CN116392455A - 羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒、靶向递送CuET的纳米药物及其制备和应用 - Google Patents
羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒、靶向递送CuET的纳米药物及其制备和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116392455A CN116392455A CN202310232313.9A CN202310232313A CN116392455A CN 116392455 A CN116392455 A CN 116392455A CN 202310232313 A CN202310232313 A CN 202310232313A CN 116392455 A CN116392455 A CN 116392455A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cuet
- polydopamine
- hydroxyalkyl starch
- nano
- stabilized
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 title claims abstract description 142
- 239000008107 starch Substances 0.000 title claims abstract description 142
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 title claims abstract description 142
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 137
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims abstract description 125
- 229920001690 polydopamine Polymers 0.000 title claims abstract description 117
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 82
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 78
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 claims abstract description 80
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 claims abstract description 80
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims abstract description 16
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 54
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 35
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 34
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 30
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 28
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 26
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 24
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 claims description 24
- -1 hydroxybutyl Chemical group 0.000 claims description 23
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 16
- IOEJYZSZYUROLN-UHFFFAOYSA-M Sodium diethyldithiocarbamate Chemical class [Na+].CCN(CC)C([S-])=S IOEJYZSZYUROLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 5
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- XTVVROIMIGLXTD-UHFFFAOYSA-N copper(II) nitrate Chemical group [Cu+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XTVVROIMIGLXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims description 3
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 claims description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 abstract description 55
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 28
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 abstract description 28
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 abstract description 28
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 abstract description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 6
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 abstract description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 5
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 abstract description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 4
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 abstract description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 62
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 40
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 19
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 17
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 11
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 5
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- SEKLFMRSNLFPRB-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-yldisulfanyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCSSC1=CC=CC=N1 SEKLFMRSNLFPRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800005151 Cholecystokinin-8 Proteins 0.000 description 2
- 102400000888 Cholecystokinin-8 Human genes 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004847 absorption spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001408 Carbon monoxide poisoning Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000003929 folic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 description 1
- 238000007709 nanocrystallization Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 239000003058 plasma substitute Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/34—Copper; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5192—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于纳米材料技术领域，更具体地，涉及羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒、靶向递送CuET的纳米药物及其制备和应用。由羟乙基淀粉与聚多巴胺共同稳定CuET纳米结晶而组成纳米颗粒，在该纳米颗粒外层还包裹了一层偶联叶酸的巯基化的羟乙基淀粉，提供靶向效果和稳定效果。本发明所制备的靶向递送CuET的纳米药物可以提高CuET的水溶性，延长CuET在血液中的循环时间，提高CuET在肿瘤部位的富集，增强CuET对肿瘤细胞和肿瘤干细胞的抑制作用，增强CuET在体内的抗肿瘤效果。并且结合高压氧治疗，可以进一步提高靶向递送CuET的纳米药物的抗肿瘤效果。
Description
技术领域
本发明属于纳米材料技术领域，更具体地，涉及羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒、靶向递送CuET的纳米药物及其制备和应用。
背景技术
CuET是临床中广泛使用的戒酒药双硫仑与Cu(Ⅱ)离子反应形成的配位化合物，研究表明，CuET是双硫仑发挥抗癌功能的主要功效成分。双硫仑进入体内先代谢成DDTC盐，再与Cu(Ⅱ)离子反应生成CuET来杀伤癌细胞。目前已有诸多的临床研究，联合双硫仑和Cu(Ⅱ)离子用于癌症的治疗。但是临床研究结果表明，其抗癌效果并不佳。主要原因是双硫仑水溶性不好，进入体内容易被代谢掉，不能有效的在肿瘤部位形成具有杀伤癌细胞功能的CuET。而直接使用CuET的方法亦面临着诸多的挑战，CuET的水溶性也非常不好，在体内容易被清除。这些因素都极大地限制了双硫仑和CuET用于抗癌的应用。
目前，已有诸多的技术利用各种纳米载体来装载递送双硫仑或CuET用于肿瘤治疗。蒲雨吉等人利用多种蛋白制备CuET纳米颗粒，改善了CuET的水溶性。唐含笑等利用PVP，PLLA-PEG等高分子制备包载CuET的微球，改善了CuET的水溶性和稳定性。但是这些方法均存在以下一些问题：1.制备得到的药物载体缺乏肿瘤靶向性，难以在肿瘤部位富集；2.制备过程复杂，载药效率不高，载药量也不高；3.制备过程中需要用到有毒的有机试剂，这给除杂纯化和质量控制带来了困难。
发明内容
针对现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒、靶向递送CuET的纳米药物及其制备和应用，以解决现有技术CuET在水中溶解性和稳定性差，不利于肿瘤治疗应用等的技术问题。
为实现上述目的，本发明提供了一种羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒，其为羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定CuET纳米晶而形成的纳米颗粒，其中羟烷基淀粉和聚多巴胺包覆于所述CuET纳米晶表面，形成所述羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒。
优选地，所述羟烷基淀粉为羟甲基淀粉、羟乙基淀粉、羟丙基淀粉或羟丁基淀粉，进一步优选为羟乙基淀粉。
优选地，所述羟烷基淀粉和CuET纳米晶的质量比为100：1～100，所述聚多巴胺和CuET纳米晶的质量比为10：1～10。
优选地，所述纳米颗粒的直径为40～300纳米。
按照本发明的另一个方面，提供了一种羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒分散液，其包含所述的羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒，所述纳米颗粒为羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定CuET纳米晶而形成的纳米颗粒，其中羟烷基淀粉和聚多巴胺包覆于所述CuET纳米晶表面使得所述CuET纳米晶稳定分散于水中形成所述羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒分散液。
优选地，所述羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒在该分散液中的浓度为0.1～100mg/mL。
按照本发明的另一个方面，提供了一种所述的纳米颗粒分散液的制备方法，包括如下步骤：
(1)将Cu(Ⅱ)离子盐溶液与DDTC盐溶液在羟烷基淀粉水溶液中混合使其发生反应，得到羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液；
(2)将步骤(1)所述羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液与多巴胺在碱性条件下混合，使多巴胺发生聚合反应，纯化后得到所述羟烷基淀粉与聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒分散液。
优选地，步骤(1)中，所述羟烷基淀粉水溶液的浓度为0.1～100mg/mL；所述Cu(Ⅱ)离子盐溶液中铜(Ⅱ)离子的浓度为0.000177～17.7mg/mL；
所述Cu(Ⅱ)离子盐为硝酸铜、硫酸铜或氯化铜；所述DDTC盐溶液为DDTC钠盐水溶液或DDTC钾盐水溶液；
将所述Cu(Ⅱ)离子盐溶液与DDTC盐溶液通过滴加方式加入至所述羟烷基淀粉水溶液中，在滴加同时进行搅拌，得到羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液。
优选地，步骤(2)中，所述多巴胺与步骤(1)所述Cu(Ⅱ)离子的摩尔比为10：0.427～4.27；所述碱性条件其pH范围为9～11；步骤(2)所述纯化为超滤或透析。
按照本发明的另一个方面，提供了一种羟烷基淀粉和改性聚多巴胺共稳定的CuET纳米药物，其为在所述的羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒分散液中的聚多巴胺表面修饰巯基化的羟烷基淀粉后得到的纳米药物。
优选地，所述的纳米药物，其制备方法包括如下步骤：将所述羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒分散液与巯基化的羟烷基淀粉混合后反应，使其中聚多巴胺的表面修饰巯基化的羟烷基淀粉，即得到所述纳米药物。
按照本发明的另一个方面，提供了一种靶向递送CuET的纳米药物，其为在所述的羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒分散液中的聚多巴胺表面修饰偶联靶向肿瘤的分子的巯基化的羟烷基淀粉后得到的纳米药物。
优选地，所述的纳米药物，其制备方法包括如下步骤：将所述羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒分散液与偶联靶向肿瘤的分子的巯基化的羟烷基淀粉混合后反应，使其中聚多巴胺的表面修饰偶联靶向肿瘤的分子的巯基化的羟烷基淀粉，即得到所述纳米药物。
优选地，所述偶联靶向肿瘤的分子的巯基化的羟烷基淀粉与所述CuET中Cu(Ⅱ)离子的质量比为100：0.00177～17.7。
按照本发明的另一个方面，提供了一种所述的羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒、所述的羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒分散液、所述的羟烷基淀粉和改性聚多巴胺共稳定的CuET纳米药物和/或所述的靶向递送CuET的纳米药物在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的应用。
优选地，将所述的羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒、所述的羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒分散液、所述的羟烷基淀粉和改性聚多巴胺共稳定的CuET纳米药物和/或所述的靶向递送CuET的纳米药物在高压氧环境中使用。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，具有以下
有益效果：
(1)本发明提供的一种羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒及纳米颗粒分散液，通过采用羟烷基淀粉和聚多巴胺包覆于CuET纳米晶表面，形成羟烷基淀粉和聚多巴胺共修饰的CuET纳米颗粒，实验发现，该修饰改性方式解决了CuET的水溶性问题，提高了CuET在水溶液中的溶解性和稳定性。
(2)本发明在羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒基础上，通过在聚多巴胺表面修饰一层巯基修饰的羟乙基淀粉，实验发现，相较于未对聚多巴胺进行修饰，得到的CuET纳米药物在血液中稳定性更佳，肿瘤抑制效果更好。
(3)本发明在羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒基础上，进一步通过在聚多巴胺表面修饰一层偶联靶向肿瘤的分子的巯基修饰的羟乙基淀粉，得到了一种能够靶向递送的CuET纳米药物，可以特异性的在肿瘤部位富集，并且更多的被肿瘤细胞摄取，较未偶联靶向肿瘤的分子的纳米药物，抗肿瘤效果更好。
(4)本发明以临床上广泛使用的羟乙基淀粉作为辅料，在水溶液中通过简单的制备方法制备得到羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒、纳米颗粒分散液、羟烷基淀粉和改性聚多巴胺共稳定的CuET纳米药物以及靶向递送CuET的纳米药物，该制备过程无有毒的有机试剂或无机试剂，具有极大的临床应用前景。
(5)本发明提供的羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒、纳米颗粒分散液、羟烷基淀粉和改性聚多巴胺共稳定的CuET纳米药物、靶向递送CuET的纳米药物的制备过程载药效率高，无复杂的除杂纯化过程，即可用于抗癌药物的应用，包封率100％，载药量容易控制，且容易重复。
(6)本发明优选实施例设计和制备的靶向递送CuET的纳米药物解决了CuET的水溶性问题，修饰了肿瘤靶向基团的分子比如叶酸，可以特异性的在肿瘤部位富集，并且更多的被肿瘤细胞摄取。
(7)本发明设计和制备的共稳定CuET的纳米药物不仅可以杀伤多种癌细胞，还能杀伤肿瘤干细胞，抑制癌症发展。
(8)实验证明，将本发明提供的共稳定CuET的纳米药物联合高压氧治疗癌症，具有协同增效的作用。
(9)本发明优选实施例中提供的一种靶向递送CuET的纳米药物，由羟乙基淀粉与聚多巴胺共同稳定CuET纳米结晶而组成的纳米颗粒，在纳米颗粒外层还包裹了一层偶联叶酸的巯基化的羟乙基淀粉，提供靶向效果和稳定效果。先通过一步法制备得到羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒，再将多巴胺通过聚合反应装载进入纳米颗粒，最后在纳米颗粒外层包裹偶联叶酸的巯基化的羟乙基淀粉，进一步增强了CuET纳米颗粒的稳定性和靶向性。经过上述过程即可制备得到一种靶向递送CuET的纳米药物。本发明所制备的靶向递送CuET的纳米药物可以提高CuET的水溶性，延长CuET在血液中的循环时间，提高CuET在肿瘤部位的富集，增强CuET对肿瘤细胞和肿瘤干细胞的抑制作用，增强CuET在体内的抗肿瘤效果。并且结合高压氧治疗，可以进一步提高靶向递送CuET的纳米药物的抗肿瘤效果。
附图说明
图1为偶联叶酸的巯基化的羟乙基淀粉的合成路线图；
图2为实施例1和对比例1制备得到的不同样品的照片；
图3为样品1～5的动态光散射粒径分布结果；
图4为样品2的TEM结果；
图5为样品2的FTEM结果；
图6为不同样品在50％ FBS溶液中的粒径分布结果；
图7为不同样品的XRD结果；
图8为不同样品的紫外吸收波谱分析结果；
图9为不同浓度药物孵育后4T1细胞活力结果；
图10为不同样品不同浓度药物孵育后4T1干细胞活力结果；
图11为不同样品治疗4T1乳腺癌皮下瘤药效结果；
图12为不同样品治疗Panc02胰腺癌药效结果；
图13为不同样品联合高压氧治疗Panc02胰腺癌肿瘤照片。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
羟乙基淀粉作为血浆扩容剂在临床中广泛使用，具有良好的水溶性，优异的生物相容性。本发明为了提高CuET在水中的稳定性，最初尝试采用羟乙基淀粉来进行稳定，实验发现羟乙基淀粉一定程度上可以提高CuET在水中的溶解性和稳定性，可通过体内注射方式应用于癌症治疗，但将其用作静脉注射药物，未见明显肿瘤抑制效果，说明其稳定性还不能达到静脉注射的要求。为此，本发明进一步提供了一种羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒，其为羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定CuET纳米晶而形成的纳米颗粒，其中羟烷基淀粉和聚多巴胺包覆于所述CuET纳米晶表面，形成所述羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒。本发明通过在CuET纳米晶表面同时包覆羟烷基淀粉和聚多巴胺，实验发现，显著提高了CuET纳米晶在水溶液中的溶解性和稳定性，能够通过静脉注射用于癌症治疗。
本发明所述羟烷基淀粉为羟甲基淀粉、羟乙基淀粉、羟丙基淀粉或羟丁基淀粉，更佳为羟乙基淀粉。一些实施例中，所述羟烷基淀粉的分子量为25～480kDa，所述羟烷基淀粉其羟烷基的摩尔取代度为0.4～0.6；比如当羟烷基淀粉为羟乙基淀粉时，所述羟乙基淀粉的分子量为25～480kDa，所述羟乙基淀粉其羟乙基的摩尔取代度为0.4～0.6。
一些实施例中，所述羟烷基淀粉和CuET纳米晶的质量比为100：1～100，优选为100:5～20，所述聚多巴胺和CuET纳米晶的质量比为10：1～10，优选为10:3～5。
一些实施例中，本发明提供的羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的纳米颗粒的直径为40～300纳米。
本发明还提供了一种羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒分散液，其包含羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒，所述纳米颗粒为羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定CuET纳米晶而形成的纳米颗粒，其中羟烷基淀粉和聚多巴胺包覆于所述CuET纳米晶表面使得所述CuET纳米晶稳定分散于水中形成该分散液。
一些实施例中，所述羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒在该分散液中的浓度为0.1～100mg/mL，优选为1～10mg/mL。
本发明中采用羟烷基淀粉和聚多巴胺作为稳定剂，包覆CuET纳米晶体，可能借助于羟烷基淀粉、聚多巴胺与CuET存在弱的结合作用，阻止CuET纳米晶体聚集沉淀，从而提高了CuET纳米晶体的在水溶液中的溶解性和稳定性。
本发明还提供了所述的纳米颗粒分散液的制备方法，包括如下步骤：
(1)将Cu(Ⅱ)离子盐溶液与DDTC盐溶液在羟烷基淀粉水溶液中混合使其发生反应，得到羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液；
(2)将步骤(1)所述羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液与多巴胺在碱性条件下混合，使多巴胺发生聚合反应，纯化后得到所述羟烷基淀粉与聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒分散液。
一些实施例中，步骤(1)中，所述羟烷基淀粉水溶液的浓度为0.1～100mg/mL；所述Cu(Ⅱ)离子盐溶液中铜(Ⅱ)离子的浓度为0.000177～17.7mg/mL；所述DDTC离子与所述Cu(Ⅱ)离子的投料摩尔比为1.8～2.2：1，更佳为2:1；所述Cu(Ⅱ)离子盐为硝酸铜、硫酸铜或氯化铜；所述DDTC盐溶液为DDTC钠盐水溶液或DDTC钾盐水溶液；将所述Cu(Ⅱ)离子盐溶液与DDTC盐溶液通过滴加方式加入至所述羟烷基淀粉水溶液中，在滴加同时进行搅拌，得到羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液。所述搅拌包括但不限于为磁力搅拌、机械搅拌、旋涡震荡或超声震荡。
一些实施例中，将所述Cu(Ⅱ)离子盐溶液与DDTC盐溶液通过滴加方式加入至所述羟烷基淀粉水溶液中，其滴加速度为0.01～10mL/s。搅拌方式为磁力搅拌、机械搅拌、旋涡震荡时，其搅拌速度为10～3000rpm/min。搅拌方式为超声振荡时，超声功率为10～200W。
一些实施例中，步骤(2)中，所述多巴胺与步骤(1)所述Cu(Ⅱ)离子的摩尔比为10：0.427～4.27；步骤(2)所述羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液与多巴胺混合后，另外还引入氨水或氢氧化钠，以获得所述碱性环境，pH范围为9～11。步骤(2)所述纯化为超滤或透析。
为了进一步提高羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒在血液中的稳定性，本发明对该纳米颗粒中聚多巴胺表面修饰巯基化的羟烷基淀粉，使得聚多巴胺与巯基发生反应形成C-S共价键，进一步提高纳米药物在血液中的稳定性，而提供了一种羟烷基淀粉和改性聚多巴胺共稳定的CuET纳米药物。一些实施例中，将所述羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒分散液与巯基化的羟烷基淀粉混合后反应，使其中聚多巴胺的表面修饰巯基化的羟烷基淀粉，即得到羟烷基淀粉和改性聚多巴胺共稳定的CuET纳米药物。一些实施例中，所述巯基化的羟烷基淀粉与所述CuET中Cu(Ⅱ)离子的质量比为100：0.00177～17.7。
一些实施例中，巯基化的羟烷基淀粉可由3个步骤制备得到：步骤S1、将羟乙基淀粉与丁二酸酐反应得到羧基化的羟乙基淀粉；S2、将羧基化的羟乙基淀粉与2-(吡啶二硫)-乙胺盐酸盐反应得到羟乙基淀粉-2-(吡啶二硫)；S3、羟乙基淀粉-2-(吡啶二硫)巯基化得到巯基化的羟烷基淀粉。
更进一步地，为了提高CuET纳米药物的靶向性，本发明还提供了一种靶向递送CuET的纳米药物，其为在本发明所述的羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒中的聚多巴胺的表面修饰一层偶联靶向肿瘤的分子的巯基化的羟烷基淀粉后得到的纳米药物。所述靶向肿瘤的分子包括但不限于为叶酸、乳糖酸或iRGD肽。
以靶向肿瘤的分子为叶酸为例，偶联叶酸的巯基化的羟烷基淀粉可由4个步骤制备得到：步骤S1、将羟乙基淀粉与叶酸通过酯键偶联；步骤S2、将偶联叶酸的羟乙基淀粉与丁二酸酐反应得到偶联叶酸的羧基化的羟乙基淀粉；S3、将偶联叶酸的羧基化的羟乙基淀粉与2-(吡啶二硫)-乙胺盐酸盐反应得到偶联叶酸的羟乙基淀粉-2-(吡啶二硫)；S4、偶联叶酸的羟乙基淀粉-2-(吡啶二硫)巯基化得到偶联叶酸的巯基化的羟烷基淀粉，其反应路线如图1所示。
一些实施例中，该纳米药物其制备方法包括如下步骤：将所述羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒分散液与偶联靶向肿瘤的分子的巯基化的羟烷基淀粉混合后反应，使其中聚多巴胺的表面修饰一层偶联靶向肿瘤的分子的巯基化的羟烷基淀粉，即得到所述纳米药物。
一些实施例中，所述偶联叶酸的巯基化的羟烷基淀粉与所述CuET中Cu(Ⅱ)离子的质量比为100：0.00177～17.7。混合后反应其反应时间为4～48h。
本发明所述的羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒、羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒分散液、羟烷基淀粉和改性聚多巴胺共稳定的CuET纳米药物和/或所述靶向递送CuET的纳米药物可用于制备治疗和/或预防肿瘤的药物。
高压氧在临床中广泛被用作一氧化碳中毒后的治疗，本发明研究发现，高压氧也有助于促进抗肿瘤纳米药物发挥抗肿瘤效果。本发明将羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒、羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒分散液、羟烷基淀粉和改性聚多巴胺共稳定的CuET纳米药物和/或所述靶向递送CuET的纳米药物联合高压氧用于小鼠抗肿瘤治疗，取得了很好的抗肿瘤效果。
以下为实施例：
实施例1
本实施例提供了一种靶向递送CuET的纳米药物，羟乙基淀粉选取200/0.5规格，以CuCl2和DDTC钠盐水溶液作为反应离子溶液，进行如下制备步骤：
(1)将羟乙基淀粉10mg溶解于1mL水中，再加入1mL浓度为0.374mg/mL的CuCl2水溶液，在25℃下混匀，得到混合溶液A；其中羟乙基淀粉分子量为200kDa，羟乙基取代度为0.5；
(2)向获得的混合溶液A中边混匀边逐滴加入1mL浓度为0.954mg/mL的DDTC钠盐水溶液，其中滴加时间为60s，其中混匀方式为磁力搅拌1000rpm/min，混匀温度为25℃。滴加完成后，获得混合溶液B。所述混合溶液B即为羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒溶液。
(3)向获得的混合溶液B中加入1mL浓度为2.5mg/mL的多巴胺水溶液，再加入1mL氨水和5mL超纯水。在25℃下磁力搅拌8h，搅拌速度为1000rpm/min，得到混合溶液C。将混合溶液C置于3500Da透析袋中，用超纯水透析3天，得到混合溶液D。所述混合溶液D，即为羟乙基淀粉与聚多巴胺共同稳定的CuET纳米颗粒分散液。
(4)向获得的混合溶液D中加入10mg偶联叶酸的巯基化的羟乙基淀粉，磁力搅拌48h，转速为1000rpm/min。即得到靶向递送CuET的纳米药物，命名为样品1。其中，偶联叶酸的巯基化的羟乙基淀粉的合成方法，羟乙基淀粉选取200/0.5，制备过程如下：
S1：将羟乙基淀粉1g溶于10mL DMSO中，加入0.1g叶酸，0.32g EDCI和0.21g DMAP，在45℃下反应48h。将反应产物置于截流分子量为3500Da的透析袋中，在超纯水中透析3天，将样品在-50℃下冷冻干燥96h，得到产物1。
S2：将1g产物1溶于10mL DMSO中，加入0.14g丁二酸酐和0.2g DMAP，在45℃下反应24h。将反应产物置于截流分子量为3500Da的透析袋中，在超纯水中透析3天，将样品在-50℃下冷冻干燥96h，得到产物2。
S3：将1g产物2溶于30mL超纯水中，加入0.38g EDCI，0.12g NHS和0.22g 2-(2-吡啶基二硫基)乙胺盐酸盐，25℃反应48h，将反应产物置于截流分子量为3500Da的透析袋中，在超纯水中透析3天，将样品在-50℃下冷冻干燥96h，得到产物3。
S4：将0.5g产物4溶解于15mL DMSO中，加入0.8g二硫苏糖醇，在氮气保护下，25℃反应24h，将反应产物置于截流分子量为3500Da的透析袋中，在超纯水中透析3天，将样品在-50℃下冷冻干燥96h，得到产物4。产物4即为偶联叶酸的巯基化的羟乙基淀粉。
对比例1
CuET的制备，包括如下步骤：
向1mL浓度为0.374mg/mL的CuCl2水溶液逐滴加入1mL浓度为0.954mg/mL的DDTC钠盐水溶液，其中滴加时间为60s，其中混匀方式为磁力搅拌1000rpm/min，混匀温度为25℃。滴加完成，即可获得CuET样品。
图2为本对比例制备的CuET样品、实施例1步骤(2)获得的混合溶液B、实施例1步骤(3)获得的混合溶液D以及实施例1制备的样品1放置12h后的照片，可以看出，本对比例制备的CuET样品其中CuET明显团聚沉淀，而实施例1混合溶液B、混合溶液D和样品1均为稳定的分散液。
实施例2
本实施例提供了一种靶向递送CuET的纳米药物，羟乙基淀粉选取200/0.5规格，以CuCl2和DDTC钠盐水溶液作为反应离子溶液，进行如下制备步骤：
(1)将羟乙基淀粉10mg溶解于1mL水中，再加入1mL浓度为0.374mg/mL的CuCl2水溶液，在25℃下混匀，得到混合溶液A；其中羟乙基淀粉分子量为200kDa，羟乙基取代度为0.5；
(2)向获得的混合溶液A中边混匀边逐滴加入1mL浓度为0.954mg/mL的DDTC钠盐水溶液，其中滴加时间为60s，其中混匀方式为磁力搅拌1000rpm/min，混匀温度为25℃。滴加完成，获得混合溶液B。所述混合溶液B即为羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒溶液。
(3)向获得的混合溶液B中加入1mL浓度为2.5mg/mL的多巴胺水溶液，再加入1mL氨水和5mL超纯水。在25℃下磁力搅拌8h，搅拌速度为1000rpm/min，得到混合溶液C。将混合溶液C置于3500Da透析袋中，用超纯水透析3天，得到混合溶液D。所述混合溶液D，即为羟乙基淀粉与聚多巴胺共同稳定的CuET纳米颗粒分散液。
(4)向获得的混合溶液D中加入10mg偶联叶酸的巯基化的羟乙基淀粉(制备步骤同实施例1)，磁力搅拌48h，转速为1000rpm/min。即得到靶向递送CuET的纳米药物，命名为样品2。
实施例3
本实施例提供了一种靶向递送CuET的纳米药物，羟乙基淀粉选取130/0.4规格，以CuCl2和DDTC钠盐水溶液作为反应离子溶液，进行如下制备步骤：
(1)将羟乙基淀粉10mg溶解于1mL水中，再加入1mL浓度为0.374mg/mL的CuCl2水溶液，在60℃下混匀，得到混合溶液A；其中羟乙基淀粉分子量为130kDa，羟乙基取代度为0.4；
(2)向获得的混合溶液A中边混匀边逐滴加入1mL浓度为0.954mg/mL的DDTC钠盐水溶液，其中滴加时间为60s，其中混匀方式为磁力搅拌1000rpm/min，混匀温度为60℃。滴加完成，获得混合溶液B。所述混合溶液B即为羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒溶液。
(3)向获得的混合溶液B中加入1mL浓度为2.5mg/mL的多巴胺水溶液，再加入1mL氨水和5mL超纯水。在25℃下磁力搅拌8h，搅拌速度为1000rpm/min，得到混合溶液C。将混合溶液C置于3500Da透析袋中，用超纯水透析3天，得到混合溶液D。所述混合溶液D，即为羟乙基淀粉与聚多巴胺共同稳定的CuET纳米颗粒分散液。
(4)向获得的混合溶液D中加入10mg偶联叶酸的巯基化的羟乙基淀粉(制备步骤同实施例1)，磁力搅拌48h，转速为1000rpm/min。即得到靶向递送CuET的纳米药物，命名为样品3。
实施例4
本实施例提供了一种靶向递送CuET的纳米药物，羟乙基淀粉选取480/0.5规格，以CuCl2和DDTC钠盐水溶液作为反应离子溶液，进行如下制备步骤：
(1)将羟乙基淀粉10mg溶解于1mL水中，再加入1mL浓度为0.374mg/mL的CuCl2水溶液，在25℃下混匀，得到混合溶液A；其中羟乙基淀粉分子量为480kDa，羟乙基取代度为0.5；
(2)向获得的混合溶液A中边混匀边逐滴加入1mL浓度为0.954mg/mL的DDTC钠盐水溶液，其中滴加时间为60s，其中混匀方式为磁力搅拌1000rpm/min，混匀温度为25℃。滴加完成，获得混合溶液B。所述混合溶液B即为羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒溶液。
(3)向获得的混合溶液B中加入1mL浓度为2.5mg/mL的多巴胺水溶液，再加入1mL氨水和5mL超纯水。在25℃下磁力搅拌8h，搅拌速度为1000rpm/min，得到混合溶液C。将混合溶液C置于3500Da透析袋中，用超纯水透析3天，得到混合溶液D。所述混合溶液D，即为羟乙基淀粉与聚多巴胺共同稳定的CuET纳米颗粒分散液。
(4)向获得的混合溶液D中加入10mg偶联叶酸的巯基化的羟乙基淀粉(制备步骤同实施例1)，磁力搅拌48h，转速为1000rpm/min。即得到靶向递送CuET的纳米药物，命名为样品4。
实施例5
本实施例提供了一种靶向递送CuET的纳米药物，羟乙基淀粉选取200/0.5规格，以CuCl2和DDTC钠盐水溶液作为反应离子溶液，进行如下制备步骤：
(1)将羟乙基淀粉10mg溶解于1mL水中，再加入1mL浓度为0.374mg/mL的CuCl2水溶液，在25℃下混匀，得到混合溶液A；其中羟乙基淀粉分子量为200kDa，羟乙基取代度为0.5；
(2)向获得的混合溶液A中边混匀边逐滴加入1mL浓度为0.954mg/mL的DDTC钠盐水溶液，其中滴加时间为60s，其中混匀方式为磁力搅拌1000rpm/min，混匀温度为25℃。滴加完成，获得混合溶液B。所述混合溶液B即为羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒溶液。
(3)向获得的混合溶液B中加入1mL浓度为2.5mg/mL的多巴胺水溶液，再加入1mL氨水和5mL超纯水。在25℃下磁力搅拌8h，搅拌速度为1000rpm/min，得到混合溶液C。将混合溶液C置于3500Da透析袋中，用超纯水透析3天，得到混合溶液D。所述混合溶液D，即为羟乙基淀粉与聚多巴胺共同稳定的CuET纳米颗粒分散液。
(4)向获得的混合溶液D中加入10mg巯基化的羟乙基淀粉，磁力搅拌48h，转速为1000rpm/min。即得到羟烷基淀粉和改性聚多巴胺共稳定的CuET纳米药物，命名为样品5，其中巯基化的羟乙基淀粉其制备步骤如下：
S1：将1g羟乙基淀粉(羟乙基淀粉选取200/0.5，)溶于10mL DMSO中，加入0.14g丁二酸酐和0.2g DMAP，在45℃下反应24h。将反应产物置于截流分子量为3500Da的透析袋中，在超纯水中透析3天，将样品在-50℃下冷冻干燥96h，得到产物1。
S2：将1g产物1溶于30mL超纯水中，加入0.38g EDCI，0.12g NHS和0.22g 2-(2-吡啶基二硫基)乙胺盐酸盐，25℃反应48h，将反应产物置于截流分子量为3500Da的透析袋中，在超纯水中透析3天，将样品在-50℃下冷冻干燥96h，得到产物2。
S3：将0.5g产物2溶解于15mL DMSO中，加入0.8g二硫苏糖醇，在氮气保护下，25℃反应24h，将反应产物置于截流分子量为3500Da的透析袋中，在超纯水中透析3天，将样品在-50℃下冷冻干燥96h，得到产物3。产物3即为巯基化的羟乙基淀粉。
实验例1
靶向递送CuET的纳米药物的形态学测定：取实施例1～5中制备的样品1～5溶液，在动态光散射仪上测定纳米颗粒的粒径大小及其分布。将实施例2中制备的样品2，滴加到铜网碳膜上，干燥之后在TEM和FTEM上观察其形貌及其元素分布。图3中结果显示在实施例1～5中制备的样品1～5的粒径分布均较为均一，分布范围在40～200纳米范围内。其中实施例1和实施例5溶液D，为羟乙基淀粉与聚多巴胺共同稳定的CuET纳米颗粒分散液，其经过实施例5步骤(4)巯基化的羟乙基淀粉修饰后，纳米颗粒直径从74纳米增加到样品5中的107纳米；其经过实施例1步骤(4)偶联叶酸的巯基化的羟乙基淀粉修饰后，纳米颗粒直径从74纳米增加到样品2中的102纳米。图4中样品2的TEM结果表明，制备得到的靶向递送CuET的纳米药物为羟乙基淀粉和聚多巴胺包裹CuET纳米结晶表面修饰有偶联叶酸的巯基化的羟乙基淀粉形成的纳米颗粒，图5中纳米颗粒的FTEM的元素分布也证实了这一结论。
实验例2
将实施例2中制备得到的混合溶液B，混合溶液D和样品2溶液分别与50％FBS(胎牛血清)混合，分别在第0、1、2、3、4、5、6、7天，在动态光散射仪上测定混合溶液中纳米颗粒的粒径大小及其分布。图6结果表明，混合溶液D(羟乙基淀粉与聚多巴胺共同稳定的CuET纳米颗粒分散液)和样品2溶液中的纳米颗粒均较为稳定，而混合溶液B(羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒溶液)中的纳米颗粒由于吸附了FBS中的蛋白质，而导致了纳米颗粒粒径变大，进而导致了聚集。
实验例3
纳米颗粒的波谱表征：将实施例2中制备得到的样品2溶液，冷冻干燥后，得到靶向递送CuET的纳米药物的固体。对该固体样品进行XRD，以确证其结构。图7的XRD结果表明，在样品2的XRD结果中，其10.15°，11.79°，12.35°，14.44°，21.3°，24.14°处出现的峰与CuET和标准卡片的结果一致，这表明CuET是以纳米结晶的形式存在于纳米颗粒中的。将样品溶液2通过紫外吸收波谱测定，图8的UV结果显示样品2在450nm波长处出现了吸收峰，这进一步确证了在纳米颗粒中CuET的存在。比较CuET@HES和CuET@PDA/HES的UV结果表明，300-400nm处的波长有明显的吸收增强，这表明PDA成功聚合进入CuET纳米颗粒中。比较CuET@PDA/HES与样品2的UV吸收谱，在280nm处的紫外吸收峰有显著增强，这表明偶联叶酸的巯基化的羟乙基淀粉成功修饰到纳米颗粒的表面。
实验例4
细胞毒性实验：将乳腺癌4T1细胞接种到96孔板中，接种密度为5000个细胞/孔，培养基体积为0.1mL，置于细胞培养箱中(37℃，5％ CO2)孵育过夜。移除培养基，加入含有不同浓度药物的培养基，0.2mL，孵育24h。用CCK8法测定细胞活力。图9结果表明实施例2中制备得到的样品2具有最低的IC50值，为53.50ng/mL。
实验例5
干细胞杀伤实验：4T1干细胞接种到96孔低粘附板中，接种密度为5000个细胞/孔，培养基体积为0.1mL，置于细胞培养箱中(37℃，5％ CO2)孵育过夜。加入含有不同浓度药物的培养基，0.1mL，孵育24h。用CCK8法测定细胞活力。图10结果表明实施例2中制备得到的样品2具有最低的IC50值，为64.08ng/mL。
实验例6
动物药效实验：在雌性BALB/c小鼠背部右后侧皮下接种小鼠乳腺癌4T1细胞悬液，4×105个细胞/0.1mL，建立小鼠乳腺癌4T1皮下移植瘤小鼠模型。当皮下瘤体积为50～120mm3时，将小鼠随机分成4组，每组8只，分别经尾静脉注射生理盐水、双硫仑+CuCl2、CuET和样品2，其中CuET的剂量为4mg/kg，记第一天给药时间为第1天，再在第3，5，7，9，11天时按上述剂量尾静脉给药5次。自1天起，每隔一天用游标卡尺测量小鼠皮下瘤的长边a和短边b，肿瘤体积计算公式为：V＝a×b×b/2。绘制瘤体积-时间曲线。
图11中CuET@HES为实施例2混合溶液B，即羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒溶液；CuET为对比例1制备的CuET样品；DSF+CuCl2组为双硫仑DSF与CuCl2摩尔浓度1:1的混合溶液，二者均为市场采购，摩尔浓度与CuET的浓度一致；溶液D组为实施例2混合溶液D羟乙基淀粉与聚多巴胺共同稳定的CuET纳米颗粒分散液。从第15天抑瘤效果来看，CuET@HES组、CuET组和DSF+CuCl2组抑瘤效果不佳，与生理盐水组相比并没有表现出抑瘤效果；溶液D组与生理盐水组相比，抑瘤效果有一定的提升；而实施例5得到的样品5即羟乙基淀粉与改性聚多巴胺共同稳定的CuET纳米药物已表现出明显的抑瘤效果，说明对聚多巴胺采用巯基化的羟乙基淀粉进行改性，进一步提高了CuET纳米药物在血液中的稳定性；实施例2得到的样品2(进一步修饰偶联叶酸的巯基化的羟基乙淀粉后的靶向递送的CuET纳米药物)由于叶酸的靶向作用具有最佳的肿瘤抑制效果。
实验例7
动物药效实验：在雄性C57小鼠胰腺部位接种小鼠胰腺癌Panc02细胞悬液，1×106个细胞/0.05mL，建立小鼠胰腺癌模型。小鼠造模10天后，将小鼠随机分成3组，每组8只，分别经尾静脉注射生理盐水、双硫仑+CuCl2和样品5，其中CuET的剂量为4mg/kg，记第一天给药时间为第1天，再在第3，5，7，9，11天时按上述剂量尾静脉给药5次。在第23天将小鼠处死，剥离胰腺癌肿瘤，进行称重，图12结果表明与对照组相比，实施例5中制备的样品5具有最佳的肿瘤抑制效果。
实验例8
动物药效实验：在雄性C57小鼠胰腺部位接种小鼠胰腺癌Panc02细胞悬液，1×106个细胞/0.05mL，建立小鼠胰腺癌模型。小鼠造模7天后，将小鼠随机分成6组，每组8只，其中高压氧组在小鼠造模第7天，第8天，第9天分别进行一次高压氧处理，高压氧条件为2.5个大气压90min。在小鼠造模第10天分别经尾静脉注射生理盐水、双硫仑+CuCl2和样品5，其中CuET的剂量为4mg/kg，其中高压氧组在给药后立马对小鼠进行高压氧处理。记第一天给药时间为第1天，再在第3，5，7，9，11天时按上述剂量尾静脉给药5次。在第23天将小鼠处死，剥离胰腺癌肿瘤，进行拍照，图13结果表明，相较于其他对照组，实施例5中制备的样品5具有较好的肿瘤抑制效果，联合高压氧治疗后效果更佳。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (13)
1.一种羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒，其特征在于，其为羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定CuET纳米晶而形成的纳米颗粒，其中羟烷基淀粉和聚多巴胺包覆于所述CuET纳米晶表面，形成所述羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒。
2.如权利要求1所述的纳米颗粒，其特征在于，所述羟烷基淀粉为羟甲基淀粉、羟乙基淀粉、羟丙基淀粉或羟丁基淀粉，优选为羟乙基淀粉。
3.如权利要求1所述的纳米颗粒，其特征在于，所述羟烷基淀粉和CuET纳米晶的质量比为100：1～100，所述聚多巴胺和CuET纳米晶的质量比为10：1～10；所述纳米颗粒的直径为40～300纳米。
4.一种羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒分散液，其特征在于，其包含如权利要求1至3任一项所述的羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒，所述纳米颗粒为羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定CuET纳米晶而形成的纳米颗粒，其中羟烷基淀粉和聚多巴胺包覆于所述CuET纳米晶表面使得所述CuET纳米晶稳定分散于水中形成所述羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒分散液。
5.如权利要求4所述的纳米颗粒分散液，其特征在于，所述羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒在该分散液中的浓度为0.1～100mg/mL。
6.如权利要求4或5所述的纳米颗粒分散液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将Cu(Ⅱ)离子盐溶液与DDTC盐溶液在羟烷基淀粉水溶液中混合使其发生反应，得到羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液；
(2)将步骤(1)所述羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液与多巴胺在碱性条件下混合，使多巴胺发生聚合反应，纯化后得到所述羟烷基淀粉与聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒分散液。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述羟烷基淀粉水溶液的浓度为0.1～100mg/mL；所述Cu(Ⅱ)离子盐溶液中铜(Ⅱ)离子的浓度为0.000177～17.7mg/mL；
所述Cu(Ⅱ)离子盐为硝酸铜、硫酸铜或氯化铜；所述DDTC盐溶液为DDTC钠盐水溶液或DDTC钾盐水溶液；
将所述Cu(Ⅱ)离子盐溶液与DDTC盐溶液通过滴加方式加入至所述羟烷基淀粉水溶液中，在滴加同时进行搅拌，得到羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液；
步骤(2)中，所述多巴胺与步骤(1)所述Cu(Ⅱ)离子的摩尔比为10：0.427～4.27。
8.一种羟烷基淀粉和改性聚多巴胺共稳定的CuET纳米药物，其特征在于，其为在如权利要求4或5所述的羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒分散液中的聚多巴胺表面修饰巯基化的羟烷基淀粉后得到的纳米药物。
9.如权利要求8所述的纳米药物，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：将所述羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒分散液与巯基化的羟烷基淀粉混合后反应，使其中聚多巴胺的表面修饰巯基化的羟烷基淀粉，即得到所述纳米药物。
10.一种靶向递送CuET的纳米药物，其特征在于，其为在如权利要求4或5所述的羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒分散液中的聚多巴胺表面修饰偶联靶向肿瘤的分子的巯基化的羟烷基淀粉后得到的纳米药物。
11.如权利要求10所述的纳米药物，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：将所述羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒分散液与偶联靶向肿瘤的分子的巯基化的羟烷基淀粉混合后反应，使其中聚多巴胺的表面修饰偶联靶向肿瘤的分子的巯基化的羟烷基淀粉，即得到所述纳米药物。
12.如权利要求1至3任一项所述的羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒、如权利要求4或5所述的羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒分散液、如权利要求9或10所述的羟烷基淀粉和改性聚多巴胺共稳定的CuET纳米药物和/或权利要求9至11任一项所述的靶向递送CuET的纳米药物在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的应用。
13.如权利要求12所述的应用，其特征在于，将如权利要求1至4任一项所述的羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒、如权利要求5或6所述的羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒分散液、如权利要求8或9所述的羟烷基淀粉和改性聚多巴胺共稳定的CuET纳米药物和/或权利要求10或11所述的靶向递送CuET的纳米药物在高压氧环境中使用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310232313.9A CN116392455A (zh) | 2023-03-06 | 2023-03-06 | 羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒、靶向递送CuET的纳米药物及其制备和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310232313.9A CN116392455A (zh) | 2023-03-06 | 2023-03-06 | 羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒、靶向递送CuET的纳米药物及其制备和应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116392455A true CN116392455A (zh) | 2023-07-07 |
Family
ID=87018823
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310232313.9A Pending CN116392455A (zh) | 2023-03-06 | 2023-03-06 | 羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒、靶向递送CuET的纳米药物及其制备和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116392455A (zh) |
-
2023
- 2023-03-06 CN CN202310232313.9A patent/CN116392455A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zhang et al. | Dendrimer grafted persistent luminescent nanoplatform for aptamer guided tumor imaging and acid-responsive drug delivery | |
| Nosrati et al. | Complete ablation of tumors using synchronous chemoradiation with bimetallic theranostic nanoparticles | |
| CN108619511B (zh) | 一种基于阿糖胞苷小分子前药的金属有机框架载药***的制备方法和应用 | |
| CN108403641B (zh) | 一种载药纳米材料及其制备方法 | |
| Huang et al. | Supramolecular micelles as multifunctional theranostic agents for synergistic photodynamic therapy and hypoxia-activated chemotherapy | |
| Gotov et al. | Hyaluronic acid-coated cisplatin conjugated gold nanoparticles for combined cancer treatment | |
| TWI400088B (zh) | 藥物載體原料及其製備方法和使用方法 | |
| Ren et al. | Diversified strategies based on nanoscale metal-organic frameworks for cancer therapy: The leap from monofunctional to versatile | |
| Duan et al. | Metal-polyphenol nanodots loaded hollow MnO2 nanoparticles with a “dynamic protection” property for enhanced cancer chemodynamic therapy | |
| CN112933052A (zh) | 改善肿瘤缺氧微环境并增强免疫治疗的纳米递药*** | |
| JP5873719B2 (ja) | 白金含有化合物被覆ナノ粒子を含有するコンジュゲート | |
| Song et al. | A cross-linked polymeric micellar delivery system for cisplatin (IV) complex | |
| CN114209824B (zh) | 用于肿瘤渗透增强性光热与化疗联合使用的阿霉素前药及其制备方法 | |
| Gao et al. | AuNRs@ MIL-101-based stimuli-responsive nanoplatform with supramolecular gates for image-guided chemo-photothermal therapy | |
| Lee et al. | Integration of PEG and PEI with graphene quantum dots to fabricate pH-responsive nanostars for colon cancer suppression in vitro and in vivo | |
| Alavijeh et al. | Cancer therapy by nano MIL-n series of metal-organic frameworks | |
| Liu et al. | Mouse model to explore the therapeutic effect of nano-doxorubicin drug delivery system on bladder cancer | |
| CN112451542B (zh) | 一种白蛋白/透明质酸纳米复合物-铂类前药及制备方法和应用 | |
| Wang et al. | A double-gain theranostic nanoplatform based on self-supplying H2O2 nanocomposites for synergistic chemodynamic/gas therapy | |
| CN113813402A (zh) | 一种具有饥饿联合气体疗法抗肿瘤功能的纳米凝胶的制备方法和应用 | |
| CN110917349B (zh) | 一种碗状isp复合功能性纳米粒子及其制备方法和应用 | |
| CN116392455A (zh) | 羟烷基淀粉和聚多巴胺共稳定的CuET纳米颗粒、靶向递送CuET的纳米药物及其制备和应用 | |
| Gong et al. | Supramolecular-interaction-mediated aggregation of anticarcinogens on triformyl cholic acid-functionalized Fe 3 O 4 nanoparticles and their dual-targeting treatment for liver cancer | |
| CN106727284B (zh) | 一种磁性还原增强型药物敏感释放纳米凝胶及其制备和保存方法 | |
| CN109276720B (zh) | 一种金属-有机物配合物纳米材料及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |