CN116492346A - 4-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-硝基-2,1,3-苯并二唑-3-氧化物及其衍生物在制备治疗肺纤维化药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及4‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)‑7‑硝基‑2,1,3‑苯并二唑‑3‑氧化物及其衍生物在制备治疗肺纤维化药物中的应用，涉及生物医学技术领域。优选地，4‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)‑7‑硝基‑2,1,3‑苯并二唑‑3‑氧化物衍生物为4‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)‑7‑硝基‑2,1,3‑苯并二唑‑3‑氧化物苯并呋喃化合物。本发明中4‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)‑7‑硝基‑2,1,3‑苯并二唑‑3‑氧化物或4‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)‑7‑硝基‑2,1,3‑苯并二唑‑3‑氧化物衍生物用于抑制纤维化肺组织中肿瘤抑制蛋白P53的负性调控因子MDM4表达。本发明中4‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)‑7‑硝基‑2,1,3‑苯并二唑‑3‑氧化物或4‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)‑7‑硝基‑2,1,3‑苯并二唑‑3‑氧化物衍生物用于减轻肺损伤，并逆转肺纤维化进程。
Description
技术领域
本发明涉及生物医学技术领域，更具体地，涉及4-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-硝基-2,1,3-苯并二唑-3-氧化物及其衍生物在制备治疗肺纤维化药物中的应用。
背景技术
特发性肺纤维化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF)是一种进行性、致命性的肺间质疾病。IPF的特征是细胞外基质(ECM)沉积，破坏肺泡结构、形成肺瘢痕、造成气体交换中断、导致呼吸衰竭和死亡。近一半的确诊IPF患者在2-3年内死亡，且患者病情进展具有不确定性，每年约10％至20％出现急性发病，导致患者在数周或数天内死亡。
2019年新型冠状病毒肺炎(COVID-19)迅速发展为全球大流行，对医疗和经济造成了巨大危害。2003年非典型性肺炎(SARS)患者30％发展为肺纤维化。肺纤维化也是新冠患者后遗症之一，鉴于新冠流行规模巨大，我国肺纤维化负担将会大幅增加。目前，传统药物治疗效果不理想，例如糖皮质激素和免疫调节剂等，除了引起部分病人产生严重的药物副作用外，这些药物并不能治愈肺纤维化。目前唯一治疗手段是肺移植，但是移植后病人平均生存期也只有5年左右，而且由于捐献器官供应不足和异体移植排斥的限制，肺移植仅适用于极少数的患者。截至目前，IPF确切的发病机制尚不明确，研究IPF发病机制并寻找有效的治疗方法具有重要的科学意义和临床价值。
MDM4是肿瘤抑制蛋白P53最重要的负性调控因子之一。大量研究表明MDM4通过直接抑制P53的转录功能或降低P53稳定性抑制P53表达，进而促进肿瘤细胞的增殖。近年来MDM4作为一种潜在的抗肿瘤治疗靶点受到广泛关注，同时靶向MDM4的小分子抑制剂进展迅速。我们前期首次发现MDM4在人IPF或小鼠肺纤维化组织中高表达，干扰或敲除MDM4显著逆转小鼠肺纤维化进程，并首次提出了靶向MDM4逆转肺纤维化的科学设想。然而，靶向MDM4的特异性小分子抑制剂是否可以逆转肺纤维化，以及其是否具有开发前景都还不清楚。
因此，亟需开发靶向MDM4的小分子药物用于治疗肺纤维化。
发明内容
本发明目的是提供MDM4抑制剂4-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-硝基-2,1,3-苯并二唑-3-氧化物(NSC-207895，也称为XI-006)或其衍生物在制备治疗肺纤维化药物中的应用，本发明发现4-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-硝基-2,1,3-苯并二唑-3-氧化物抑制MDM4表达，并逆转肺纤维化进程，但对正常肺组织没有显著损伤。
根据本发明的目的，提供了4-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-硝基-2,1,3-苯并二唑-3-氧化物或4-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-硝基-2,1,3-苯并二唑-3-氧化物衍生物在制备治疗肺纤维化药物中的应用。
优选地，所述4-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-硝基-2,1,3-苯并二唑-3-氧化物衍生物为4-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-硝基-2,1,3-苯并二唑-3-氧化物苯并呋喃化合物。
优选地，所述4-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-硝基-2,1,3-苯并二唑-3-氧化物或4-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-硝基-2,1,3-苯并二唑-3-氧化物衍生物用于抑制纤维化肺组织中肿瘤抑制蛋白P53的负性调控因子MDM4表达。
优选地，所述4-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-硝基-2,1,3-苯并二唑-3-氧化物或4-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-硝基-2,1,3-苯并二唑-3-氧化物衍生物用于减轻肺损伤，并逆转肺纤维化进程。
优选地，所述肺纤维化为特发性肺纤维化。
优选地，所述药物还包括药学上可接受的辅料和载体。
优选地，所述辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、赋形剂、稀释剂、润滑剂、甜味剂和着色剂中的至少一种。
优选地，所述药物的剂型包括颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或分散剂。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，主要具备以下的技术优点：
本发明提供MDM4抑制剂4-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-硝基-2,1,3-苯并二唑-3-氧化物及其衍生物在制备用于治疗肺纤维化(包括特发性肺纤维化IPF)的药物中的应用，以前的研究发现，与正常的肺组织相比，纤维化肺组织MDM4水平显著增高。本发明通过研究发现，采用4-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-硝基-2,1,3-苯并二唑-3-氧化物及其衍生物干预可以显著性抑制肺细胞中中MDM4表达水平，并延缓和逆转肺纤维化进程，证明了4-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-硝基-2,1,3-苯并二唑-3-氧化物及其衍生物的一种新的临床应用：治疗肺纤维化(包括特发性肺纤维化IPF)。
附图说明
图1为采用XI-006干预可以显著抑制MDM4表达。
图2为肺纤维化小鼠采用MDM4抑制剂XI-006干预可以显著减轻肺损伤，并逆转肺纤维化进程。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
本申请实施例的技术方案为解决上述技术问题，总体思路如下：
第一部分是通过使用不同浓度的XI-006培养A549细胞，12小时或24小时后收获细胞，通过western blot技术检测XI-006抑制对MDM4表达水平的影响。
第二部分是在博雷霉素(Bleomycin)诱导的肺纤维化小鼠模型中，发现MDM4抑制剂XI-006可以显著抑制MDM4表达，逆转小鼠肺纤维化进程。
XI-006即4-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-nitro-3-oxido-2,1,3-benzoxadiazol-3-ium，也称XI-006或NSC 207895苯并呋喃化合物，中文名为4-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-硝基-2,1,3-苯并二唑-3-氧化物，又称可可碱，是一种小分子p53活化剂。XI-006为接近深红色的粉末，分子量279.25，分子式为C11H13N5O4，纯度大于98％。在DMSO中溶解度为50mg/mL。本发明实施例的XI-006可购买于商业公司，例如MedchemExpress，产品编号：CAS No.:58131-57-0。
下面将结合实施例及实验数据对本申请的MDM4抑制剂XI-006在治疗肺纤维化(包括IPF)中的应用进行详细说明。
实施例1：考察XI-006抑制MDM4表达水平
培养A549细胞，在正常培养基中加入不同浓度的XI-006(1μM，2μM，5μM)。12小时和24小时后分别收获A549细胞，弃去培养基，沿皿壁加入PBS清洗一遍，去除残存的培养基。再加入1ml PBS用细胞刮将细胞刮下来，收集到1.5ml EP管中，置于4℃离心机中500g离心5min，弃上清收集细胞沉淀。加入含有蛋白酶抑制剂的RIPA裂解液，置于冰上裂解10min。将裂解后的蛋白悬液超声处理，频率为超声1s停3s，超声结束后，将裂解液置于4℃离心机中12000g离心10min，收集上清弃去沉淀。
通过western blot技术检测XI-006抑制对MDM4表达水平的影响。将蛋白样品进行丙烯酰胺凝胶电泳，电转至NC膜，5％的脱脂牛奶封闭，置于4℃冰箱摇床上一抗孵育过夜。1×TBST洗三遍，室温下二抗孵育1小时。1×TBST洗三遍，使用显影液曝光。
分析细胞中MDM4表达水平的结果如图1所示，由图1可知，XI-006显著抑制MDM4表达，具有计量依赖性，并能够增强p53的乙酰化。
实施例2：考察MDM4抑制剂XI-006对肺纤维化的作用
1、博莱霉素诱导小鼠肺纤维化模型的构建
将成年体重约18～20g的SPF级C57/BL6雌性小鼠麻醉，仰卧固定于实验台上，颈部去毛后酒精消毒，手术刀切开皮肤，逐层暴露气管，将1mL注射器经两气管软骨环间隙朝向心端刺入气管，回抽无阻力后，注入博莱霉素3mg/kg/L(对照组注入等量的生理盐水)。手术完毕后迅速将动物直立、旋转，使药液在肺内分布均匀，动物清醒后常规饲养。
2、MDM4抑制剂XI-006显著逆转肺纤维化进程
博莱霉素诱导肺纤维化后的第3周，通过鼻腔滴入的方式，按照1mM/kg的剂量将50ul XI-006通过鼻腔吸入的方式给药，每两天用药一次，共用药10次。在最后一次用药后的第二天提取肺组织，将对照组或者XI-006处理组的肺组织用4％(w/v)多聚甲醛溶液固定过夜，然后用石蜡包埋。石蜡切成5μm肺组织切片，用Masson三色染色观察肺组织中蓝色胶原纤维变化(图2)，评估对肺纤维化进程的影响。
结果如图2所示，采用MDM4抑制剂XI-006可以显著逆转肺纤维化进程。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.4-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-硝基-2,1,3-苯并二唑-3-氧化物或4-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-硝基-2,1,3-苯并二唑-3-氧化物衍生物在制备治疗肺纤维化药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述4-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-硝基-2,1,3-苯并二唑-3-氧化物衍生物为4-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-硝基-2,1,3-苯并二唑-3-氧化物苯并呋喃化合物。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述4-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-硝基-2,1,3-苯并二唑-3-氧化物或4-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-硝基-2,1,3-苯并二唑-3-氧化物衍生物用于抑制纤维化肺组织中肿瘤抑制蛋白P53的负性调控因子MDM4表达。
4.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述4-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-硝基-2,1,3-苯并二唑-3-氧化物或4-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-硝基-2,1,3-苯并二唑-3-氧化物衍生物用于减轻肺损伤，并逆转肺纤维化进程。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肺纤维化为特发性肺纤维化。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料和载体。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂、赋形剂、稀释剂、润滑剂、甜味剂和着色剂中的至少一种。
8.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或分散剂。
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