CN116456968A - 生长抑素调节剂的制剂 - Google Patents

Abstract

一种喷雾干燥的固体分散体，所述喷雾干燥的固体分散体包含：(a)3‑[4‑(4‑氨基‑哌啶‑1‑基)‑3‑(3,5‑二氟‑苯基)‑喹啉‑6‑基]‑2‑羟基‑苄腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和(b)药学上可接受的聚合物；其中所述API分散在由所述药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中。一种片剂，所述片剂包含所述喷雾干燥的固体分散体和选自一种或多种稀释剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂、一种或多种助流剂的一种或多种药学上可接受的成分。所述片剂通过口服施用而用于治疗人的肢端肥大症或神经内分泌肿瘤或两者。

Description

生长抑素调节剂的制剂

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年9月9日提交的美国临时专利申请号63/076,024的权益，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本文描述了包含生长抑素调节剂的药物组合物和药物、制备此类药物组合物和药物的方法以及使用此类药物组合物和药物治疗将受益于调节生长抑素活性的病症、疾病或障碍的方法。

背景技术

生长抑素是一种肽激素，通过与G蛋白偶联的生长抑素受体相互作用并抑制许多次级激素的释放来调节内分泌***并影响神经传递和细胞增殖。已鉴定出六种亚型生长抑素受体蛋白(SSTR1、SSTR2a、SSTR2b、SSTR3、SSTR4、SSTR5)，由五种不同的生长抑素受体基因编码。特定亚型生长抑素受体或其组合的调节对于治疗将受益于调节生长抑素活性的病症、疾病或障碍是有吸引力的。

发明内容

在一方面，本文提供了一种喷雾干燥的固体分散体，其包含：(a)3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和(b)药学上可接受的聚合物；其中3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物分散在由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中。在一些实施方案中，药学上可接受的聚合物具有高玻璃化转变温度(Tg)。在一些实施方案中，药学上可接受的聚合物包括以下聚合物：任选地用烷基醚、烷基酯、邻苯二甲酸酯的任意组合官能化的纤维素；乙烯醇；醋酸乙烯酯；丙二醇；吡咯烷酮；乙烯基吡咯烷酮；氧化乙烯；氧化丙烯；甲基丙烯酸；甲基丙烯酸甲酯；乙二醇；乙二醇甘油酯；环氧乙烷；环氧丙烷；2-乙基-2-噁唑啉；马来酸；甲基乙烯基醚；乙烯基己内酰胺；或它们的组合。

在一些实施方案中，药学上可接受的聚合物是羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素乙酸酯、羟乙基乙基纤维素、聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚乙二醇聚丙二醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)、聚乙烯聚乙烯醇共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、由甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及聚乙二醇的单酯和二酯组成的聚乙二醇甘油酯、羟丙基纤维素、环氧乙烷和环氧丙烷嵌段的共聚物、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚(马来酸/甲基乙烯基醚)、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、环氧乙烷/环氧丙烷四官能嵌段共聚物、d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯或它们的组合。在一些实施方案中，药学上可接受的聚合物是羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)或聚乙烯吡咯烷酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)。在一些实施方案中，药学上可接受的聚合物是羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯M级(HPMCAS-M)。在一些实施方案中，药学上可接受的聚合物是比率为6:4的聚乙烯吡咯烷酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA 64)。

在一些实施方案中，3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的聚合物的重量比为约1:10至约10:1。在一些实施方案中，3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的聚合物的重量比为约1:1至约1:10。在一些实施方案中，3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的聚合物的重量比为约1:4至约1:6。在一些实施方案中，3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的聚合物的重量比为约1:1.5至约1:6。

在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含至少约5重量％的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含至少约10重量％的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含约15重量％的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体还包含非水溶剂。在一些实施方案中，非水溶剂选自叔丁醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸甲酯以及它们的混合物。在一些实施方案中，非水溶剂选自甲醇、丙酮以及它们的混合物。在一些实施方案中，非水溶剂是甲醇。

在一些实施方案中，3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物是基本上无定形的。

在一些实施方案中，3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物是3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物。

在另一方面，本文提供了一种片剂，其包含：本文所述的喷雾干燥的固体分散体；一种或多种选自一种或多种稀释剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂、一种或多种助流剂的药学上可接受的成分；和任选的一种或多种薄膜包衣剂。

在另一方面，本文提供了一种片剂，其包含：分散在由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物；选自一种或多种稀释剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂、一种或多种助流剂的一种或多种药学上可接受的成分；和任选的一种或多种薄膜包衣剂。在一些实施方案中，分散在由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物是本文所述的喷雾干燥的固体分散体。在一些实施方案中，一种或多种药学上可接受的成分包括微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。在一些实施方案中，一种或多种药学上可接受的成分包括微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、氯化钠、1:1的氯化钠:氯化钾、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。

在一些实施方案中，片剂包含约2重量％至约20重量％的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物。在一些实施方案中，片剂包含约2重量％至约15重量％的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物。在一些实施方案中，片剂包含约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％或约15重量％的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物。在一些实施方案中，片剂包含约10重量％至约30重量％的由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质。在一些实施方案中，片剂包含约20重量％至约35重量％的由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质。

在一些实施方案中，片剂包含约2重量％至约10重量％的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物，其分散在约10重量％至约30重量％的由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中；约40重量％至约80重量％的一种或多种药学上可接受的成分，其选自一种或多种稀释剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂、一种或多种助流剂；和任选的小于约5重量％的一种或多种薄膜包衣剂。

在一些实施方案中，片剂包含：约2重量％至约10重量％的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物，其分散在约10重量％至约35重量％的由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中；约40重量％至约80重量％的一种或多种药学上可接受的成分，其选自一种或多种稀释剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂、一种或多种助流剂；和任选的小于约5重量％的一种或多种薄膜包衣剂。

在一些实施方案中，片剂包含：约20重量％至约40重量％的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物的喷雾干燥的分散体，其分散在由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中；约60重量％至约80重量％的一种或多种药学上可接受的成分，其选自一种或多种稀释剂、一种或多种崩解剂、一种或多种崩解助剂、一种或多种润滑剂、一种或多种助流剂；和任选的小于约5重量％的一种或多种薄膜包衣剂。

在一些实施方案中，喷雾干燥的分散体包含与羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)或聚乙烯吡咯烷酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)的聚合物基质比率为约15/85至约35/65的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物。

在一些实施方案中，片剂包含：约20重量％至约35重量％的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物的喷雾干燥的分散体，其分散在由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中；其中喷雾干燥的分散体包含与羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)或聚乙烯吡咯烷酮聚乙酸酯共聚物(PVP/VA)的聚合物基质比率为约15/85至约35/65的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物；约60重量％至约80重量％的一种或多种药学上可接受的成分，其选自微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、氯化钠、1:1的氯化钠:氯化钾、二氧化硅和硬脂酸镁；任选的小于约5重量％的一种或多种薄膜包衣剂。

在一些实施方案中，片剂包含：约20重量％、约21重量％、约22重量％、约23重量％、约24重量％、约25重量％、约26重量％、约27重量％、约28重量％、约29重量％、约30重量％、约31重量％、约32重量％、约33重量％、约34重量％或约35重量％的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物的喷雾干燥的分散体，其分散在由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中；其中喷雾干燥的分散体包含与羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)或聚乙烯吡咯烷酮聚乙酸酯共聚物(PVP/VA)的聚合物基质比率为约15/85或约35/65的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物；约60重量％至约80重量％的一种或多种药学上可接受的成分，其选自一种或多种稀释剂、一种或多种崩解剂、一种或多种崩解助剂、一种或多种润滑剂、一种或多种助流剂；和任选的小于约5重量％的一种或多种薄膜包衣剂。

在一些实施方案中，片剂包含：约20重量％、约21重量％、约22重量％、约23重量％、约24重量％、约25重量％、约26重量％、约27重量％、约28重量％、约29重量％、约30重量％、约31重量％、约32重量％、约33重量％、约34重量％或约35重量％的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物的喷雾干燥的分散体，其分散在由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中；其中喷雾干燥的分散体包含与羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)或聚乙烯吡咯烷酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)的聚合物基质比率为约15/85或约35/65的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物；约60重量％至约80重量％的一种或多种药学上可接受的成分，其选自微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、氯化钠、1:1的氯化钠:氯化钾、二氧化硅和硬脂酸镁；任选的小于约5重量％的一种或多种薄膜包衣剂。

在一些实施方案中，片剂包含约5mg、约10mg、约20mg、约40mg、约60mg或约80mg的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物。在一些实施方案中，片剂包含约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg或约80mg的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物。

在一些实施方案中，片剂包含约10mg的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物。在一些实施方案中，片剂包含约20mg的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物。在一些实施方案中，片剂包含约30mg的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物。在一些实施方案中，片剂包含约40mg的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物。在一些实施方案中，片剂包含约50mg的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物。在一些实施方案中，片剂包含约60mg的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物。

在一方面，本文描述了一种治疗人的肢端肥大症或神经内分泌肿瘤或两者的方法，其包括向患有肢端肥大症或神经内分泌肿瘤的人口服施用本文所述的喷雾干燥的分散体片剂中的任一者。

在一些实施方案中，片剂每天施用一次。在一些实施方案中，片剂在餐前至少30分钟施用。在一些实施方案中，片剂在餐前至少60分钟施用。在一些实施方案中，片剂在餐前至少30分钟与一杯水一起空腹施用。在一些实施方案中，片剂中3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物的生物利用度基本上不受质子泵抑制剂、组胺H2受体拮抗剂或抗酸剂的共同给药的影响。

根据以下详细描述，本文所述的组合物、化合物和方法的其他特征和优点将变得显而易见。然而，应该理解的是，该详细描述和具体实例虽然指示了具体实施方案，但仅仅是通过说明的方式给出的，因为根据该详细描述，在本公开的精神和范围内的各种更改和修改对于本领域技术人员来说将变得显而易见。

附图说明

图1.显示了在施用化合物A-HCl的HMG胶囊制剂或SDD片剂制剂的人中观察到的剂量比例。

图2.显示了化合物A-HCl的HMG胶囊制剂和SDD片剂制剂在用或未用五肽胃泌素预处理的犬中的性能。

具体实施方式

生长抑素(SST)，也称为生长激素释放抑制因子(SRIF)，最初从绵羊下丘脑中分离出来的一种14氨基酸肽(Brazeau等人，Science，第179卷，第77-79页，1973年)。随后分离出N末端延伸的28氨基酸肽，其具有与14氨基酸生长抑素相似的生物活性(Pradayrol等人，FEBS Letters，第109卷，第55-58页，1980年；Esch等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U S A，第77卷，第6827-6831页，1980年)。SST是一种调节肽，由几种细胞类型响应于其他神经肽、神经递质、激素、细胞因子和生长因子而产生。SST通过内分泌和旁分泌途径影响其靶细胞。许多这些作用与抑制其他激素的分泌有关，最显著的是生长激素(GH)。它们由中枢神经***(CNS)和肠道中的多种细胞类型产生，并具有多种功能，包括调节生长激素(GH)、胰岛素、胰高血糖素以及许多其他抗增殖激素的分泌。

生长抑素的这些多向作用由六种生长抑素受体蛋白(SSTR1、SSTR2a、SSTR2b、SSTR3、SSTR4、SSTR5)介导。这六种生长抑素受体蛋白由五种不同的生长抑素受体基因编码(Reisine和Bell，Endocr Rev.,第16卷，第427-442页，1995年；Patel和Srikant，TrendsEndocrinol Metab，第8卷，第398-405页，1997年)。所有受体都是G蛋白偶联受体(GPCR)超家族的A类亚组的成员。SST2A受体是人类肿瘤中最广泛表达的亚型，并且是抑制GH分泌的主要受体。除非另有说明，术语SSTR2是指SSTR2a。

有可能选择性地调节生长抑素受体亚型中的任一者或它们的组合。在一些实施方案中，相对于其他生长抑素受体亚型选择性地调节生长抑素受体亚型中的任一者或它们的组合在多种临床应用中是有用的。在一些实施方案中，相对于其他生长抑素受体亚型选择性地调节生长抑素受体亚型中的任一者减少了多种临床应用中不希望的副作用。

例如，SSTR2活性的调节介导垂体前叶生长激素(GH)释放和胰腺胰高血糖素释放的抑制。SSTR2还涉及许多其他生物功能，诸如但不限于细胞增殖、伤害感受、炎症和血管生成。在一些实施方案中，选择性SSTR2调节剂用于治疗肢端肥大症、肠神经内分泌肿瘤、疼痛、神经病、肾病和炎症，以及由异常血管生长引起的视网膜病。在一些其他实施方案中，选择性SSTR2调节剂用于治疗关节炎、疼痛、癌症、炎性肠病、肠易激综合征、克罗恩病、库欣病、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征和眼科障碍，诸如年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿和葛瑞夫兹氏眼科等。

在一些实施方案中，SSTR3激动剂抑制胰岛素分泌。在一些实施方案中，SSTR4激动剂表现出抗炎和抗伤害感受作用。在一些实施方案中，SSTR5激动剂抑制胰岛素分泌。此外，SSTR5也参与调节生长激素的释放。

生长抑素肽及其受体亚型也在脑中广泛表达，其活性的破坏或减弱可能与一些精神病学和神经退行性疾病有关。例如，精神***症患者大脑皮层和海马体中的生长抑素浓度降低，并且在该患者组中最一致的神经病理学发现之一是表达生长抑素的皮质抑制性中间神经元的缺陷。生长抑素也在与癫痫发作相关的脑区中高度表达，并且也被认为在癫痫中具有重要作用。阿尔茨海默病和帕金森氏症患者的海马体中生长抑素水平降低，表明其信号转导的恢复是神经变性的潜在药物靶点。

在一方面，化合物3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物是选择性非肽SST2偏向性激动剂，其适于对需要用生长抑素调节剂治疗的哺乳动物口服施用。

在一些实施方案中，本文所述的生长抑素受体调节剂在广泛的治疗应用中具有实用性。在一些实施方案中，本文所述的生长抑素受体调节剂用于治疗多种疾病或病症，诸如但不限于肢端肥大症、神经内分泌肿瘤、视网膜病和其他眼科障碍、神经病、肾病、呼吸***疾病、癌症、疼痛、神经退行性疾病、炎性疾病以及精神病学和神经退行性障碍。在一些实施方案中，本文所述的生长抑素受体调节剂用于治疗哺乳动物肢端肥大症、神经内分泌肿瘤或两者。在一些实施方案中，本文所述的生长抑素受体调节剂用于治疗哺乳动物肢端肥大症。在一些实施方案中，本文所述的生长抑素受体调节剂用于治疗神经内分泌肿瘤。

在一些实施方案中，本文所述的生长抑素受体调节剂抑制哺乳动物各种激素和营养因子的分泌。在一些实施方案中，本文所述的生长抑素受体调节剂用于抑制某些内分泌分泌，诸如但不限于GH、胰岛素、胰高血糖素和催乳素。抑制某些内分泌分泌可用于治疗诸如肢端肥大症的障碍；内分泌肿瘤，诸如类癌、血管活性肠肽瘤、胰岛素瘤和胰高血糖素瘤；或糖尿病和糖尿病相关病变，包括视网膜病、神经病和肾病。在一些实施方案中，本文所述的生长抑素受体调节剂用于抑制胰腺、胃和肠中的外分泌，用于治疗与如AIDS或霍乱等此类疾病相关的诸如胰腺炎、瘘管、出血性溃疡和腹泻等障碍。涉及营养因子诸如IGF-1(以及一些内分泌因子)的自分泌或旁分泌分泌的障碍可通过施用本文所述的化合物来治疗，这些障碍包括乳腺癌、***癌和肺癌(小细胞和非小细胞表皮样癌)，以及肝癌、成神经细胞瘤、结肠和胰腺腺癌(导管型)、软骨肉瘤和黑色素瘤、糖尿病性视网膜病，以及与血管移植相关的动脉粥样硬化和血管成形术后的再狭窄。

在一些实施方案中，本文所述的生长抑素受体调节剂用于抑制神经源性炎症的介质(例如，P物质或速激肽)，并可用于治疗类风湿性关节炎；银屑病；局部炎症，诸如与晒伤、湿疹或其他瘙痒源相关的炎症；炎症性肠病；肠易激综合征；过敏，包括哮喘和其他呼吸***疾病。在一些其他实施方案中，本文所述的生长抑素受体调节剂在中枢神经***中起神经调节剂的作用，并可用于治疗阿尔茨海默氏疾病和其他形式的痴呆、疼痛和头痛。在一些实施方案中，本文所述的生长抑素受体调节剂在涉及内脏血流的障碍中提供细胞保护，这些障碍包括肝硬化和食管静脉曲张。

化合物A是一种生长抑素调节剂，可用于本文所述的治疗方法。

化合物A

如本文所用，化合物A是指3-(4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基)-2-羟基-苄腈，其具有如下所示的化学结构。

化合物A是选择性非肽SST2偏向性激动剂。在临床研究中，化合物A显示具有约70％的估计生物利用度和约42小时至约50小时的观察半衰期。在一些实施方案中，化合物A用于治疗肢端肥大症、神经内分泌肿瘤或两者。在一些实施方案中，化合物A用于治疗肢端肥大症。在一些实施方案中，化合物A用于治疗神经内分泌肿瘤。

在一些实施方案中，将游离碱形式的化合物A掺入本文所述的制剂中。在一些实施方案中，将化合物A作为药学上可接受的盐掺入本文所述的制剂中。在一些实施方案中，将化合物A作为药学上可接受的溶剂化物掺入本文所述的制剂中。

如本文所用，“药学上可接受的”是指一种物质诸如载体或稀释剂不会消除化合物的生物活性或性质，并且相对无毒，即将该物质施用于个体时不会引起不良的生物学效应或以有害的方式与含有它的组合物的组分中的任一者相互作用。

术语“药学上可接受的盐”是指一种形式的治疗活性剂，其由阳离子形式的治疗活性剂和合适的阴离子组成，或者在另选的实施方案中，由阴离子形式的治疗活性剂和合适的阳离子组成。Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection andUse.International Union of Pure and Applied Chemistry,Wiley-VCH2002.S.M.Berge,L.D.Bighley,D.C.Monkhouse,J.Pharm.Sci.1977年，第66卷，第1-19页。P.H.Stahl和C.G.Wermuth编辑，Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002年。与非离子物质相比，药用盐通常在胃液和肠液中更易溶解且溶解更快，因此可用于固体剂型。此外，因为它们的溶解度通常是pH的函数，所以在消化道的一个或另一个部分中的选择性溶解是可能的，并且这种能力可作为延迟和持续释放行为的一个方面来操纵。此外，因为成盐分子可以中性形式平衡，所以可调节通过生物膜的通道。

在一些实施方案中，通过将本文公开的化合物与酸反应获得药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文公开的化合物(即游离碱形式)是碱性的，并且与有机酸或无机酸反应。无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸和偏磷酸。有机酸包括但不限于1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸(L)、天冬氨酸(L)、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸(+)、樟脑-10-磺酸(+)、癸酸(癸烷酸)、己酸(己烷酸)、辛酸(羊脂酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、葡庚糖酸(D)、葡萄糖酸(D)、葡萄糖醛酸(D)、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸(DL)、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸(-L)、丙二酸、扁桃酸(DL)、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸(-L)、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(+L)、硫氰酸、甲苯磺酸(p)和十一碳烯酸。

在一些实施方案中，将化合物A作为选自化合物A盐酸盐和化合物A甲磺酸的药学上可接受的盐形式掺入本文所述的制剂中。在一些实施方案中，化合物A盐形式是化合物A单盐酸盐。在一些实施方案中，化合物A盐形式是化合物A二盐酸盐。在一些实施方案中，化合物A盐形式是化合物A单甲磺酸。在一些实施方案中，化合物A盐形式是化合物A二甲基磺酸。

在一方面，将化合物A单盐酸盐(化合物A-HCl)掺入本文所述的药物组合物中。化合物A单盐酸盐(化合物A-HCl)，也称为3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐，具有以下结构：

在一些实施方案中，化合物A盐形式是无定形的。在一些实施方案中，化合物A单盐酸盐是无定形的。

在一些实施方案中，化合物A盐形式是结晶的。在一些实施方案中，化合物A单盐酸盐是结晶的。

应该理解的是，提及药学上可接受的盐包括溶剂加成形式。在一些实施方案中，溶剂化物包含化学计量或非化学计量数量的溶剂，并且是在用药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等结晶的过程中形成的。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物可在本文所述的工艺中方便地制备或形成。此外，本文提供的化合物任选地以非溶剂化以及溶剂化形式存在。

可施用于哺乳动物诸如人类的治疗剂必须按照监管指南进行制备。这种政府监管的指南称为良好生产规范(GMP)。GMP指南概述了活性治疗剂的可接受污染水平，例如，最终产品中残留溶剂的量。优选的溶剂是那些适用于GMP设施并符合工业安全要求的溶剂。溶剂的分类定义于例如人用药品技术要求国际协调理事会(ICH)，Impurities:Guidelines forResidual Solvents，Q3C(R3)，(2005年11月)。

溶剂分为三类。1类溶剂是有毒的，应避免使用。2类溶剂是在治疗剂的制造过程中限制使用的溶剂。3类溶剂是具有低毒性潜力和对人类健康风险较低的溶剂。3类溶剂的数据表明，它们在急性或短期研究中毒性较低，在遗传毒性研究中呈阴性。

要避免的1类溶剂包括：苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯和1,1,1-三氯乙烷。

2类溶剂的实例是：乙腈、氯苯、氯仿、环己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲酰胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷、硝基甲烷、吡啶、环丁砜、四氢化萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯和二甲苯。

具有低毒性的3类溶剂包括：乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚(MTBE)、枯烯、二甲亚砜、乙醇、乙酸乙酯、***、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲乙酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯和四氢呋喃。

活性药物成分(API)中的残留溶剂来源于API的制造。在大多数情况下，通过实际的制造技术不能完全去除溶剂。为API的合成选择合适的溶剂可提高产率或确定诸如晶型、纯度和溶解度等特性。因此，溶剂是合成工艺中的关键参数。

在一些实施方案中，包含化合物A-HCl的组合物包含残留量的有机溶剂。在一些实施方案中，包含化合物A-HCl的组合物包含残留量的2类或3类溶剂。在一些实施方案中，包含化合物A-HCl的组合物包含残留量的选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、庚烷、异丙醇、甲醇、丙酮、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二噁烷、2-甲基四氢呋喃、甲苯和乙醇的溶剂。

除非另有说明，本申请中使用的下列术语具有以下给出的定义。术语“包括”以及其他形式诸如“包含”和“被包括”的使用不是限制性的。此处使用的章节标题仅用于组织目的，而不应被解释为限制所描述的主题。

如本文所用，术语“调节”意指直接或间接与靶相互作用，从而改变靶的活性，包括(仅作为实例)增强靶的活性，抑制靶的活性，限制靶的活性或延长靶的活性。

如本文所用，术语“调节剂”是指直接或间接与靶相互作用的分子。相互作用包括但不限于激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂、降解剂或它们的组合的相互作用。在一些实施方案中，调节剂是激动剂。

如本文所用，术语“施用”是指可用于将化合物或组合物递送至所需生物作用位点的方法。这些方法包括但不限于口服施用途径。本领域技术人员熟悉可用于本文所述的化合物和方法的施用技术。在一些实施方案中，本文所述的化合物和组合物是口服施用的。

如本文所用，术语“共同施用”意在包括将所选择的治疗剂施用于单个患者，并且旨在包括通过相同或不同的施用途径或在相同或不同的时间施用试剂的治疗方案。

如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指施用的试剂或化合物的足够量，该试剂或化合物将在一定程度上缓解所治疗的疾病或病症的一种或多种症状。结果包括减少和/或减和疾病的体征、症状或病因，或任何其他所需的生物***的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是包含本文公开的化合物的组合物提供疾病症状的临床显著减轻所需的量。在任何个体病例中，合适的“有效”量任选地使用技术来确定，诸如剂量递增研究。

如本文所用，术语“增强”意指增加或延长所需效果的效力或持续时间。因此，关于增强治疗剂的效果，术语“增强”是指在效力或持续时间上增加或延长***中其他治疗剂的效果的能力。如本文所用，“增强有效量”是指足以增强所需***中另一种治疗剂的效果的量。

如本文所用，术语“药物组合”意指由多于一种活性成分混合或组合而成的产品，包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”意指活性成分(例如，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐)和活性助剂都以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”意指将活性成分(例如，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐)和活性助剂作为单独的实体同时、并行或相继施用于患者，没有特定的中间时间限制，其中这种施用在患者体内提供两种化合物的有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如，施用三种或更多种活性成分。

术语“制造品”和“套件”用作同义词。

术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物类的任何成员：人类、非人灵长类动物诸如黑猩猩和其他猿和猴物种；家畜，诸如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，诸如兔、犬和猫；实验动物，包括啮齿动物，诸如大鼠、小鼠和豚鼠等。在一方面，哺乳动物是人类。

如本文所用，术语“治疗”包括缓和、减轻或改善疾病或病症的至少一种症状，预防额外的症状，抑制疾病或病症，例如，阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，引起疾病或病症的消退，缓解由疾病或病症引起的病症，或者预防性和/或治疗性地停止疾病或病症的症状。

药物组合物

在一些实施方案中，本文所述的化合物被配制成药物组合物。使用一种或多种药学上可接受的非活性成分以常规方式配制药物组合物，这些非活性成分有助于将活性化合物加工成药学上使用的制剂。合适的制剂取决于所选择的施用途径。本文所述的药物组合物的概述可在例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第19版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995年)；Hoover,John E.,Remington’s PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975年；Liberman,H.A.和Lachman,L.编辑,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980年；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版(LippincottWilliams&Wilkins1999)中找到，这些公开内容通过引用并入本文。

在一些实施方案中，本文所述的化合物在药物组合物中单独施用或与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合施用。本文所述化合物和组合物的施用可通过能够将化合物递送至作用位点的任何方法来实现。这些方法包括但不限于通过肠内途径(包括口服)施用，尽管最合适的途径可能取决于例如接受者的状况和障碍。

在一些实施方案中，适用于口服施用的药物组合物以离散单元(诸如胶囊或片剂，每种含有预定量的活性成分；或诸如粉末或颗粒)的形式存在。

可口服使用的药物组合物包括片剂、由明胶制成的推入配合式胶囊，以及由明胶和增塑剂诸如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。片剂可通过压制或模塑制成，任选地含有一种或多种辅助成分。压制片剂可通过在合适的机器中压制自由流动形式(诸如粉末或颗粒，任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合)的活性成分来制备。模制片剂可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。在一些实施方案中，对片剂进行包衣或刻痕并进行配制，以提供其中活性成分的缓慢或受控释放。所有口服施用的制剂都应该是适合这种施用的剂量。推入配合式胶囊可含有与填充剂(诸如乳糖)、粘合剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)以及任选地稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮在合适的液体中，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。在一些实施方案中，添加稳定剂。糖衣丸芯具有合适的包衣。为此，可使用浓缩的糖溶液，其可任选地包含***树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可向片剂中添加染料或颜料，用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。

制造固体口服剂型的常规技术包括但不限于以下方法中的一种或组合：(1)干燥混合、(2)直接压制、(3)研磨、(4)干法或无水制粒或(5)湿法制粒。参见例如，Lachman等人，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(1986)。其他方法包括例如喷雾干燥、锅包衣、熔融制粒、制粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如，沃斯特包衣)、切向包衣、顶部喷雾、压片、挤出等。

应该理解的是，除了上面特别提到的成分之外，本文所述的化合物和组合物可包括本领域中考虑的制剂类型的其他常规试剂，例如那些适于口服施用的试剂可包括调味剂。

本文提供了包含化合物A的片剂或它们的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含：分散在由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中的化合物A-HCl或其溶剂化物；选自一种或多种稀释剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂、一种或多种助流剂的一种或多种药学上可接受的成分；和任选的一种或多种薄膜包衣剂。

在一些实施方案中，本文描述了一种喷雾干燥的固体分散体，其包含(a)化合物A-HCl或其溶剂化物；和(b)药学上可接受的聚合物；其中化合物A-HCl或其溶剂化物分散在由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中。

在一些实施方案中，本文描述了一种用本文所述的喷雾干燥的固体分散体制备的片剂。

喷雾干燥的固体分散体(SDD)

大多数小分子药物的无定形状态是热力学不稳定的，除非玻璃化转变温度(Tg)足够高，否则也是动力学不稳定的。然而，无定形状态可通过在赋形剂基质中稀释药物来稳定。当无定形分子分散在高Tg基质中时，低分子迁移率提供了扩散屏障，其抑制了储存时相分离所需的分子迁移率。相分离成富含药物的结构域是形成晶核和最终广泛结晶的前体，这导致丧失溶解度优势。在一些实施方案中，用于制备喷雾干燥的固体分散体的药学上可接受的聚合物是具有高Tg的聚合物。当活性药物成分(API)和赋形剂在固态下不能相互热力学混溶时，喷雾干燥的分散体(SDD)被配制成使得混合物(包括吸收的水)的最终Tg比典型的储存条件高至少10℃至20℃。此外，必须考虑储存期间的吸水性，通过选择非吸湿性聚合物或包装配置，因为吸附的水将塑化分散体并降低Tg。

在一些实施方案中，本文所述的喷雾干燥的固体分散体中的化合物A-HCl或其溶剂化物是基本上无定形的。

在一些实施方案中,药学上可接受的聚合物包括以下聚合物：任选地用烷基醚、烷基酯、邻苯二甲酸酯的任意组合官能化的纤维素；乙烯醇；醋酸乙烯酯；丙二醇；吡咯烷酮；乙烯基吡咯烷酮；氧化乙烯；氧化丙烯；甲基丙烯酸；甲基丙烯酸甲酯；乙二醇；乙二醇甘油酯；环氧乙烷；环氧丙烷；2-乙基-2-噁唑啉；马来酸；甲基乙烯基醚；乙烯基己内酰胺；或它们的组合。

在一些实施方案中，药学上可接受的聚合物是羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素乙酸酯、羟乙基乙基纤维素、聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚乙二醇聚丙二醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)、聚乙烯聚乙烯醇共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、由甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及聚乙二醇的单酯和二酯组成的聚乙二醇甘油酯、羟丙基纤维素、环氧乙烷和环氧丙烷嵌段的共聚物、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚(马来酸/甲基乙烯基醚)、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、环氧乙烷/环氧丙烷四官能嵌段共聚物、d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯或它们的组合。

在一些实施方案中，喷雾干燥的分散体还包含分散体聚合物。分散体聚合物选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯(羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯；HPMCAS，诸如HPMCAS-H、HPMCAS-L或HPMCAS-M)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素乙酸酯、羟乙基乙基纤维素、聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚乙二醇聚丙二醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)、聚乙烯聚乙烯醇共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物以及它们的组合。

HPMCAS是一种纤维素聚合物，在羟基上有四种类型的半随机取代基：甲氧基、羟丙氧基、乙酸基和琥珀酸基。该聚合物有三个等级：L、M和H，基于HPMCAS分子中乙酰基和琥珀酰基基团的含量(重量％)。L级：5重量％至9重量％的乙酸酯、14重量％至18重量％的琥珀酸酯、20重量％至24重量％的甲氧基、5重量％至9重量％的羟丙氧基。M级：7重量％至11重量％的乙酸酯、10重量％至14重量％的琥珀酸酯、21重量％至25重量％的甲氧基、5重量％至9重量％的羟丙氧基。H级：10重量％至14重量％的乙酸酯、4重量％至8重量％的琥珀酸酯、22重量％至26重量％的甲氧基、6重量％至10重量％的羟丙氧基。

在一些实施方案中，药学上可接受的聚合物选自PVP/VA 64、PVP 30、HPMCAS-L、HPMCAS-M、HPMCAS-H、Eudragit L100-55、聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)(PMMAMA或商品名Eudragit L100)、Eudragit EPO、HPMC E15、HPMC E3、HPMC E5、HPMCP-HP55和Soluplus。

在一些实施方案中，药学上可接受的聚合物选自PVP/VA64和HPMCAS-M。在一些实施方案中，药学上可接受的聚合物是PVP/VA64。在一些实施方案中，药学上可接受的聚合物是HPMCAS-M。

在一些实施方案中，化合物A-HCl或其溶剂化物与分散体聚合物的重量比为约1:10至约10:1。在一些实施方案中，化合物A-HCl或其溶剂化物与分散体聚合物的重量比为约1:1至约1:10。在一些实施方案中，化合物A-HCl或其溶剂化物与分散体聚合物的重量比为约1:3至约1:8。在一些实施方案中，化合物A-HCl或其溶剂化物与分散体聚合物的重量比为约1:4至约1:7。在一些实施方案中，化合物A-HCl或其溶剂化物与分散体聚合物的重量比为约1:4至约1:6。在一些实施方案中，化合物A-HCl或其溶剂化物与分散体聚合物的重量比为约1:5至约1:6。在一些实施方案中，化合物A-HCl或其溶剂化物与分散体聚合物的重量比为约1:10。在一些实施方案中，化合物A-HCl或其溶剂化物与分散体聚合物的重量比为约1:9。在一些实施方案中，化合物A-HCl或其溶剂化物与分散体聚合物的重量比为约1:8。在一些实施方案中，化合物A-HCl或其溶剂化物与分散体聚合物的重量比为约1:7。在一些实施方案中，化合物A-HCl或其溶剂化物与分散体聚合物的重量比为约1:6。在一些实施方案中，化合物A-HCl或其溶剂化物与分散体聚合物的重量比为约1:5。在一些实施方案中，化合物A-HCl或其溶剂化物与分散体聚合物的重量比为约1:4。在一些实施方案中，化合物A-HCl或其溶剂化物与分散体聚合物的重量比为约1:3。在一些实施方案中，化合物A-HCl或其溶剂化物与分散体聚合物的重量比为约1:2。在一些实施方案中，化合物A-HCl或其溶剂化物与分散体聚合物的重量比为约1:1。

在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含至少5重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含至少10重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含至少15重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含至少20重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含至少25重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。％量是基于游离碱(即化合物A)计算的。

在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％、约21重量％、约22重量％、约23重量％、约24重量％或约25重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％、约21重量％、约22重量％、约23重量％、约24重量％、约25重量％、约26重量％、约27重量％、约28重量％、约29重量％、约30重量％、约31重量％、约32重量％、约33重量％、约34重量％或约35重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含约15％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含约35％的化合物A-HCl或其溶剂化物。％量是基于游离碱(即化合物A)计算的。

在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含约5重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含约6重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含约7重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含约8重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含约9重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含约10重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含约11重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含约12重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含约13重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含约14重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含约15重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含约16重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含约17重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含约18重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含约19重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含约20重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含约21重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含约22重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含约23重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含约24重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含约25重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含约25重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含约27重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含约28重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含约29重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含约30重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含约31重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含约32重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含约33重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含约34重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体包含约35重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。％量是基于游离碱(即化合物A)计算的。

在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体还包含非水溶剂。在一些实施方案中，非水溶剂以可检测的量存在。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体不含非水溶剂。

在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体还包含选自叔丁醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸甲酯以及它们的混合物的非水溶剂。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体还包含选自甲醇、丙酮以及它们的混合物的非水溶剂。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体还包含甲醇。

片剂

在一方面，本文描述了一种片剂，其包含:分散在由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中的化合物A-HCl或其溶剂化物；选自一种或多种稀释剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂、一种或多种助流剂的一种或多种药学上可接受的成分；和任选的一种或多种薄膜包衣剂。

在一些实施方案中，分散在由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中的化合物A-HCl或其溶剂化物是本文所述的喷雾干燥的固体分散体。

在一些实施方案中，片剂包含约2重量％至约20重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。在一些实施方案中，片剂包含约2重量％至约15重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物。

在一些实施方案中，片剂包含约10重量％至约30重量％的由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质。在一些实施方案中，片剂包含约20重量％至约35重量％的由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质。

在一些实施方案中，片剂包含约2重量％至约10重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物，其分散在约10重量％至约30重量％的由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中。

在一些实施方案中，片剂包含约2重量％至约10重量％的化合物A-HCl或其溶剂化物，其分散在约10重量％至约30重量％的由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中；约40重量％至约80重量％的一种或多种药学上可接受的成分，其选自一种或多种稀释剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂、一种或多种助流剂；和任选的小于约5重量％的一种或多种薄膜包衣剂。

在一些实施方案中，除了喷雾干燥的固体分散体，片剂中额外的赋形剂包括一种或多种稀释剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂、一种或多种助流剂或它们的任意组合。在一些实施方案中，除了喷雾干燥的固体分散体，片剂中额外的赋形剂包括微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。

在一些实施方案中，片剂包含一种或多种填充剂/粘合剂/稀释剂。填充剂/粘合剂/稀释剂选自纤维素(诸如微晶纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素和甲基纤维素)、淀粉、明胶、糖(诸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、甘露醇和乳糖)、天然和合成树胶(诸如***胶、海藻酸钠、潘瓦尔胶和茄替胶)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、蜡以及它们的任意组合。在一些实施方案中，片剂包含微晶纤维素和甘露醇。

在一些实施方案中，本文所述片剂中的一种或多种填充剂/粘合剂/稀释剂占总片剂重量的约20重量％至约80重量％。在一些实施方案中，本文所述片剂中的一种或多种填充剂/粘合剂/稀释剂占总片剂重量的约40重量％至约65重量％。在一些实施方案中，本文所述片剂中的一种或多种填充剂/粘合剂/稀释剂占总片剂重量的约50重量％至约65重量％。在一些实施方案中，本文所述片剂中的一种或多种填充剂/粘合剂/稀释剂占总片剂重量的约45重量％、约50重量％、约55重量％、约60重量％、约65重量％或约70重量％。在一些实施方案中，本文所述片剂中的一种或多种填充剂/粘合剂/稀释剂占总片剂重量的约58重量％。在一些实施方案中，占总片剂重量的小于70重量％、小于65重量％、小于60重量％、小于55重量％或小于50重量％的包括一种或多种填充剂/粘合剂/稀释剂。在一些实施方案中，占总片剂重量的小于60重量％的包括一种或多种填充剂/粘合剂/稀释剂。

在一些实施方案中，片剂包含一种或多种崩解剂。崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉羟乙酸钠、veegum HV、甲基纤维素、琼脂、膨润土、纤维素、羧甲基纤维素及其任意组合。在一些实施方案中，片剂包含交联聚维酮。

在一些实施方案中，本文所述片剂中的一种或多种崩解剂占总片剂重量的约2重量％至约30重量％。在一些实施方案中，本文所述片剂中的一种或多种崩解剂占总片剂重量的约5重量％至约20重量％。在一些实施方案中，本文所述片剂中的一种或多种崩解剂占总片剂重量的约10重量％至约20重量％。在一些实施方案中，本文所述片剂中的一种或多种崩解剂占总片剂重量的约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％或约20重量％。在一些实施方案中，本文所述片剂中的一种或多种崩解剂占总片剂重量的约15重量％。在一些实施方案中，占总片剂重量的小于20重量％的包括一种或多种崩解剂。

在一些实施方案中，片剂包含一种或多种润滑剂。润滑剂选自滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇以及它们的任意组合。在一些实施方案中，片剂包含硬脂酸镁。

在一些实施方案中，本文所述片剂中的一种或多种润滑剂占总片剂重量的约0.1重量％至约5重量％。在一些实施方案中，本文所述片剂中的一种或多种润滑剂占总片剂重量的约0.1重量％至约2重量％。在一些实施方案中，本文所述片剂中的一种或多种润滑剂占总片剂重量的约0.1重量％至约1重量％。在一些实施方案中，本文所述片剂中的一种或多种润滑剂占总片剂重量的约0.1重量％、约0.2重量％、约0.3重量％、约0.4重量％、约0.5重量％、约0.6重量％、约0.7重量％、约0.8重量％、约0.9重量％或约1重量％。在一些实施方案中，本文所述片剂中的一种或多种润滑剂占总片剂重量的约0.5重量％。在一些实施方案中，占总片剂重量的小于2重量％的包括一种或多种润滑剂。在一些实施方案中，占总片剂重量的小于1重量％的包括一种或多种润滑剂。

在一些实施方案中，片剂包含一种或多种助流剂。助流剂是添加到粉末中以改善其流动性的物质。助流剂的实例包括硬脂酸镁、胶体二氧化硅、淀粉和滑石。在一些实施方案中，片剂包含胶体二氧化硅。

在一些实施方案中，本文所述片剂中的一种或多种润滑剂占总片剂重量的约0.1重量％至约5重量％。在一些实施方案中，本文所述片剂中的一种或多种润滑剂占总片剂重量的约0.1重量％至约2重量％。在一些实施方案中，本文所述片剂中的一种或多种润滑剂占总片剂重量的约0.5重量％至约1.5重量％。在一些实施方案中，本文所述片剂中的一种或多种润滑剂占总片剂重量的约0.1重量％、约0.2重量％、约0.3重量％、约0.4重量％、约0.5重量％、约0.6重量％、约0.7重量％、约0.8重量％、约0.9重量％、约1重量％、约1.1重量％、约1.2重量％、约1.3重量％、约1.4重量％、约1.5重量％、约1.6重量％、约1.7重量％、约1.8重量％、约1.9重量％或约2重量％。在一些实施方案中，本文所述片剂中的一种或多种润滑剂占总片剂重量的约1重量％。在一些实施方案中，占总片剂重量的小于2重量％的包括一种或多种润滑剂。在一些实施方案中，占总片剂重量的小于1.5重量％的包括一种或多种润滑剂。

额外的赋形剂

在一些实施方案中，本文所述的片剂包含额外的赋形剂，包括但不限于缓冲剂、助流剂、防腐剂和着色剂。额外的赋形剂诸如填充剂、张力剂和螯合剂也在实施方案的范围内。

缓冲剂的非限制性实例包括但不限于碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化镁、乳酸镁、葡萄糖酸镁、氢氧化铝、氢氧化铝/碳酸氢钠共沉淀物、氨基酸和缓冲液的混合物、甘氨酸铝和缓冲液的混合物、氨基酸的酸式盐和缓冲液的混合物、以及氨基酸的碱式盐和缓冲液的混合物。额外的缓冲剂包括柠檬酸钠、酒石酸钠、醋酸钠、碳酸钠、聚磷酸钠、聚磷酸钾、焦磷酸钠、焦磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸三钠、磷酸三钾、醋酸钠、偏磷酸钾、氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、硅酸镁、醋酸钙、甘油磷酸钙、氯化钙、氢氧化钙、乳酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙和其他钙盐。

在一些实施方案中，本文所述的片剂包含防腐剂。防腐剂包括抗菌剂、抗氧化剂和增强无菌性的试剂。示例性的防腐剂包括抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、BHA、BHT、柠檬酸、异抗坏血酸、富马酸、苹果酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、对羟基苯甲酸酯类(甲基-、乙基-、丁基-)、苯甲酸、山梨酸钾、香草醛等。

在一些实施方案中，本文所述的片剂包含着色剂，用于所得液体形式的识别和/或美学目的。合适的着色剂示例性地包括FD&C红色3号、FD&C红色20号、FD&C红色40号、FD&C黄色6号、FD&C蓝色2号、D&C绿色5号、D&C橙色5号、焦糖、氧化铁以及它们的混合物。

在片剂实施方案中考虑了额外的赋形剂。这些额外的赋形剂是基于功能和与本文所述片剂组合物的相容性来选择的，并且可在例如Remington:The Science and Practiceof Pharmacy，第19版(Easton,PA:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，(Easton,PA:Mack Publishing Co 1975)；Liberman,H.A.和Lachman,L.编辑，Pharmaceutical Dosage Forms(New York,NY:MarcelDecker 1980)；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版(Lippincott Williams&Wilkins 1999)中找到，它们的全部内容通过引用并入本文。

在进一步的实施方案中，本文所述的片剂是包衣片剂，诸如肠溶片、糖衣片或薄膜包衣片。

在一个实施方案中，单个单位剂量还包括薄膜包衣，其在口服或与稀释剂接触时崩解。在一个实施方案中，这些制剂通过常规技术制造。

压制片剂是通过压实上述散装混合制剂制备的固体剂型。在各种实施方案中，设计成在口中溶解的压制片剂将包括一种或多种调味剂。在其他实施方案中，压制片剂将包括包裹最终压制片剂的薄膜。在一些实施方案中，薄膜包衣有助于患者的依从性(例如，包衣或糖包衣)。包含/>的薄膜包衣通常占片剂重量的约1％至约5％。在其他实施方案中，压制片剂包括一种或多种赋形剂。

本文提供了薄膜包衣片剂剂型，其包含：活性成分(例如化合物A-HCl)和一种或多种压片赋形剂的组合，以形成片剂芯，随后对片剂芯进行包衣。使用常规的压片工艺生产片剂芯，随后进行压制和包衣。

肠溶包衣是抵抗胃酸作用但在肠内溶解或崩解的包衣。

在一方面，本文公开的口服固体剂型包括肠溶包衣。肠溶包衣包括以下中的一种或多种：邻苯二甲酸醋酸纤维素、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素(及其琥珀酸酯和邻苯二甲酸酯型)、苯乙烯马来酸共聚物、聚甲基丙烯酸/丙烯酸共聚物、羟乙基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、醋酸纤维素四氢邻苯二甲酸酯、丙烯酸树脂、虫胶。

肠溶包衣是置于片剂、药丸、胶囊、丸剂、珠剂、颗粒剂、颗粒等上的包衣，这样其在到达小肠之前不会溶解。

糖衣片剂是被糖包衣包裹的压制片剂，糖衣可有利于掩盖令人不快的味道或气味，并保护片剂不被氧化。

薄膜包衣片剂是用水溶性材料的薄层或薄膜覆盖的压制片剂。薄膜包衣包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸醋酸纤维素。薄膜包衣具有与糖包衣相同的一般特性。多重压制片剂是通过多于一次的压制循环制成的压制片剂，包括分层片剂和压包衣或干包衣片剂。在一些实施方案中，片剂用水溶性、pH非依赖性薄膜包衣进行包衣，该包衣允许立即崩解以快速、主动释放(例如Opadry产品)。

片剂中的剂量

在一些实施方案中，片剂中化合物A-HCl或其溶剂化物的量为约5mg至约100mg。在一些实施方案中，片剂中化合物A-HCl或其溶剂化物的量为约5mg至约80mg。在一些实施方案中，片剂中化合物A-HCl或其溶剂化物的量为约5mg至约60mg。在一些实施方案中，片剂中化合物A-HCl或其溶剂化物的量为约10mg至约40mg。

在一些实施方案中，片剂中化合物A-HCl或其溶剂化物的量为约10mg。在一些实施方案中，片剂中化合物A-HCl或其溶剂化物的量为约20mg。在一些实施方案中，片剂中化合物A-HCl或其溶剂化物的量为约30mg。在一些实施方案中，片剂中化合物A-HCl或其溶剂化物的量为约40mg。在一些实施方案中，片剂中化合物A-HCl或其溶剂化物的量为约50mg。在一些实施方案中，片剂中化合物A-HCl或其溶剂化物的量为约60mg。在一些实施方案中，片剂中化合物A-HCl或其溶剂化物的量为约70mg。在一些实施方案中，片剂中化合物A-HCl或其溶剂化物的量为约80mg。

给药方法和治疗方案

在一个实施方案中，本文公开的药物组合物用作治疗哺乳动物的将受益于调节生长抑素活性的疾病或病症的药物。在需要这种治疗的哺乳动物中治疗本文所述疾病或病症中的任一者的方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的包含化合物A的药物组合物或它们的药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，施用含有本文所述化合物A的组合物用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗应用中，将组合物以足以治愈或至少部分抑制疾病或病症的症状中的至少一者的量施用于已经患有该疾病或病症的患者。该用途的有效量取决于疾病或病症的严重程度和病程、既往治疗、患者的健康状况、体重和对药物的反应，以及主治医生的判断。治疗有效量任选地通过包括但不限于剂量递增和/或剂量范围临床试验的方法来确定。

然而，一般而言，用于成人治疗的剂量通常在每天约10mg至约100mg化合物A的范围内。在一个实施方案中，所需剂量方便地以单剂量施用或以分剂量同时或适当间隔施用，例如每天两次、三次、四次或更多次。

在前述方面中的任一者中，进一步的实施方案包括有效量的化合物的单次施用，包括化合物每天施用一次的进一步的实施方案。

实施例

以下实施例仅用于说明目的，并不限制本文提供的权利要求的范围。

实施例1：口服胶囊

代表性胶囊如下表1所描述。

表1.

^a针对测定和水分、氯化物和异丙醇含量校正的量；

^b基于混合测定调整的胶囊填充重量；

^c由红色氧化铁、二氧化钛和明胶组成。

热熔制粒胶囊的制造工艺的代表性描述如下：

第1阶段：高剪切湿法制粒：将维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)熔化。将化合物A-HCl、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅装入高剪切湿法制粒机中并混合。将熔化的维生素E TPGS喷射到制粒组分上。

第2阶段：研磨：使用适当大小的筛子通过筛选研磨机研磨湿法制粒。

第3阶段：混合：使用适当大小的筛子筛分硬脂酰富马酸钠。将研磨的制粒与硬脂酰富马酸钠一起装入扩散混合器(翻滚)中并混合。

第4阶段：封装：将10mg胶囊自动封装在2号明胶胶囊中。

实施例2：喷雾干燥的固体分散体

用15重量％的化合物A-HCl制备喷雾干燥的固体分散体：15/85的化合物A-HCl/HPMCAS-M和15/85的化合物A-HCl/PVP VA64制剂。使用BLD-150(干燥气体容量为150kg/h的弯曲实验室干燥器)完成制造。改变的参数为HPMCAS-M SDD制剂的溶液固体装载量(以帮助减少喷嘴须状物)和PVP VA64 SDD的干燥器出口温度(以消除临床制造过程中可能出现的波动风险)。最初的工艺参数筛选计划规定使用较大孔口喷嘴制造降低干燥器出口温度的条件，以产生较大的颗粒，然而，基于第一次喷雾的结果，确定达到所需溶液流速所需的雾化压力太低，无法使用较大孔口完全雾化溶液。由于干燥器出口温度往往比溶液流速具有更大的可变性，参数屏幕被转移到专注于单独降低干燥器出口温度的风险，同时确保液滴完全雾化。干燥器出口温度变化会影响SDD中的残留溶剂水平，从而会影响物理和化学稳定性。所有喷雾都以良好的产率成功完成，表明两种制剂都有强大的加工空间。

15/85的化合物A HPMCAS-M SDD制剂制造细节

喷射三个子批次的15/85的化合物A-HCl/HPMCAS-M SDD，以探索制造加工空间，并为临床试验制造做准备。首先以10重量％的固体喷射子批次，在溶液上约45分钟后观察到显著的喷嘴须状物，其似乎影响喷雾羽流。

将该溶液稀释至8重量％，并以1小时的持续时间制造一个子批次，以确保减少须状物。在溶液中约50分钟后，在该批次中观察到非常少量的须状物，但似乎不影响雾化羽流，并且选择8重量％的固体装载量。

在所有喷雾过程中，冷却水以2GPM和约7℃流过喷雾干燥器的盖子，以保持盖子冷却并防止粘连和褐变。在整个制造过程中没有观察到显著的盖子堆积或褐变。在喷雾之间不进行清洁，所有的喷雾都是在制造批次2A和2C之前从一种添加了额外溶剂的溶液中完成的。用于所有三个子批次的制造参数的总结如表2所示。

表2.15/85的化合物A-HCl/HPMCAS-M SDD的制造总结。

¹干燥产率计算为收集的SDD样品和干燥散装品除以喷射的固体的量。

15/85的化合物A-HCl/PVP VA64 SDD制剂制造细节

15/85的化合物A-HCl/PVP VA64 SDD制剂的工艺参数筛选喷雾和FPN示范批次也已完成。改变干燥器出口温度，以降低工艺参数可变性的风险，为临床试验制造做准备。

工艺空间受到最高干燥器出口温度、干燥器出口温度和最低所需溶液流速的限制。规定最高入口温度为160℃，以避免SDD在喷雾干燥器盖上粘附或褐变，以及最低流速设定为100g/min，以确保足够的产量。分别选择最低和最高干燥器出口温度分别为40℃和65℃，以确保颗粒充分干燥，且干燥器出口温度不会高于湿颗粒的Tg。

PVP VA64制剂的工艺参数筛选喷雾通过改变干燥器出口温度探索了制造空间。这允许研究干燥器相对饱和度对颗粒残留溶剂含量、形态、密度和稳定性的影响。

冷却水以2GPM和约7℃流过所有喷雾，以防止盖子堆积和褐变，但两者都未被注意到。在所有三个制造过程中都没有观察到喷嘴须状物。所有喷雾都是从一种溶液中完成的。每个子批次的制造细节总结在表3中。

表3.15/85化合物A-HCl*/PVP VA64 SDD工艺参数

*化合物A-HCl以游离碱为基础配制。

¹干燥产率计算为收集的SDD样品和干燥散装品除以喷射的固体的量。

SDD表征

颗粒性质:测量每批次化合物A-HCl SDD的粒度分布、堆积密度和振实密度。HPMCAS-M SDD具有更大的颗粒尺寸，这是意料之中的，因为HPMCAS-M溶液比PVP VA64溶液更粘稠，对于给定的喷嘴配置，这会导致更大的液滴。批号2B溶液中增加的固体装载量导致颗粒比批号2A和2C的更大，这也是由于喷雾溶液的粘度更高。正如所料，所有PVPVA-64批次的粒度分布相似。

2A和2C的堆积密度和振实密度相似，而批次2B可能由于颗粒较大而具有略低的密度。所有PVPVA-64批次的堆积密度和振实密度都相似，表明干燥器出口温度对粉末性质的影响是一个稳健的过程。

残留溶剂和水含量：分别用GC法和KF法测定了六种SDD中残留的甲醇和水。二次干燥后，所有SDD含有低于ICH指南的0.3重量％的残留甲醇，表明在40℃/15％相对湿度下充分干燥。

通过SEM得到的形态：所有六种SDD的颗粒形态通过SEM评估。每种SDD显示出典型的形态，没有不规则颗粒的迹象，表明在所有测试条件下充分雾化。HPMCAS-M颗粒主要是塌陷的球体，而PVP VA64 SDD包含更大比例的球形颗粒。

通过PXRD得到的结晶度：使用PXRD对所有六种SDD的结晶度进行了评估。所有SDD通过PXRD都是无定形的，如没有尖锐的衍射峰所证明的。

通过DSC得到的热特性：所有六种SDD都通过调制DSC表征。结果列于表4。制造的SDD通过DSC都是无定形的和均质的，如在和反向热信号中存在单一玻璃化转变所证明的。两种制剂在Tg后都没有显示出结晶的迹象，表明两种制剂在这些温度下化合物A的结晶倾向低。此外，相对于环境温度，两种制剂都显示出高Tg，表明在干燥条件下的低物理稳定性风险。PVP VA64制剂需要包装以降低湿度。

表4.通过DSC测量的六个批次的片剂热特性。

总结

物理稳定性观察：PVP VA64 SDD在储存3个月(40℃/75％相对湿度敞开)后出现潮解，观察到晶体。建议使用干燥剂储存。HPMCAS-M SDD在40℃/75％相对湿度敞开条件下保持物理稳定达6个月。

化学稳定性观察：HPMCAS-M制剂稳定性中可能的酸催化降解。PVP VA64制剂也有一些降解，但不如HPMCAS-M SDD显著。出于对物理稳定性的考虑，PVPVA SDD需要进行包装。

选择15重量％的化合物A/PVP VA64作为主要的SDD制剂。

12个月稳定性：15％的化合物A-HCl/PVP-VA64 SDD

将12个月的SDD样品与干燥剂一起在5℃、25℃/60％相对湿度和40℃/75％相对湿度下保存。立即制备和分析用于卡尔费休滴定的水分析样品；将剩余的样品真空干燥过夜，以去除残留的水分并保持SDD的物理状态，用于进一步的表征。用于表征的分析测试列表包括：外观、卡尔费休滴定的水含量、粉末X射线衍射(PXRD)、扫描电子显微镜(SEM)、通过调制差示扫描量热法(mDSC)的热表征、通过微型离心机(MCT)测试的溶出性能、通过HPLC的测定和相关物质。

对12个月SDD稳定性样品进行PXRD分析得出结论：在每种稳定性条件下储存12个月的样品中没有结晶的迹象。

对12个月SDD稳定性样品进行SEM分析得出结论：在12个月的所有稳定性条件下均未观察到颗粒融合。在每种稳定性条件下储存12个月的样品中没有结晶的迹象。

对12个月SDD稳定性样品进行SEM分析得出结论：在12个月的所有稳定性条件下均未观察到颗粒融合。在每种稳定性条件下储存12个月的样品中没有结晶的迹象。

对12个月SDD稳定性样品进行mDSC分析得出结论：对保存在5℃下的12个月SDD样品的重复分析得到了不可重现的温谱图，目前还不知道导致这一结果的原因。通过所有其他表征技术确定5℃样品是物理稳定的。在25℃/60％相对湿度和40℃/75％相对湿度下保存12个月的SDD样品下显示出单一的、可重现的124℃至125℃的Tg，支撑了SDD与干燥剂一起在这些条件下储存12个月后仍稳定的结论。

对12个月SDD稳定性样品的MCT溶出分析得出结论：12个月稳定性样品的非下沉溶出性能与储存在-20℃下的初始(t₀)样品一致。

35/65的化合物A-HCl/PVP VA64 SDD制剂制造细节

用35重量％的化合物A-HCl制备喷雾干燥的固体分散体：35/65的化合物A-HCl/PVP VA64制剂。

使用SD-180实验室干燥器完成SDD的制造。使用粘合剂对流干燥器完成二次干燥。制造细节总结于表5。

喷雾成功完成，产率很高。

表5.35/65化合物A-HCl*/PVP VA64 SDD工艺参数

参数	值
		收集的散装SDD(g)	2796
溶液中的固体装载量(重量％)	10.8
		溶剂	甲醇
喷雾器	带压力漩涡的SD-90
		雾化压力(psig)	320
溶液流量(g/min)	115
		干燥气体速率	80
干燥器入口温度(℃)	100
		干燥器出口温度(℃)	45
冷凝器设定值(℃)	-20
		散装二次托盘干燥	40℃/环境压力下48小时

*化合物A-HCl以游离碱为基础配制

实施例3：口服片剂

代表性的10mg、20mg、30mg、40mg和60mg喷雾干燥的分散体片剂列于表6、表7、表8、表9、表10、表11、表12和表13中。

用于制备片剂的典型赋形剂包括：微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮、胶体二氧化硅、硬脂酸镁和Opadry白色03K184116(薄膜包衣)。

表6.代表性的10mg喷雾干燥的分散体片剂。

^a喷雾干燥工艺中干燥时去除的甲醇。

^b由羟丙甲纤维素2910、二氧化钛和三醋酸甘油酯组成。

^c薄膜包衣工艺中干燥时去除的纯化水。

表7.代表性的20mg喷雾干燥的分散体(HPMCAS-M)片剂。

表8.代表性的20mg喷雾干燥的分散体(PVPVA 64)片剂。

/>

表9.额外代表性的20mg喷雾干燥的分散体片剂。

表10.代表性的30mg和40mg喷雾干燥的分散体(PVPVA 64)片剂。

表11.额外代表性的40mg喷雾干燥的分散体(PVPVA 64)片剂。

表12.代表性的60mg喷雾干燥的分散体(PVPVA 64)片剂。

表13.额外代表性的60mg喷雾干燥的分散体(PVPVA 64)片剂。

/>

表14.示例性的喷雾干燥的分散体片剂。

SDD片剂的制造工艺的代表性非限制性描述如下：

第1阶段：喷雾干燥：将化合物A-HCl和共聚维酮溶解在MeOH中。将溶液喷雾干燥。收集喷雾干燥的分散体(化合物A-HCl SDD)。

第2阶段：滚压机压实：混合由化合物A-HCl SDD、填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂组成的制粒混合物。在一些实施方案中，制备并混合由化合物A-HCl SDD、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、胶体二氧化硅组成的制粒混合物。将硬脂酸镁的制粒内部分过筛并添加到制粒混合物中。将得到的混合物混合。将制粒混合物装入滚压机的料斗中，并压实成带状物。使用在线振动研磨机将带状物穿过筛网，以打碎带状物并研磨成颗粒。

在一些实施方案中，制粒混合物包含约20％至约35％(最终片剂重量的重量/重量)的化合物A-HCl SDD。在一些实施方案中，制粒混合物包含约21％、约22％、约28％、29％、约33％、约34％(最终片剂重量的重量/重量)的化合物A-HCl SDD。在一些实施方案中，化合物A-HCl SDD包括15/85的化合物A-HCl/HPMCAS-M、15/85化合物A-HCl/PVPVA64或35/65的化合物A-HCl/PVPVA64SDD。

第3阶段：混合：将颗粒内物质与颗粒外赋形剂混合。颗粒外赋形剂包括一种或多种选自填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂的赋形剂。颗粒外组分包括微晶纤维素、交联聚维酮、胶体二氧化硅。使用适当大小的筛子筛分颗粒外润滑剂硬脂酸镁，然后将其添加到混合物中并混合。

第4阶段：压制：最终的混合物被压制成片剂。

第5阶段：锅包衣：Opadry White 03K18416的薄膜包衣混悬液在纯化水中制备，片剂在多孔包衣锅中用Opadry White 03K18416包衣。

实施例4：犬体内制剂性能的评估

研究设计

评估犬体内两种条件*：+Pg预处理(模拟人的空腹胃，pH 1-2)和-Pg预处理(模拟人服用PPI或抗酸剂，pH 3-5)。(*：每个条件之间有1周的清除期；Pg＝五肽胃泌素。)

化合物A-HCl溶液

N＝4只免疫犬。载体：丙二醇。条件：-Pg。

化合物A-HCl HMG胶囊

N＝4只免疫犬。条件：+Pg、-Pg。

化合物A-HCl喷雾干燥的分散体片剂：PVPVA

N＝6只免疫雄性犬，共2组。条件：+Pg、-Pg。

本研究的结果列于表15和表16。

表15.化合物A-HCl的制剂的犬药代动力学评价

如表15和图2所示，HMG胶囊制剂在未用五肽胃泌素预处理的犬中表现不佳，而喷雾干燥的分散片剂表现较好；对于HMG胶囊制剂，不含五肽胃泌素的AUC仅为含五肽胃泌素的AUC的11％(98.2ng*h/mL，相比于917ng*h/mL)。相比之下，不含五肽胃泌素的PVPVA SDD片剂制剂的AUC分别是含五肽胃泌素的185％和124％。这些数据表明，PVPVA SDD片剂在高胃pH环境下更优(例如，在服用PPI或抗酸剂的受试者中)。

表16.化合物A-HCl的60mg 35/65PVP-VA SDD片剂的犬药代动力学评价

实施例5：评估化合物A的两种制剂的相对生物利用度、性能和安全性的I期、多队列、单剂量研究

该研究在多达3个队列中进行，每个队列都有一个特定的主要目标：

队列1：为了表征通过化合物A-HCl盐的喷雾干燥的分散体(SDD)制备的10mg片剂的性能。

队列2：为了评估10mg SDD片剂与化合物A-HCl热熔制粒(HMG)制剂(10mg胶囊)相比的相对生物利用度。为了确定食物施用时间对低剂量10mg SDD片剂的药代动力学的影响。

队列3：为了确定食物施用时间对SDD片剂的药代动力学和剂量高于20mg时的剂量比例的影响。为了确定可在短的给药后禁食持续时间内产生充分的全身暴露的最佳给药方案。

研究设计：

多达三十六(36)名健康男性和女性受试者入组。队列1至2各由四个周期组成，队列3由三个周期组成。

队列1：

对SDD片剂进行了评价。每个队列中多达十二(12)名健康男性和女性受试者入组。队列1由4个周期组成：在第1周期，向受试者施用质子泵抑制剂(兰索拉唑，15mg BID，连续3天(从第3天开始)，餐前至少30分钟口服，早晚各一次)。在第四天(研究的第1天)，禁食的受试者将在服用20mg化合物A(2×10mg SDD片剂)前60分钟服用最后一剂兰索拉唑(15mg)。在第2周期，向禁食的受试者施用20mg化合物A(2×10mg的SDD片剂)。在第3周期，向禁食的受试者施用20mg化合物A(2×10mg的SDD片剂)和高脂肪、高热量膳食。在第4周期，禁食的受试者将服用高达80mg的化合物A(高达8×10mg的SDD片剂)。基于第2周期的药代动力学数据选择实际剂量。

对于第1周期：在给药前的晚上(第-1天)，向受试者施用15mg兰索拉唑的晚间剂量，在施用兰索拉唑后至少30分钟提供晚餐，然后要求他们在第-1天禁食过夜(≥10小时)。在第1天，在施用化合物A(2×10mg SDD片剂)前至少60分钟，向他们施用15mg兰索拉唑的早晨剂量(最后剂量)。受试者在服用化合物A后继续禁食2小时，之后允许他们摄入标准膳食。

对于第2周期：要求受试者在第7天禁食过夜(≥10小时)。在第8天，口服施用20mg化合物A(2×10mg SDD片剂)。受试者在服用化合物A后继续禁食2小时，之后允许他们摄入标准膳食。

对于第3周期：要求受试者在第14天禁食过夜(≥10小时)。在第15天，他们被允许在30分钟内摄入高脂肪、高热量的食物。在完成膳食摄入后，施用化合物A(2×10mg SDD片剂)(在膳食开始后不超过30分钟)。在施用化合物A后至少4小时内不提供额外的食物。

在第-1天前3天和整个研究期间，不允许受试者进行超过30分钟/天的剧烈锻炼。

在整个研究期间的预定时间进行药代动力学和安全性评估，包括不良事件(AE)监测、临床实验室检查、生命体征测量、12导联心电图、动态心电图和遥测监测(仅限第4周期)，以及体格检查。

队列2：

该队列由四个周期组成。在每个周期中，口服施用20mg化合物A(2×10mg SDD)的单剂量。

对于第1周期：要求受试者在第-1天禁食过夜(≥10小时)。在第1天，在施用20mg化合物A(2×10mg HMG胶囊；参考制剂)后2小时给予低脂膳食。

对于第2周期：要求受试者在第7天禁食过夜(≥10小时)。在第8天，在施用20mg化合物A(2×10mg SDD片剂；测试制剂)后2小时给予他们低脂膳食。

对于第3周期：要求受试者在第14天禁食过夜(≥10小时)。在第15天，在施用20mg化合物A(2×10mg SDD片剂)后1小时给予它们低脂膳食。

对于第4周期：要求受试者在第21天禁食过夜(≥10小时)。在第22天，在施用20mg化合物A(2×10mg SDD片剂)后0.5小时给予它们低脂膳食。

最后一次研究访问发生在第29天。在第-1天前3天和整个研究期间，不允许受试者进行超过30分钟/天的剧烈锻炼。在整个研究期间的预定时间进行药代动力学和安全性评估，包括不良事件(AE)监测、临床实验室检查、生命体征测量、12导联心电图和体格检查。

队列3：

该队列由三个周期组成。在每个周期，口服单剂量的化合物A SDD(40mg、60mg或80mg)(4×10mg SDD片剂、6×10mg SDD片剂或8×10mg SDD片剂)。化合物A的每次剂量之间有至少10天的清除周期。

对于第1周期：要求受试者在第-1天禁食过夜(≥10小时)。在第1天，在施用40mg化合物A(4×10mg SDD片剂)后1小时给它们标准膳食。

对于第2周期：要求受试者在第10天禁食过夜(≥10小时)。在第11天，在施用80mg化合物A(8×10mg SDD片剂)后1小时或2小时给予他们标准膳食。进餐的时间(化合物A施用后1小时或2小时)取决于在周期1中测定的平均AUC_0-24。

对于第3周期：要求受试者在第20天禁食过夜(≥10小时)。在第21天，在施用60mg或80mg化合物A(6×10mg SDD片剂或8×10mg SDD片剂)后1小时或4小时给予他们标准膳食。标准膳食的剂量和时间取决于周期2中测定的平均AUC_0-24。

最后一次研究访问发生在第29天。受试者在第-1天前3天和整个研究期间不得进行超过30分钟/天的剧烈锻炼。在整个研究期间的预定时间进行药代动力学和安全性评估，包括不良事件(AE)监测、临床实验室检查、生命体征测量、12导联心电图和体格检查。

研究人群：

多达36名年龄在18岁至55岁(含)之间的健康男性或女性受试者入组。仅针对队列2，筛选时年龄在18岁至65岁(含)的男性和女性受试者。

纳入标准

每名受试者必须满足以下所有入选标准才能参加研究：筛选时年龄在18岁至55岁(含)之间的男性和女性受试者。仅针对队列2，筛选时年龄在18岁至65岁(含)的男性和女性受试者。身体质量指数(BMI)为18kg/m²至30kg/m²(含)。愿意避免剧烈的、不习惯的锻炼和运动，这种运动定义为在第-1天前3天和整个研究期间每天超过30分钟。如果受试者是异性恋或双性恋女性，她必须没有生育能力，或者必须同意使用一种高效或两种临床上可接受的避孕方法。

排除标准

符合以下标准中的任一者的健康受试者将被排除在本研究之外：用化合物A预治疗。任何不受控制的或活跃的主要全身性疾病，其使得参与研究不安全或可能干扰研究终点的评估。除了在过去5年内经过充分治疗的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌外，有恶性肿瘤病史或存在恶性肿瘤。活动性急性或慢性感染。在研究药物首次给药前的过去60天或5个半衰期(以较长者为准)内使用任何研究药物。入院前48小时内使用烟草和/或含尼古丁的产品、娱乐性药物或酒精，并同意在整个研究过程中不使用。筛选前有小于1年的酒精滥用和/或其他药物成瘾史或目前情况。在第-1天的前14天内使用了任何处方或非处方(OTC)药物或替代药品。在第-1天之前48小时内，以及在所有后续周期的每个登记日之前的48小时内，使用含咖啡因的饮料或食物。在筛选前7天内直到完成研究评估摄入了含有罂粟籽的食物。服用中度或强CYP3A4抑制剂或诱导剂。在第1天前3天和整个研究期间，进行超过30分钟/天的剧烈锻炼。入院前3个月内血液流失≥500mL或捐献过血液。淀粉酶和/或脂肪酶水平＞2×ULN，丙氨酸氨基转移酶(ALT)和/或天冬氨酸氨基转移酶(AST)＞2×ULN，总胆红素＞1.5×ULN(已知吉尔伯特综合征的情况除外)，和/或血清肌酐高于正常值上限。对研究药物中任何赋形剂的过敏反应史。人类免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)或丙型肝炎抗体(HCV-Ab)筛查呈阳性，或有阳性结果史。血清妊娠试验呈阳性或正在哺乳期的女性受试者。仅针对队列1，受试者被归类为CYP2C19代谢不良者或超快速代谢者。

测试产品、剂量和施用方式：

10mg片剂(SDD)。根据给定周期/队列中规定的剂量用水吞服多片片剂。

参考疗法、剂量和施用方式：

10mg HMG胶囊制剂用作参考制剂。根据给定周期/队列中规定的剂量用水吞服多粒胶囊。

血浆药代动力学参数：

收集血液药代动力学样品以评价化合物A的血浆浓度。

计算了化合物A的药代动力学参数，以下内容如下表所示：0小时至24小时的血浆浓度曲线下面积(AUC_0-24)、最大血浆浓度(C_max)、达到最大血浆浓度的时间(T_max)；

结果

该临床试验的结果表明，质子泵抑制剂的共同施用对SDD片剂施用时观察到的药代动力学只有很小的影响，SDD片剂实现了更短的禁食时间，SDD片剂提供了更好的剂量比例药代动力学。

队列1的结果列于表17。

表17.来自队列1的结果

报告了T_max的中值和范围。报告了P4/P2比率的平均值和范围。所有剂量均在隔夜禁食和施用后2h禁食时施用。食物：高脂肪餐。

队列1(SDD 10mg×2，不同条件下)：观察到的有和没有PPI的暴露具有相当的可比性。队列1(SDD 10mg×2与10mg×6)：观察到暴露的相对剂量比例增加。

与SDD片剂相比，HMG胶囊未观察到暴露的相对剂量比例增加。参见图1。从之前的临床研究中获得的HMG胶囊的剂量比例数据如表18所示。

表18.对比数据：单剂量后(给药后4h禁食)观察到HMG胶囊制剂的剂量比例。

显示的数据是平均值±标准偏差

队列2的结果列于表19。

表19.来自队列2的结果

所有剂量均隔夜禁食施用。

队列2(SDD 10mg×2与HMG，不同给药后禁食持续时间下)：SDD片剂似乎并不比HMG胶囊具有更好的暴露，并且两种制剂相对具有可比性。对于SDD片剂，给药后禁食1小时后的AUC_0-24(吸收程度的量度)降至给药后禁食2小时后的82％，这是暴露相对较小的下降。

在之前完成的临床研究中，与SDD片剂在不同给药后禁食持续时间方案下的表现相比，HMG胶囊在不同给药后禁食持续时间方案下表现不佳。向12名受试者(N＝4名男性，N＝8名女性)施用20mg剂量(10mg HMG胶囊×2)后获得的药代动力学数据列于表20。

表20.对比数据：不同给药后禁食持续时间下的HMG胶囊性能

对于HMG胶囊制剂，注意到给药后1小时禁食与给药后2小时禁食相比，吸收程度损失约30％。

在II期临床研究中评估了禁食2h的HMG胶囊。1小时的禁食比2小时的禁食更可取。与禁食2小时相比，禁食1小时仅观察到AUC_(0-24)损失18％。SDD 1h禁食将用于III期。重要的是，SDD片剂似乎比HMG胶囊具有更好的剂量比例，允许在III期临床研究中施用3.0倍剂量(即60mg)。

这里描述的实施例和实施方案仅用于说明的目的，并且本领域技术人员建议的各种修改或更改将被包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。

Claims (48)

1.一种喷雾干燥的固体分散体，所述喷雾干燥的固体分散体包含：

(a)3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和

(b)药学上可接受的聚合物；

其中3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物分散在由所述药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中。

2.如权利要求1所述的喷雾干燥的固体分散体，其中：

所述药学上可接受的聚合物具有高玻璃化转变温度(Tg)。

3.如权利要求1或权利要求2所述的喷雾干燥的固体分散体，其中：

所述药学上可接受的聚合物包括以下聚合物：任选地用烷基醚、烷基酯、邻苯二甲酸酯的任意组合官能化的纤维素；乙烯醇；醋酸乙烯酯；丙二醇；吡咯烷酮；乙烯基吡咯烷酮；氧化乙烯；氧化丙烯；甲基丙烯酸；甲基丙烯酸甲酯；乙二醇；乙二醇甘油酯；环氧乙烷；环氧丙烷；2-乙基-2-噁唑啉；马来酸；甲基乙烯基醚；乙烯基己内酰胺；或它们的组合。

4.如权利要求1或权利要求2所述的喷雾干燥的固体分散体，其中：

所述药学上可接受的聚合物是羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素乙酸酯、羟乙基乙基纤维素、聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚乙二醇聚丙二醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)、聚乙烯聚乙烯醇共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、由甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及聚乙二醇的单酯和二酯组成的聚乙二醇甘油酯、羟丙基纤维素、环氧乙烷和环氧丙烷嵌段的共聚物、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚(马来酸/甲基乙烯基醚)、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、环氧乙烷/环氧丙烷四官能嵌段共聚物、d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯或它们的组合。

5.如权利要求1或权利要求2所述的喷雾干燥的固体分散体，其中：

所述药学上可接受的聚合物是羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)或聚乙烯吡咯烷酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)。

6.如权利要求1或权利要求2所述的喷雾干燥的固体分散体，其中：

所述药学上可接受的聚合物是羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯M级(HPMCAS-M)。

7.如权利要求1或权利要求2所述的喷雾干燥的固体分散体，其中：

所述药学上可接受的聚合物是比率为6:4的聚乙烯吡咯烷酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA 64)。

8.如权利要求1至7中任一项所述的喷雾干燥的固体分散体，其中：

3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物与所述药学上可接受的聚合物的重量比为约1:10至约10:1。

9.如权利要求1至7中任一项所述的喷雾干燥的固体分散体，其中：

3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物与所述药学上可接受的聚合物的重量比为约1:1至约1:10。

10.如权利要求1至7中任一项所述的喷雾干燥的固体分散体，其中：

3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物与所述药学上可接受的聚合物的重量比为约1:4至约1:6。

11.如权利要求1至7中任一项所述的喷雾干燥的固体分散体，其中：

3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物与所述药学上可接受的聚合物的重量比为约1:1.5至约1:6。

12.如权利要求1至7中任一项所述的喷雾干燥的固体分散体，其中：

所述喷雾干燥的固体分散体包含至少约5重量％的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

13.如权利要求1至7中任一项所述的喷雾干燥的固体分散体，其中：

所述喷雾干燥的固体分散体包含至少约10重量％的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

14.如权利要求1至7中任一项所述的喷雾干燥的固体分散体，其中：

所述喷雾干燥的固体分散体包含约15重量％的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

15.如权利要求1至7中任一项所述的喷雾干燥的固体分散体，其中：

所述喷雾干燥的固体分散体包含约35重量％的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

16.如权利要求1至15中任一项所述的喷雾干燥的固体分散体，所述喷雾干燥的固体分散体还包含非水溶剂。

17.如权利要求16所述的喷雾干燥的固体分散体，其中所述非水溶剂选自叔丁醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸甲酯以及它们的混合物。

18.如权利要求16或权利要求17所述的喷雾干燥的固体分散体，其中所述非水溶剂选自甲醇、丙酮以及它们的混合物。

19.如权利要求16至18中任一项所述的喷雾干燥的固体分散体，其中所述非水溶剂是甲醇。

20.如权利要求1至19中任一项所述的喷雾干燥的固体分散体，其中3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物是基本上无定形的。

21.如权利要求1至20中任一项所述的喷雾干燥的固体分散体，其中3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物是3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物。

22.一种片剂，所述片剂包含：

权利要求1至21中任一项所述的喷雾干燥的固体分散体；

选自一种或多种稀释剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂、一种或多种助流剂的一种或多种药学上可接受的成分；和

任选的一种或多种薄膜包衣剂。

23.一种片剂，所述片剂包含：

分散在由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物；

选自一种或多种稀释剂、一种或多种崩解剂、一种或多种崩解助剂、一种或多种润滑剂、一种或多种助流剂的一种或多种药学上可接受的成分；和

任选的一种或多种薄膜包衣剂。

24.如权利要求23所述的片剂，其中所述分散在由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物是喷雾干燥的固体分散体。

25.如权利要求22至24中任一项所述的片剂，其中：

所述一种或多种药学上可接受的成分包括微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、氯化钠、1:1的氯化钠:氯化钾、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。

26.如权利要求22至25中任一项所述的片剂，其中所述片剂包含：

约2重量％至约20重量％的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物。

27.如权利要求22至25中任一项所述的片剂，其中所述片剂包含：

所述片剂包含约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％或约15重量％的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物。

28.如权利要求23至27中任一项所述的片剂，其中所述片剂包含约10重量％至约35重量％的由所述药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质。

29.如权利要求23至28中任一项所述的片剂，其中所述片剂包含：

约2重量％至约15重量％的分散在由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物，其中所述分散在所述聚合物基质中的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物约占所述片剂的约20重量％至约35重量％；

约40重量％至约80重量％的选自一种或多种稀释剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂、一种或多种助流剂的一种或多种药学上可接受的成分；和

任选的小于约5重量％的一种或多种薄膜包衣剂。

30.如权利要求23至24中任一项所述的片剂，其中所述片剂包含：

分散在由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中的约20重量％至约40重量％的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物的喷雾干燥的分散体；

选自一种或多种稀释剂、一种或多种崩解剂、一种或多种崩解助剂、一种或多种润滑剂、一种或多种助流剂的约60重量％至约80重量％的一种或多种药学上可接受的成分；和

任选的小于约5重量％的一种或多种薄膜包衣剂。

31.如权利要求30所述的片剂，其中：

所述喷雾干燥的分散体包含与羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)或聚乙烯吡咯烷酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)的聚合物基质比率为约15/85至约35/65的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物。

32.如权利要求23所述的片剂，其中所述片剂包含：

分散在由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物的约20重量％至约35重量％的喷雾干燥的分散体；

其中所述喷雾干燥的分散体包含与羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)或聚乙烯吡咯烷酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)的聚合物基质比率为约15/85至约35/65的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物；

选自微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、氯化钠、1:1的氯化钠:氯化钾、二氧化硅和硬脂酸镁的约60重量％至约80重量％的一种或多种药学上可接受的成分；

任选的小于约5重量％的一种或多种薄膜包衣剂。

33.如权利要求23至32中任一项所述的片剂，其中所述片剂包含：

分散在由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中的约20重量％、约21重量％、约22重量％、约23重量％、约24重量％、约25重量％、约26重量％、约27重量％、约28重量％、约29重量％、约30重量％、约31重量％、约32重量％、约33重量％、约34重量％或约35重量％的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物的喷雾干燥的分散体；

其中所述喷雾干燥的分散体包含与羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)或聚乙烯吡咯烷酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)的聚合物基质比率为约15/85或约35/65的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物；

选自一种或多种稀释剂、一种或多种崩解剂、一种或多种崩解助剂、一种或多种润滑剂、一种或多种助流剂的约60重量％至约80重量％的一种或多种药学上可接受的成分；和

任选的小于约5重量％的一种或多种薄膜包衣剂。

34.如权利要求23至32中任一项所述的片剂，其中所述片剂包含：

分散在由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中的约20重量％、约21重量％、约22重量％、约23重量％、约24重量％、约25重量％、约26重量％、约27重量％、约28重量％、约29重量％、约30重量％、约31重量％、约32重量％、约33重量％、约34重量％或约35重量％的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物的喷雾干燥的分散体；

其中所述喷雾干燥的分散体包含与羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)或聚乙烯吡咯烷酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)的聚合物基质比率为约15/85或约35/65的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物；

选自微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、氯化钠、1:1的氯化钠:氯化钾、二氧化硅和硬脂酸镁的约60重量％至约80重量％的一种或多种药学上可接受的成分；

任选的小于约5重量％的一种或多种薄膜包衣剂。

35.如权利要求22至34中任一项所述的片剂，其中：

所述片剂包含约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg或约80mg的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物。

36.如权利要求22至35中任一项所述的片剂，其中：

所述片剂包含约10mg的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物。

37.如权利要求22至35中任一项所述的片剂，其中：

所述片剂包含约20mg的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物。

38.如权利要求22至35中任一项所述的片剂，其中：

所述片剂包含约30mg的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物。

39.如权利要求22至35中任一项所述的片剂，其中：

所述片剂包含约40mg的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物。

40.如权利要求22至35中任一项所述的片剂，其中：

所述片剂包含约50mg的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物。

41.如权利要求22至35中任一项所述的片剂，其中：

所述片剂包含约60mg的3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物。

42.一种治疗人的肢端肥大症或神经内分泌肿瘤或两者的方法，所述方法包括向所述患有肢端肥大症或神经内分泌肿瘤的人口服施用权利要求22至41中任一项所述的片剂。

43.如权利要求42所述的方法，其中：所述片剂每天施用一次。

44.如权利要求42或权利要求43所述的方法，其中：所述片剂在餐前至少30分钟施用。

45.如权利要求43或权利要求44所述的方法，其中：所述片剂在餐前至少60分钟施用。

46.如权利要求42至45中任一项所述的方法，其中：所述片剂在饭前至少30分钟与一杯水一起空腹施用。

47.如权利要求42至46中任一项所述的方法，其中：3-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-(3,5-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-2-羟基-苄腈单盐酸盐或其溶剂化物的生物利用度基本上不受质子泵抑制剂、组胺H2受体拮抗剂或抗酸剂的共同给药的影响。

48.如权利要求42至47中任一项所述的方法，其中：所述片剂与质子泵抑制剂、组胺H2受体拮抗剂或抗酸剂共同施用。