CN112300184B - 一种三元环化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种三元环化合物的制备方法，该化合物是制备消旋喜树碱类化合物的重要中间体。其方法是以6‑氯‑2‑甲氧基烟酸为起始原料，6‑氯‑2‑甲氧基烟酸与1‑戊烯‑3‑酮、锂试剂反应得到内酯化合物；内酯进行还原得到二醇化合物；将二醇化合物经氧化得到半缩醛化合物；半缩醛化合物再氧化得到内酯化合物；内酯化合物插羰得到6‑位正丙酯化合物；正丙酯化合物脱甲基形成吡啶酮化合物；最后再与丙烯酸叔丁酯反应后脱羧得到所述三元化合物即4‑乙基‑4‑羟基‑7,8‑二氢‑1H‑吡喃并[3,4‑f]氮茚‑3,6,10（4H）‑三酮。本发明收率高，合成路线短，原料简单便宜，亦易于纯化。

Description

一种三元环化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一种消旋的喜树碱中间体三元环化合物的制备方法。
背景技术
喜树碱(Camptothecin，CPT)是1958年由Wall和Wani在中国中部的喜树皮中获得的一种生物碱。喜树碱是一种五元喹啉类的生物碱，由于它在体内和体外的动物实验中表现出显著的抗肿瘤活性，因此成为抗肿瘤药物研究的重点之一。目前已经有三种喜树碱类化合物获得批准用于恶性肿瘤的临床治疗，其中伊利替康1994被批准用于结直肠癌、拓扑替康于1996年被批准用于卵巢癌、贝洛替康于2005年被批准用于***癌。
喜树碱的合成与改造是喜树碱研究的另一个重要领域。对于喜树碱的改造，通常是在A/B环上进行改造，在众多合成策略中Friedlander缩合法是用A环和CDE环进行缩合来得到喜树碱，在喜树碱的结构改造中有着独到的优势。也正因如此，喜树碱CDE环的合成也成为研究的重点。目前喜树碱的CDE环可以由消旋的CDE环经过手性拆分获得，而消旋的喜树碱及其衍生物也是喜树碱生物活性测试的重要对照品。对于喜树碱的消旋CDE环合成路线有过一些文献报道，但这些路线都存在着一些问题：
J.Med.Chem.1980,23,554-560提供了以下合成路线：
Figure BDA0002154282770000021
Figure BDA0002154282770000022
该方法步骤较长，收率较低，且原料难以获得，不利于大量生产。
J.Org.Chem.1993，58，611-617提供了以下合成路线：
Figure BDA0002154282770000023
Figure BDA0002154282770000024
该方法中原料成本较高，且有些步骤产率较低、反应条件苛刻，不利于大量生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种三元环化合物的制备方法，该方法为一种简单、高产率、低成本生产抗肿瘤药物喜树碱关键中间体三元环化合物即4-乙基-4-羟基-7,8-二氢-1H-吡喃并[3,4-f]氮茚-3,6,10(4H)-三酮的方法。
本发明的目的是这样实现的：
一种三元环化合物的制备方法，以6-氯-2-甲氧基烟酸为起始原料，6-氯-2-甲氧基烟酸与1-戊烯-3-酮、锂试剂反应得到内酯化合物；内酯进行还原得到二醇化合物；将二醇化合物经氧化得到半缩醛化合物；半缩醛化合物再氧化得到内酯化合物；内酯化合物插羰得到6-位正丙酯化合物；正丙酯化合物脱甲基形成吡啶酮化合物；最后再与丙烯酸叔丁酯反应后脱羧得到三元环化合物即4-乙基-4-羟基-7,8-二氢-1H-吡喃并[3,4-f]氮茚-3,6,10(4H)-三酮。具体步骤如下：
(1)化合物(a)与锂化试剂、1-戊烯-3-酮在无水四氢呋喃溶液中-75至-60℃反应2～4小时得到化合物(b)；其中，化合物(a)与锂化试剂、1-戊烯-3-酮的摩尔比为1∶2～4∶3～4；
(2)化合物(b)与硼氢化钠或红铝，在甲醇或乙醇中；反应12～18小时得到化合物(c)；其中，化合物(b)与硼氢化钠或红铝的摩尔比为1∶3～5；
(3)化合物(c)在二氯甲烷中常压通入臭氧，-75℃到-65℃条件下反应10～30分钟得到化合物(d)；
(4)化合物(d)与碘、碱，在甲醇和水5∶1比例的混合溶剂中反应18～24小时得到化合物(e)；其中化合物(d)与碘、碱的摩尔比为1∶2～5∶2～5；
(5)化合物(e)与醋酸钯、1,3-双(二苯膦)丙烷、正丙醇、碱在N,N-二甲基甲酰胺中常压通入一氧化碳，80℃-100℃反应18～24小时得到化合物(f)；其中化合物(f)与醋酸钯、1,3-双(二苯膦)丙烷、正丙醇、碱的摩尔比为1∶0.05～0.1∶0.05～0.1∶1～2；
(6)化合物(f)在乙腈中与三甲基氯硅烷和碘化钠反应12～16小时得到化合物(g)；其中化合物(f)与三甲基氯硅烷、碘化钠的摩尔比为1∶2～4∶2～4；
(7)化合物(g)在二甲亚砜中与丙烯酸叔丁酯在碳酸铯存在的条件下，55℃-60℃反应30-40小时形成五元环得到化合物(h)；其中化合物(g)与丙烯酸叔丁酯、碳酸铯的摩尔比为1∶2～4∶1～1.5；
(8)化合物(h)在甲苯中与三氟乙酸100℃-110℃反应1-3小时到化合物(i)为所述的三元环化合物即4-乙基-4-羟基-7,8-二氢-1H-吡喃并[3,4-f]氮茚-3,6,10(4H)-三酮；其中，甲苯与三氟乙酸的体积比为10～20∶1；
具体制备过程如下式所示：
Figure BDA0002154282770000041
步骤(a)所述锂化试剂为正丁基锂与2，2，6，6-四甲基哌啶的混合，其摩尔比为1∶1。
所述碱为碳酸钠、碳酸钙或碳酸钾。
本发明的优点在于合成所用的原料便宜，合成路线短，产率较高，易于大量生产。且反应过程中所用催化剂较为便宜，用量较少，产生的废料毒性低，较为环保。
具体实施方式
实施例1
将2，2，6，6-四甲基哌啶13.5mL加入反应瓶瓶中，氮气氛围下，加入150mL四氢呋喃搅拌，降温至-78℃。缓慢的向瓶中滴加2.5M正丁基锂的四氢呋喃溶液45mL，滴加完反应1小时。将6-氯-2-甲氧基烟酸5g溶于25mL四氢呋喃中，并缓慢滴入到反应瓶中，滴完反应1小时。将1-戊烯-3-酮7.9mL加入25mL四氢呋喃中，缓慢滴加进反应瓶中，滴完反应1小时。反应完毕后将体系放置室温环境5分钟后，加入20mL浓盐酸搅拌1小时，加50mL水溶解固体，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，收集有机层，饱和食盐水洗(100mL×2)。无水硫酸钠干燥，减压旋去乙酸乙酯，通过柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1，v/v)得到4.6g白色固体化合物6-氯-1-乙基-4-甲氧基-1-乙烯基[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮，收率68％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.96(s,1H),5.98(dd,J＝17.2,10.8Hz,1H),5.45(d,J＝17.1Hz,1H),5.29(d,J＝10.8Hz,1H),4.15(s,3H),2.19–2.03(m,1H),1.95(dq,J＝14.6,7.3Hz,1H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例2
将6-氯-1-乙基-4-甲氧基-1-乙烯基[3,4-c]吡啶-3(1H)-酮4.6g加入反应瓶中，加入25mL乙醇室温搅拌30分钟。将反应体系降温至0℃，分批加入2.8g硼氢化钠，室温搅拌反应24小时。反应完毕，加入2mL盐酸，二氯甲烷(25mL×3)萃取，收集有机层，饱和食盐水洗(25mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压旋去二氯甲烷得到4.5g透明油状液体化合物3-(6-氯-3-(羟甲基)-2-甲氧基吡啶-4-基)戊-1-烯-3-醇，收率98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94(s,1H),6.07(dd,J＝17.3,10.7Hz,1H),5.23(dd,J＝14.0,6.0Hz,2H),4.84–4.68(m,2H),3.96(s,3H),2.02(dq,J＝14.6,7.4Hz,1H),1.90(dq,J＝14.6,7.4Hz,1H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例3
将3-(6-氯-3-(羟甲基)-2-甲氧基吡啶-4-基)戊-1-烯-3-醇4.5g溶于500mL二氯甲烷中，降温至-70℃，向溶剂中通入臭氧1小时，反应完毕后，加入1mL二甲硫醚升至室温搅拌30分钟，旋去溶剂，得到白色固体6-氯-4-乙基-8-甲氧基-3,4-二氢-1H-吡喃并[3,4-c]吡啶-3,4-二醇4.4g，产率97.8％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.07(s,1H),6.81(d,J＝4.5Hz,1H),4.99(s,1H),4.96(d,J＝4.5Hz,1H),4.51(dd,J＝38.9,16.2Hz,2H),3.87(s,3H),1.70–1.52(m,2H),0.81(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例4
将4.4g的3-氯-5-乙基-1-甲氧基-5,6,7,8-四氢异喹啉-5,6-二醇溶于40mL甲醇与10mL水的混合溶剂中。加入8.6g碘，3.0g碳酸钙，在60℃反应24小时。反应结束后加入10％的亚硫酸钠溶液50mL，二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥。减压旋去二氯甲烷，通过柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1，v/v)得到白色固体6-氯-4-乙基-4-羟基-8-甲氧基-1,4-二氢-3H-吡喃并[3,4-c]吡啶-3-酮4.3g，产率97.7％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.12(s,1H),6.51(s,1H),5.40(dd,J＝43.2,15.7Hz,2H),3.93(s,3H),1.78(dd,J＝7.3,3.5Hz,2H),0.79(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例5
将0.86g醋酸钯，1.75g的1,3-双(二苯膦)丙烷，7.00g碳酸钾加入反应瓶，置换氮气氛围，再置换为一氧化碳氛围。将4.30g的6-氯-4-乙基-4-羟基-8-甲氧基-1,4-二氢-3H-吡喃并[3,4-c]吡啶-3-酮溶于30mL的N,N-二甲基甲酰胺溶液，并加入反应瓶中。再加入70mL的正丙醇，升温至100℃，反应30小时。反应完毕后垫硅藻土抽滤去除钯试剂，乙酸乙酯冲洗(20mL×3)，收集滤液。减压旋去乙酸乙酯和正丙醇，向粗产物中加入150mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥。减压旋去乙酸乙酯，通过柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1，v/v)得到白色固体4-乙基-4-羟基-8-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-吡喃并[3,4-c]吡啶-6-羧酸丙酯3.62g，产率70.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),5.46(dd,J＝119.2,16.2Hz,2H),4.34(t,J＝6.7Hz,2H),4.09(s,3H),1.88–1.77(m,4H),1.04(t,J＝7.4Hz,3H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例6
将3.0g的4-乙基-4-羟基-8-甲氧基-3-氧代-3,4-二氢-1H-吡喃并[3,4-c]吡啶-6-羧酸丙酯，2.9g碘化纳加入两口瓶中，置换氮气，加入100mL乙腈，降温至0℃搅拌30分钟。滴加2.1g三甲基氯硅烷，加完后升至室温，反应过夜。反应结束后向体系中加入150mL水，二氯甲烷(100mL×3)萃取，有机层无水硫酸钠干燥。减压旋蒸去除二氯甲烷，通过柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1，v/v)得到2.5g淡黄色晶体4-乙基-4-羟基-3,8-二氧代-3,4,7,8-四氢-1H-吡喃并[3,4-c]吡啶-6-羧酸丙酯，产率87％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(s,1H),5.63(d,J＝17.1Hz,1H),5.24(d,J＝17.1Hz,1H),4.35(t,J＝6.7Hz,2H),1.95–1.77(m,4H),1.01(dt,J＝11.9,7.4Hz,6H)。
实施例7
将3.0g的4-乙基-4-羟基-3,8-二氧代-3,4,7,8-四氢-1H-吡喃并[3,4-c]吡啶-6-羧酸丙酯，6.6g碳酸铯，1.44g丙烯酸叔丁酯溶解于30mL二甲亚砜在47-50℃下搅拌21小时。将混合物冷却至室温，并加入6mL盐酸和300mL水。乙酸乙酯(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥。减压旋蒸去除乙酸乙酯，通过柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)得到3.0g淡黄色晶体4-乙基-4,6-二羟基-3,10-二氧代-3,4,8,10-四氢-1H-吡喃并[3,4-f]吲嗪-7-羧酸叔丁酯，产率81％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01(s,1H),5.67(d,J＝16.4Hz,1H),5.23(d,J＝16.5Hz,1H),4.66(s,2H),1.82(dt,J＝13.9,7.0Hz,2H),1.56(s,9H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例8
将7.0g的4-乙基-4,6-二羟基-3,10-二氧代-3,4,8,10-四氢-1H-吡喃并[3,4-f]吲嗪-7-羧酸叔丁酯，3mL三氟乙酸溶于300mL甲苯中，升温至110℃反应2小时。反应完全后，减压旋去甲苯和三氟乙酸。将粗品通过柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1，v/v)得到3.7g棕色晶体4-乙基-4-羟基-7,8-二氢-1H-吡喃并[3,4-f]中氮茚-3,6,10(4H)-三酮，产率93％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(s,1H),5.66(d,J＝17.1Hz,1H),5.31–5.19(m,1H),4.34(t,J＝6.7Hz,2H),3.01–2.92(m,2H),1.80(ddd,J＝14.4,7.2,2.6Hz,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。

Claims (2)

1.一种三元环化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下具体步骤：
(1)化合物(a)与锂化试剂、1-戊烯-3-酮在无水四氢呋喃溶液中-75至-60℃反应2～4小时得到化合物(b)；其中，化合物(a)与锂化试剂、1-戊烯-3-酮的摩尔比为1∶2～4∶3～4；
(2)化合物(b)与硼氢化钠或红铝，在甲醇或乙醇中；反应12～18小时得到化合物(c)；其中，化合物(b)与硼氢化钠或红铝的摩尔比为1∶3～5；
(3)化合物(c)在二氯甲烷中常压通入臭氧，-75℃到-65℃条件下反应10～30分钟得到化合物(d)；
(4)化合物(d)与碘、碱，在甲醇和水5∶1比例的混合溶剂中反应18～24小时得到化合物(e)；其中化合物(d)与碘、碱的摩尔比为1∶2～5∶2～5；
(5)化合物(e)与醋酸钯、1,3-双(二苯膦)丙烷、正丙醇、碱在N,N-二甲基甲酰胺中常压通入一氧化碳，80℃-100℃反应18～24小时得到化合物(f)；其中化合物(e)与醋酸钯、1,3-双(二苯膦)丙烷、正丙醇、碱的摩尔比为1∶0.05～0.1∶0.05～0.1∶1～2；
(6)化合物(f)在乙腈中与三甲基氯硅烷和碘化钠反应12～16小时得到化合物(g)；其中化合物(f)与三甲基氯硅烷、碘化钠的摩尔比为1∶2～4∶2～4；
(7)化合物(g)在二甲亚砜中与丙烯酸叔丁酯在碳酸铯存在的条件下，55℃-60℃反应30-40小时形成五元环得到化合物(h)；其中化合物(g)与丙烯酸叔丁酯、碳酸铯的摩尔比为1∶2～4∶1～1.5；
(8)化合物(h)在甲苯中与三氟乙酸100℃-110℃反应1-3小时到化合物(i)为所述的三元环化合物即4-乙基-4-羟基-7,8-二氢-1H-吡喃并[3,4-f]氮茚-3,6,10(4H)-三酮；其中，甲苯与三氟乙酸的体积比为10～20∶1；
具体制备过程如下式所示：
Figure FDA0003846799260000021
其中，所述碱为碳酸钠、碳酸钙或碳酸钾。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)所述锂化试剂为正丁基锂与2，2，6，6-四甲基哌啶的混合，其摩尔比为1∶1。
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