CN116354924A - 一种2-咪唑酮衍生物及其应用 - Google Patents

一种2-咪唑酮衍生物及其应用 Download PDF

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CN116354924A CN202211671555.XA CN202211671555A CN116354924A CN 116354924 A CN116354924 A CN 116354924A CN 202211671555 A CN202211671555 A CN 202211671555A CN 116354924 A CN116354924 A CN 116354924A
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Abstract

本发明涉及化学医药领域，尤其涉及一种2‑咪唑酮衍生物及其应用。本发明提供的一种2‑咪唑酮衍生物如式I所示化合物，作用于5‑HT2A、5‑HT2C受体，对5‑HT2A的选择性优于或与哌马色林类似。用于治疗精神***症或者帕金森氏病、痴呆症相关的行为紊乱及精神病。本申请化合物抗精神病活性与哌马色林相当，且心脏毒性小于哌马色林。

Description

一种2-咪唑酮衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及化学医药领域，尤其涉及一种2-咪唑酮衍生物及其应用。
背景技术
精神***症(Schizophrenia)发病隐蔽，且收治率低，终生患病率较高。目前世界人口中约有0.3-0.7％在其一生中受到精神***症的影响，2016年全球估计有超过2100万名精神***症患者；现在抗精神***症的药物主要有典型抗精神***药物和非典型抗精神***药物，但当前的精神***症治疗药物因其强烈阻断多巴胺受体，故而导致锥体外系反应(EPS)、迟发性运动障碍以及泌乳素增加等不良反应。在医疗领域，虽然睡眠障碍的治疗已经有多种类型、作用于不同靶点的活性化合物可利用，但易成瘾性、耐药性以及后遗效应等不良反应依然是尚未解决的问题。
传统上习惯把通过阻断多巴胺D2受体发挥药理作用的抗精神病药物称为第一代抗精神病药物，即“典型”抗精神病药物(如氟哌啶醇)，它们治疗精神***症阳性症状有突破性，但未能治疗阴性症状和认知障碍。典型抗精神病药物一般有严重的EPS副作用，并且对三分之一的精神***症病人无效。
20世纪60年代以后，又陆续开发了一系列新一代抗精神病药，包括齐拉西酮、利培酮等，被称为第二代抗精神病药物，即新型抗精神病药，虽然它们各自的药理作用不完全一致，但却具有共同的药理特征，即对5-羟色胺(5-HT)受体(5-HT1A、2A、2C)和去甲肾上腺素(NA)受体(α1、α2)的亲和力远比对D2受体的要高。其临床效果与第一代抗精神病药物相比有更多优势，不但对阳性症状与传统抗精神病药同样有效，而且对阴性症状、认知缺陷症状有效，作用谱更广，但是这些药物有QT间隙延长，高泌乳素血症和体重增加等不良反应。因此寻找能对精神***症阳性、阴性症状和认知障碍有效，而且副作用小的药物是现在研究的热点。
5-羟色胺***在调节的前额叶皮层(PFC)的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆。PFC的锥体神经元和GABA中间神经元包含了几个具有特别高密度羟色胺受体亚型5-HT1A和5-HT2A。最近得到证明PFC和NMDA受体通道是5-HT1AR的目标，这两个受体调节大脑皮层兴奋性神经元，从而影响认知功能。实际上，各种临床前数据表明5-HT1AR可能是抗精神病药发展药物的新目标。非典型抗精神药物(如奥氮平、阿立哌唑等)对5-HT1AR的高亲和力及其低的EPS副作用均说明5-羟色胺***在调节的前额叶皮层(PFC)的功能中起着重要作用，包括情绪控制、认知行为和工作记忆。PFC的锥体神经元和GABA中间神经元包含了几个具有特别高密度5-羟色胺受体亚型5-HT1A和5-HT2A。最近研究表明5-HT1A激动剂与非典型抗精神病药物治疗相关，能改善阴性症状和认知障碍。在应用非典型抗精神病药物氯氮平治疗精神***症中，人们发现5-HT2A在其中起着很重要的作用，涉及到感知、情绪调节以及运动控制的各个方面。阻断5-HT2A受体可使多巴胺的释放正常化，而起到抗精神病作用。另外，5-HT2C受体与体重增加密切相关。
哌马色林是一种对5-HT2A具有高亲和力的反向激动剂，5-HT2C拮抗剂，体外实验结果显示，其对5-HT2A受体的亲和力[抑制常数(Ki)为0.4nm]较5-HT2C高(Ki＝16nm)，对5-HT2B受体、多巴胺受体(包括D2受体)、肾上腺素能受体、毒蕈碱受体或钙离子通道受体都没有明显亲和力(Ki>300nm)。该药于2016年4月被美国食品药品管理局批准上市，主要用于幻觉和错觉等帕金森精神症状的治疗。
因此，需要寻找一种对阳性、阴性症状都有效，且能改善认知障碍此外能阻止锥体外系副作用，包括迟发性运动障碍，帕金森病；并能减少体重增加的抗精神***症药。
发明内容：
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一，为此，本发明的一个目的在于，提供一种2-咪唑酮衍生物，如式I所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004013333330000021
其中，R3为C1-C3的直链或支链烷基；
R4选自C1-C5的直链或支链烷基；
Z选自C、O、N；
Figure BDA0004013333330000022
键表示以单键或以双键形式存在；
R1，R2分别独立地选自氢、式II结构，R1与相连的碳形成羰基；或R2与相连的碳形成羰基；
Figure BDA0004013333330000031
在式II中，n1为0-3的整数；
R5选自氢、卤素或C1-C5的直链或支链烷基中的一种。
进一步地，所述的式I化合物为如下：
Figure BDA0004013333330000032
Z选自O。
上述结构中，所述的卤素选自氟、氯、溴、碘。所述的C1-C5的直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基。所述的C1-C3的直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基。
进一步地，所述的式I化合物如下：
Figure BDA0004013333330000033
其中，R3为甲基、乙基、丙基或异丙基；
R4选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基；
Z为O；
R1，R2分别独立地选自氢、式II结构或R1与相连的碳形成羰基；或R2与相连的碳形成羰基；
Figure BDA0004013333330000034
在式II中，n1为0、1、2或3；
R5选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基，取代位点为对位或间位。
上述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自如下所示任意一个化合物：4-苄基-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮；4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮；
4-(3-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮；
4-苄基-1-(4-异丁氧基苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮；
(S)-4-(4-氟苯基)-1-(4-异丁氧基苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮；(S)-5-(4-氟苯基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑啉-2,4-二酮。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，包含治疗有效量的所述的式I所示的化合物或其可药用的盐和医学上可接受的载体。
另一方面，本发明提供一种式I所述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备治疗精神类疾病药物中的应用。所述精神类疾病为精神***症。所述精神类疾病为帕金森氏病、痴呆症相关的行为紊乱及精神病。
术语解释：
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。应当理解，术语“包含”可以涵盖封闭式的含义，即“由…组成”。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物或者像实施例中特定的实例、子类。应了解术语“任选取代的”与术语“取代或未取代的”可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被特定取代基所取代。除非其他方面表明，任选取代的基团可以在该基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自特定基团的一个或多个取代基所取代时，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“分别独立地为”应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立地次级组合。例如，术语“C1-C5烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基。烷基基团的实例包括但不限于甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)、异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)等。
本文列举的范围(如数值范围)可以涵盖其范围中的每一个值以及由各个值形成的各个亚范围。因此，例如表述“n2为0～3之间的任意一个整数”包括例如0～2的任意一个整数、2～3的任意一个整数等，例如1、2、3。
表述“一个或多个”可以表示1、2、3、4、5、6个或更多个。
术语“氢(H)”表示单个氢原子。这样的原子团可以与其他基团连接，譬如与氧原子相连，形成羟基基团。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
Figure BDA0004013333330000051
键表示以单键或以双键形式存在中的任意一种。
“羰基”为R1与相连的碳形成羰基；或R2与相连的碳形成羰基。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐或无机盐。
式I化合物
Figure BDA0004013333330000052
其中，R3为C1-C3的直链或支链烷基；
R4选自C1-C5的直链或支链烷基；
Z选自C、O、N；
Figure BDA0004013333330000061
键表示以单键或以双键形式存在；
R1，R2分别独立地选自氢、式II结构，或R1与相连的碳形成羰基；或R2与相连的碳形成羰基；
Figure BDA0004013333330000062
在式II中，n1为0-3的整数；
R5选自氢、卤素、C1-C5的直链或支链烷基。
在一个实施方案中，Z选自C、O、N。在一个优选的实施方案中，Z选自O、N。在一个特别优选的实施方案中，Z为O。
在一个实施方案中，R3为C1-C3的直链或支链烷基。在一个优选的实施方案中，R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基。在一个更优选的实施方案中，R3选自甲基、乙基。在一个特别优选的实施方案中，R3为甲基。
在一个实施方案中，R4为C1-C5的直链或支链烷基，在一个优选的实施方案中，R4选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基。在一个更优选的实施方案中，R4选自异丙基、丁基、异丁基。在一个特别优选的实施方案中，R4为异丁基。
在一个实施方案中，式I化合物中的
Figure BDA0004013333330000063
键表示以单键或以双键形式存在。在一个具体的实施方案中，式I化合物中的/>
Figure BDA0004013333330000064
键表示以单键形式存在。在另一个具体的实施方案中，式I化合物中的/>
Figure BDA0004013333330000065
键表示以双键形式存在。
在一个实施方案中，R1，R2分别独立选自氢或式II结构，或R1与相连的碳形成羰基；或R2与相连的碳形成羰基；
Figure BDA0004013333330000066
在式II中，n1为0、1、2或3的整数；
R5选自氢、卤素或C1-C5的直链或支链烷基。
在一个优选的实施方案中，R1，R2分别独立地选自氢、式II结构，或R1与相连的碳形成羰基；或R2与相连的碳形成羰基；
Figure BDA0004013333330000071
在式II中，n1为0、1或2的整数；
R5选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基。
在一个更优选的实施方案中，R1，R2分别独立地选自氢、式II结构；或R1与相连的碳形成羰基；或R2与相连的碳形成羰基；
Figure BDA0004013333330000072
在式II中，n1为0或1；
R5选自氢、氟。
在一个具体的实施方案中，R1选自H、苯基、氟代苯基、
Figure BDA0004013333330000073
Figure BDA0004013333330000074
与相连的碳形成羰基。在一个更具体的实施方案中，R1选自H、苯基、/>
Figure BDA0004013333330000075
Figure BDA0004013333330000076
与相连的碳形成羰基。在一个特别具体的实施方案中R1为H。在另一个特别具体的实施方案中，R1为苯基。在另一个特别具体的实施方案中，R1为/>
Figure BDA0004013333330000077
在另一个特别具体的实施方案中，R1为/>
Figure BDA0004013333330000081
在另一个特别具体的实施方案中，R1为
Figure BDA0004013333330000082
在又一个特别具体的实施方案中，R1为/>
Figure BDA0004013333330000083
在又一个特别具体的实施方案中，R1与相连的碳形成羰基。
在一个具体的实施方案中，R2选自H、苯基、氟代苯基、
Figure BDA0004013333330000084
Figure BDA0004013333330000085
与相连的碳形成羰基。在一个更具体的实施方案中，R2选自H、苯基、/>
Figure BDA0004013333330000086
Figure BDA0004013333330000087
与相连的碳形成羰基。在一个特别具体的实施方案中R2为H。在另一个特别具体的实施方案中，R2为苯基。在另一个特别具体的实施方案中，R2为/>
Figure BDA0004013333330000088
在另一个特别具体的实施方案中，R2为/>
Figure BDA0004013333330000089
在另一个特别具体的实施方案中，R2为/>
Figure BDA00040133333300000810
在又一个特别具体的实施方案中，R2为/>
Figure BDA00040133333300000811
在又一个特别具体的实施方案中，R2与相连的碳形成羰基。
在一个具体的实施方案中，C1-C5直链或支链烷基和C1-C3直链或支链烷基分别独立地选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、戊基和异戊基。在一个更具体的实施方案中，C1-C5直链或支链烷基和C1-C3直链或支链烷基分别独立地选自甲基、乙基、丙基、异丁基。
在一个实施方案中，所述丙基包括但不限于正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)或异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)。所述丁基包括但不限于正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)或叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)。所述戊基包括但不限于正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)或2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)。
在一个具体的实施方案中，所述卤素选自氟、氯、溴、碘。
在一个具体的实施方案中，Z为O，R1、R2、R3、R4、R5、n1和
Figure BDA0004013333330000091
键如上述所定义。在一个更具体的实施方案中，Z为O，R3为甲基；R4为异丁基；R5选自H或氟；R1和R2分别独立地选自H、苯基、/>
Figure BDA0004013333330000092
Figure BDA0004013333330000093
或与相连的碳形成羰基。
本发明的有益技术效果：
本发明提供的化合物作用于5-HT2A、5-HT2C受体，对5-HT2A的选择性优于或与哌马色林类似。用于治疗精神***症或者帕金森氏病、痴呆症相关的行为紊乱及精神病。本申请化合物抗精神病活性与哌马色林相当，且心脏毒性小于哌马色林。
具体实施方法
下面的实施例只是以说明为目的而不作为本发明的限制。
表1化合物结构
Figure BDA0004013333330000094
Figure BDA0004013333330000101
Figure BDA0004013333330000111
合成实施例以说明为目的，不可认为是对本发明的限制。
合成方面的实施例
实施例1.4-苄基-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮(1)
反应式1
Figure BDA0004013333330000112
1.1苄基4–(丙基-2-炔基-1-氨基)哌啶-1-甲酸酯的制备
向500mL三颈圆底烧瓶中加入4-氨基哌啶-1-羧酸苄酯(10.00g，42.681mmol)和二甲基甲酰胺(100mL)，氮气保护，降温至0℃以下，加入甲氧基苯甲酸钾(17.83g，128.042mmol)，保持温度0℃下搅拌，缓慢滴加丙炔溴(5.08g，42.681mmol)，加入完毕，置于室温反应3小时。反应完毕，向体系中加入100mL冰水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(3x100mL)，用200mL饱和氯化钠溶液洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离提纯(EA：PE＝3:7)，得到苄基4-(丙基-2-炔基-1-氨基)哌啶-1-甲酸酯5.5g，收率47.32％，淡黄色油状物。
1.2苄基4–[(3-苯基-2-炔基-1-基)氨基]哌啶-1-甲酸酯的制备
向250mL的三颈圆底烧瓶中分别加入苄基4-(丙基-2-炔基-1-氨基)哌啶-1-甲酸酯(5.50g，20.195mmol)，四氢呋喃(60.00mL)，碘苯(6.18g，30.292mmol)，三乙胺(6.13g，60.584mmol)，碘化亚铜(0.38g,2.019mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(2.83g,4.032mmol)，氮气保护，升温至50℃搅拌反应3小时。反应完毕，用乙酸乙酯萃取反应液(3x50 mL)，用无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸除溶剂，柱层析分离提纯(EA：PE＝1:4)，得到化合物苄基4-[(3-苯基-2-炔基-1-基)氨基]哌啶-1-甲酸酯4.1g，收率59.18％，黄色油状物。
1.3苄基4-[([[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]氨甲酰)(3-苯基丙-2-炔基-1-基)氨基]哌啶-1-羧酸酯的制备
向50mL三颈圆底烧瓶中分别加入1-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基胺(1.29g，7.175mmol)，二氯甲烷(25.00mL)，三光气(1.06g，3.587mmol)和三乙胺(1.45g，14.349mmol)，氮气保护，降温至-30℃反应30分钟，反应完毕，减压浓缩干溶剂，用10mL二氯甲烷溶解剩余物，向其中缓慢滴加用10mL溶解的苄基4-[(3-苯基-2-炔基-1-基)氨基]哌啶-1-甲酸酯(2.50g，7.175mmol)，加入三乙胺(1.45g，14.349mmol)。室温反应30分钟，反应完毕，加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(3x50 mL)，用无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸除溶剂，柱层析分离提纯(EA：PE＝2:3)，得到化合物苄基4-[([[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]氨甲酰)(3-苯基丙-2-炔基-1-基)氨基]哌啶-1-羧酸酯2g，收率50.34％，黄色固体。1.4苄基4-(4-苄基-3-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]-2-氧代咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯的制备
向25mL密封管中分别加入苄基4-[([[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]氨甲酰)(3-苯基丙-2-炔基-1-基)氨基]哌啶-1-羧酸酯(1.10g，1.987mmol)，MeCN(10mL)和2-甲基丙烷-2-磺酸银(0.49g，1.987mmol)，氮气保护，升温至100℃反应过夜。反应完毕，加压蒸除溶剂，柱层析分离提纯(DCM：MeOH＝30:1)，得到化合物苄基4-(4-苄基-3-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]-2-氧代咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯310mg，收率28.18％，浅黄色固体。
1.5 4-苄基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]咪唑-2-酮的制备
向25mL圆底烧瓶中分别加入苄基4-(4-苄基-3-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]-2-氧代咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(330.00mg，0.596mmol)，甲醇(4.00mL)，甲醛(17.90mg，0.596mmol)和Pd/C(30.00mg，0.282mmol)，向反应体系中通入氢气，室温反应过夜。反应完毕，过滤，得到溶液，减压蒸除溶剂，柱层析分离提纯(DCM：MeOH＝30:1)，得到化合物4-苄基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]咪唑-2-酮137.5mg，收率53.21％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.32–7.26(m,2H),7.26–7.20(m,1H),7.15–7.10(m,2H),7.04–6.99(m,2H),6.88–6.82(m,2H),6.27(d,J＝1.2Hz,1H),4.68(s,2H),4.03(tt,J＝11.7,4.4Hz,1H),3.73(d,J＝6.5Hz,2H),3.66(s,2H),3.06–2.94(m,2H),2.34(s,3H),2.21(td,J＝12.1,2.8Hz,2H),2.06(hept,J＝6.6Hz,1H),1.96–1.77(m,4H),1.04(d,J＝6.7Hz,6H).LCMS(ES,m/z):434[M+H]+。
实施例2.4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮(2)
将反应原料碘苯替换为对氟碘苯，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(2)所示。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.44(s,1H),7.12(ddd,J＝8.5,5.3,2.6Hz,2H),7.04–6.95(m,3H),6.87-6.79(m,2H),6.24(d,J＝1.3Hz,1H),4.83(s,1H),4.71(s,2H),4.18(tt,J＝10.4,5.1Hz,1H),3.73(d,J＝6.5Hz,2H),3.66(s,2H),3.41(d,J＝12.5Hz,2H),2.88(t,J＝11.8Hz,2H),2.73(s,3H),2.09(s,3H),2.09–1.98(m,1H),1.04(d,J＝6.7Hz,6H).LCMS(ES,m/z):452[M+H]+。
实施例3.4-(3-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮(3)
将反应原料碘苯替换为3-氟碘苯，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(3)所示。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.28(td,J＝8.0,5.9Hz,1H),7.04–6.89(m,4H),6.86–6.77(m,3H),6.36(s,1H),4.69(s,2H),4.04(tt,J＝11.8,4.5Hz,1H),3.75–3.67(m,4H),3.06–2.97(m,2H),2.35(s,2H),2.22(td,J＝12.1,2.8Hz,2H),2.05(hept,J＝6.7Hz,1H),1.98-1.78(m,4H),1.04(d,J＝6.7Hz,5H),1.02(s,1H).LCMS(ES,m/z):452[M+H]+。
实施例4.4-(3-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮(4)
将反应原料4-氨基哌啶-1-羧酸苄酯替换为1-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基胺，1-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基胺替换为1-甲基-4-哌啶胺，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(4)所示。1H-NMR(400MHz,Methanol-d4):δ7.53(d,J＝7.7Hz,2H),7.44(t,J＝7.7Hz,2H),7.35(t,J＝8.4Hz,3H),7.01(d,J＝8.5Hz,2H),6.05(s,1H),4.74(s,1H),4.54(s,2H),4.20(s,1H),3.78(d,J＝6.5Hz,2H),3.70(d,J＝12.7Hz,2H),3.28(s,2H),2.96(s,3H),2.44(d,J＝14.2Hz,2H),2.08(dt,J＝13.4,6.7Hz,3H),1.05(d,J＝6.7Hz,6H).LCMS(ES,m/z):434[M+H]+。
实施例5.(S)-4-(4-氟苯基)-1-(4-异丁氧基苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮(5)
反应式2
Figure BDA0004013333330000141
5.1(S)-[(叔丁氧羰基)氨基](4-氟苯基)乙酸的制备
向250mL圆底烧瓶中分别加入(S)-氨基(4-氟苯基)乙酸(5.00g，29.559mmol)，乙腈(75mL)和水(25mL)，降温至0℃，缓慢滴加三乙胺(5.98g，59.117mmol)，搅拌30分钟，再加入Boc2O(7.74g，35.470mmol)，室温反应5小时。反应完毕，向体系加入水淬灭反应，用1MHC1溶液调节pH至5。用二氯甲烷萃取，用饱和氯化钠溶液洗有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩干溶剂，得到化合物(S)-[(叔丁氧羰基)氨基](4-氟苯基)乙酸7.5g，收率94.23％，白色固体。
5.2叔丁基(S)-(1-(4-氟苯基)-2-((4-异丁氧基苄基)氨基)-2-氧乙基)氨基甲酸酯
将(S)-[(叔丁氧羰基)氨基](4-氟苯基)乙酸(3.00g，11.141mmol)，1-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲烷胺(2.00g，11.141mmol)，HATU(6.35g，16.712mmol)和DIEA(2.88g，22.282mmol)加入30mL DMF中，室温反应过夜。反应完毕，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，柱层析分离提纯(PE:EA＝3:1)，得到化合物叔丁基(S)-(1-(4-氟苯基)-2-((4-异丁氧基苄基)氨基)-2-氧乙基)氨基甲酸酯3g，收率62.55％，黄色固体。
5.3(2S)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]乙酰胺的制备
向4M HCl/二氧六环(30mL)溶液中加入叔丁基(S)-(1-(4-氟苯基)-2-((4-异丁氧基苄基)氨基)-2-氧乙基)氨基甲酸酯(3.00g，6.977mmol)，室温搅拌2小时，减压去除溶剂得到粗品(2S)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]乙酰胺3g，收率130.43％。
5.4(2S)-2-(4-氟苯基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-N-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]乙酰胺的制备
将(2S)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]乙酰胺(3.00g，9.080mmol)，1-甲基哌啶-4-酮(1.03g，9.080mmol)和HOAc(4mL)加入20mL乙醇溶液中，再加入NaBH3CN(0.86g，13.620mmol)，室温反应过夜。反应完毕，将反应液倒入饱和NaHCO3溶液中，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，柱层析分离提纯(MeOH:DCM＝1:10)，得到化合物(2S)-2-(4-氟苯基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-N-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]乙酰胺2g，收率51.52％，白色固体。
5.5N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-([[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]氨基)乙基]-1-甲基哌啶-4-胺的制备
将(2S)-2-(4-氟苯基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-N-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]乙酰胺(200.00mg，0.468mmol)加入BH3.THF(5mL)中，加热回流反应过夜。反应完毕，用3N盐酸溶液淬灭反应，用乙酸乙酯洗水相，用6N NaOH溶液调节水相PH至10，用二氯甲烷萃取，减压蒸除溶剂得到N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-([[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]氨基)乙基]-1-甲基哌啶-4-胺粗品150mg，收率77.72％。
5.6(S)-4-(4-氟苯基)-1-(4-异丁氧基苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮的制备
将N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-([[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]氨基)乙基]-1-甲基哌啶-4-胺(150.00mg，0.363mmol)和三乙胺(73.40mg，0.725mmol)加入到5mL四氢呋喃中，再加入CDI(88.21mg，0.544mmol)，室温反应过夜。反应完毕，减压蒸除溶剂，柱层析分离提纯(DCM：MeOH＝50:1)，得到化合物32.7mg，收率20.51％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,):δ9.92(s,1H),7.42–7.33(m,2H),7.25–7.12(m,4H),6.93–6.85(m,2H),4.72(dd,J＝9.1,7.2Hz,1H),4.25(s,2H),3.71(d,J＝6.5Hz,2H),3.55(td,J＝8.9,5.0Hz,2H),3.36(d,J＝12.3Hz,1H),3.26(d,J＝12.3Hz,1H),3.17–2.86(m,1H),2.82(dd,J＝9.0,7.2Hz,1H),2.62(d,J＝4.7Hz,3H),2.27(td,J＝13.0,4.0Hz,1H),1.99(hept,J＝6.7Hz,1H),1.75(d,J＝13.3Hz,1H),1.65-1.55(m,2H),0.97(d,J＝6.7Hz,6H).LCMS(ES,m/z):440[M+H]+。
实施例6.(S)-5-(4-氟苯基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑啉-2,4-二酮(6)
反应式3
Figure BDA0004013333330000161
6.1(2S)-2-(4-氟苯基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-N-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]乙酰胺的制备。
按实施例5的方法制备目标化合物(2S)-2-(4-氟苯基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-N-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]乙酰胺210mg。
6.2(S)-5-(4-氟苯基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑啉-2,4-二酮的制备。
将(2S)-2-(4-氟苯基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-N-[[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基]乙酰胺(200.00mg，0.468mmol)，CDI(91.02mg，0.561mmol)和三乙胺(94.67mg，0.936mmol)加入5mL四氢呋喃中，室温搅拌2小时。反应完毕，减压蒸除溶剂，柱层析分离提纯(DCM：MeOH＝50:1)，得到化合物(S)-5-(4-氟苯基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑啉-2,4-二酮54.4mg,收率25.64％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,):δ7.35(dd,J＝8.5,5.4Hz,2H),7.25(t,J＝8.7Hz,2H),7.19(d,J＝8.3Hz,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),5.38(s,1H),4.62–4.31(m,2H),3.72(d,J＝6.5Hz,2H),3.57(s,1H),2.74(d,J＝7.6Hz,1H),2.61(d,J＝11.5Hz,1H),2.06(s,3H),1.99(dq,J＝13.3,6.7Hz,1H),1.77(dd,J＝28.1,10.4Hz,2H),1.63(d,J＝8.1Hz,1H),1.46(d,J＝12.4Hz,1H),1.19(qd,J＝12.6,4.4Hz,1H),0.97(d,J＝6.7Hz,6H).LCMS(ES,m/z):454[M+H]+。
实施例7体外受体结合实验
7.1实验方法
7.1.1实验所需溶液的配制
A：(用于制备5-HT2C受体膜)：50mM的Tris-HCl缓冲液：取96.8g Tris溶于双蒸水中总体积为4000ml，用HCl调PH为7.5，稀释到16000mL，pH＝7.4
B：(用于制备5-HT2A受体膜)：称取11.7mgEDTA，380.84mg MgCl2，加入50mM Tris-HCl缓冲液总体积为400mL，调整pH＝7.4。使其终浓度分别为EDTA0.1mM、MgCl2 10mM。
C：(用于制备Dopamine受体膜)：称取2.978g HEPES，1.17g NaCl,0.119gMgCl2，36.5mg EDTA加入纯水总体积为250ml，调整pH＝7.4。使其终浓度分别为50mM HEPES,50mMNaCl,5mM MgCl2,0.5mM EDTA,pH 7.4。
7.2受体膜的制备
1)CHO-5-HT2A受体膜的制备
CHO-5-HT2A细胞由-80℃冰箱取出后自然解冻，在2000g，4℃下离心15分钟。取沉淀，弃上清液。沉淀加B液。细胞混匀20-30秒，然后50000g，4℃离心25min。小心的弃去上层液，再次加入B液混匀，50000g，4℃离心25min离心。沉淀-80℃储存。
2)5-HT2C膜的制备
-80℃冰箱取出大鼠皮层自然解冻，加入A液于4档3-4s匀浆，匀浆4次，在50000g，4℃离心25min，弃上清液，加入A液，用旋涡混合器混匀，50000g，4℃离心25min，重复两次离心，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。
3)CHO-D2受体膜的制备
细胞CHO-D2由-80℃冰箱取出后自然解冻，2000g离心15min，沉淀加入匀浆液C，用旋涡混合器混匀，在50000g，4℃离心25min，弃上清液，取沉淀，再次加入C缓冲液洗涤重悬离心，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。
7.3受体竞争结合实验
1)5-HT2A受体竞争结合试验
第一步：先将制备好的膜用匀浆液B制成10mg/mL膜的混悬液备用。
第二步：各反应管分别加入膜制备物100μL。
第三步：总结合管(TB)加入100μL B液，非特异性结合管(NB)加入Methysergide100μL(终浓度1.0×10-5M)，各受试化合物管(CB)加入100μL受试化合物。
第四步：各反应管分别加入放射性配体3H-Ketanserin 10μL，终浓度2.98nM。
第五步：将各反应管37℃温孵25min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤Whatman试纸GF/C板提前用0.5％PEI浸泡1h以上，过滤后将滤膜60℃烘干，贴上底膜后加入40μL闪烁液，封好上膜，静置。
第六步：将闪烁杯放入液闪计数仪计数。
2)5-HT2C受体竞争结合试验
第一步：先将制备好的膜用匀浆液B制成210mg/mL膜的混悬液备用。
第二步：各反应管分别加入膜制备物100μL。
第三步：总结合管(TB)加入100μL B液，非特异性结合管(NB)加入Ketanserin(终浓度1.0×10-5M)100μL，各受试化合物管(CB)加入100μL受试化合物。
第四步：各反应管分别加入放射性配体3H-Mesulergine 10μL，终浓度3nM。
第五步：将各反应管37℃温孵25min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，Whatman试纸GF/C提前1h使用0.5％PEI溶液饱和，用冰冷的Tris缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到4mL闪烁杯中，加入1mL的甲苯闪烁液并混匀。
第六步：将闪烁杯放入液闪计数仪计数。
3)CHO-D2受体竞争结合试验
第一步：先将制备好的膜用匀浆液C制成8mg/mL膜的混悬液备用。
第二步：各反应管分别加入膜制备物100μL。
第三步：总结合管(TB)加入100μL C液，非特异性结合管(NB)加入100μLHaloperidol(终浓度1.0×10-5M)，各受试化合物结合管(CB)加入100μL受试化合物。
第四步：各反应管分别加入放射性配体3H-Spiperone 10μL，终浓度1.176nM。
第五步：将各反应管37℃温孵25min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤Whatman试纸GF/B板提前用0.5％PEI浸泡1h以上，过滤后将滤膜60℃烘干，贴上底膜后加入40μL闪烁液，封好上膜，静置。
第六步：将抽滤板放入液闪计数仪计数。
7.4实验结果
哌马色林5-HT2A、5-HT2C受体Ki值分别为0.036、2.94nM，化合物3对5-HT2A、5-HT2C受体Ki值分别为0.0735、193.80nM，相比于哌马色林，其具有优异的选择性。详见下表。
表2各化合物体外受体结合活性(Ki值，nM)
化合物编号 5-HT2A(Ki值，nM) 5-HT2C(Ki值，nM) 2C/2A
3 0.0735 193.80 2637.39
哌马色林 0.036 2.94 81.667
实施例8体外hERG实验
8.1实验步骤
将稳转的细胞接种于玻片上，细胞密度低于50％，培养过夜。将实验用细胞转移到一个嵌于倒置显微镜平台的约1ml的浴槽中，灌流细胞外液，灌流速度为2.7ml/分钟。稳定5分钟后即可开始实验。采用HEKA EPC-10膜片钳放大器和PATCHMASTER采集***记录膜电流(HEKA Instruments Inc.D-67466Lambrecht，Pfalz，Germany)。所有实验均在室温(22-24℃)下完成。
实验中使用P-97微电极拉制仪(Sutter Instrument Company，One DigitalDrive，Novato，CA 94949)拉直电极(BF150-110-10)。电极内径为1-1.5mm，充满内液后的入水电阻为2-4MΩ。
hERG钾通道的电生理刺激方案，是首先将膜电压钳制在-80mV，给予细胞持续2s、+20mV电压刺激，激活hERG钾通道，再复极化至-50mV、持续5s，产生外向尾电流，刺激频率每15s一次。电流值为尾电流的峰值。
实验中采用全细胞记录模式记录通道电流。首先灌流细胞外液(大约每分钟2毫升)并持续记录，并等待电流稳定(5分钟内电流衰减(Run-Down)小于5％)，此时尾电流峰值即为对照电流值。接着灌流含待测药物的细胞外液并持续记录直到药物对hERG电流的抑制作用到达稳定状态，此时尾电流峰值即为加药后电流值。稳定状态的标准以最近的连续3个电流记录线是否重合来判断。达到稳定态势以后如果以细胞外液灌流冲洗后hERG电流回复或接近加药物之前的大小，则可以继续灌流测试其它浓度或药物。
8.2实验结果
哌马色林hERG实验IC50为208nM，化合物1、化合物2、化合物3的hERG实验IC50分别为402、305、647nM，心脏毒性小于哌马色林。结果见下表。
表3化合物体外hERG试验结果
化合物 hERG(nM)
1 402.00
2 305.00
3 647.00
哌马色林 208

Claims (11)

1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004013333320000011
其中，R3为C1-C3的直链或支链烷基；
R4选自C1-C5的直链或支链烷基；
Z选自C、O、N；
Figure FDA0004013333320000012
键表示以单键或以双键形式存在；
R1，R2分别独立地选自氢、式II结构，或R1与相连的碳形成羰基；或R2与相连的碳形成羰基；
Figure FDA0004013333320000013
在式II中，n1为0-3的整数；
R5选自氢、卤素、C1-C5的直链或支链烷基。
2.根据权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式I化合物如下：
Figure FDA0004013333320000014
其中，Z为O。
3.根据权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的卤素选自氟、氯、溴、碘。
4.根据权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的C1-C5的直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基。
5.根据权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的C1-C3的直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基。
6.根据权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式I化合物如下：
Figure FDA0004013333320000021
其中，R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基；
R4选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基；
Z为O；
R1，R2分别独立地选自氢、式II结构；或R1与相连的碳形成羰基；或R2与相连的碳形成羰基；
Figure FDA0004013333320000022
在式II中，n1为0、1、2或3；
R5选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基，取代位点为对位或间位。
7.如权利要求1-6任一项所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自如下所示任意一个化合物：
4-苄基-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮；4-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮；
4-(3-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮；
4-苄基-1-(4-异丁氧基苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮；(S)-4-(4-氟苯基)-1-(4-异丁氧基苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮；(S)-5-(4-氟苯基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑啉-2,4-二酮。
8.一种药物组合物，其特征在于含有权利要求1～7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，任选地进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。
9.权利要求1～7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求8所述的药物组合物在制备治疗精神类疾病药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述精神类疾病为精神***症，躁狂症。
11.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述精神类疾病为帕金森氏病、痴呆症相关的行为紊乱及精神病。
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