CN116444407A - 一种含有簇状二硫键单元的化合物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种含有簇状二硫键单元的化合物及其合成方法和应用，包括具有通式I和通式II结构的化合物。本发明具有合成路线短、成本低、易于生产的特点，可用于多肽类或肽核酸类等药物的细胞内递送。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种含有簇状二硫键单元的化合物及其合成方法和应用。
背景技术
有效的细胞内递送是多肽类、肽核酸类和小核酸类等大分子药物实现治疗效果的关键性要素。研究发现，硫醇介导的细胞摄取是一种新颖且极具前景的方法，它利用二硫化合物与细胞表面硫醇的动态共价相互作用将亲水性药物输送到细胞内，随后，在细胞内通过谷胱甘肽实现摄取后的释放。二硫键单元分子量小，不带电荷，具备较好的生物相容性、高效、低毒、质量可控等优点。
目前，二硫化合物逐渐用于药物的递送研究，其中大多数以单一二硫化合物单元为主，递送效果有待进一步提高。研究发现二硫键单元的不同状态对动态硫交换速度有直接影响，比如二硫键的数量、排布方式以及二硫键的末端离去基团。因此，开发具有高效递送效果的二硫化合物充满挑战。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种含有簇状二硫键单元的化合物及其合成方法和应用，具有合成路线短、成本低、易于生产的特点，可用于多肽类或肽核酸类等药物的细胞内递送。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
一种含有簇状二硫键单元的化合物，包括具有通式I和通式II结构的化合物：
通式I中，n1是1-7；n2是2-5；R是任选取代的芳基、杂芳基、烷基；上述取代基在任何可及的位置连接；
通式II中，n1是1-7；n2是2-5；n3是1-5；R是任选取代的芳基、杂芳基、烷基；上述取代基在任何可及的位置连接。
优选地，通式I中，n1是1-7；n2是2-5；R是任选取代的C5-C15芳基，以及含有5或6个环原子的单杂芳基，杂原子独立地选自O、S、N；碳原子是杂芳环结构的连接点；任选取代的C1-C7烷基；上述取代基在任何可及的位置连接；
通式II中，n1是1-7；n2是2-5；n3是1-5；R是任选取代的C5-C15芳基，以及含有5或6个环原子的单杂芳基，杂原子独立地选自O、S、N；碳原子是杂芳环结构的连接点；任选取代的C1-C7烷基；上述取代基在任何可及的位置连接。
优选地，通式I中，n1是3-6；n2是2-3；R是没有取代基的苯基、萘基、吡啶基、嘌呤基、吲哚基、嘧啶基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；
通式II中，n1是3-6；n2是2-3；n3是3-4；R是没有取代基的苯基、萘基、吡啶基、嘌呤基、吲哚基、嘧啶基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
优选地，是下述化合物之一：
7-(3，4，5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酰胺基)庚酸；
6-(3，4，5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酰胺基)己酸；
5-(3，4，5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酰胺基)戊酸；
4-(3，4，5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酰胺基)丁酸；
3-(3，4，5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酰胺基)丙酸；
6-(3，4，5-三(2-(叔丁基二硫酰基)乙氧基)苯甲酰胺基)己酸；
7-(3，5-双(3-(3，4，5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酰胺基)丙氧基)苯甲酰胺基)庚酸；
6-(3，5-双(3-(3，4，5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酰胺基)丙氧基)苯甲酰胺基)己酸；
5-(3，5-双(3-(3，4，5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酰胺基)丙氧基)苯甲酰胺基)戊酸；
4-(3，5-双(3-(3，4，5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酰胺基)丙氧基)苯甲酰胺基)丁酸；
3-(3，5-双(3-(3，4，5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酰胺基)丙氧基)苯甲酰胺基)丙酸；
6-(3，5-双(2-(3，4，5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酰胺基)乙氧基)苯甲酰胺基)己酸。
本发明还提供了一种含有簇状二硫键单元的化合物的合成方法，包括如下步骤：
S1、将不同长度的二硫键单元1末端羟基经过对甲基苯磺酰氯活化，与3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯在碱性条件和反应溶剂条件反应制得化合物3；
S2、将苯甲酸甲酯在碱性条件和反应溶剂条件下水解制得化合物4；
S3、将化合物4与不同长度的氨基脂肪酸甲酯酰胺缩合制得化合物5，化合物4与双胺基底物7反应制得化合物8；
S4、最终，将化合物5和化合物8在碱性条件和催化剂条件下水解分别制得化合物6和化合物9；
其合成路线如下：
其中，n1、n2、n3和R的定义同上通式I和通式II所述；
在步骤S1中，碱为无水吡啶，反应溶剂为无水二氯甲烷，甲基苯磺酰氯、吡啶与原料1的摩尔比为1.5：2.0：1.0，反应温度为室温，反应时间为12小时；
在步骤S2中，碱为无水碳酸钾，反应溶剂为无水N,N-二甲基甲酰胺，3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯、无水碳酸钾与原料2的摩尔比为1.0：4.0:3.3，反应温度为80℃，反应时间为12小时；
在步骤S3中，碱为氢氧化钠，反应溶剂为四氢呋喃和甲醇混合溶液，体积比为1:1，氢氧化钠与原料3或5或8的摩尔比为5.0:1.0，反应温度为室温，反应时间为1-5小时；
在步骤S4中，碱为N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，催化剂为2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和1-羟基苯并***(HOBt)，DIPEA、HATU、HOBt与原料4的摩尔比为1.5:1.0:1.0：1.0，反应温度为室温，反应时间为12小时。
本发明提供了一种采用上述的化合物在制备多肽药物或者肽核酸药物递送***中的应用，含有簇状二硫键单元的化合物中羧基与多肽药物或者肽核酸药物N端氨基偶联；含有簇状二硫键单元的化合物中羧基与多肽药物或者肽核酸药物任意位点赖氨酸侧链氨基偶联。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明具有合成路线短、成本低、易于生产的特点，可用于多肽类或肽核酸类等药物的细胞内递送。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以使本领域的技术人员能够更好的理解本发明的优点和特征，从而对本发明的保护范围做出更为清楚的界定。本发明所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
说明：下列实施例中，通式I和通式II中，n1＝5，n2＝3，n3＝3，R＝叔丁基。
实施例1：3-(叔丁基二硫酰基)丙基4-甲基苯磺酸酯的合成
氮气保护下，将3-(叔丁基二硫酰基)丙-1-醇(1.6g，8.87mmol)和吡啶(1.08mL，17.75mmol)溶于无水二氯甲烷(88mL)中。冰浴条件下，将对甲基苯磺酰氯(2.03g，10.65mmol)缓慢加到溶液中，室温搅拌过夜。反应完成后，依次使用10％柠檬酸(20mL)、饱和碳酸氢钠(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤各三次。有机溶剂使用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝60:1)得无色油状化合物3-(叔丁基二硫酰基)丙基4-甲基苯磺酸酯(2.2g，6.60mmol)，收率74％。
实施例2：3,4,5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酸甲酯的合成
氮气保护下，3-(叔丁基二硫酰基)丙基4-甲基苯磺酸酯(2.2g，6.60mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，依次加入3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯(0.37g，2.00mmol)和碳酸钾(1.11g，8.00mmol)，反应液在80℃条件下反应过夜。结束后于反应体系中加入10mL水，并用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。有机相合并使用饱和食盐水(10mL)洗涤三次。有机溶剂使用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得白色固体3,4,5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酸甲酯(0.98g，1.46mmol)，收率73％。
实施例3：3,4,5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酸的合成
3,4,5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酸甲酯(0.98g，1.46mmol)溶于四氢呋喃和甲醇的混合溶液(15mL，体积比1:1)，随后加入氢氧化钠溶液(0.29g，0.73mL水)并室温搅拌5小时。反应结束后用1N盐酸溶液调pH至4.0，乙酸乙酯(30mL)萃取三次。有机相合并使用饱和食盐水(10mL)洗涤三次。有机溶剂使用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得白色固体3,4,5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酸(0.97g，1.46mmol)，收率100％。
实施例4：6-(3，4，5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酰胺基)己酸甲酯的合成
氮气保护条件下，将3,4,5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酸(200mg，0.22mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(2.2mL)，依次加入N,N-二异丙基乙胺(113L，0.65mmol)、1-羟基苯并***(59mg，0.44mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，100mg，0.26mmol)。室温搅拌10分钟后加入6-氨基己酸甲酯盐酸盐(80mg，0.44mmol)。反应液室温搅拌过夜。结束后于反应体系中加入10mL水，并用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。有机相合并依次使用10％柠檬酸(10mL)、饱和碳酸氢钠(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤三次。有机溶剂使用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝70:1)得无色油状化合物6-(3，4，5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酰胺基)己酸甲酯(170mg，0.16mmol)，收率74％。
实施例5：6-(3，4，5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酰胺基)己酸的合成
将6-(3，4，5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酰胺基)己酸甲酯(0.44g，0.42mmol)溶于四氢呋喃和甲醇的混合溶液(4mL，体积比1:1)，随后加入氢氧化钠溶液(84mg，0.21mL水)并室温搅拌2小时。反应结束后用1N盐酸溶液调pH至4.0，乙酸乙酯(30mL)萃取三次。有机相合并使用饱和食盐水(10mL)洗涤三次。有机溶剂使用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得白色固体6-(3，4，5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酰胺基)己酸(0.40g，0.38mmol)，收率92％。
实施例6：6-(3，5-双(3-(3，4，5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酰胺基)丙氧基)苯甲酰胺基)己酸甲酯的合成
氮气保护条件下，将3,4,5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酸(0.49g，0.75mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(7.5mL)，依次加入N,N-二异丙基乙胺(174L，1.00mmol)、1-羟基苯并***(100mg，0.75mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，285mg，0.75mmol)。室温搅拌10分钟后加入6-(3，5-双(3-氨基丙氧基)苯甲酰胺基)己酸甲酯(99mg，0.25Lmmol，N,N-二甲基甲酰胺溶液，1.0mL)。反应液室温搅拌过夜。结束后于反应体系中加入10mL水，并用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。有机相合并依次使用10％柠檬酸(10mL)、饱和碳酸氢钠(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤三次。有机溶剂使用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝70:1)得无色油状化合物6-(3，5-双(3-(3，4，5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酰胺基)丙氧基)苯甲酰胺基)己酸甲酯(300mg，0.18mmol)，收率72％。
实施例7：6-(3，5-双(3-(3，4，5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酰胺基)丙氧基)苯甲酰胺基)己酸的合成
将6-(3，5-双(3-(3，4，5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酰胺基)丙氧基)苯甲酰胺基)己酸甲酯(300mg，0.18mmol)溶于四氢呋喃和甲醇的混合溶液(4mL，体积比1:1)，随后加入氢氧化钠溶液(36mg，0.89mL水)并室温搅拌2小时。反应结束后用1N盐酸溶液调pH至4.0，乙酸乙酯(30mL)萃取三次。有机相合并使用饱和食盐水(10mL)洗涤三次。有机溶剂使用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得白色固体6-(3，5-双(3-(3，4，5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酰胺基)丙氧基)苯甲酰胺基)己酸(177mg，0.11mmol)，收率60％。
综上所述，本发明具有合成路线短、成本低、易于生产的特点，可用于多肽类或肽核酸类等药物的细胞内递送。
本发明中披露的说明和实践，对于本技术领域的普通技术人员来说，都是易于思考和理解的，且在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的修改或改进，也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种含有簇状二硫键单元的化合物，其特征在于，包括具有通式I和通式II结构的化合物：
通式I中，n1是1-7；n2是2-5；R是任选取代的芳基、杂芳基、烷基；上述取代基在任何可及的位置连接；
通式II中，n1是1-7；n2是2-5；n3是1-5；R是任选取代的芳基、杂芳基、烷基；上述取代基在任何可及的位置连接。
2.根据权利要求1所述的一种含有簇状二硫键单元的化合物，其特征在于，
通式I中，n1是1-7；n2是2-5；R是任选取代的C5-C15芳基，以及含有5或6个环原子的单杂芳基，杂原子独立地选自O、S、N；碳原子是杂芳环结构的连接点；任选取代的C1-C7烷基；上述取代基在任何可及的位置连接；
通式II中，n1是1-7；n2是2-5；n3是1-5；R是任选取代的C5-C15芳基，以及含有5或6个环原子的单杂芳基，杂原子独立地选自O、S、N；碳原子是杂芳环结构的连接点；任选取代的C1-C7烷基；上述取代基在任何可及的位置连接。
3.根据权利要求1或2所述的一种含有簇状二硫键单元的化合物，其特征在于，
通式I中，n1是3-6；n2是2-3；R是没有取代基的苯基、萘基、吡啶基、嘌呤基、吲哚基、嘧啶基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；
通式II中，n1是3-6；n2是2-3；n3是3-4；R是没有取代基的苯基、萘基、吡啶基、嘌呤基、吲哚基、嘧啶基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的一种含有簇状二硫键单元的化合物，其特征在于，是下述化合物之一：
7-(3，4，5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酰胺基)庚酸；
6-(3，4，5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酰胺基)己酸；
5-(3，4，5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酰胺基)戊酸；
4-(3，4，5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酰胺基)丁酸；
3-(3，4，5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酰胺基)丙酸；
6-(3，4，5-三(2-(叔丁基二硫酰基)乙氧基)苯甲酰胺基)己酸；
7-(3，5-双(3-(3，4，5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酰胺基)丙氧基)苯甲酰胺基)庚酸；
6-(3，5-双(3-(3，4，5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酰胺基)丙氧基)苯甲酰胺基)己酸；
5-(3，5-双(3-(3，4，5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酰胺基)丙氧基)苯甲酰胺基)戊酸；
4-(3，5-双(3-(3，4，5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酰胺基)丙氧基)苯甲酰胺基)丁酸；
3-(3，5-双(3-(3，4，5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酰胺基)丙氧基)苯甲酰胺基)丙酸；
6-(3，5-双(2-(3，4，5-三(3-(叔丁基二硫酰基)丙氧基)苯甲酰胺基)乙氧基)苯甲酰胺基)己酸。
5.根据权利要求1-3任一项所述的一种含有簇状二硫键单元的化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将不同长度的二硫键单元1末端羟基经过对甲基苯磺酰氯活化，与3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯在碱性条件和反应溶剂条件下反应制得化合物3；
S2、将苯甲酸甲酯在碱性条件和反应溶剂条件下水解制得化合物4；
S3、将化合物4与不同长度的氨基脂肪酸甲酯酰胺缩合制得化合物5；将化合物4与双胺基底物7反应制得化合物8；
S4、最终，将化合物5和化合物8在碱性条件和催化剂条件下水解分别制得化合物6和化合物9；
其合成路线如下：
其中，n1、n2、n3和R的定义同上通式I和通式II所述；
在步骤S1中，碱为无水吡啶，反应溶剂为无水二氯甲烷，甲基苯磺酰氯、吡啶与原料1的摩尔比为1.5：2.0：1.0，反应温度为室温，反应时间为12小时；
在步骤S2中，碱为无水碳酸钾，反应溶剂为无水N,N-二甲基甲酰胺，3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯、无水碳酸钾与原料2的摩尔比为1.0：4.0:3.3，反应温度为80℃，反应时间为12小时；
在步骤S3中，碱为氢氧化钠，反应溶剂为四氢呋喃和甲醇混合溶液，四氢呋喃和甲醇混合溶液的体积比为1:1，氢氧化钠与原料3或5或8的摩尔比为5.0:1.0，反应温度为室温，反应时间为1-5小时；
在步骤S4中，碱为N,N-二异丙基乙胺DIPEA，催化剂为2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯HATU和1-羟基苯并***HOBt，DIPEA、HATU、HOBt与原料4的摩尔比为1.5:1.0:1.0：1.0，反应温度为室温，反应时间为12小时。
6.一种采用权利要求1-4任一所述的化合物在制备多肽药物或者肽核酸药物递送***中的应用，其特征在于，含有簇状二硫键单元的化合物中羧基与多肽药物或者肽核酸药物N端氨基偶联；含有簇状二硫键单元的化合物中羧基与多肽药物或者肽核酸药物任意位点赖氨酸侧链氨基偶联。
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