CN116531426B - 用于防治化疗所致白细胞减少的含硫普罗宁的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
用于防治化疗所致白细胞减少的含硫普罗宁的药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及用于防治放疗所致白细胞减少的含硫普罗宁的药物组合物及其制备方法，属于药物组合物技术领域。为解决现有用于治疗化疗所致白细胞减少的药物副作用大、起效慢的问题，本发明提供了一种用于防治化疗所致白细胞减少的含硫普罗宁的药物组合物，组分包含硫普罗宁、黄芪提取物、西洋参提取物、茯苓提取物、甘草提取物和补骨脂提取物。本发明在硫普罗宁的基础上复配了中药提取物，西药起效快，中药则扶正固本，起到补益气血、益精生髓的功效，两者复配既能增强对化疗后的白细胞减少的预防及减轻的效果，还能通过中药调理增强患者身体机能，在促进机体对硫普罗宁吸收利用的同时减少服用硫普罗宁可能产生的不良反应。
Description
技术领域
本发明属于药物组合物技术领域，尤其涉及用于防治放疗所致白细胞减少的含硫普罗宁的药物组合物及其制备方法。
背景技术
恶性肿瘤化疗过程中，由于化疗药物对肿瘤细胞选择性低，在杀伤癌细胞的同时也损伤正常细胞。最常见的副反应就是骨髓抑制，骨髓造血功能受到抑制，白细胞新增数量减少，引起外周血白细胞数量下降，致使机体免疫功能下降，临床检查会出现白细胞值偏低情况。化疗出现白细胞降低后，医生会根据白细胞降低的程度采取不同的手段。如果白细胞轻度降低，则继续治疗；如果白细胞降低较多，则要中断治疗，等白细胞升高后才能继续治疗。而化疗的时间强度与疗效密切相关，中断治疗非常影响治疗效果。因此，预防外周血白细胞数量的大幅降低，提高肿瘤患者的免疫力对于提升肿瘤化疗临床获益来说非常重要。
化疗后骨髓抑制达到Ⅱ度及以上程度时，临床上常常使用升白针来应对化疗后白细胞严重缺乏的问题。升白针的有效成分是重组人粒细胞集落刺激因子，它可以刺激骨髓造血细胞生成白细胞，从而达到升白的目的。根据药效的持续时间，升白针可以分为短效升白针和长效升白针。其中长效升白针多用于预防性治疗，可在化疗的第二天或第三天使用，维持效力长达两周，不需要频繁注射。但长效升白针价格昂贵，使用后有发热、肌肉骨关节疼痛等不良反应。
口服升白制剂比长效升白针价格便宜，但起效慢，一般应用在骨髓抑制Ⅱ度之前。口服制剂中的利血生是口服西药中有效率较高的一种，有效率达到60～70％，但可能会导致过敏性皮炎；鲨肝醇与肌苷有效率相似，前者有报道称服用后会引起咽炎，后者可偶尔导致胃部不适和过敏反应。因此，研发一种高效低副作用、价格低廉的升白药物仍是本领域亟待解决的问题。
发明内容
为解决现有用于治疗化疗所致白细胞减少的药物副作用大、起效慢的问题，本发明提供了一种用于防治化疗所致白细胞减少的含硫普罗宁的药物组合物及其制备方法。
本发明的技术方案：
一种用于防治化疗所致白细胞减少的含硫普罗宁的药物组合物，所述药物组合物包含如下质量份的组分：硫普罗宁1～5份、黄芪提取物20～30份、西洋参提取物15～25份、茯苓提取物10～15份、甘草提取物10～15份和补骨脂提取物20～25份。
一种用于防治化疗所致白细胞减少的含硫普罗宁的药物组合物，所述药物组合物包含如下质量份的组分：硫普罗宁1～10份和载药脂质体1～300份；所述载药脂质体所载药物为黄芪提取物、西洋参提取物、茯苓提取物、甘草提取物和补骨脂提取物，所述黄芪提取物、西洋参提取物、茯苓提取物、甘草提取物和补骨脂提取物所载药量的质量比为20～30:15～25:10～15:10～15:20～25。
进一步的，所述载药脂质体的制备方法为：
步骤一、准确称取黄芪提取物、西洋参提取物、茯苓提取物、甘草提取物、补骨脂提取物、蛋黄卵磷脂和胆固醇；
步骤二、将黄芪提取物、西洋参提取物、茯苓提取物、甘草提取物和补骨脂提取物溶于纯化水中得到中药提取物水溶液，将蛋黄卵磷脂和胆固醇溶解于适量无水乙醇中并将其与所得中药提取物水溶液缓慢混合，旋转蒸发除去溶剂，真空干燥过夜得到脂质膜，将所述脂质膜溶解水化，将所得水化体系超声处理，使脂质体充分分散在水化体系中，对超声处理后的水化体系进行过膜处理，得到粒径为100～150nm的载药脂质体。
进一步的，还含有如下质量份的组分：乳清蛋白多肽1～100份。
进一步的，所述抗氧化乳清蛋白多肽的制备方法为：
将乳清蛋白粉溶于水得到乳清蛋白水溶液，将所得乳清蛋白水溶液的pH至调至8，加入碱性蛋白酶，在50℃下酶解2h，95℃灭活10min，离心收集上清液，将上清液透析、浓缩、纯化后冻干粉碎，得到分子量为2kDa的乳清蛋白多肽。
一种用于防治化疗所致白细胞减少的含硫普罗宁的药物组合物，所述药物组合物为口服肠溶微粒，所述口服肠溶微粒含有如下质量份的组分：硫普罗宁1～10份、载药脂质体1～300份、淀粉200～300份、微晶纤维素100～200份、隔离层包衣200～300份和肠溶层包衣450～550份；
或者所述口服肠溶微粒含有如下质量份的组分：硫普罗宁1～10份和载药脂质体1～250份、乳清蛋白多肽1～50份、淀粉200～300份、微晶纤维素100～200份、隔离层包衣200～300份和肠溶层包衣450～550份。
一种用于防治化疗所致白细胞减少的含硫普罗宁的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤Ⅰ、将硫普罗宁、载药脂质体与淀粉、微晶纤维素混合，用适量5％淀粉浆粘合，制粒，得到粒径为20目的微粒，50℃干燥备用；
或者将硫普罗宁、载药脂质体、乳清蛋白多肽与淀粉、微晶纤维素混合，用适量5％淀粉浆粘合，制粒，得到粒径为20目的微粒，50℃干燥备用；
步骤Ⅱ、将步骤Ⅰ得到的微粒置于流化床，室温下喷入隔离层包衣液，干燥完全，得到表面带有隔离层包衣的微粒；
步骤Ⅲ、将步骤Ⅱ得到的表面带有隔离层包衣的微粒置于流化床，室温下喷入肠溶层包衣液，干燥完全，得到表面带有肠溶层包衣的口服肠溶微粒。
一种用于防治化疗所致白细胞减少的含硫普罗宁的药物组合物，所述药物组合物为口服液制剂，所述口服液制剂含有如下质量份的组分：硫普罗宁1～10份和载药脂质体1～300份和益生元水溶液300～500份；
或者所述口服液制剂含有如下质量份的组分：硫普罗宁1～10份和载药脂质体1～250份、乳清蛋白多肽1～50份和益生元水溶液300～500份；
或者所述口服液制剂含有如下质量份的组分：口服肠溶微粒1～300份、益生元水溶液300～500份。
进一步的，所述口服肠溶微粒含有如下质量份的组分：硫普罗宁1～10份、载药脂质体1～300份、淀粉200～300份、微晶纤维素100～200份、隔离层包衣200～300份和肠溶层包衣450～550份；
或者所述口服肠溶微粒含有如下质量份的组分：硫普罗宁1～10份和载药脂质体1～250份、乳清蛋白多肽1～50份、淀粉200～300份、微晶纤维素100～200份、隔离层包衣200～300份和肠溶层包衣450～550份。
进一步的，所述益生元为银耳多糖、灵芝多糖、枸杞多糖、木耳多糖、香菇多糖或芦荟多糖中的一种或几种的组合；所述益生元水溶液中益生元的浓度为1～20wt％。
本发明的有益效果：
本发明在硫普罗宁的基础上复配了黄芪、西洋参、补骨脂、茯苓和甘草的中药提取物，西药起效快，中药则扶正固本，起到补益气血、益精生髓的功效，两者复配既能增强对化疗后的骨髓抑制的预防及减轻的效果，还能通过中药调理增强患者身体机能，在促进机体对硫普罗宁吸收利用的同时减少服用硫普罗宁可能产生的不良反应。本发明还将中药提取物制备成纳米级载药脂质体，进一步促进中药提取物的吸收及发挥药效。
本发明进一步在硫普罗宁和中药提取物的而基础上复配了乳清蛋白多肽和益生元。乳清蛋白多肽能够快速为机体补充营养，当硫普罗宁和中药有效成分激活骨髓造血功能时，能够为机体合成白细胞提供充足的物质基础。益生元能够刺激肠道中有益菌群的生长，通过改善患者化疗后的肠道微生态，促进造血功能的恢复；同时增强肠道机能，进一步促进肠道对于有效药物成分的吸收，从而增强药物组合物整体防治化疗所致白细胞减少的效果。
本发明进一步将药物组合物制成口服肠溶微粒制剂，肠溶剂型在胃内不崩解，而在肠道中释放药物，能够提高硫普罗宁、载药脂质体和乳清蛋白多肽的稳定性和生物利用度，降低药物对化疗患者胃部的刺激，增加用药依从性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但并不局限于此，凡是对本发明技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的保护范围中。下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置，若未特别指明，本发明实施例中所用的原料等均可市售获得；若未具体指明，本发明实施例中所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1
本实施例提供一种用于防治化疗所致白细胞减少的含硫普罗宁的药物组合物。
本实施例中药物组合物包含如下质量份的组分：硫普罗宁5份、黄芪提取物30份、西洋参提取物25份、茯苓提取物15份、甘草提取物10份和补骨脂提取物20份。
本实施例中黄芪提取物、西洋参提取物、茯苓提取物、甘草提取物和补骨脂提取物的提取方法为：
步骤1、将黄芪、西洋参、茯苓、甘草和补骨脂分别粉碎至10目，得到黄芪颗粒、西洋参颗粒、茯苓颗粒、甘草颗粒和补骨脂颗粒；
步骤2、将步骤1所得黄芪颗粒、西洋参颗粒、茯苓颗粒、甘草颗粒和补骨脂颗粒分别浸泡于清水中，浸泡6h后取出置于-30℃温度下快速冷冻，冷冻30min后取出；
步骤3、将步骤2冷冻后的黄芪颗粒、西洋参颗粒、茯苓颗粒、甘草颗粒和补骨脂颗粒分别加10倍体积的纯水煎煮3h，收集煎煮液，向剩余中药渣中分别加入5倍体积的纯水煎煮3h，分别收集并合并煎煮液，-40℃冻干后分别粉碎至100目得到黄芪提取物、西洋参提取物、茯苓提取物、甘草提取物和补骨脂提取物。
本实施例中黄芪提取物补气养血，补虚扶弱，西洋参提取物补肺益气，补而不燥，两药合用能够调节骨髓造血功能，补骨脂提取物温肾助阳，补肾益精，滋阴补血，可促进造血干细胞增殖，改善造血微环境；茯苓提取物具有利水渗湿、健脾安神，调和脾胃的功能，增强小肠的吸收能力；甘草提取物和中缓急，润肺解毒，调和诸药。本实施例提供的中药提取物通过组方配伍有补益气血、益精生髓的功效，可预防及减轻化疗后的骨髓抑制，促进白细胞生成。
硫普罗宁作为一种含有游离巯基的氨基酸衍生物，通过代谢解毒和组织细胞的保护作用而减轻放化疗引起的毒副反应。硫普罗宁还能够预防放化疗所引起的白细胞减少，并对骨髓具有保护作用，能够促进造血功能的恢复。
本发明在硫普罗宁的基础上复配中药提取物，通过中药提取物增强患者身体机能，在促进机体对硫普罗宁吸收利用的同时减少服用硫普罗宁可能产生的不良反应。本发明通过中西药联用发挥了西药见效迅速、中药药性平和安全的协同增效作用。与单用硫普罗宁相比，联合用药以更小的硫普罗宁用量实现了更好的升白效果，进一步减轻了药物副作用。
实施例2
本实施例提供一种用于防治化疗所致白细胞减少的含硫普罗宁的药物组合物及其制备方法。
本实施例中药物组合物包含如下质量份的组分：硫普罗宁10份和载药脂质体300份。
本实施例中载药脂质体所载药物为黄芪提取物、西洋参提取物、茯苓提取物、甘草提取物和补骨脂提取物，所述黄芪提取物、西洋参提取物、茯苓提取物、甘草提取物和补骨脂提取物所载药量的质量比为30:25:15:10:20。
本实施例中黄芪提取物、西洋参提取物、茯苓提取物、甘草提取物和补骨脂提取物的提取方法为：
步骤1、将黄芪、西洋参、茯苓、甘草和补骨脂分别粉碎至10目，得到黄芪颗粒、西洋参颗粒、茯苓颗粒、甘草颗粒和补骨脂颗粒；
步骤2、将步骤1所得黄芪颗粒、西洋参颗粒、茯苓颗粒、甘草颗粒和补骨脂颗粒分别浸泡于清水中，浸泡6h后取出置于-30℃温度下快速冷冻，冷冻30min后取出；
步骤3、将步骤2冷冻后的黄芪颗粒、西洋参颗粒、茯苓颗粒、甘草颗粒和补骨脂颗粒分别加10倍体积的纯水煎煮3h，收集煎煮液，向剩余中药渣中分别加入5倍体积的纯水煎煮3h，分别收集并合并煎煮液，-40℃冻干后分别粉碎至100目得到黄芪提取物、西洋参提取物、茯苓提取物、甘草提取物和补骨脂提取物。
本实施例中载药脂质体的制备方法为：
步骤一、准确称取黄芪提取物6份、西洋参提取物5份、茯苓提取物3份、甘草提取物2份、补骨脂提取物4份、蛋黄卵磷脂500份和胆固醇200份；
步骤二、将黄芪提取物、西洋参提取物、茯苓提取物、甘草提取物和补骨脂提取物溶于纯化水中得到中药提取物水溶液，将蛋黄卵磷脂和胆固醇溶解于适量无水乙醇中并将其与所得中药提取物水溶液缓慢混合，于20℃温水浴中旋转蒸发除去溶剂，真空干燥过夜得到脂质膜，加入DEPC生理盐水对所述脂质膜溶解水化，20℃摇床水化1h后，将所得水化体系500W超声功率处理5min，使脂质体充分分散在水化体系中，通过孔径为100nm的聚碳酸酯膜对超声处理后的水化体系进行过膜处理，反复挤出15次，然后将所得脂质体混合溶液置于截留分子量为30kDa的透析袋中，以生理盐水透析30min，去除透过液中未包封的中药提取物，收集透析袋内的液体得到粒径为100～150nm的载药脂质体。
本实施例进一步将中药提取物制备成纳米级载药脂质体，脂质体具有良好的生物相容性和生物可降解性，进入人体后被单核吞噬细胞***吞噬，从而在肝、脾、肺和骨髓等组织中靶向性地富集，更好的发挥药效。
实施例3
本实施例提供一种用于防治化疗所致白细胞减少的含硫普罗宁的药物组合物及其制备方法。
本实施例中药物组合物包含如下质量份的组分：硫普罗宁10份、载药脂质体300份和乳清蛋白多肽100份。
本实施例中载药脂质体所载药物为黄芪提取物、西洋参提取物、茯苓提取物、甘草提取物和补骨脂提取物，所述黄芪提取物、西洋参提取物、茯苓提取物、甘草提取物和补骨脂提取物所载药量的质量比为30:25:15:10:20。
本实施例中黄芪提取物、西洋参提取物、茯苓提取物、甘草提取物和补骨脂提取物的提取方法为：
步骤1、将黄芪、西洋参、茯苓、甘草和补骨脂分别粉碎至10目，得到黄芪颗粒、西洋参颗粒、茯苓颗粒、甘草颗粒和补骨脂颗粒；
步骤2、将步骤1所得黄芪颗粒、西洋参颗粒、茯苓颗粒、甘草颗粒和补骨脂颗粒分别浸泡于清水中，浸泡6h后取出置于-30℃温度下快速冷冻，冷冻30min后取出；
步骤3、将步骤2冷冻后的黄芪颗粒、西洋参颗粒、茯苓颗粒、甘草颗粒和补骨脂颗粒分别加10倍体积的纯水煎煮3h，收集煎煮液，向剩余中药渣中分别加入5倍体积的纯水煎煮3h，分别收集并合并煎煮液，-40℃冻干后分别粉碎至100目得到黄芪提取物、西洋参提取物、茯苓提取物、甘草提取物和补骨脂提取物。
本实施例中载药脂质体的制备方法为：
步骤一、准确称取黄芪提取物6份、西洋参提取物5份、茯苓提取物3份、甘草提取物2份、补骨脂提取物4份、蛋黄卵磷脂500份和胆固醇200份；
步骤二、将黄芪提取物、西洋参提取物、茯苓提取物、甘草提取物和补骨脂提取物溶于纯化水中得到中药提取物水溶液，将蛋黄卵磷脂和胆固醇溶解于适量无水乙醇中并将其与所得中药提取物水溶液缓慢混合，于20℃温水浴中旋转蒸发除去溶剂，真空干燥过夜得到脂质膜，加入DEPC生理盐水对所述脂质膜溶解水化，20℃摇床水化1h后，将所得水化体系500W超声功率处理5min，使脂质体充分分散在水化体系中，通过孔径为100nm的聚碳酸酯膜对超声处理后的水化体系进行过膜处理，反复挤出15次，然后将所得脂质体混合溶液置于截留分子量为30kDa的透析袋中，以生理盐水透析30min，去除透过液中未包封的中药提取物，收集透析袋内的液体得到粒径为100～150nm的载药脂质体。
本实施例中乳清蛋白多肽的制备方法为：
将乳清蛋白粉与水按质量体积比为10g：100mL混合得到乳清蛋白水溶液，将所得乳清蛋白水溶液的pH至调至8，按3000U/g加入碱性蛋白酶，在50℃下酶解2h，95℃灭活10min，离心收集上清液，将上清液透析、浓缩、纯化后冻干粉碎，得到分子量为2kDa的乳清蛋白多肽。
本实施例添加的乳清蛋白多肽更易于被机体吸收利用，能够快速为机体补充营养，当硫普罗宁和中药有效成分激活骨髓造血功能时，能够为机体合成白细胞提供充足的物质基础，解决了肿瘤患者化疗后因呕吐、没食欲及肠胃功能损伤导致消化吸收能力差而缺乏营养的问题。
实施例4
本实施例提供一种用于防治化疗所致白细胞减少的含硫普罗宁的药物组合物及其制备方法。
本实施例中药物组合物为口服肠溶微粒，由如下质量份的组分组成：硫普罗宁10份、载药脂质体300份、淀粉300份、微晶纤维素200份、隔离层包衣300份和肠溶层包衣550份；其中隔离层包衣含有质量比为10:1:1的羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁和二氧化钛；肠溶层包衣含有质量比为10:2:88的HPMCP-50、醋酸甘油和丙酮。
本实施例中载药脂质体的制备方法和黄芪提取物、西洋参提取物、茯苓提取物、甘草提取物和补骨脂提取物的提取方法与实施例2相同。
本实施例中口服肠溶微粒的制备方法为：
步骤Ⅰ、将硫普罗宁、载药脂质体与淀粉、微晶纤维素混合，用适量5％淀粉浆粘合，制粒，得到粒径为20目的微粒，50℃干燥备用；
步骤Ⅱ、将250份羟丙基甲基纤维素、25份硬脂酸镁和25份二氧化钛分散并溶于6000份80％的乙醇溶液中，混合均匀得到隔离层包衣液；将步骤Ⅰ得到的微粒置于流化床，室温下喷入所得隔离层包衣液，干燥3h使水分挥发完全，得到表面带有隔离层包衣的微粒；
步骤Ⅲ、将55份HPMCP-50和11份醋酸甘油加入484份丙酮搅拌至溶解，得到肠溶层包衣液；将步骤Ⅱ得到的表面带有隔离层包衣的微粒置于流化床，在室温下喷入所得肠溶层包衣液，干燥3h使水分挥发完全，得到表面带有肠溶层包衣的口服肠溶微粒。
实施例5
本实施例提供一种用于防治化疗所致白细胞减少的含硫普罗宁的药物组合物及其制备方法。
本实施例中药物组合物为口服肠溶微粒，由如下质量份的组分组成：硫普罗宁10份、载药脂质体250份、乳清蛋白多肽50份、淀粉300份、微晶纤维素200份、隔离层包衣剂300份和肠溶层包衣剂550份；其中隔离层包衣剂含有质量比为10:1:1的羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁和二氧化钛；肠溶层包衣剂含有质量比为10:2:88的HPMCP-50、醋酸甘油和丙酮。
本实施例中载药脂质体的制备方法和黄芪提取物、西洋参提取物、茯苓提取物、甘草提取物和补骨脂提取物的提取方法与实施例2相同，乳清蛋白多肽的制备方法与实施例3相同。
本实施例中中药组合物口服肠溶微粒的制备方法为：
步骤Ⅰ、将硫普罗宁、载药脂质体、乳清蛋白多肽与淀粉、微晶纤维素混合，用适量5％淀粉浆粘合，制粒，得到粒径为20目的微粒，50℃干燥备用；
步骤Ⅱ、将250份羟丙基甲基纤维素、25份硬脂酸镁和25份二氧化钛分散并溶于6000份80％的乙醇溶液中，混合均匀得到隔离层包衣液；将步骤Ⅰ得到的微粒置于流化床，室温下喷入所得隔离层包衣液，干燥3h使水分挥发完全，得到表面带有隔离层的微粒；
步骤Ⅲ、将55份HPMCP-50和11份醋酸甘油加入484份丙酮搅拌至溶解，得到肠溶层包衣液；将步骤Ⅱ得到的表面带有隔离层的微粒置于流化床，室温下喷入所得肠溶层包衣液，干燥3h使水分挥发完全，得到口服肠溶微粒。
实施例4和实施例5将药物有效成分制成口服肠溶微粒制剂，肠溶剂型在胃内不崩解，而在肠道中释放药物，能够提高硫普罗宁、载药脂质体和乳清蛋白多肽的稳定性和生物利用度，降低药物对化疗患者胃部的刺激，增加用药依从性。
实施例6
本实施例提供一种用于防治化疗所致白细胞减少的含硫普罗宁的药物组合物及其制备方法。
本实施例中药物组合物为口服液制剂，由如下质量份的组分组成：硫普罗宁10份和载药脂质体300份和益生元水溶液500份。
本实施例中益生元为等质量比的银耳多糖、灵芝多糖和枸杞多糖，所述益生元水溶液中益生元的浓度为15wt％。
本实施例中载药脂质体的制备方法和黄芪提取物、西洋参提取物、茯苓提取物、甘草提取物和补骨脂提取物的提取方法与实施例2相同。
本实施例中口服液制剂的制备方法为：将硫普罗宁、载药脂质体和益生元水溶液混合均匀即可。
实施例7
本实施例提供一种用于防治化疗所致白细胞减少的含硫普罗宁的药物组合物及其制备方法。
本实施例中药物组合物为口服液制剂，由如下质量份的组分组成：硫普罗宁10份和载药脂质体250份、乳清蛋白多肽50份和益生元水溶液500份。
本实施例中益生元为等质量比的银耳多糖、灵芝多糖和枸杞多糖，所述益生元水溶液中益生元的浓度为15wt％。
本实施例中载药脂质体的制备方法和黄芪提取物、西洋参提取物、茯苓提取物、甘草提取物和补骨脂提取物的提取方法与实施例2相同，乳清蛋白多肽的制备方法与实施例3相同。
本实施例中口服液制剂的制备方法为：将硫普罗宁、载药脂质体、乳清蛋白多肽和益生元水溶液混合均匀即可。
实施例8
本实施例提供一种用于防治化疗所致白细胞减少的含硫普罗宁的药物组合物及其制备方法。
本实施例中药物组合物为口服液制剂，由如下质量份的组分组成：口服肠溶微粒300份、益生元水溶液500份。
本实施例中口服肠溶微粒含有如下质量份的组分：硫普罗宁10份、载药脂质体300份、淀粉300份、微晶纤维素200份、隔离层包衣300份和肠溶层包衣550份。。
本实施例中益生元为等质量比的银耳多糖、灵芝多糖和枸杞多糖，所述益生元水溶液中益生元的浓度为15wt％。
本实施例中载药脂质体的制备方法和黄芪提取物、西洋参提取物、茯苓提取物、甘草提取物和补骨脂提取物的提取方法与实施例2相同，本实施例中口服肠胃微粒的制备方法与实施例4相同。
本实施例中口服液制剂的制备方法为：将口服肠溶微粒和益生元水溶液混合均匀所得悬浮液即为口服液制剂。
实施例9
本实施例提供一种用于防治化疗所致白细胞减少的含硫普罗宁的药物组合物及其制备方法。
本实施例中药物组合物为口服液制剂，由如下质量份的组分组成：口服肠溶微粒300份、益生元水溶液500份。
本实施例中药物组合物为口服肠溶微粒，由如下质量份的组分组成：硫普罗宁10份、载药脂质体250份、乳清蛋白多肽50份、淀粉300份、微晶纤维素200份、隔离层包衣剂300份和肠溶层包衣剂550份
本实施例中益生元为等质量比的银耳多糖、灵芝多糖和枸杞多糖，所述益生元水溶液中益生元的浓度为15wt％。
本实施例中载药脂质体的制备方法和黄芪提取物、西洋参提取物、茯苓提取物、甘草提取物和补骨脂提取物的提取方法与实施例2相同，乳清蛋白多肽的制备方法与实施例3相同，本实施例中口服肠胃微粒的制备方法与实施例5相同。
本实施例中口服液制剂的制备方法为：将口服肠溶微粒和益生元水溶液混合均匀所得悬浮液即为口服液制剂。
实施例6-实施例9制备的口服液制剂中的添加了银耳多糖、灵芝多糖和枸杞多糖，作为益生元，银耳多糖、灵芝多糖和枸杞多糖能够刺激肠道中有益菌群的生长，通过改善患者化疗后的肠道微生态，促进造血功能的恢复；同时增强肠道机能，进一步促进肠道对于有效药物成分的吸收，从而增强药物组合物整体防治化疗所致白细胞减少的效果。
药效试验：
1、试验材料：
昆明小鼠，体重18-22g，雌雄各半，鼠领8周；
2、试验分组：
将180只小鼠随机分为12组，每组15只；包括正常对照组、模型组、硫普罗宁组、实施例1组-实施例9组；
3、试验模型：
除正常对照组外其他小鼠每天按100μL/20g(100mg/kg)体重剂量连续腹腔注射环磷酰胺，每日1次，连续注射7次。环磷酰胺属细胞周期非特异性化疗药物，会导致动物模型发生骨髓抑制，主要表现是白细胞减少明显。
4、试验处理：
正常对照组和模型组：正常饲养，按剂量灌服生理盐水，不做任何特殊处理；
硫普罗宁组：灌服硫普罗宁片剂20mg/kg体重，每日1次，共10天；
实施例1组-实施例9组：分别灌服实施例1-实施例9制备的药物组合物，按硫普罗宁计10mg/kg体重，每日1次，共10天；
5、检测指标：外周血白细胞计数，结果如表1所示。109
表1
由表1数据对比可以看出，本发明提供的药物组合物能够防止化疗所致白细胞减少，与单用硫普罗宁相比，联合用药以更小的硫普罗宁用量实现了更好的升白效果。
临床试验：
以实施例9制备的口服液剂型药物组合物为试验药物，选择化疗后骨髓抑制患者进行临床试验。
1、基本资料：共68例肿瘤化疗后出现骨髓抑制的患者，其中男36例，女32例，年龄30～70岁，临床表现主要为食欲下降、疲乏无力。
2、疗效判定标准：
显效：外周血白细胞计数回复正常或比服药前升高1倍以上；
有效：外周血白细胞计数较服药前升高，升高值≥0.5×109/L；
无效：外周血白细胞计数较服药前未见上升或升高值小于0.5×109/L。
3、服药方法：服用本发明实施例9制备的口服液剂型药物组合物，每日两次，每次按硫普罗宁计10mg/kg体重，连续服药两周。
3、结果统计：对68例服药患者进行血常规检测，根据外周血白细胞计数统计，结果如表2所示。
| 组别 | 总病例数 | 显效 | 有效 | 无效 | 总有效率％ |
| 实施例9 | 68例 | 21 | 44 | 3 | 95.58％ |
由表2数据可知，本发明提供的药物组合物能够减轻化疗后的骨髓抑制，促进白细胞生成。
Claims (8)
1.一种用于防治化疗所致白细胞减少的含硫普罗宁的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由如下质量份的组分组成：硫普罗宁 1~5份、黄芪提取物20~30份、西洋参提取物15~25份、茯苓提取物10~15份、甘草提取物10~15份和补骨脂提取物20~25份。
2.一种用于防治化疗所致白细胞减少的含硫普罗宁的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含如下质量份的组分：硫普罗宁1~10份和载药脂质体1~300份；所述载药脂质体所载药物为黄芪提取物、西洋参提取物、茯苓提取物、甘草提取物和补骨脂提取物，所述黄芪提取物、西洋参提取物、茯苓提取物、甘草提取物和补骨脂提取物所载药量的质量比为20~30: 15~25: 10~15: 10~15: 20~25。
3.根据权利要求2所述的一种用于防治化疗所致白细胞减少的含硫普罗宁的药物组合物，其特征在于，所述载药脂质体的制备方法为：
步骤一、准确称取黄芪提取物、西洋参提取物、茯苓提取物、甘草提取物、补骨脂提取物、蛋黄卵磷脂和胆固醇；
步骤二、将黄芪提取物、西洋参提取物、茯苓提取物、甘草提取物和补骨脂提取物溶于纯化水中得到中药提取物水溶液，将蛋黄卵磷脂和胆固醇溶解于适量无水乙醇中并将其与所得中药提取物水溶液缓慢混合，旋转蒸发除去溶剂，真空干燥过夜得到脂质膜，将所述脂质膜溶解水化，将所得水化体系超声处理，使脂质体充分分散在水化体系中，对超声处理后的水化体系进行过膜处理，得到粒径为100~150nm的载药脂质体。
4.根据权利要求2所述的一种用于防治化疗所致白细胞减少的含硫普罗宁的药物组合物，其特征在于，还含有如下质量份的组分：乳清蛋白多肽1~100份。
5.根据权利要求4所述的一种用于防治化疗所致白细胞减少的含硫普罗宁的药物组合物，其特征在于，所述乳清蛋白多肽的制备方法为：
将乳清蛋白粉溶于水得到乳清蛋白水溶液，将所得乳清蛋白水溶液的pH值调至8，加入碱性蛋白酶，在50℃下酶解2h，95℃灭活10min，离心收集上清液，将上清液透析、浓缩、纯化后冻干粉碎，得到分子量为2kDa的乳清蛋白多肽。
6.一种用于防治化疗所致白细胞减少的含硫普罗宁的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服肠溶微粒，所述口服肠溶微粒含有如下质量份的组分：硫普罗宁1~10份、载药脂质体1~300份、淀粉200~300份、微晶纤维素100~200份、隔离层包衣200~300份和肠溶层包衣450~550份；
或者所述口服肠溶微粒含有如下质量份的组分：硫普罗宁1~10份和载药脂质体1~250份、乳清蛋白多肽1~50份、淀粉200~300份、微晶纤维素100~200份、隔离层包衣200~300份和肠溶层包衣450~550份；
所述载药脂质体所载药物为黄芪提取物、西洋参提取物、茯苓提取物、甘草提取物和补骨脂提取物，所述黄芪提取物、西洋参提取物、茯苓提取物、甘草提取物和补骨脂提取物所载药量的质量比为20~30: 15~25: 10~15: 10~15: 20~25。
7.一种如权利要求6所述的用于防治化疗所致白细胞减少的含硫普罗宁的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤Ⅰ、将硫普罗宁、载药脂质体与淀粉、微晶纤维素混合，用适量5%淀粉浆粘合，制粒，得到粒径为20目的微粒，50℃干燥备用；
或者将硫普罗宁、载药脂质体、乳清蛋白多肽与淀粉、微晶纤维素混合，用适量5%淀粉浆粘合，制粒，得到粒径为20目的微粒，50℃干燥备用；
步骤Ⅱ、将步骤Ⅰ得到的微粒置于流化床，室温下喷入隔离层包衣液，干燥完全，得到表面带有隔离层包衣的微粒；
步骤Ⅲ、将步骤Ⅱ得到的表面带有隔离层包衣的微粒置于流化床，室温下喷入肠溶层包衣液，干燥完全，得到表面带有肠溶层包衣的口服肠溶微粒；
所述载药脂质体的制备方法为：
步骤一、准确称取黄芪提取物、西洋参提取物、茯苓提取物、甘草提取物、补骨脂提取物、蛋黄卵磷脂和胆固醇；
步骤二、将黄芪提取物、西洋参提取物、茯苓提取物、甘草提取物和补骨脂提取物溶于纯化水中得到中药提取物水溶液，将蛋黄卵磷脂和胆固醇溶解于适量无水乙醇中并将其与所得中药提取物水溶液缓慢混合，旋转蒸发除去溶剂，真空干燥过夜得到脂质膜，将所述脂质膜溶解水化，将所得水化体系超声处理，使脂质体充分分散在水化体系中，对超声处理后的水化体系进行过膜处理，得到粒径为100~150nm的载药脂质体。
8.一种用于防治化疗所致白细胞减少的含硫普罗宁的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服液制剂，所述口服液制剂含有如下质量份的组分：硫普罗宁1~10份和载药脂质体1~300份和益生元水溶液300~500份；
或者所述口服液制剂含有如下质量份的组分：硫普罗宁1~10份和载药脂质体1~250份、乳清蛋白多肽1~50份和益生元水溶液300~500份；
或者所述口服液制剂含有如下质量份的组分：口服肠溶微粒1~300份、益生元水溶液300~500份；
所述口服肠溶微粒含有如下质量份的组分：硫普罗宁1~10份、载药脂质体1~300份、淀粉200~300份、微晶纤维素100~200份、隔离层包衣200~300份和肠溶层包衣450~550份；
或者所述口服肠溶微粒含有如下质量份的组分：硫普罗宁1~10份和载药脂质体1~250份、乳清蛋白多肽1~50份、淀粉200~300份、微晶纤维素100~200份、隔离层包衣200~300份和肠溶层包衣450~550份；
所述载药脂质体所载药物为黄芪提取物、西洋参提取物、茯苓提取物、甘草提取物和补骨脂提取物，所述黄芪提取物、西洋参提取物、茯苓提取物、甘草提取物和补骨脂提取物所载药量的质量比为20~30: 15~25: 10~15: 10~15: 20~25；
所述益生元为银耳多糖、灵芝多糖、枸杞多糖、木耳多糖、香菇多糖或芦荟多糖中的一种或几种的组合；所述益生元水溶液中益生元的浓度为1~20wt%。
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| GR01 | Patent grant | ||
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