CN116390751A - 多价β-冠状病毒疫苗、其设计和用途 - Google Patents

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Abstract

用于预防CoV感染的多价疫苗包括衍生自在CoV基因组内编码的抗原的多于一种蛋白抗原。衍生自在CoV基因组内编码的抗原的所述多于一种蛋白抗原中的至少一种是蛋白抗原、RNA编码的遗传信息、DNA编码的遗传信息或遗传载体内的遗传信息。

Description

多价β-冠状病毒疫苗、其设计和用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年7月22日提交的临时申请号63,055,139的优先权，并且是所述临时申请的非临时申请，所述申请以引用方式整体并入本文。
领域
本公开涉及β-冠状病毒疫苗，尤其是设计和组装特定抗原以诱导针对β-冠状病毒感染的免疫反应。
背景
冠状病毒(CoV)分为四个属：α、β、γ和δ冠状病毒。β-CoV是有包膜的正链RNA(30kb)病毒，能够感染哺乳动物，通常是蝙蝠和啮齿动物，但已知许多β-CoV也可感染人。病毒经由血管紧张素转换酶2(ACE2)进入宿主细胞。在它们的四种主要结构蛋白中，S蛋白介导细胞受体结合。它分为由呋喃切割位点分隔的S1和S2链。SARS受体结合结构域(RBD)位于S1中，并且膜融合区段位于S2中。其他主要蛋白质包括M、N和包膜(E)蛋白。
人和动物感染CoV通常会引起持续时间较短的轻度至中度上呼吸道疾病。例外情况是严重急性呼吸***综合征(SARS-1)、中东呼吸***综合征(MERS)和SARS-CoV-2(SARS-2)(也称为COVID-19)，其特征在于严重并且通常是致命的症状。2012年9月，沙特***报告了首例MERS病例，2014年和2015年发生了大规模爆发，随后出现了小规模的季节性爆发。迄今为止，已观察到2,494例确诊的MERS病例，导致858名患者死亡(34.3％致死率；WHO)。据美国疾病控制中心(CDC)报告，截至2020年4月16日，仅在美国就估计有632,000例病例报告，并且估计有31,000例死亡，致死率为4.9％。SARS-2对人具有高度传染性，Ro估计为约3(Liu 2020)。世界卫生组织(WHO)于2020年1月30日宣布SARS-2全球大流行为全球卫生紧急事件。
在美国，所有50个州、华盛顿特区和至少4个地区都报告了SARS-2。长期护理机构和无家可归者***的疫情凸显了在聚集环境中暴露和感染的风险。直接或通过飞沫在人与人之间传播被认为是SARS-2的主要传播方式。
虽然SARS-2大体表现为轻微疾病，最常见的症状是发烧、咳嗽或胸闷和呼吸困难，但所述疾病对老年和多病患者来说是最致命的。严重的并发症包括肺炎、高凝血、多器官功能失调(包括心肌损伤和肾脏)并最终导致死亡。在儿童中，多***炎性综合征(MIS-C)是一种严重的疾患，其中一些身体部位，诸如心脏、血管、肾脏、消化***、大脑、皮肤或眼睛会发炎。
尚无针对SARS-2的特定治疗方法，但正在研究中。目前的建议是观察无症状或轻症患者。防止疾病进一步传播的最佳方法是开发特定疫苗。除了灭活病毒疫苗外，还正在研究工程疫苗的不同方法，重点是基于RNA和病毒载体的疫苗以及基因疫苗。大多数这些疫苗使用SARS-2刺突(S)蛋白作为主要抗原。已经发布了来自动物实验和早期临床试验的数据。需要初免/加强免疫方案来诱导强烈的中和抗体反应。然而，与多剂量或需要加强免疫的方案相比，许多患者更喜欢单剂量方案。需要研究具有多于一个单一抗原的工程疫苗在单次施用后是否进一步增强免疫保护。
CoV诱导体液和细胞免疫反应。动物以及临床研究证明，SARS-1和MERS感染会产生针对S蛋白的强效中和抗体反应。此外，SARS-2的体液反应类似地以S蛋白为目标，其他抗体与M蛋白结合。M蛋白也充当CD8+T细胞反应的焦点。抗SARS-2CD4+T细胞主要同时识别N和S抗原。灭活病毒疫苗本质上是多价的。它们可提供比单一S蛋白疫苗更强的SARS-2反应。动物研究表明，灭活病毒疫苗容易诱导Th2型，可能是抗N疾病增强的免疫反应。使用基于S的组分疫苗也观察到疾病增强，但它们在病毒载体抗S疫苗中并不明显。FDA更倾向于能够证明Th1型T细胞极化以及强中和抗体的SARS-2疫苗。
SARS相关(SARSr)病毒的总体突变率已计算为0.1个突变/代。动物SARSr病毒S受体结合结构域的微小变化可增强与人ACE2的结合，并且因此有助于跳转到人群中。比对S蛋白序列揭示了整个基因的显著差异，在S2区内具有显著的稳定区域，而SARSr病毒的M和N总体上显示出显著较低的突变率。因此，多价疫苗将针对SARS-2变体提供更好的保护。
与其他疫苗***相比，目前设计为Ad载体的疫苗已反复证明具有更高和更持久的免疫原性。最小修饰的早代(eg)Ad载体携带大量内源性Ad基因，针对这些基因可诱导强烈的体液和细胞免疫反应。因此，使用egad疫苗的初免/加强疫苗接种方案依赖于第二剂不同设计的疫苗。然而，在最近的一项临床试验中，一种动物来源的的eg Ad疫苗在加强注射后增加了免疫反应。通过完全缺失(fd)所有内源性Ad基因的Ad载体，可最有效地减少抗Ad反应。此类fdAd载体增强了转基因表达、延长了体内维持并提高了免疫原性。fdAd基因组的包装信息最初是与第二病毒构建体一起递送的，即杂合杆状病毒-腺病毒或辅助病毒，这导致了具有复制能力的Ad(RCA)或辅助病毒的污染。
为了避免这些问题，已经开发了辅助病毒非依赖性技术。辅助病毒非依赖性疫苗通过完全缺失所有内源基因并包装到稀有定型(诸如人Ad6)的衣壳中，最大限度地减少了预先存在的和诱导的干扰性抗Ad反应。当前的辅助病毒非依赖性技术建立在两个可独立修改的组件之上——(i)能够接受高达33kb的转基因构建体的基础载体模块，其携带ITR和包装信号，以及(ii)基于Ad2、Ad5、Ad6和Ad35定型的不同环状包装质粒(pPaC2/5/6和pPaB35)。基础载体模块移除了所有Ad基因，并替换为衍生自人管家基因5-氨基咪唑-4-羧酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶基因(ATIC)片段的大小补偿填充片段。在环状包装质粒中，左侧的ITR、包装信号以及E1、E3和蛋白IX基因缺失。使用HEK-293衍生的HTP7/Q7包装细胞，通过优化的一周共转染方案封装载体模块。希望使用相同的技术来提供具有强大免疫原性的CoV疫苗，并且需要单剂量即可提供针对多种CoV的保护。
发明内容
在一个实施方案中，本公开提供了多价疫苗。根据本公开的实施方案，用于预防CoV感染的多价疫苗包含多于一种蛋白抗原，所述蛋白抗原衍生自在CoV基因组内编码的抗原。
在另一个实施方案中，衍生自在CoV基因组内编码的抗原的多于一种蛋白抗原中的至少一种选自由以下组成的组：蛋白抗原、RNA编码的遗传信息、DNA编码的遗传信息、遗传载体内的遗传信息和它们的组合。在另一实施方案中，多于一种蛋白抗原中的至少一种是在CoV颗粒上或由CoV颗粒表达的蛋白质。在又一个实施方案中，多于一种蛋白抗原中的至少一种是在感染CoV的细胞上或由其表达的蛋白质。
在又一个实施方案中，多于一种蛋白抗原中的至少一种是从用CoV遗传信息转染以产生蛋白质的生产细胞中获得的蛋白质。在一个实施方案中，生产细胞是真核细胞。在另一个实施方案中，生产细胞是细菌。在另一个实施方案中，生产细胞是真菌。
在一个实施方案中，多于一种蛋白抗原中的至少一种是RNA编码的遗传信息，其编码多于一种蛋白抗原中的至少一种的表达。在另一个实施方案中，多于一种蛋白抗原中的至少一种是DNA编码的遗传信息，其编码多于一种蛋白抗原中的至少一种的表达。
在一个实施方案中，多于一种蛋白抗原中的至少一种是遗传载体内的遗传信息。在另一个实施方案中，遗传载体是病毒遗传载体。在再一实施方案中，病毒遗传载体选自由以下组成的组：腺病毒相关病毒载体、腺病毒载体、痘苗病毒载体、多瘤病毒载体、α-病毒载体和它们的组合。在另一实施方案中，病毒遗传载体是细菌。在又一实施方案中，遗传载体是细菌遗传载体。
在一个实施方案中，CoV是β-CoV。在另一实施方案中，β-CoV选自由SARSr病毒、MERS病毒和它们的组合组成的组。在又一个实施方案中，β-CoV是SARSr病毒。在另一个实施方案中，SARSr选自由SARS-1病毒、SARS-2病毒和它们的组合组成的组。在另一实施方案中，SARSr病毒是SARS-2病毒。在又一个实施方案中，β-CoV是MERS病毒。
在一个实施方案中，多价疫苗包含至少三种不同的蛋白抗原，所述蛋白抗原衍生自在CoV基因组内编码的抗原。
在一个实施方案中，多于一种蛋白抗原中的至少一种来衍生自选自由以下组成的组的蛋白质：CoV刺突(S)蛋白、CoV膜(M)蛋白、CoV核衣壳(N)蛋白、CoV包膜(E)蛋白、复制酶la/lb蛋白以及ORF 4、9、10和13编码的蛋白。在一个实施方案中，多于一种蛋白抗原中的至少一种衍生自CoV S蛋白。在另一个实施方案中，多于一种蛋白抗原中的至少一种衍生自CoV M蛋白。在另一实施方案中，多于一种蛋白抗原中的至少一种衍生自CoV N蛋白。
在一个实施方案中，疫苗包含至少一种衍生自CoV S蛋白的蛋白抗原和至少一种衍生自选自由CoV M蛋白、CoV N蛋白和CoV E蛋白组成的组的蛋白质的蛋白抗原。
在一个实施方案中，本公开提供了一种刺激受试者的免疫反应的方法。根据本公开的实施方案，刺激受试者的免疫反应的方法包括向受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含衍生自在CoV基因组内编码的抗原的多于一种蛋白抗原。
在一个实施方案中，衍生自在CoV基因组内编码的抗原的多于一种蛋白抗原中的至少一种选自由以下组成的组：蛋白抗原、RNA编码的遗传信息、DNA编码的遗传信息、遗传载体内的遗传信息和它们的组合。在另一个实施方案中，多于一种蛋白抗原中的至少一种是在CoV颗粒上或由CoV颗粒表达的蛋白质。在又一实施方案中，多于一种蛋白抗原中的至少一种是在感染CoV的细胞上或由其表达的蛋白质。
在一个实施方案中，多于一种蛋白抗原中的至少一种是从生产细胞获得的蛋白质，所述生产细胞用CoV遗传信息转染以产生所述蛋白质。在另一实施方案中，生产细胞是真核细胞。在另一个实施方案中，生产细胞是细菌。在又一个实施方案中，生产细胞是真菌。
在一个实施方案中，多于一种蛋白抗原中的至少一种是RNA编码的遗传信息，其编码多于一种蛋白抗原中的至少一种的表达。在一个实施方案中，多于一种蛋白抗原中的至少一种是DNA编码的遗传信息，其编码多于一种蛋白抗原中的至少一种的表达。
在一个实施方案中，多于一种蛋白抗原中的至少一种是遗传载体内的遗传信息。在一个实施方案中，遗传载体是病毒遗传载体。在另一个实施方案中，病毒遗传载体选自由以下组成的组：腺病毒相关病毒载体、腺病毒载体、痘苗病毒载体、多瘤病毒载体、α-病毒载体和它们的组合。在再一实施方案中，病毒遗传载体是细菌。在另一实施方案中，遗传载体是细菌遗传载体。
在一个实施方案中，CoV是β-CoV。在另一实施方案中，β-CoV选自由SARSr病毒、MERS病毒和它们的组合组成的组。在又另一个实施方案中，β-CoV是SARSr病毒。在再一实施方案中，SARSr选自由SARS-1病毒、SARS-2病毒和它们的组合组成的组。在另一实施方案中，SARSr病毒是SARS-2病毒。在又一个实施方案中，β-CoV是MERS病毒。
在一个实施方案中，组合物包含至少三种不同的蛋白抗原，所述蛋白抗原衍生自在CoV基因组内编码的抗原。
在一个实施方案中，多于一种蛋白抗原中的至少一种来衍生自选自由以下组成的组的蛋白质：CoV刺突(S)蛋白、CoV膜(M)蛋白、CoV核衣壳(N)蛋白、CoV包膜(E)蛋白、复制酶la/lb蛋白以及ORF 4、9、10和13编码的蛋白。在另一个实施方案中，多于一种蛋白抗原中的至少一种衍生自CoV S蛋白。在又一实施方案中，多于一种蛋白抗原中的至少一种衍生自CoV M蛋白。在另一实施方案中，多于一种蛋白抗原中的至少一种衍生自CoV N蛋白。在一个实施方案中，组合物包含至少一种衍生自CoV S蛋白的蛋白抗原和衍生自选自由CoV M蛋白、CoV N蛋白和CoV E蛋白组成的组的蛋白质的至少一种蛋白抗原。
在一个实施方案中，受试者是哺乳动物受试者。在另一个实施方案中，受试者是人受试者。
在一个实施方案中，施用是通过肌内、皮内或皮下注射。在另一实施方案中，施用是通过口服或鼻内施用。
在一个实施方案中，本公开提供了一种用于预防CoV感染的多价疫苗。根据本公开的实施方案，用于预防CoV感染的多价疫苗包含以下中的多于一种：(i)衍生自在第一CoV基因组内编码的抗原的蛋白抗原，(ii)RNA编码的遗传信息，其编码衍生自在第一CoV基因组内编码的抗原的蛋白抗原的表达，(iii)DNA编码的遗传信息，其编码衍生自在第一CoV基因组内编码的抗原的蛋白抗原的表达，(iv)遗传载体内的遗传信息，其编码衍生自在第一CoV基因组内编码的抗原的蛋白抗原的表达。
在一个实施方案中，第一CoV基因组选自由SARSr基因组和MERS基因组组成的组。在一个实施方案中，疫苗还包含以下中的多于一种：(i)衍生自在第二CoV基因组内编码的抗原的蛋白抗原，(ii)RNA编码的遗传信息，其编码衍生自在第二CoV基因组内编码的抗原的蛋白抗原的表达，(iii)DNA编码的遗传信息，其编码衍生自在第二CoV基因组内编码的抗原的蛋白抗原的表达，(iv)遗传载体内的遗传信息，其编码衍生自在第二CoV基因组内编码的抗原的蛋白抗原的表达。
具体描述
在详细解释本公开的任何实施方案之前，应当理解，本公开的应用不限于在以下描述中阐述或附图中说明的部件的构造细节和布置细节。本公开能够具有其他实施方案并且能够以各种方式实践或进行。此外，应当理解，本文所使用的措辞和术语是出于描述目的并且不应认为具有限制性。本文中对“包括”、“包含”或“具有”及其变化形式的使用意在涵盖其后所列出的项目及其等效物以及另外的项目。本文中对“基本上包括”和“基本上由......组成”及其变化形式的使用意在涵盖其后列出的项目，以及等效物和另外的项目，前提是此类等效物和附加项不会从根本上改变整体的性质、用途或制造。本文中对“由......组成”及其变化形式的使用意在包括其后列出的项目，并且仅包括那些项目。
参考附图，相同的数字始终指代相同的元件。应理解尽管术语“第一”、“第二”等可以在本文中用来描述各种元件、部件、区域和/或部分，但这些元件、部件、区域和/或部分不应受这些术语的限制。这些术语可能仅仅用来区分一个元件、部件、区域和/或部分与另一个元件、部件、区域和/或部分。因此，在不脱离本公开的情况下，下面讨论的“第一元件”、“组件”、“区域”或“部分”可被称为第二元件、组件、区域或部分。
本公开中的数值范围是近似值，因此除非另外指定，否则可包括所述范围之外的值。数值范围包括以一个单位为增量的从下限值和上限值开始并包括在内的所有值(除非另有具体说明)，前提是在任何较低值和任何较高值之间存在至少两个单位的分隔。例如，如果组成、物理或其他性质，诸如像按重量计等的组分的量为10到100，则意图明确列举所有单独的值，诸如10、11、12等和子范围，诸如10至44、55至70、97至100等。对于包含确切值的范围(例如，从1、或2、或3至5、或6、或7的范围)，包括任何两个确切值之间的任何子范围(例如，上面的范围1-7包括子范围1至2；2至6；5至7；3至7；5至6等)。对于包含小于一的值或包含大于一的小数(例如，1.1、1.5等)的范围，一个单位视情况被认为是0.0001、0.001、0.01或0.1。对于包含小于十的单个数字的范围(例如，1至5)，通常认为一个单位是0.1。这些仅仅是具体意图的实例，并且所列举的最低值与最高值之间的数值的所有可能的组合都被认为在本公开中明确陈述。
可在本文使用空间术语(诸如“下方”、“在…之下”、“下部”、“上方”、“上部”等)以用于方便描述，以描述附图中所示出的一个元件或特征与另一元件或特征的关系。应当理解，空间相关术语意图根据使用或说明中的取向涵盖不同的取向。例如，如果翻转附图中的装置，那么描述为在其他元件或特征“下方”或“之下”的元件就将定向为在其他元件或特征“上方”。因此，示例性术语“下方”可以包含上方和下方的这两个定向。装置可以其他方式来定向(旋转90°或处于其他取向)，并且可相应地解释本文所使用的空间相关的描述词。
如本文所用，术语“和/或”包括相关联列举项目中的一个或多个的任何和所有组合。例如，当用在诸如“A和/或B”的短语中时，术语“和/或”意图包括A和B两者；A或B；A(单独)；和B(单独)。同样，在诸如“A、B和/或C”的短语中使用的术语“和/或”意图涵盖以下实施方案中的每一种：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。
在一个实施方案中，本公开提供了一种针对CoV感染的多价疫苗，所述多价疫苗包含衍生自在CoV基因组内编码的抗原的多于一种蛋白抗原。
在一个实施方案中，衍生自在CoV基因组内编码的抗原的多于一种蛋白抗原在疫苗中作为蛋白质递送，在疫苗中作为RNA编码的遗传信息递送，在疫苗中作为DNA编码的遗传信息递送，和/或在疫苗中作为遗传载体内的遗传信息递送。
蛋白抗原
在一个实施方案中，疫苗包含衍生自在CoV基因组内编码的抗原的多于一种的CoV蛋白抗原。在一个实施方案中，衍生自在CoV基因组内编码的抗原的多于一种蛋白抗原是(i)在CoV上或由CoV表达的抗原，(ii)在感染CoV的细胞上或由其表达的抗原，和/或(iii)在被工程化成产生蛋白抗原的生产细胞上或由其表达的抗原。
当在本文中使用时，术语“多于一种”用于指代至少两种不同的组分，例如，衍生自在CoV基因组内编码的抗原的两种不同的蛋白抗原。在一个实施方案中，“多于一种”可以是至少两种、超过两种、至少三种、超过三种、至少四种、超过四种、至少五种、超过五种，等等。在一个特定的实施方案中，疫苗包含衍生自在CoV基因组中编码的抗原的多于一种、或至少两种、或超过两种、或至少三种、或超过三种、或至少四种、或超过四种、或至少五种至超过五种不同的蛋白抗原。
CoV可以是任何CoV，包括β-CoV、SARSr病毒，尤其是SARS-2病毒。在一个实施方案中，疫苗包含多于一种衍生自在CoV基因组中编码的抗原的CoV蛋白抗原，其中所述多于一种的CoV蛋白抗原各自来自相同的CoV毒株。在一个特定的实施方案中，每个CoV蛋白抗原都衍生自在CoV基因组内编码的抗原，所述CoV基因组选自由以下组成的组：SARSr基因组和MERS基因组，或更具体地，SARS-1基因组、SARS-2基因组和MERS基因组。在另一个实施方案中，疫苗包含多于一种衍生自第一CoV基因组的CoV蛋白抗原和多于一种衍生自第二CoV基因组的CoV蛋白抗原。例如，在一个实施方案中，疫苗包含多于一种衍生自选自由SARS-1基因组、SARS-2基因组和MERS基因组组成的组的第一CoV基因组的CoV蛋白抗原，以及多于一种衍生自选自由SARS-1基因组、SARS-2基因组和MERS基因组组成的组的第二CoV基因组的CoV蛋白抗原，其中第一和第二CoV基因组不相同。
在另一个实施方案中，疫苗包含多于一种衍生自在CoV基因组内编码的抗原的蛋白抗原，其中第一蛋白抗原衍生自第一CoV基因组，并且第二蛋白抗原衍生自第二CoV基因组，其中第一和第二CoV基因组不相同，并且各自选自由SARS-1基因组、SARS-2基因组和MERS基因组组成的组。
在一个实施方案中，所述多于一种衍生自在CoV基因组内编码的抗原的蛋白抗原包括至少一种衍生自在SARSr病毒基因组内编码的抗原的蛋白抗原，或至少一种衍生自在SARS-2病毒基因组内编码的抗原的蛋白抗原。在另一个实施方案中，疫苗包含两种、或三种、或超过三种衍生自在CoV基因组内编码的抗原的蛋白抗原，其中所述蛋白抗原中的一种、一些或全部衍生自在SARSr病毒基因组或SARS-2病毒基因组内编码的抗原。
在一个实施方案中，蛋白抗原衍生自CoV膜(M)蛋白、核衣壳(N)蛋白、包膜(E)蛋白、复制酶la/lb蛋白以及ORF 4、9、10和13编码的蛋白。
疫苗
衍生自在CoV基因组内编码的抗原的多于一种蛋白抗原中的至少一种在疫苗中作为蛋白质递送，在疫苗中作为RNA编码的遗传信息递送，在疫苗中作为DNA编码的遗传信息递送，和/或在疫苗中作为遗传载体内的遗传信息递送。
在一个实施方案中，蛋白抗原在疫苗中作为蛋白质递送。蛋白抗原可以是在CoV上或由CoV表达的蛋白质。在一个实施方案中，衍生自在CoV基因组内编码的抗原的CoV蛋白抗原中的一种、一些或全部在CoV上表达或由CoV表达。
在另一个实施方案中，蛋白抗原由感染CoV的细胞表达。在一个实施方案中，衍生自在CoV基因组内编码的抗原的多于一种CoV蛋白抗原中的一种、一些或全部由感染CoV的细胞表达。
在一个实施方案中，蛋白抗原是通过使用在CoV基因组内编码的遗传信息在生产细胞中产生蛋白抗原的工程化生产***制造的。生产细胞可以是细菌或真核细胞，包括但不限于动物细胞和植物细胞。动物细胞可选自人细胞、昆虫细胞以及人和昆虫之外的动物的细胞。植物细胞包括活植物的细胞。在一个实施方案中，生产细胞选自由真核细胞、细菌细胞、真菌细胞和它们的组合组成的组。在一个实施方案中，CoV蛋白抗原中的一种、一些或全部是通过使用在CoV基因组内编码的遗传信息在生产细胞中产生蛋白抗原的工程化生产***制造的。
为了获得用于疫苗的在CoV上或由CoV表达的一种或多种CoV蛋白抗原，从纯化的CoV、或纯化的SARSr病毒或纯化的SARS-2病毒中提取蛋白抗原。在一个实施方案中，蛋白抗原作为混合物使用，在提取后不经进一步纯化。在另一个实施方案中，将提取的蛋白抗原纯化并作为纯化的混合物使用。在又一个实施方案中，可将蛋白抗原纯化并分离以形成定制混合物或单独使用。
为了获得由感染CoV的细胞表达的一种或多种CoV蛋白抗原，从CoV感染的细胞、或SARSr感染的细胞、或SARS-2感染的细胞中提取蛋白抗原。在一个实施方案中，CoV感染的细胞在提取前进行纯化。在一个实施方案中，蛋白抗原作为混合物使用，在提取后不经进一步纯化。在另一个实施方案中，将提取的蛋白抗原纯化并作为纯化的混合物使用。在又一个实施方案中，可将蛋白抗原纯化并分离以形成定制混合物或单独使用。
为了获得通过使用在CoV基因组内编码的遗传信息在生产细胞中产生蛋白抗原的工程化生产***制造的一种或多种CoV蛋白抗原，用编码多于一种CoV蛋白抗原中的至少一种的基因表达载体转染生产细胞。然后从生产细胞中提取蛋白抗原。在一个实施方案中，蛋白抗原作为混合物使用，在提取后不经进一步纯化。在另一个实施方案中，将提取的蛋白抗原纯化并作为纯化的混合物使用。在又一个实施方案中，可将蛋白抗原纯化并分离以形成定制混合物或单独使用。
在一个实施方案中，疫苗包含工程化编码蛋白抗原表达的遗传构建体的在CoV基因组内编码的遗传信息。此类遗传构建体包括但不限于RNA和DNA构建体。在一个实施方案中，多于一种衍生自在CoV基因组内编码的抗原的蛋白抗原中的一种、一些或全部作为RNA编码的遗传信息、DNA编码的遗传信息和它们的组合由疫苗递送。
遗传构建体的产生是已知的，并且可以本领域已知的类似手段获得可用于本发明疫苗的遗传构建体。
在疫苗包含工程化编码蛋白抗原表达的遗传构建体的在CoV基因组内编码的遗传信息的实施方案中，蛋白抗原通过疫苗接受者响应于接受具有遗传构建体的疫苗来制造。
在一个实施方案中，疫苗包含工程化携带编码蛋白抗原表达的转基因表达盒的表达载体的在CoV基因组内编码的遗传信息。此类表达载体是质粒型载体和病毒载体，诸如但不限于腺病毒相关病毒载体、腺病毒载体、SV40衍生载体、VSV型载体、痘苗衍生载体和细菌载体。在一个特定的实施方案中，疫苗包含遗传载体内的遗传信息。在另一实施方案中，遗传载体选自由病毒遗传载体、细菌遗传载体和它们的组合组成的组。在一个实施方案中，遗传载体是选自由以下组成的组的病毒载体：腺病毒相关病毒载体、腺病毒载体、痘苗病毒载体、多瘤病毒载体、α-病毒载体和它们的组合。
示例性载体描述于PCT/US2021/28187和PCT/US2021/31974中，两者均以引用方式整体并入本文。
在疫苗包含工程化携带编码蛋白抗原表达的转基因表达盒的表达载体的在CoV基因组内编码的遗传信息的实施方案中，蛋白抗原通过疫苗接受者响应于接受具有表达载体的疫苗来制造。
如前所述，疫苗包含衍生自在CoV基因组内编码的抗原的多于一种蛋白抗原。在一个实施方案中，至少一种蛋白抗原衍生自选自由以下组成的组的蛋白质：CoV刺突(S)蛋白、CoV膜(M)蛋白、CoV核衣壳(N)蛋白、CoV包膜(E)蛋白质、复制酶la/lb蛋白质，以及ORF 4、9、10和13编码的蛋白质。在一个特定的实施方案中，疫苗包含衍生自CoV S蛋白、CoV M蛋白和CoV N蛋白的蛋白抗原。在另一实施方案中，疫苗包含一种衍生自CoV S蛋白的蛋白抗原和至少一种衍生自CoV M蛋白、CoV N蛋白和CoV E蛋白的其他蛋白抗原。
刺激免疫反应的方法
在一个实施方案中，本公开提供了一种刺激受试者的免疫反应的方法。所述方法包括向受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含衍生自在CoV基因组内编码的抗原的多于一种蛋白抗原。在一个实施方案中，所述组合物是根据本文所述的任何实施方案或实施方案组合的疫苗组合物。
疫苗可以由特定情况确定的限定剂量和限定施用次数(即，“有效量”)递送给动物受试者，诸如哺乳动物受试者，或更具体地，人受试者。
疫苗可通过不同途径施用，诸如但不限于肌内注射、皮下注射、皮内注射、口服施用和鼻内施用。
实施例
二价CoV疫苗包含用于SARS-2S抗原的转基因表达盒和用于SARS-2M抗原的转基因表达盒。预计这种疫苗将诱导强效体液(抗S和抗M)和细胞(CD4+T细胞：抗S；CD8+T细胞：抗M)免疫反应。作为腺病毒载体疫苗的二价疫苗将证明Thl型T细胞极化，而不会在随后的SARS-2感染后导致疾病进程的增强。疫苗中的载体基因组携带指导人密码子优化S和M抗原表达的转基因表达盒。表达盒由巨细胞病毒(CMV)立即早期启动子/增强子驱动，并由衍生自人生长激素(HGH)基因的聚腺苷酸化位点终止。这两个转基因由人脑脊髓炎病毒内部核糖体进入位点(IRES)分隔。
预期与二价疫苗相比，包含第三抗原(SARS-2N抗原)将进一步增强疫苗的功效。
虽然本文已经详细描述了疫苗的多个实施方案，但显而易见的是，对其进行修改和变化是可能的，所有这些修改和变化都落入本发明的真实精神和范围内。具体地说，虽然已经针对β-CoV，更具体地说是SARSr病毒和SARS-2病毒详细描述了疫苗，但应当理解，可根据本领域技术人员的技术对疫苗进行改进以应用于其他类别的冠状病毒，诸如像，α-CoV、γ-CoV和δ-CoV。此外，因为许多修改和改变容易为本领域技术人员想到，所以不希望将本发明限制于示出和描述的结构和操作，并且因此所有合适修改和等效物均可以被视为落入本公开的范围内。

Claims (61)

1.一种用于预防CoV感染的多价疫苗，其包含衍生自在CoV基因组内编码的抗原的多于一种蛋白抗原。
2.根据权利要求1所述的多价疫苗，其中衍生自在CoV基因组内编码的抗原的所述多于一种蛋白抗原中的至少一种选自由以下组成的组：蛋白抗原、RNA编码的遗传信息、DNA编码的遗传信息、遗传载体内的遗传信息和它们的组合。
3.根据权利要求1所述的多价疫苗，其中所述多于一种蛋白抗原中的至少一种是在CoV颗粒上或由CoV颗粒表达的蛋白质。
4.根据权利要求1所述的多价疫苗，其中所述多于一种蛋白抗原中的至少一种是在感染CoV的细胞上或由其表达的蛋白质。
5.根据权利要求1所述的多价疫苗，其中所述多于一种蛋白抗原中的至少一种是从生产细胞获得的蛋白质，所述生产细胞用CoV遗传信息转染以产生所述蛋白质。
6.根据权利要求5所述的多价疫苗，其中所述生产细胞是真核细胞。
7.根据权利要求5所述的多价疫苗，其中所述生产细胞是细菌。
8.根据权利要求5所述的多价疫苗，其中所述生产细胞是真菌。
9.根据权利要求1所述的多价疫苗，其中所述多于一种蛋白抗原中的至少一种是RNA编码的遗传信息，其编码所述多于一种蛋白抗原中的至少一种的表达。
10.根据权利要求1所述的多价疫苗，其中所述多于一种蛋白抗原中的至少一种是DNA编码的遗传信息，其编码所述多于一种蛋白抗原中的至少一种的表达。
11.根据权利要求1所述的多价疫苗，其中所述多于一种蛋白抗原中的至少一种是遗传载体内的遗传信息。
12.根据权利要求11所述的多价疫苗，其中所述遗传载体是病毒遗传载体。
13.根据权利要求12所述的多价疫苗，其中所述病毒遗传载体选自由以下组成的组：腺病毒相关病毒载体、腺病毒载体、痘苗病毒载体、多瘤病毒载体、α-病毒载体和它们的组合。
14.根据权利要求12所述的多价疫苗，其中所述病毒遗传载体是细菌。
15.根据权利要求11所述的多价疫苗，其中所述遗传载体是细菌遗传载体。
16.根据权利要求1所述的多价疫苗，其中所述CoV是β-CoV。
17.根据权利要求16所述的多价疫苗，其中所述β-CoV选自由SARSr病毒、MERS病毒和它们的组合组成的组。
18.根据权利要求17所述的多价疫苗，其中所述β-CoV是SARSr病毒。
19.根据权利要求18所述的多价疫苗，其中所述SARSr选自由SARS-1病毒、SARS-2病毒和它们的组合组成的组。
20.根据权利要求19所述的多价疫苗，其中所述SARSr是SARS-2病毒。
21.根据权利要求17所述的多价疫苗，其中所述β-CoV是MERS病毒。
22.根据权利要求1所述的多价疫苗，其包含至少三种不同的蛋白抗原，所述蛋白抗原衍生自在CoV基因组内编码的抗原。
23.根据权利要求1所述的多价疫苗，其中所述多于一种蛋白抗原中的至少一种衍生自选自由以下组成的组的蛋白质：CoV刺突(S)蛋白、CoV膜(M)蛋白、CoV核衣壳(N)蛋白、CoV包膜(E)蛋白、复制酶1a/1b蛋白以及ORF 4、9、10和13编码的蛋白。
24.根据权利要求23所述的多价疫苗，其中所述多于一种蛋白抗原中的至少一种衍生自CoV S蛋白。
25.根据权利要求23所述的多价疫苗，其中所述多于一种蛋白抗原中的至少一种衍生自CoV M蛋白。
26.根据权利要求23所述的多价疫苗，其中所述多于一种蛋白抗原中的至少一种衍生自CoV N蛋白。
27.根据权利要求1所述的多价疫苗，其中所述疫苗包含至少一种衍生自CoV S蛋白的蛋白抗原和至少一种衍生自选自由CoV M蛋白、CoV N蛋白和CoV E蛋白组成的组的蛋白质的蛋白抗原。
28.一种刺激受试者的免疫反应的方法，其包括向所述受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含衍生自在CoV基因组内编码的抗原的多于一种蛋白抗原。
29.根据权利要求28所述的方法，其中衍生自在CoV基因组内编码的抗原的所述多于一种蛋白抗原中的至少一种选自由以下组成的组：蛋白抗原、RNA编码的遗传信息、DNA编码的遗传信息、遗传载体内的遗传信息和它们的组合。
30.根据权利要求28所述的方法，其中所述多于一种蛋白抗原中的至少一种是在CoV颗粒上或由CoV颗粒表达的蛋白质。
31.根据权利要求28所述的方法，其中所述多于一种蛋白抗原中的至少一种是在感染CoV的细胞上或由其表达的蛋白质。
32.根据权利要求28所述的方法，其中所述多于一种蛋白抗原中的至少一种是从生产细胞获得的蛋白质，所述生产细胞用CoV遗传信息转染以产生所述蛋白质。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述生产细胞是真核细胞。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述生产细胞是细菌。
35.根据权利要求32所述的方法，其中所述生产细胞是真菌。
36.根据权利要求28所述的方法，其中所述多于一种蛋白抗原中的至少一种是RNA编码的遗传信息，其编码所述多于一种蛋白抗原中的至少一种的表达。
37.根据权利要求28所述的方法，其中所述多于一种蛋白抗原中的至少一种是DNA编码的遗传信息，其编码所述多于一种蛋白抗原中的至少一种的表达。
38.根据权利要求28所述的方法，其中所述多于一种蛋白抗原中的至少一种是遗传载体内的遗传信息。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述遗传载体是病毒遗传载体。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述病毒遗传载体选自由以下组成的组：腺病毒相关病毒载体、腺病毒载体、痘苗病毒载体、多瘤病毒载体、α-病毒载体和它们的组合。
41.根据权利要求39所述的方法，其中所述病毒遗传载体是细菌。
42.根据权利要求38所述的方法，其中所述遗传载体是细菌遗传载体。
43.根据权利要求28所述的方法，其中所述CoV是β-CoV。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述β-CoV选自由SARSr病毒、MERS病毒和它们的组合组成的组。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述β-CoV是SARSr病毒。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述SARSr选自由SARS-1病毒、SARS-2病毒和它们的组合组成的组。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述SARSr是SARS-2病毒。
48.根据权利要求44所述的方法，其中所述β-CoV是MERS病毒。
49.根据权利要求28所述的方法，其中所述组合物包含至少三种不同的蛋白抗原，所述蛋白抗原衍生自在CoV基因组内编码的抗原。
50.根据权利要求28所述的方法，其中所述多于一种蛋白抗原中的至少一种衍生自选自由以下组成的组的蛋白质：CoV刺突(S)蛋白、CoV膜(M)蛋白、CoV核衣壳(N)蛋白、CoV包膜(E)蛋白、复制酶1a/1b蛋白以及ORF 4、9、10和13编码的蛋白。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述多于一种蛋白抗原中的至少一种衍生自CoVS蛋白。
52.根据权利要求50所述的方法，其中所述多于一种蛋白抗原中的至少一种衍生自CoVM蛋白质。
53.根据权利要求50所述的方法，其中所述多于一种蛋白抗原中的至少一种衍生自CoVN蛋白。
54.根据权利要求28所述的方法，其中所述组合物包含至少一种衍生自CoV S蛋白的蛋白抗原和至少一种衍生自选自由CoV M蛋白、CoV N蛋白和CoV E蛋白组成的组的蛋白质的蛋白抗原。
55.根据权利要求28所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物受试者。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述受试者是人受试者。
57.根据权利要求28所述的方法，其中所述施用是通过肌内、皮内或皮下注射。
58.根据权利要求28所述的方法，其中所述施用是通过口服或鼻内施用。
59.一种用于预防CoV感染的多价疫苗，其包含以下中的多于一种(i)衍生自在第一CoV基因组内编码的抗原的蛋白抗原，(ii)RNA编码的遗传信息，其编码衍生自在所述第一CoV基因组内编码的抗原的蛋白抗原的表达，(iii)DNA编码的遗传信息，其编码衍生自在所述第一CoV基因组内编码的抗原的蛋白抗原的表达，(iv)遗传载体内的遗传信息，其编码衍生自在所述第一CoV基因组内编码的抗原的蛋白抗原的表达。
60.根据权利要求59所述的多价疫苗，其中所述第一CoV基因组选自由SARSr基因组和MERS基因组组成的组。
61.根据权利要求59所述的多价疫苗，其还包含以下中的多于一种：(i)衍生自在第二CoV基因组内编码的抗原的蛋白抗原，(ii)RNA编码的遗传信息，其编码衍生自在所述第二CoV基因组内编码的抗原的蛋白抗原的表达，(iii)DNA编码的遗传信息，其编码衍生自在所述第二CoV基因组内编码的抗原的蛋白抗原的表达，(iv)遗传载体内的遗传信息，其编码衍生自在所述第二CoV基因组内编码的抗原的蛋白抗原的表达。
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