CN116425726A - 一种通过碳氢活化合成氨基酸衍生物的方法 - Google Patents

一种通过碳氢活化合成氨基酸衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明的一种通过碳氢活化合成氨基酸衍生物的方法属于有机合成技术领域，于有机溶剂中，加入化合物1、化合物2，在钯催化剂和添加剂存在下，70～110℃反应24小时，得到氨基酸衍生物，所述钯催化剂选自醋酸钯、三氟乙酸钯、氯化钯，所述添加剂选自碳酸银、醋酸银、三氟乙酸银、醋酸钾。本发明使用的新型导向基团4‑氨基苯并***与其他导向基团相比，具有较强的配位能力、热稳定性和广泛的底物适用性，且反应条件与离去条件相对温和，本发明的合成方法操作简单、成本低廉、效率高、普适性强，具有实际应用价值。

Description

一种通过碳氢活化合成氨基酸衍生物的方法
技术领域：
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种通过碳氢活化合成氨基酸衍生物的方法。
背景技术：
氨基酸是合成具有生物活性的多肽和蛋白质的基本组成部分，在药物开发和蛋白质工程领域有广泛的应用。使用α-氨基酸可以合成具有更加多样的结构和性质的生物制剂。与天然多肽和蛋白质相比，经α-氨基酸修饰的生物制剂可以表现出更强的生物活性、选择性和酶稳定性。非天然α-氨基酸除了作为生物制剂外，还可作为手性配体或底物，广泛应用于有机合成中。
目前存在的问题是：缺乏操作简单、经济有效的氨基酸制备方法。虽然可以使用不对称合成或手性拆分的方法，但是开发更方便、价格低廉的方法来合成手性氨基酸仍然是一个重要的挑战，直接修改现成的天然氨基酸和多肽来制造它们的衍生物具有很大的意义。
近年来，碳氢活化已成为合成各种有机分子的有效方法，碳氢活化也为氨基酸及其衍生物的合成提供了一种有效的策略。由于过渡金属催化C(sp3)-H的巨大进展，人们越来越关注天然氨基酸甚至多肽侧链C(sp3)-H键的修饰。导向基团的选择是控制碳氢活化区位、立体选择性的关键。目前最常用的导向基有8-氨基喹啉、吡啶类双齿导向基以及***类双齿导向基团。
发明内容：
本发明的目的在于，克服背景技术存在的问题，提供一种制备氨基酸衍生物的方法。本发明的方法以简单易得、价格低廉的钯催化剂和原料，通过以4-氨基苯并***为导向基的碳氢活化，用更加高效率的方式来合成难以用其他方法合成的α-氨基酸。
本发明的技术方案如下：
一种通过碳氢活化合成氨基酸衍生物的方法，包括以下步骤：
于有机溶剂中，加入化合物1、化合物2，在钯催化剂和添加剂存在下，70～110℃反应24小时，得到氨基酸衍生物，记为化合物3；所述化合物1、化合物2、化合物3的结构式分别如下：
Figure BDA0004185304000000021
其中，化合物1中，NPhth基团为邻苯二甲酰胺基，Bn基团为苄基；
化合物2为芳基碘化物，R选自H、具有1至10个碳原子的直链的烷基或烷氧基、卤素、具有3至20个碳原子的酯基；
化合物3中，NPhth基团与化合物1中NPhth基团相同；取代基R以及取代位置与化合物2中R相同；
所述化合物1、化合物2、钯催化剂、添加剂的摩尔比为1:3:0.1:2；所述化合物1与有机溶剂的摩尔体积比为0.05～1mmol:1mL；
所述钯催化剂选自醋酸钯、三氟乙酸钯、氯化钯，优选Pd(OAc)2；
所述添加剂选自碳酸银、醋酸银、三氟乙酸银、醋酸钾，优选碳酸银；
所述有机溶剂选自六氟异丙醇、叔丁醇、甲苯或1,2-二氯乙烷，优选六氟异丙醇。
作为优选，整个反应过程在惰性气体气氛下进行，所述惰性气体为氮气或氩气。
作为优选，反应温度为80℃；反应时间为24小时。
作为优选，在反应结束后还包括后处理的步骤：将反应液经硅胶柱层析分离得到纯化的氨基酸衍生物产物，洗脱剂为体积比5:1的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂。
本发明中所述化合物1可由相应的羧酸通过现有技术制备得到，参考文献(Wang,Zhuo；Ye,Xiaohan；Jin,Meina；Tang,Qi；Fan,Shengyu；Song,Zhiguang；Shi,XiaodongOrganic Letters,2022,vol.24,17,3107-3112)，反应路线如下所示：
Figure BDA0004185304000000031
本发明上述方法可以更加高效率的方式来合成难以用其他方法合成的α-氨基酸。
本发明的有益效果是：
1、本发明使用的新型导向基团4-氨基苯并***与其他导向基团相比，具有较强的配位能力、热稳定性和广泛的底物适用性，且反应条件与离去条件相对温和。
2、本发明所述的合成方法操作简单、成本低廉、效率高、普适性强，具有实际应用价值。
附图说明：
图1为实施例2反应产物1的1H NMR谱图(溶剂为氘代氯仿)。
图2为实施例2反应产物1的13C NMR谱图(溶剂为氘代氯仿)。
图3为实施例3制备的产物化合物3的1H NMR谱图(溶剂为氘代氯仿)。
图4为实施例3制备的产物化合物3的13C NMR谱图(溶剂为氘代氯仿)。
图5为实施例4制备的产物化合物3ab的1H NMR谱图(溶剂为氘代氯仿)。
图6为实施例4制备的产物化合物3ab的13C NMR谱图(溶剂为氘代氯仿)。
图7为实施例5制备的产物化合物3ac的1H NMR谱图(溶剂为氘代氯仿)。
图8为实施例5制备的产物化合物3ac的13C NMR谱图(溶剂为氘代氯仿)。
具体实施方式：
下面结合具体实例，进一步阐明本发明。应该理解，这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限定本发明的保护范围。在实际应用中技术人员根据本发明做出的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
除特别说明，本发明使用的设备和试剂为本技术领域常规市购产品。
本发明合成氨基酸衍生物的路线如下：
Figure BDA0004185304000000041
实施例1：化合物S2的制备
在100ml的圆底烧瓶中加入用Phth基保护的氨基酸S1(1.0eq.,2.0mmol)与二氯亚砜(2.0eq.,4.0mmol)，以DCM为溶剂，在室温下搅拌一小时，反应完成后在减压环境下去除DCM溶剂，得到酰氯S2。产物为无色液体。
实施例2：化合物1的制备
在100ml的圆底烧瓶中加入4-氨基苯并***(1.0eq.,2.0mmol)，加50ml DCM溶解后加入Et3N(1.5eq.,3.0mmol)，在冰水浴的条件下逐滴加入粗酰氯S2，搅拌4小时。反应完成后，用饱和食盐水萃取三次，并且将有机相用无水Na2SO4进行干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物。最后，将粗产物用硅胶层析柱进行纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝3：1，得到酰胺化合物1。产物为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.11(s,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),7.83(dd,J＝5.4,3.1Hz,2H),7.69(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),7.32(s,1H),7.31–7.16(m,7H),6.98(d,J＝8.3Hz,1H),5.75(s,2H),5.20(d,J＝7.3Hz,1H),1.87(d,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ167.86,167.80,137.92,134.47,134.30,133.35,131.87,129.34,129.03,128.86,128.56,127.58,123.67,112.46,104.80,52.46,50.23,15.48.ESI-MS:Calcd forC24H19N5O3 +:[M+H+]426.1528,found 426.1528.
实施例3：氨基酸衍生物(S)-N-(1-苄基-1H-苯并[d][1,2,3]***-4-基)-2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-苯基丙酰胺(化合物3)的制备：
在25ml的schlenk管中，加入化合物1(1.0eq.,0.1mmol)、化合物2(PhI)(3.0eq.,0.3mmol)、Pd(OAC)2(0.01mmol,10mol％)、Ag2CO3(2.0eq.,0.2mmol)和1ml HFIP，将温度调到80℃，在N2环境下反应24h。反应完成后，将粗产物用硅藻土过滤，得到滤液后将溶剂减压蒸馏，最后用硅胶层析柱进行纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，得到化合物3。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.36(s,1H),8.21(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(dt,J＝7.3,3.7Hz,2H),7.60(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),7.32–7.04(m,13H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),5.71(s,2H),5.35(t,J＝8.3Hz,1H),3.67(d,J＝8.3Hz,2H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ167.98,167.18,137.97,136.34,134.47,134.29,133.37,131.46,129.32,129.04,129.01,128.85,128.72,128.57,127.58,127.07,123.67,112.65,104.88,56.62,52.45,34.91.ESI-MS:Calcd for C30H23N5O3 +:[M+H+]502.5460,found 502.5461.
实施例4：氨基酸衍生物(S)-N-(1-苄基-1H-苯并[d][1,2,3]***-4-基)-2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-(对甲苯基)丙酰胺(化合物3ab)的制备：
Figure BDA0004185304000000051
将原料中的化合物2改为4-碘甲苯，其余同实施例3。用硅胶层析柱将产物进行纯化时，洗脱剂为石油醚：二氯甲烷：乙酸乙酯＝10：10：1(v：v)，得到产物化合物3ab。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.39(s,1H),8.27(d,J＝7.7Hz,1H),7.79(dd,J＝5.4,3.0Hz,2H),7.67(dd,J＝5.5,3.0Hz,2H),7.39–7.19(m,7H),7.15–7.09(m,2H),7.01(dd,J＝12.0,8.0Hz,3H),5.78(s,2H),5.45–5.36(m,1H),3.71(d,J＝7.3Hz,2H),2.22(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.00,167.23,138.02,136.60,134.51,134.24,133.35,133.15,131.50,129.42,129.40,129.35,129.02,128.83,128.81,128.54,127.59,123.67,112.56,104.85,77.26,56.78,52.42,34.51,21.03.ESI-MS:Calcd for C31H25N5O3 +:[M+H+]516.5730,found516.5731.
实施例5：氨基酸衍生物(S)-N-(1-苄基-1H-苯并[d][1,2,3]***-4-基)-2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(化合物3ac)
Figure BDA0004185304000000061
将原料中的化合物2改为4-碘苯甲醚，其余同实施例3。用硅胶层析柱将产物进行纯化时，洗脱剂为石油醚：二氯甲烷：乙酸乙酯＝10：10：1(v：v)，得到产物化合物3ac。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.32(s,1H),8.27(d,J＝7.7Hz,1H),7.82(dd,J＝5.5,3.0Hz,2H),7.70(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),7.40–7.20(m,7H),7.19–7.12(m,2H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),6.73(d,J＝8.6Hz,2H),5.80(s,2H),5.35(dd,J＝9.5,7.3Hz,1H),3.71(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.00,167.18,158.58,138.02,134.51,134.31,133.35,131.47,130.02,129.32,129.03,128.82,128.55,128.14,127.57,123.72,114.17,112.44,104.85,56.88,55.17,52.44,34.10.ESI-MS:Calcd for C31H25N5O4 +:[M+H+]532.5721,found 532.5723.
对比例1：
在25ml的schlenk管中，加入1(1.0eq.,0.1mmol)、PhI(3.0eq.,0.3mmol)、Ag2CO3(2.0eq.,0.2mmol)和1ml HFIP，将温度调到80℃，在N2环境下反应24h。反应产率为0。
本对比例中未加入Pd(OAC)2，未获得目标产物。
对比例2：
在25ml的schlenk管中，加入1(1.0eq.,0.1mmol)、PhI(3.0eq.,0.3mmol)、Pd(OAC)2(0.01mmol,10mol％)和1ml HFIP，将温度调到80℃，在N2环境下反应24h。反应产率<10。
本对比例中未加入Ag2CO3，所得目标产物收率低。
上列详细说明是针对本发明之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制。
本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本案的专利范围中。

Claims (6)

1.一种通过碳氢活化合成氨基酸衍生物的方法，包括以下步骤：
于有机溶剂中，加入化合物1、化合物2，在钯催化剂和添加剂存在下，70～110℃反应24小时，得到氨基酸衍生物，记为化合物3；所述化合物1、化合物2、化合物3的结构式分别如下：
Figure FDA0004185303990000011
其中，化合物1中，NPhth基团为邻苯二甲酰胺基，Bn基团为苄基；
化合物2为芳基碘化物，R选自H、具有1至10个碳原子的直链的烷基或烷氧基、卤素、具有3至20个碳原子的酯基；
化合物3中，NPhth基团与化合物1中NPhth基团相同；取代基R以及取代位置与化合物2中R相同；
所述化合物1、化合物2、钯催化剂、添加剂的摩尔比为1:3:0.1:2；所述化合物1与有机溶剂的摩尔体积比为0.05～1mmol:1mL；
所述钯催化剂选自醋酸钯、三氟乙酸钯、氯化钯；
所述添加剂选自碳酸银、醋酸银、三氟乙酸银、醋酸钾；
所述有机溶剂选自六氟异丙醇、叔丁醇、甲苯或1,2-二氯乙烷。
2.根据权利要求1所述的一种通过碳氢活化合成氨基酸衍生物的方法，其特征在于，所述钯催化剂为Pd(OAc)2。
3.根据权利要求1所述的一种通过碳氢活化合成氨基酸衍生物的方法，其特征在于，所述添加剂为六氟异丙醇。
4.根据权利要求1所述的一种通过碳氢活化合成氨基酸衍生物的方法，其特征在于，整个反应过程在惰性气体气氛下进行，所述惰性气体为氮气或氩气。
5.根据权利要求1所述的一种通过碳氢活化合成氨基酸衍生物的方法，其特征在于，反应温度为80℃；反应时间为24小时。
6.根据权利要求1所述的一种通过碳氢活化合成氨基酸衍生物的方法，其特征在于，反应结束后还包括后处理的步骤：将反应液经硅胶柱层析分离得到纯化的氨基酸衍生物产物，洗脱剂为体积比5:1的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂。
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