系。为此，尿PCR、eGFR、尿MCP-1:肌酐比和其他生物标志物的变化和/或从基线的百分比变化可用作PD标志物。

实例3.II期试验的重要结果总结

该研究的主要终点是C3G疾病活性组织学指数从基线至第26周的变化，比较了从患者身上取的活检切片中肾脏组织学的变化，这些患者的特征在于研究进入时(基线)血液中C5b-9补体标志物水平升高。在基线和治疗26周后进行的活检显示，安慰剂组的C3G活性得分平均恶化了38％，而阿伐可泮组平均改善了2％。由于患者间的高度可变性，两个治疗臂之间这大约40％的平均差异不具有统计学意义。所有C3G受试者(包括C5b-9水平升高和C5b-9水平正常两者的受试者)的C3G活性得分的比较得出了类似的结果：安慰剂组的C3G活性得分平均恶化了26％，而阿伐可泮疗法产生了平均6％的改善。

重要的是，与那些接受安慰剂的患者相比，那些接受阿伐可泮的患者在肾功能和其他参数方面获得了显著的益处。这些被评估为预先指定的次要终点的益处包括：

减缓纤维化进展

阿伐可泮疗法表现出纤维化进展显著减缓的证据，如通过C3G疾病慢性组织学指数所评估的。安慰剂组总体上展现出C3G疾病慢性指数从基线至第26周的变化比阿伐可泮组高26个百分点(分别为58％和32％)，表明疾病慢性的恶化。安慰剂组从基线至第26周的平均变化为1.6，而阿伐可泮组为0.8(P<0.05)。值得注意与阿伐可泮相关的较低增加，因为已发表的文献显示，C3G疾病慢性组织学指数自基线每增加1个单位，肌酐加倍的风险就会增加59％(P<0.001)，进展为慢性肾病5期、需要透析或移植的ESRD、或死亡。¹

改善肾功能

阿伐可泮组证明了eGFR从基线至第26周具有统计学上显著的改善。总体而言，阿伐可泮组的eGFR较基线平均改善了5％，而安慰剂组恶化了6％(P＝0.0221)。对于基线时eGFR为<60mL/min/1.73m²的C3G受试者，肾脏改善特别明显，因为在26周后他们的eGFR相对于安慰剂平均增加了近20％(阿伐可泮改善13％相比于安慰剂从基线恶化6％，P＝0.0199)。这相当于阿伐可泮组平均增加了约5mL/min/1.73m²，而安慰剂组平均增加了1.4mL/min/1.73m²。在此之前的C3G研究中尚未发现在设盲比较情况下eGFR在26周内的显著的改善。

肾功能的其他测量包括UPCR(蛋白尿)(其中已知高的UPCR与C3G和其他肾病中较高的ESRD风险有关)和尿MCP-1肌酐比(肾小球炎症的标志物)。

在ACCOLADE研究中，阿伐可泮疗法与UPCR(蛋白尿)的快速降低有关。在阿伐可泮组中观察到进行性蛋白尿从基线的下降：在第16周，阿伐可泮组UPCR平均降低了35％，而安慰剂组下降了1％(P<0.05)，并且在26周结束时，阿伐可泮组的UPCR降低了26％，而安慰剂组降低了14％。

在整个26周治疗期间，在阿伐可泮组相比于安慰剂组的尿MCP-1肌酐比中观察到类似的降低，其中阿伐可泮组始终表现出尿液中流出的肾脏炎症标志物水平较低。

	安慰剂组	阿伐可泮组
			尿MCP-1:肌酐比从基线的百分比变化	1％	-12％
尿蛋白:肌酐比(蛋白尿)从基线的百分比变化	-14％	-26％

阿伐可泮在患有C3G的患者中也表现出安全性和良好的耐受性。

尽管为了清楚理解的目的已通过说明和实例的方式对前述发明进行了相当详细的描述，但本领域技术人员将理解可以在所附权利要求的范围内实施某些改变和修改。此外，本文提供的每个参考文献均通过引用以其全文并入本文，其程度如同每个参考文献通过引用单独并入一样。如果本申请与本文提供的参考文献存在冲突，应以本申请为准。

Claims (41)

1.一种治疗患有或易患补体3肾小球病的人的方法，该方法包括向该人施用有效量的具有式(I)的化合物

或其药学上可接受的盐，其中所述治疗有效量是约10mg或30mg的该化合物，每日两次，其中

每个R¹独立地选自由CH₃、CF₃、CH₂CH₃、Cl、1-吡咯烷、-O-CH(CH₃)₂和CH₂OH组成的组；并且

每个R²独立地选自由CH₃和F组成的组。

2.如权利要求1所述的方法，其中与安慰剂相比，基线时eGFR为<60mL/min/1.73m²的人的肾功能有显著的改善。

3.如权利要求2所述的方法，其中在接受具有式I的化合物的人中，eGFR从基线至第26周后的变化是至少10％改善。

4.如权利要求2或3所述的方法，其中在接受安慰剂的人中，eGFR从基线至第26周后的变化是至少5％恶化。

5.如权利要求1所述的方法，其中该人的基线C5b-9血浆浓度为>244ng/mL。

6.如权利要求1所述的方法，其中该人的基线C5b-9血浆浓度为≤244ng/mL。

7.如权利要求1所述的方法，其中该人具有高的基线C3、C3d、C3c、C3adesArg、或C4血浆水平。

8.如权利要求1所述的方法，其中该人具有低的基线C3、C3d、C3c、C3adesArg、或C4血浆水平。

9.如权利要求1所述的方法，其中该人具有高的基线C3肾炎因子血浆水平。

10.如权利要求1所述的方法，其中该人具有低的基线C3肾炎因子血浆水平。

11.如权利要求1所述的方法，其中该人具有高的基线C5、C5a、C5b-9、或C5adesArg肾炎因子血浆水平。

12.如权利要求1所述的方法，其中该人具有低的基线C5、C5a、C5b-9、或C5adesArg血浆水平。

13.如权利要求1所述的方法，其中该人具有高的基线血清补体因子H或血清补体因子B血浆水平。

14.如权利要求1所述的方法，其中该人具有低的基线血清补体因子H或血清补体因子B血浆水平。

15.如权利要求1所述的方法，其中该人具有高的基线血清副蛋白血浆水平。

16.如权利要求1所述的方法，其中该人具有低的基线血清副蛋白血浆水平。

17.如权利要求1所述的方法，其中该人具有高的基线补体因子H相关蛋白5(CFHR5)血浆水平。

18.如权利要求1所述的方法，其中该人具有低的基线补体因子H相关蛋白5(CFHR5)血浆水平。

19.如权利要求7、9、11、13、15、或17中任一项所述的方法，其中与阈值相比，所述高的基线蛋白血浆水平包括人血浆中20％或更多的参考蛋白。

20.如权利要求8、10、12、14、16、或18中任一项所述的方法，其中与人血浆中参考蛋白的阈值或较低量相比，所述低的基线蛋白血浆水平包括人血浆中增加<20％的参考蛋白。

21.如权利要求1所述的方法，其中该人的补体蛋白血浆水平基线比未被诊断为C3G的健康个体的补体蛋白的平均血浆水平低20％或更多。

22.如权利要求21所述的方法，其中该补体蛋白选自由以下组成的组：C2、C3、C3d、C3c、C3adesArg、C4、C5a、C5b-9、和C5adesArg。

23.如权利要求21所述的方法，其中该补体蛋白是C4。

24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中该化合物是

或其药学上可接受的盐。

25.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中该化合物是

或其药学上可接受的盐。

26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中该人患有补体3肾小球肾炎。

27.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中该人患有进行性补体3肾小球肾炎。

28.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中该人在肾移植后患有复发性补体3肾小球肾炎。

29.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中该人患有致密物沉积病。

30.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中该补体3肾小球病对其他治疗是难治性的。

31.如权利要求1至25中任一项所述的方法，该人患有对免疫抑制药物而言是难治性的疾病。

32.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中该人患有对利妥昔单抗、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、他克莫司、和类固醇中的一种或多种而言是难治性的疾病。

33.如权利要求1至32中任一项所述的方法，其中将该化合物口服施用。

34.如权利要求1至33中任一项所述的方法，其中将该化合物每日施用两次。

35.如权利要求1至33中任一项所述的方法，其中该人接受30mg的该化合物，每日两次。

36.如权利要求1至33中任一项所述的方法，其中该人接受20mg的该化合物，每日两次。

37.如权利要求1至33中任一项所述的方法，其中该人接受10mg的该化合物，每日两次。

38.如权利要求1至37中任一项所述的方法，其中该人具有补体因子H相关蛋白5(CFHR5)突变。

39.如权利要求1至38中任一项所述的方法，其中该人接受12周的治疗。

40.如权利要求1至38中任一项所述的方法，其中该人接受26周的治疗。

41.如权利要求1至38中任一项所述的方法，其中该人接受52周的治疗。