CN116459225A - 一种艾拉戈克钠片及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种艾拉戈克钠片及其制备工艺。所述艾拉戈克钠片包含艾拉戈克钠和抗胶凝剂，所述抗胶凝剂是4‑(2‑氧代吡咯烷‑1‑基)丁酸钠。本发明人出人意料地发现，4‑(2‑氧代吡咯烷‑1‑基)丁酸钠可以在艾拉戈克钠片中充当胶凝剂，不仅可以有效降低艾拉戈克凝胶的形成，可使药物快速、平稳、均匀地释放，并且可以提高艾拉戈克钠的稳定性，尤其是抑制了内酰胺杂质的产生，从而可以延长艾拉戈克钠片的贮藏时间和提高用药安全性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种艾拉戈克钠片及其制备工艺。
背景技术
艾拉戈克钠(Elagolix，CAS号：832720-36-2)是由艾伯维公司(Abbvie)开发的一种***释放激素(GnRH)拮抗剂，临床上主要用于缓解成年女性子宫肌瘤、子宫内膜异位症等引起的中度至重度疼痛症状。
在开发艾拉戈克钠口服片剂时，艾伯维公司发现存在至少二个难题(CN111698992A、CN111246850A)：一、艾拉戈克钠以固体剂型经口服应用时，有形成凝胶的倾向，特别是当固体制剂不含适当抗胶凝剂时，形成凝胶的倾向更甚，形成的凝胶限制了艾拉戈克钠的溶出，最终可能导致患者间和患者内生物利用率变化极大；二、艾拉戈克钠可能降解形成具有内酰胺结构的化合物。而采用“艾拉戈克钠+碳酸钠”的药物组合物，可以减少艾拉戈克钠的胶凝形成和/或减少内酰胺降解产物的产生，以维持产品的安全性和功效。然而，虽然碳酸钠的使用一定程度上改善了艾拉戈克片剂的溶出速率，但其前30分钟的溶出速率仍较慢，表明抗胶凝效果仍然有限，并且碳酸钠抑制内酰胺杂质产生的功效较弱，相比不含抗胶凝剂的片剂，包含碳酸钠的片剂仅将内酰胺杂质的含量降低了50％左右。
因此，对于开发具有改进的溶出速率和贮藏稳定性的口服艾拉戈克钠片剂仍存在未满足的需求。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种艾拉戈克钠片，其包含艾拉戈克钠和抗胶凝剂，所述抗胶凝剂是4-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸钠。
所述艾拉戈克钠的化学结构式如下所示：
所述4-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸钠的化学结构式如下所示：
4-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸钠可由商购可得的4-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸与碱如氢氧化钠的酸碱反应容易地获得。
进一步地，所述艾拉戈克钠与所述抗胶凝剂的重量比为1:1至20:1。例如，所述艾拉戈克钠与所述抗胶凝剂的重量比为1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1或20:1。
更进一步地，所述艾拉戈克钠与所述抗胶凝剂的重量比为4:1。
进一步地，所述艾拉戈克钠片包含10-40wt％的艾拉戈克钠。例如，所述艾拉戈克钠片包含10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％、15wt％、16wt％、17wt％、18wt％、19wt％、20wt％、21wt％、22wt％、23wt％、24wt％、25wt％、26wt％、27wt％、28wt％、29wt％、30wt％、31wt％、32wt％、33wt％、34wt％、35wt％、36wt％、37wt％、38wt％、39wt％或40wt％的艾拉戈克钠。更进一步地，所述艾拉戈克钠片包含50mg、100mg、150mg、200mg、250mg或300mg的艾拉戈克钠。
进一步地，所述艾拉戈克钠片还包含药学上可接受的赋形剂。
进一步地，所述药学上可接受的赋形剂包括填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助流剂和表面活性剂中的一种或多种。
进一步地，所述填充剂包括淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、微晶纤维素和磷酸钙中的一种或多种。更进一步地，所述填充剂包括甘露醇或预胶化淀粉或其组合。
进一步地，所述填充剂在艾拉戈克钠片中的含量为5％-65wt％，或10-60wt％，或15-55wt％，或10-50wt％，或15-45wt％，或20-40wt％，或25-40wt％，或30-40wt％。
进一步地，所述艾拉戈克钠片包含20wt％至50wt％的第一填充剂以及1wt％至20wt％的第二填充剂。进一步地，所述艾拉戈克钠片包含25wt％至40wt％的第一填充剂以及5wt％至15wt％的第二填充剂。进一步地，所述艾拉戈克钠片包含38wt％的第一填充剂以及12wt％的第二填充剂。进一步地，第一填充剂是甘露醇并且第二填充剂是预胶化淀粉。
进一步地，所述粘合剂包括聚维酮、共聚维酮、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯聚合物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、寡糖和多糖中的一种或多种。更进一步地，所述粘合剂包括聚维酮或羟丙基纤维素。
进一步地，所述粘合剂在艾拉戈克钠片中的含量为0.1-20wt％，或0.5-15wt％，或1-10wt％，或1.5-18wt％，或2-16wt％，或2.5-14wt％，或3-12wt％，或3.5-10wt％，或4-8wt％，或3-8wt％，或3-7wt％，或2-9wt％，或2-6wt％，或1-5wt％，或1.5-5wt％，或2-5wt％，或2.5-5wt％，或3-5wt％。
进一步地，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸和滑石粉中的一种或多种，优选硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石粉中的一种或多种。更进一步地，所述润滑剂包括硬脂酸镁。
进一步地，所述润滑剂在艾拉戈克钠片中的含量为0.1-10wt％，或0.5-8wt％，或1-5wt％，或1.5-9wt％，或1.7-8wt％，或1.6-7wt％，或1.7-6wt％，或1.8-5wt％，或1.9-4wt％，或2-3wt％，或1.5-6wt％，或1.5-5wt％，或1.5-4wt％，或1.5-3wt％，或1-2wt％。
进一步地，所述崩解剂包括交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素和羟基乙酸淀粉钠中的一种或多种。进一步地，所述崩解剂在艾拉戈克钠片中的含量为0-20wt％。
进一步地，所述助流剂包括胶态二氧化硅和滑石粉中的一种或多种。进一步地，所述崩解剂在艾拉戈克钠片中的含量为0-5wt％。
进一步地，所述表面活性剂包括聚山梨酯、脂肪酸山梨坦、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠和多库酯钠中的一种或多种。进一步地，所述崩解剂在艾拉戈克钠片中的含量为0-3wt％。
进一步地，所述艾拉戈克钠片还包含包衣。
进一步地，包衣可用于例如有助于容易地吞咽片剂。包衣还可以用于改善味道并提供优美的外观。包衣可包括羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇和聚维酮等中的一种或至少两种的混合物或共聚物，例如聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，例如II或/>IR。包衣还可包括滑石作为抗粘附剂。包衣可占片剂重量的小于约5wt％。
本发明还提供了制备如本文所述的艾拉戈克钠片的方法，包括将艾拉戈克钠、抗胶凝剂和药学上可接受的赋形剂混合均匀后经制粒、总混、压片和包衣后，即得所述艾拉戈克钠片。
进一步，所述方法包括将抗胶凝剂粉碎、过80目筛；按处方称量原料药和药学上可接受的赋形剂，混合，制粒，按处方称量抗胶凝剂和药学上可接受的赋形剂，总混,压片,包衣制得艾拉戈克钠片剂。进一步，所述制粒包括干法制粒或湿法制粒。
发明的有益效果
本发明人出人意料地发现，4-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸钠可以在艾拉戈克钠片中充当抗胶凝剂，不仅可以有效降低艾拉戈克凝胶的形成，可使药物快速、平稳、均匀地释放，并且可以提高艾拉戈克钠的稳定性，尤其是抑制了内酰胺杂质的产生，从而可以延长艾拉戈克钠片的贮藏时间和提高用药安全性。而相反，4-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸钠的结构类似物(2S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸钠(其结构见实施例中的描述)则不具有此特性。不受理论约束，据信这可能是因为(2S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸钠的pKa相比4-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸钠较低的缘故。
一方面，本发明的艾拉戈克钠片具有优异的溶出特性，通过使用抗胶凝剂4-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸钠，成功解决了艾拉戈克钠自身易胶凝的问题，实现了在前30min的快速溶出，改善了药物的溶出性能，有利于促进药物在体内的良好释放与吸收。本发明的艾拉戈克钠片在模拟餐前(pH 1.2)和餐后(pH 4.5)条件的介质中都呈现出优异的溶出速率，尤其是前30min的溶出速率明显提高，表明抗胶凝剂起效的快速性和抗胶凝效果的持久性。
另一方面，本发明的艾拉戈克钠片具有优异的稳定性，能够显著抑制内酰胺杂质的产生。如实施例证实的，当在60℃和40％相对湿度下进行加速稳定性研究时，贮存10天后内酰胺杂质的含量几乎未变，贮存20天后内酰胺杂质的含量小于约0.3wt％。
附图说明
图1显示了实施例1-4的艾拉戈克钠片在pH 1.2条件下的溶出曲线。
图2显示了实施例1-4的艾拉戈克钠片在pH 4.5条件下的溶出曲线。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
实施例1-4：不同配方的艾拉戈克钠片的制备
根据下表1的配方制备艾拉戈克钠片：
表1：不同艾拉戈克钠片的配方(质量百分数％)
其中，(2S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸钠作为4-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸钠的结构类似物在本发明的实施例中进行比较，其化学结构式如下所示：
采用干法制粒制备艾拉戈克钠片，步骤如下：
步骤(1)预处理：4-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸钠(或(2S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸钠或碳酸钠)粉碎、过80目筛；
步骤(2)称量：按处方量分别称量原辅料；
步骤(3)制粒：将艾拉戈克钠、甘露醇、预胶化淀粉、硬脂酸镁和聚维酮置于混合机中混合，再使用干法制粒机干法制粒，干法制粒机参数为：压辊转速：6rpm，送料速度：32rpm，压辊间隙：1.0mm，压辊压力：80～90bar，整粒速度100rpm，整粒筛网14目；
步骤(4)总混：将步骤(3)制得的颗粒与硬脂酸镁、4-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸钠(或(2S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸钠或碳酸钠)、甘露醇混合；
步骤(5)压片：将经过总混的物料加入旋转压片机中，调整装量(装量：450mg)、压片(硬度：8-10kg)；
步骤(6)包衣：采用高效包衣机利用II进行包衣，包衣增重3％，制得艾拉戈克钠片。
实施例5：实施例1-4的艾拉戈克钠片的溶出特征
溶出度测定法：按照《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》及溶出度和释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931)，分别以pH1.2盐酸溶液和pH4.5柠檬酸盐缓冲溶液为溶出介质，溶出介质体积为900ml，转速为50rpm，分别于5、10、15、20、25、30、45和60min取样，紫外274nm波长处测定吸光度(n＝6)，溶出曲线见图1和图2。
从图1和图2的结果可见，与使用碳酸钠作为抗胶凝剂相比，使用4-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸钠作为抗胶凝剂(实施例1)，艾拉戈克钠片的溶出特征略微更好。而不使用抗胶凝剂或者使用(2S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸钠作为抗胶凝剂，艾拉戈克钠片的溶出特性显著变差。
实施例6：实施例1-4的艾拉戈克钠片的稳定性特征
艾拉戈克钠的内酰胺杂质的化学结构式如下所示：
如CN111698992所述，使用逆相高效液相色谱(HPLC)并在275nm下用紫外光(UV)检测测定该内酰胺杂质含量。HPLC***由C8柱组成，流动速率是1.1mL/min。在整个分析中，柱温都保持在50℃。应用流动相A和B两种，其中流动相A是pH5.3的三乙胺/乙酸缓冲溶液且水:三乙胺:乙酸的比率是100:0.1:0.06(v/v)，并且流动相B是乙腈。稀释剂是50:50(v/v)比率的三乙胺/乙酸缓冲溶液和乙腈。检测限标准品是在具有每毫升约0.06μg艾拉戈克钠的已知浓度的稀释剂中制备。
将实施例1-4的艾拉戈克钠片置于60℃和40％相对湿度下，进行加速稳定性研究，于规定的时间内取样并使用HPLC进行分析，结果如表2所示。
表2：实施例1-4的艾拉戈克钠片的内酰胺杂质含量测试结果
从表2的结果可知使用4-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸钠作为抗胶凝剂(实施例1)，药物在贮藏一定时间后内酰胺杂质的增长缓慢，其抑制内酰胺杂质产生的效果显著好于使用碳酸钠(CN111698992中使用的抗胶凝剂，实施例3)或(2S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸钠(实施例2)的效果。
实施例7：实施例1的艾拉戈克钠片的生殖毒性特征
以类似于OECD 422方法“化学品测试指南，重复剂量毒性研究结合生殖/发育毒性筛选测试”(Guideline for the testing of chemicals,Combined Repeated DoseToxicity Study with the Reproduction/Development Toxicity Screening Test)，对生殖毒性进行测试。根据该测试，该方法包括以渐变的剂量将测试物质给药(优选口服)至几组允许进行交配的雄性和雌性大鼠。将对测试中的雄性给药最少四周，直到且包括预定杀死之前的一天，所述四周包括：交配之前最少两周、交配期期间以及交配后大约两周。两周的交配前给药期、随后在至少四周的总给药期间对交配和生育的观察以及随后雄性性腺详细的组织病理学的组合被认为足以能够检测对雄性生育力和***发生的主要影响。雌性大鼠是在整个研究中都被给药。
当根据OECD422指南对Han Wistar大鼠进行测试时，根据本发明的艾拉戈克钠片没有显示出任何生殖毒性的证据。
在说明书的描述中，参考术语“一个实施方案”、“具体实施方案”、“实例”等的描述意指结合该实施方案或实例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施方案或实例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施方案或实例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施实施方案或实例中以合适的方式结合。
以上内容仅仅是对本发明所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施方案做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种艾拉戈克钠片，其包含艾拉戈克钠和抗胶凝剂，所述抗胶凝剂是4-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸钠。
2.根据权利要求1所述的艾拉戈克钠片，其中所述艾拉戈克钠与所述抗胶凝剂的重量比为1:1至20:1。
3.根据权利要求1所述的艾拉戈克钠片，其中所述艾拉戈克钠与所述抗胶凝剂的重量比为4:1。
4.根据权利要求1所述的艾拉戈克钠片，其中所述艾拉戈克钠片包含10-40wt％的艾拉戈克钠。
5.根据权利要求1所述的艾拉戈克钠片，其中所述艾拉戈克钠片还包含药学上可接受的赋形剂。
6.根据权利要求5所述的艾拉戈克钠片，其中所述药学上可接受的赋形剂包括填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助流剂和表面活性剂中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的艾拉戈克钠片，其中所述填充剂包括淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、微晶纤维素和磷酸钙中的一种或多种；
所述粘合剂包括聚维酮、共聚维酮、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯聚合物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、寡糖和多糖中的一种或多种；
所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸和滑石粉中的一种或多种；
所述崩解剂包括交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素和羟基乙酸淀粉钠中的一种或多种；
所述助流剂包括胶态二氧化硅和滑石粉中的一种或多种；
所述表面活性剂包括聚山梨酯、脂肪酸山梨坦、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠和多库酯钠中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的艾拉戈克钠片，其中所述艾拉戈克钠片还包含包衣。
9.根据权利要求8所述的艾拉戈克钠片，其中所述包衣包括羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇和聚维酮等中的一种或至少两种的混合物或共聚物。
10.一种制备权利要求1-9中任一项所述的艾拉戈克钠片的方法，包括将艾拉戈克钠、抗胶凝剂和药学上可接受的赋形剂混合均匀后经制粒、总混、压片和包衣后，即得所述艾拉戈克钠片。
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|---|---|
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