CN116367821A - 弗来歇氏柳叶菜提取物的新颖用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用作益生元的柳叶菜属提取物，优选地弗来歇氏柳叶菜提取物。

Description

弗来歇氏柳叶菜提取物的新颖用途

本发明涉及用于用作益生元的柳叶菜属(Epilobium)提取物，例如优选地弗来歇氏柳叶菜(Epilobium Fleischeri)提取物。

皮肤是生物的最外层保护层，并且是身体中的最大器官。其充当屏障并保护身体免受外部因素的影响。此外众所周知的是，皮肤表面寄居着各种各样的微生物，所述微生物形成了皮肤微生物群系(往往也被称为皮肤微生物菌群)。常驻微生物菌群存在于表皮的上部中并且集聚在毛囊内和毛囊周围。人体皮肤上的大多数微生物是为宿主提供益处的细菌(通常称为共生体或好细菌)。此类共生体通常与宿主和平共存地活着，与此同时受益于受保护的生态位。然而，微生物菌群也可包括或被暴露于有害或潜在有害的细菌(坏细菌，也称为病原微生物)，例如金黄色酿脓葡萄球菌(S.aureus)、结核硬脂酸棒状杆菌(C.tuberculostearicum)和克罗彭施泰特棒状杆菌(Corynebacterium kroppenstedtii)，后两者作为被定义为“棒状杆菌属(coryneforms)”的条件致病菌群的一部分，越来越多地与重大感染有关。病原微生物当存在于皮肤上时偶尔会对其宿主有害，特别是如果它们的存在超过特定阈值时。然而，一旦例如通过摄入和通过皮肤切口进入人体，这些细菌可明确地变得有害。因此，对好细菌与坏细菌之间平衡的任何破坏都是疾病可发作的机会。因此，获得和维持微生物群系平衡，即维持人体表面，例如皮肤，处于健康和无感染状态，是人们经常期望的。

微生物群系平衡可以例如通过以下方式实现：经由施加包含一种或多种抗微生物化合物的局部组合物来减少坏细菌。然而，包含在此类局部组合物中的大多数抗微生物化合物(即使不是全部)不会以选择性方式工作。换句话说，抗微生物化合物不是选择性地仅作用于坏细菌，而是还作用于好细菌。因此，此类局部组合物的使用往往会导致好细菌数量的耗竭，这是不利的。此外，此类抗生素化合物可能会促进非常不希望的抗生素抗性。

已知对皮肤健康有良好效应的细菌是人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)；云南微球菌(Micrococcus yunnanensis)；粒状棒状杆菌(Corynebacterium granulosum)，拥挤棒状杆菌(Corynebacteriumaccolens)。

人葡萄球菌已被证明产生hominicin，hominicin是一种对包括MRSA在内的临床相关的金黄色酿脓葡萄球菌菌株具有有效活性的细菌素。

表皮葡萄球菌是通常众所周知的皮肤共生体。目前的研究反复证实，这种细菌是健康微生物群系的重要组分，并还通过限制致病性痤疮丙酸杆菌(C.acnes)的过度定殖和炎症来在痤疮中发挥有益作用。

拥挤棒状杆菌能够在体内水解皮肤表面甘油三酯，从而释放抗肺炎球菌游离脂肪酸。因此，拥挤棒状杆菌在塑造人类微生物群系方面发挥着有益的作用。

粒状棒状杆菌作为皮肤微生物菌群的一部分存在于富含皮脂的区域中，但其丰度远低于痤疮丙酸杆菌。由于粒状棒状杆菌与痤疮丙酸杆菌在角质层和毛囊中共定位，因此据信痤疮丙酸杆菌会与粒状棒状杆菌竞争。据报道，丘疹脓疱性酒渣鼻患者的皮肤微生物菌群中的粒状棒状杆菌中被耗竭，这表明这种物种可通过避免潜在病原体的生长而在维持正常皮肤屏障中发挥重要作用。还表明，粒状棒状杆菌能够刺激宿主免疫***。

云南微球菌是藤黄微球菌(M.luteus)群的一部分。藤黄微球菌是一种非致病性物种。它们还可用于排毒或对环境污染物进行生物降解。

另一方面，已知对皮肤健康有负面影响的微生物是头状葡萄球菌(Staphylococcus capitis)；结核硬脂酸棒状杆菌(Corynebacteriumtuberculostearicum)；克利夫兰劳森氏菌(Lawsonella clevelandensis)、金黄色酿脓葡萄球菌和克罗彭施泰特棒状杆菌(C.kroppenstedtii)。

金黄色酿脓葡萄球菌是主要与特应性皮炎的发生相关联的众所周知的皮肤病原体。

头状葡萄球菌是特别是在头部和头皮皮肤上并且对皮脂腺有亲和力的共生体，其也是已知的条件致病菌并且据推测与痤疮形成有关。

结核硬脂酸棒状杆菌是一种亲脂性物种。亲脂性棒状杆菌属(corynebacteria)是一种特别相关的亚群，因为它们可能与住院患者的感染有关并且往往表现出对抗生素的多重耐药性。结核硬脂酸棒状杆菌据说在炎症性皮肤病症中起关键作用，因为在皮肤细胞中其已被证明经由nf-κB触发炎症级联反应。

克利夫兰劳森氏菌是最近发现的并且是皮肤共生菌群的一部分。常见于成人鼻孔中(鼻孔微生物群系)，可能是低毒力细菌。然而，常规微生物学方法可能低估了克利夫兰劳森氏菌感染的发生率，因为克利夫兰劳森氏菌感染已在不同类型脓肿的形成中观察到。

克罗彭施泰特棒状杆菌被认为是一种条件致病菌，并且与皮肤发红、炎症性皮肤病和红斑痤疮相关联。

基于作为微生物群系的一部分的个别微生物的不同作用和性质，这产生了对良好均衡和健康的组合物的需求。人体中的某些机制有助于微生物群系平衡。例如，角质形成细胞是大量存在于人体表面(例如皮肤)中的主要细胞类型之一，已知会分泌抗微生物肽(天然防御***)，这使皮肤准备好抵抗来自坏细菌的攻击。

然而，微生物群系平衡也可以通过利用更加促进好细菌的生长(相对于坏细菌而言)的益生元来实现或支持。因此，益生元的使用导致了从好细菌获得的益处的增加。据说好细菌通过例如与坏细菌竞争营养物质的可用性并且通过代谢产物的分泌来为其宿主提供益处。

“柳叶菜属提取物”，例如“弗来歇氏柳叶菜提取物”，是用于调节皮脂和治疗油性皮肤并在体外减少痤疮丙酸杆菌的化妆品成分。然而，关于其对其他微生物，例如特别是皮肤共生微生物和潜在致病微生物的影响一无所知。

现在已令人惊讶地发现，弗来歇氏柳叶菜提取物的使用，当施加至人体表面时，提供微生物群系平衡。还已发现，如此获得的微生物群系平衡是通过弗来歇氏柳叶菜提取物实现的，所述弗来歇氏柳叶菜提取物用作益生元，即其相对于坏细菌更优先促进好细菌的生长。

微生物群系平衡的益处可以通过各种机制实现，并且每种提供微生物群系平衡的物质不一定都是通过该物质作为益生元来实现的。本申请中的发明是通过以下方式实现的：发现了柳叶菜属提取物，例如优选地弗来歇氏柳叶菜提取物可作为益生元发挥作用，据本发明人所知迄今为止这是未知的。

因此，在第一方面中，本发明涉及柳叶菜属提取物，优选地弗来歇氏柳叶菜提取物在施加至人体的外表面时作为益生元的用途。

益生元效应的特征在于柳叶菜属提取物，优选地弗来歇氏柳叶菜提取物，与未处理的对照(即未用柳叶菜属提取物，优选地弗来歇氏柳叶菜提取物处理的对照)相比，所述提取物促进皮肤微生物群系中好细菌的生长，例如优选地人葡萄球菌、表皮葡萄球菌；云南微球菌；颗粒丙酸杆菌、拥挤棒状杆菌中的至少一者(优选地所有这些好细菌)的生长超过坏细菌的生长，例如优选地超过头状葡萄球菌；结核硬脂酸棒状杆菌；克利夫兰劳森氏菌、金黄色酿脓葡萄球菌和克罗彭施泰特棒状杆菌中的至少一者(优选地所有这些坏细菌)的生长。

在另一方面中，本发明涉及柳叶菜属提取物，优选地弗来歇氏柳叶菜提取物，所述提取物用于在施加至人体的表面时提供微生物群系平衡。

如此获得的微生物群系平衡是通过作为益生元的柳叶菜属提取物，优选弗来歇氏柳叶菜提取物实现的，因为已经发现所述柳叶菜属提取物，优选地弗来歇氏柳叶菜提取物优先促进皮肤微生物群系中好细菌的生长，例如优选地人葡萄球菌、表皮葡萄球菌；云南微球菌；颗粒丙酸杆菌、拥挤棒状杆菌中的至少一者(优选地所有这些好细菌)的生长超过坏细菌的生长，例如优选地超过头状葡萄球菌；结核硬脂酸棒状杆菌；克利夫兰劳森氏菌、金黄色酿脓葡萄球菌和克罗彭施泰特棒状杆菌中的至少一者(优选地所有坏细菌)的生长。

本文所用的术语“柳叶菜属提取物”涵盖来自任何柳叶菜属物种，例如优选地来自弗来歇氏柳叶菜、小花柳叶菜(Epilobium Parviflorum)和/或柳兰(EpliobiumAngustifolium)的从相应的花、叶和/或茎的提取中获得的柳叶菜属提取物。

合适的提取物特别涵盖弗来歇氏柳叶菜和柳兰提取物。在本发明的所有实施方式中最优选的是具有如本文所给出的所有定义和偏好的弗来歇氏柳叶菜提取物。

根据本发明的弗来歇氏柳叶菜提取物是通过提取植物的花/叶和茎获得的，并且可作为

从DSM Nutritional products商购获得。

适用于根据本发明的目的的柳兰提取物可作为Defenscalp^TM从Lucas MeyerCosmetics商购获得。

适用于根据本发明的目的的小花柳叶菜提取物可从Kingherbs商购获得。

优选地，在本发明的所有实施方式中，柳叶菜属提取物是通过用极性溶剂(例如水、乙醇、甘油、乙二醇或它们的混合物)，优选地用水提取来制备的。

优选地，根据本发明的柳叶菜属提取物是水提物。这种柳叶菜属水提物可以通过包括以下步骤的方法制备：研磨地上部分，例如相应柳叶菜属物种的花、叶和/或茎，所述花、叶和/或茎优选地已经预先干燥，更优选在热空气下干燥，之后用溶剂，优选地用乙醇/水的混合物提取经干燥的植物，之后例如通过(真空)蒸馏去除乙醇以获得相应的柳叶菜属水提物。

优选地，在本发明的所有实施方式中，所述柳叶菜属提取物是水提物。这种弗来歇氏柳叶菜水提物可以通过包括以下步骤的方法制备：研磨弗来歇氏柳叶菜的地上部分，所述地上部优选地已预先干燥，更优选地在热空气下干燥，之后用溶剂，优选地用乙醇/水的混合物提取经干燥的植物，之后例如通过(真空)蒸馏去除乙醇以获得弗来歇氏柳叶菜水提物。

在本发明的所有实施方式中，所述水提物包括柳叶菜属提取物，优选地弗来歇氏柳叶菜提取物，并且可以与另外的成分，例如优选地甘油、柠檬酸和防腐剂(例如山梨酸钾)共混，例如在被并入到根据本发明的组合物之前共混。

柳叶菜属提取物，优选地根据本发明的弗来歇氏柳叶菜提取物在施加至人体的外表面时提供微生物群系平衡。

由于暴露于柳叶菜属提取物，优选地弗来歇氏柳叶菜提取物后好细菌的数量增加，所以好细菌分泌的代谢产物也可能增加。不希望受理论束缚，这些代谢物被认为有助于人体的自然防御***。

因此，在另一方面中，本发明涉及柳叶菜属提取物，优选地弗来歇氏柳叶菜提取物用于通过微生物群系平衡改善人体的外表面的自然防御***的用途。

因此，在另一方面中，本发明涉及一种通过微生物群系平衡改善人体的表面的自然防御***的方法，所述方法包括以下步骤：将柳叶菜属提取物，优选地弗来歇氏柳叶菜提取物施加至人体的外表面。

根据本发明的益生元效应的特征在于如下事实：有需要的个体的皮肤微生物群系中选自由人葡萄球菌、表皮葡萄球菌；云南微球菌；颗粒丙酸杆菌、拥挤棒状杆菌组成的组的至少一种微生物，优选地所有这些微生物的差异丰度增加。

根据本发明的益生元效应优选地特征进一步在于以下事实：有需要的个体的皮肤微生物群系中的选自由头状葡萄球菌；结核硬脂酸棒状杆菌；克利夫兰劳森氏菌、金黄色酿脓葡萄球菌和克罗彭施泰特棒状杆菌组成的组的至少一种微生物，优选地所有微生物的差异丰度降低。

因此，在另一方面中，本发明还涉及柳叶菜属提取物，优选地弗来歇氏柳叶菜提取物，或包含柳叶菜属提取物、优选地弗来歇氏柳叶菜提取物的局部组合物用于增加有需要的个体的皮肤微生物群系中选自由人葡萄球菌、表皮葡萄球菌；云南微球菌；颗粒丙酸杆菌、拥挤棒状杆菌组成的组的至少一种微生物，优选地所有微生物的差异丰度的用途。优选地，所述用途涵盖选自由头状葡萄球菌；结核硬脂酸棒状杆菌；克利夫兰劳森氏菌；金黄色酿脓葡萄球菌和克罗彭施泰特棒状杆菌组成的组的至少一种微生物，优选地所有微生物的差异丰度的伴随性降低。

在另外的实施方式中，本发明还提供了一种用于通过增加选自由人葡萄球菌、表皮葡萄球菌；云南微球菌；颗粒丙酸杆菌、拥挤棒状杆菌组成的组的至少一种微生物，优选地所有微生物的差异丰度来为人体的外表面提供保护的方法，所述方法包括将柳叶菜属提取物，优选地弗来歇氏柳叶菜提取物局部施加到所述外表面的步骤。

本文所用的术语“人体的外表面”涵盖皮肤以及头皮(包括毛发和腋窝)和口腔。优选地，在本发明的所有实施方式中，根据本发明处理的人体的外表面是面部、颈部和/或身体皮肤，最优选地面部(包括(侧面)脸颊、前额、鼻子、下巴)。

本文所用的短语“微生物群系平衡”优选地意指维持人体的表面(例如皮肤、头皮(包括毛发)、腋窝和口腔)处于健康和无感染的状态。微生物群系平衡是通过柳叶菜属提取物，优选地弗来歇氏柳叶菜提取物作为益生元发挥作用(即相对于坏细菌优先地促进人体表面上好细菌的生长)获得的。

本文所用的术语“皮肤微生物群系”是指定殖于个体的限定皮肤区域(例如但不限于前额、前臂、脸颊或头皮)的微生物群。

如本文所用的术语“差异丰度”(“differential abundance”)是指两种情况之间的分类群(taxa)丰度的倍数变化的对数。这种分析方法给出差异作为输出，允许辨识与某些生物学或临床病症相关的微生物群系分类群。差异可以从最低到最高排名和分选。这些“排名”给出了关于特征与给定协变量(即治疗处理或时间)的相对关联的信息。

本文所用的“差异丰度”是通过使用如在Morton等人(Nat.Commun.,2019.10(1):第2719页)中列出的被称为Songbird的软件测定的，该参考文献以引用方式被包括在本文中，该软件允许建立统计模型来测试不同治疗处理之间的差异并从来自16S rRNA测序的相对丰度数据来计算差异。输出是包含对某些元数据类别的特征的排名的文件。排名越高，则它与该类别(即治疗处理)的相关性就越大。

如本文所用的术语“差异丰度的增加或降低”被定义为当与同一个体的经安慰剂处理的相应对称皮肤区域的差异丰度相比时，特定微生物的差异丰度的增加或降低。

在本发明的所有实施方式中，柳叶菜属提取物，优选地弗来歇氏柳叶菜提取物，优选地以局部组合物的形式施用，所述局部组合物包含有效量的柳叶菜属提取物，优选地弗来歇氏柳叶菜提取物和美容上可接受的载体。

术语“有效量”是指获得所需的生理效应所必需的量。生理效应可以通过一次施加剂量或通过重复施加来实现。当然，所施用的剂量可以取决于已知因素(例如包含柳叶菜属提取物，优选地弗来歇氏柳叶菜提取物的特定组合物的生理特性及其施用方式和途径；接受者的年龄、健康和体重；并行治疗的种类；治疗频率；以及所期望的效应)而变化，并且可以由本领域技术人员调整。

通常，根据本发明的局部组合物中的柳叶菜属提取物，优选地弗来歇氏柳叶菜提取物的量选自基于局部组合物的总重量，0.001重量％至10重量％，更优选地0.01重量％至8重量％，甚至更优选地0.1重量％至7重量％，进一步优选地0.1重量％至5重量％，还更优选地0.1重量％至3重量％的范围。其他合适的范围为从0.05重量％至2重量％和从0.1重量％至1重量％。

在本发明的所有实施方式中，所述用途可以是治疗性或非治疗性的。然而，优选地，所述用途是非治疗性的，包括化妆用途。

术语“美容上可接受的载体”(在本文中也称为载体)是指常规用于局部化妆品组合物的所有载剂/载体，即适合局部施加至角质组织、具有良好的美学性质，与组合物中存在的活性物质相容，并且不会引起任何不合理的安全或毒性问题的载剂/载体。此类载体是本领域普通技术人员众所周知的。

载体的确切量将取决于柳叶菜属提取物，优选地弗来歇氏柳叶菜提取物和本领域普通技术人员将归类为不同于载体的任何其他任选成分(例如，其他活性成分)的实际水平。

在一个有利的实施方式中，根据本发明的局部组合物包含基于所述局部组合物的总重量，约50％至约99％，优选约60％至约98％，更优选约70％至约98％，例如特别地约80％至约95％的载体。

在一个特别有利的实施方式中，载体还由以下物质组成：至少40重量％，更优选至少50重量％，最优选至少55重量％的水，例如特别地约55重量％至约90重量％的水。

根据本发明的局部组合物是优选地通过将具有如本文所给出的所有定义和偏好的柳叶菜属提取物，优选地弗来歇氏柳叶菜提取物与美容上可接受的载体共混/混入到美容上可接受的载体中来制备。

根据本发明的柳叶菜属提取物，优选地弗来歇氏柳叶菜提取物的用途可以是治疗性或非治疗性的。优选地，所述用途是非治疗性的，即用于美容应用。因此，优选地，在所有实施方式中，所述局部组合物是美容(非治疗)组合物。

在本申请中使用的术语“化妆品组合物”是指如在

Lexikon Chemie，第10版，1997,Georg Thieme Verlag Stuttgart,New York的标题“Kosmetika”下定义的化妆品组合物，以及如在A.Domsch,"Cosmetic Compositions",Verlag für chemischeIndustrie(H.Ziolkowsky编著)，第4版，1992中公开的化妆品组合物。

根据本发明的合适的组合物是免洗型或冲洗型产品，并且包括施加至人体的任何产品。

所述组合物可以是液体、洗剂、乳膏剂、泡沫、磨砂膏、凝胶、皂条或爽肤水的形式，或用器具或经由面膜、化妆棉或贴剂施加。此类组合物的非限制性示例包括免洗型润肤水和乳膏剂、洗发水、护发素、沐浴凝胶、洗面奶、沐浴露、香皂条(toilet bar)、止汗剂、除臭剂、脱毛剂、唇膏、粉底、睫毛膏、免晒美黑霜和防晒露。

根据本发明的优选组合物是免洗型组合物，更优选地为乳液或凝胶的形式。

本发明的组合物(包含载体)可包含常规佐剂和添加剂，例如防腐剂/抗氧化剂、脂肪物质/油、有机溶剂、硅氧烷、增稠剂、软化剂、乳化剂、消泡剂、肥皂、洗涤剂、美学组分(例如香料)、表面活性剂、填料、阴离子聚合物、阳离子聚合物、非离子聚合物或两性聚合物或它们的混合物、推进剂、酸化剂或碱化剂、染料、着色剂/染色剂、研磨剂、吸收剂、螯合剂和/或多价螯合剂、精油、皮肤感觉剂、收敛剂、颜料，或通常配制成此类组合物的任何其他成分。

根据本发明，根据本发明的组合物还可包含常规用于化妆品组合物中的其他美容活性成分。示例性活性成分包括紫外线过滤剂；用于预防或减轻炎症的药剂；紧致剂、保湿剂、舒缓剂和/或活力剂(energizing agent)，以及用于改善弹性和皮肤屏障的药剂。

适合在本发明的美容组合物中使用的美容赋形剂、稀释剂、佐剂、添加剂以及皮肤护理行业中常用的活性成分的示例例如描述于可通过在线INFO BASE(http://online.personalcarecouncil.org/jsp/Home.jsp)访问的由个人护理产品委员会提供的《国际美容成份字典和手册(International Cosmetic Ingredient Dictionary&Handbookby Personal Care)》(http://www.personalcarecouncil.org/)中，但不限于此。

所述活性成分以及赋形剂、稀释剂、佐剂、添加剂等的必要量可以由技术人员基于所需的产品形式和应用来容易地确定。可以视情况将附加成分加入油相中、水相中或单独加入。

在一些情况下，可用于本发明的美容活性成分可提供一种以上的益处或通过一种以上的作用方式起作用。

当然，本领域技术人员将注意选择上述任选的附加成分、佐剂、稀释剂和添加剂和/或它们的量，使得与根据本发明的组合本质上相关的有利性质不受或实质上不受所设想的一种或多种加入的不利影响。

如果组合物是乳液，例如特别是水包油(O/W)、油包水(W/O)、水包硅油(Si/W)、硅油包水(W/Si)、油包水包油(O/W/O)、水包油包水(W/O/W)型或皮克林乳液，则在此类化妆品乳液中存在的油相的量优选为基于所述组合物的总重量，至少10重量％，例如在10重量％至60重量％的范围内，优选地在15重量％至50重量％的范围内，最优选地在15重量％至40重量％的范围内。

在一个实施方式中，根据本发明的组合物有利地为O/W乳液的形式，所述O/W乳液包含在O/W乳化剂存在下分散于水相中的油相。此类O/W乳液的制备是本领域技术人员众所周知的。

如果根据本发明的组合物是O/W乳液，则其有利地包含至少一种选自以下的列表的O/W或Si/W型乳化剂：甘油硬脂酸酯柠檬酸酯、甘油硬脂酸酯SE(自乳化)、硬脂酸、硬脂酸盐、聚甘油-3-甲基葡糖二硬脂酸酯。其他合适的乳化剂是磷酸酯及其盐，例如鲸蜡磷酸酯(例如来自DSM Nutritional Products Ltd.的

A)、二乙醇胺鲸蜡磷酸酯(例如来自DSM Nutritional Products Ltd.的/>

DEA)、鲸蜡基磷酸钾(例如来自DSMNutritional Products Ltd.的/>

K)、鲸蜡硬脂基硫酸钠、甘油油酸酯磷酸酯钠、氢化植物性甘油酯类磷酸酯以及它们的混合物。其他合适的乳化剂是聚亚烷基二醇醚、脱水山梨糖醇油酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、鲸蜡硬脂基葡糖苷、十二烷基葡糖苷、癸基葡糖苷、硬脂酰谷氨酸钠、蔗糖多硬脂酸酯和水合聚异丁烯。此外，可以使用一种或多种合成聚合物作为乳化剂。例如PVP二十碳烯共聚物、丙烯酸酯/C₁₀-30丙烯酸烷基酯交联聚合物，以及它们的混合物。

所述至少一种O/W或Si/W型乳化剂优选地以基于组合物的总重量，0.5重量％至10重量％，特别地在0.5重量％至6重量％的范围内，例如更特别地在0.5重量％至5重量％的范围内，例如最特别地在1重量％至4重量％的范围内的量使用。

要在根据本发明的组合物中使用的特别合适的O/W型乳化剂涵盖磷酸酯乳化剂，例如有利地C8-10烷基乙基磷酸酯、C9-15烷基磷酸酯、鲸蜡硬脂醇聚醚-2磷酸酯、鲸蜡硬脂醇聚醚-5磷酸酯、鲸蜡醇聚醚-8磷酸酯、鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯、鲸蜡磷酸酯、C6-10链烷醇聚醚-4磷酸酯、C12-15链烷醇聚醚-2磷酸酯、C12-15链烷醇聚醚-3磷酸酯、DEA-鲸蜡硬脂醇聚醚-2磷酸酯、DEA-鲸蜡磷酸酯、DEA-油醇聚醚-3磷酸酯、鲸蜡基磷酸钾、癸醇聚醚-4磷酸酯、癸醇聚醚-6磷酸酯和三月桂醇聚醚-4磷酸酯以及聚亚烷基二醇醚，例如特别是聚乙烯硬脂醚，例如硬脂醇聚醚-2(Steareth-2)和硬脂醇聚醚-21(Steareth-21)。

要在根据本发明的组合物中使用的一类特别合适的O/W型乳化剂是聚亚烷基二醇醚。在本发明的所有实施方式中特别优选的O/W型乳化剂是聚乙二醇的硬脂基醚，例如最优选地硬脂醇聚醚-2(聚氧乙烯(2)硬脂基醚)或硬脂醇聚醚-21(聚氧乙烯(21)硬脂基醚)以及它们的混合物。这种聚亚烷基二醇醚乳化剂例如可在Croda以商品名Brij商购获得。

根据本发明的特别优选的凝胶包含水、增稠剂(例如优选地丙烯酸酯增稠剂)和任选的其他成分。此类凝胶中的含水量优选地>85重量％，更优选>90重量％。

根据本发明的局部组合物有利地包含防腐剂。在本发明的所有实施方式中特别合适的防腐剂是苯氧乙醇和乙基己基甘油以及它们的混合物。当存在时，防腐剂以基于组合物的总重量，优选地0.1重量％至2重量％，更优选地0.5重量％至1.5重量％的量使用。

根据本发明的组合物的pH通常在3至10的范围内，优选地pH在4至8的范围内，并且最优选地pH在5至8的范围内。可以根据本领域的标准方法，根据需要使用合适的酸(例如柠檬酸)或碱(例如氢氧化钠(例如水溶液)、三乙醇胺(TEA Care)、氨丁三醇(Trizma碱)和氨基甲基丙醇(AMP-Ultra PC 2000)容易地调整pH。

提供以下实施例以进一步说明本发明的组合物和效果。这些实施例仅是说明性的，并不旨在以任何方式限制本发明的范围。

实施例

体内研究用于证明经配制的弗来歇氏柳叶菜提取物处理对面部微生物群系的益生元效应

方法设置：在为期28天的体内安慰剂对照临床研究中，每天两次将如表1中所列的含有3％弗来歇氏柳叶菜的花/叶/茎提取物的轻质凝胶制剂施加到脸上。在处理之前和之后测量皮脂水平，以确认来自弗来歇氏柳叶菜提取物的已知的皮脂减少效应。此外，在研究开始时和处理28天后，还从不同的面部部位(前额、鼻翼、前脸颊、侧脸颊和下巴)收集了微生物群系样品。对提取的DNA执行16S rRNA测序。将从16S rRNA测序获得的结果按照由Morton等人(Nat.Commun.,2019.10(1):第2719页)发表的“参考框架”(“referenceframes”)方法进行处理。该方法允许评定微生物菌群变化以及这些变化如何与时间和治疗处理相关联。采用名为Songbird的软件从来自16S测序的相对丰度数据开始来计算差异。

表1.制剂

结果：以下表2和表3中报告了涉及时间和治疗处理的差异值。

“取样位置”列表示在面部采集微生物群系样品的位置。“截距”列表示每种微生物的起始点。正值意指在评估之前，感兴趣的微生物在一定程度上存在于皮肤上。“治疗”列是指特定微生物是否以及在多大程度上与活性制剂治疗相关。所报告的值是由软件通过使用安慰剂值样品作为参考所做的差异的结果。因此，正值表示与活性制剂治疗正相关，而负值表示与所述治疗负相关。“时间”列表明特定微生物如何与时间相关联，而与治疗无关。正值意指微生物倾向于随时间推移增加其丰度。

首先，我们鉴定出了与安慰剂治疗(即对照)相比与用弗来歇氏柳叶菜提取物治疗呈正相关并且还已知对人体皮肤微生物群系有积极影响的一些物种。这反映为表2中“治疗”列中的正差异值，因此我们认为治疗有利于所选物种的生长。

表2：正调控物种的“参考框架”分析

取样位置	截距	治疗	时间	物种
					脸颊	1.27751447873	0.228874916708	-0.544504983788	人葡萄球菌
侧颊	1.00349654700	0.4281320781321	-0.1412418596446	人葡萄球菌
					前额	2.77272038213	0.561305068256	0.1242964515655	表皮葡萄球菌
下巴	2.57411628058	0.535163912442	0.1115589713056	表皮葡萄球菌
					脸颊	1.841159364756	1.114582757032	-1.101744516259	拥挤棒状杆菌
鼻子	1.821209192276	0.882371737239	-0.2124683622470	粒状棒状杆菌
					下巴	0.886907866506	0.645104977753	-0.2319768319527	粒状棒状杆菌
前额	1.760498330510	1.141440681936	-0.533702102843	云南微球菌
					鼻子	0.672707796096	0.596773041961	-0.0134971428862	云南微球菌
侧颊	1.871380229254	0.3884648294062	-0.365194153040	云南微球菌
					下巴	0.767720511465	0.622249934342	-0.3413930411140	云南微球菌

此外，我们鉴定出了既与用弗来歇氏柳叶菜提取物治疗呈负相关(与安慰剂相比)，又已知对人体皮肤具有负面或潜在致病效应5的物种。这反映于表3中“治疗”列中的负差异值，因此我们认为治疗抑制或减少所选物种的生长。

表3：负调控物种的“参考框架”分析

因此，总的来说，考虑到表2和表3中以分组-结果形式所列对物种的基于治疗的结果，其清楚地表明对于皮肤来说，微生物群系向更健康的组成转变，因为与皮肤健康正相关的物种的生长和相对丰度是被促进的，并且通过治疗减少了对皮肤具有负面影响或具有致病潜力的物种。因此，我们可以得出结论，该治疗一方面促进了对物种生长的特定调节，另一方面促进了抑制，从而导致面部微生物群系的积极再平衡，并且这可以被认为是因施加弗来歇氏柳叶菜提取物产生的益生元效应。

Claims (15)

1.柳叶菜属提取物在施加到人体的外表面时作为益生元的用途，其中所述益生元效应的特征在于与非治疗对照相比，增加有需要的个体的皮肤微生物群系中选自由人葡萄球菌、表皮葡萄球菌；云南微球菌；颗粒丙酸杆菌、拥挤棒状杆菌组成的组的至少一种微生物的差异丰度。

2.根据权利要求1所述的用途，其中所述柳叶菜属提取物为弗来歇氏柳叶菜、柳兰或小花柳叶菜提取物，优选地弗来歇氏柳叶菜提取物。

3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述柳叶菜属提取物是从相应的柳叶菜属植物的花/叶和茎获得的水提物。

4.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中人体的外表面是皮肤、包括毛发在内的头皮、腋窝和口腔中的至少一者，优选地为面部。

5.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述柳叶菜属提取物以包含有效量的所述柳叶菜属提取物和美容上可接受的载体的局部组合物的形式施用。

6.根据权利要求5所述的用途，其中所述局部组合物包含基于所述局部组合物的总重量，0.001重量％至10重量％，优选地0.01重量％至8重量％，更优选地0.1重量％至7重量％，进一步优选地0.1重量％至5重量％，且仍更优选地0.1重量％至3重量％的所述柳叶菜属提取物。

7.根据权利要求5或6所述的用途，其中所述局部组合物是免洗型组合物。

8.根据权利要求7所述的用途，其中所述免洗型组合物为乳液或凝胶的形式。

9.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述用途是非治疗性的。

10.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述益生元效应的特征在于与非治疗对照相比，降低有需要的个体的皮肤微生物群系中选自由头状葡萄球菌；结核硬脂酸棒状杆菌；克利夫兰劳森氏菌、金黄色酿脓葡萄球菌和克罗彭施泰特棒状杆菌组成的组的至少一种微生物的差异丰度。

11.一种增加个体的皮肤微生物群系中选自由人葡萄球菌、表皮葡萄球菌；云南微球菌；颗粒丙酸杆菌、拥挤棒状杆菌组成的组的至少一种微生物，优选地所有微生物的差异丰度的方法，所述方法包括向有需要的身体的外表面局部施用有效量的柳叶菜属提取物，优选地弗来歇氏柳叶菜提取物的步骤。

12.根据权利要求11所述的方法，其中与此同时降低选自由头状葡萄球菌；结核硬脂酸棒状杆菌；克利夫兰劳森氏菌、金黄色酿脓葡萄球菌和克罗彭施泰特棒状杆菌组成的组的至少一种微生物，优选地所有微生物的差异丰度。

13.一种用于通过增加个体的皮肤微生物群系中选自由人葡萄球菌、表皮葡萄球菌；云南微球菌；颗粒丙酸杆菌、拥挤棒状杆菌组成的组的至少一种微生物，优选地所有微生物的差异丰度来为人体的外表面提供保护的方法，所述方法包括将柳叶菜属提取物，优选地弗来歇氏柳叶菜提取物施加到所述外表面的步骤。

14.柳叶菜属提取物，优选地弗来歇氏柳叶菜提取物用于增加有需要的个体的皮肤微生物群系中选自由人葡萄球菌、表皮葡萄球菌；云南微球菌；颗粒丙酸杆菌、拥挤棒状杆菌组成的组的至少一种微生物的差异丰度的用途。

15.根据权利要求14所述的用途，其中伴随地降低了头状葡萄球菌；结核硬脂酸棒状杆菌；克利夫兰劳森氏菌、金黄色酿脓葡萄球菌和克罗彭施泰特棒状杆菌的差异丰度。