CN116327783A - 曼那斯汀减轻依托泊苷诱导细胞焦亡毒副作用的应用 - Google Patents

曼那斯汀减轻依托泊苷诱导细胞焦亡毒副作用的应用 Download PDF

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Abstract

化学药物治疗(化疗)是一种最常见的肿瘤治疗方式，其中依托泊苷(Etoposide，又名VP‑16)是一类应用最为广泛的一线化疗药物，其为鬼臼毒素的半合成衍生物，常被应用于胃癌，卵巢癌以及肝癌的临床治疗中。但在依托泊苷***的过程中，人体的部分正常组织细胞也会在药物的作用下发生细胞焦亡，从而引起剧烈的副作用。基于甘露糖所研发的药物曼那斯汀能够减轻化疗带给患者的副作用，曼那斯汀能够抑制依托泊苷对于小肠和结直肠细胞的杀伤作用，从而保持肠道上皮细胞和生理结构的完整性，减轻患者在化疗药物使用期间所承受的痛苦，同时曼那斯汀不会影响依托泊苷杀伤肿瘤细胞的能力，进一步增加了患者治疗成功的概率。

Description

曼那斯汀减轻依托泊苷诱导细胞焦亡毒副作用的应用
技术领域
本发明涉及医药科技领域，尤其是涉及曼那斯汀抑制依托泊苷使用过程中对于肠道上皮细胞的杀伤作用。
背景技术
随着近些年生命科学领域的逐渐发展，人们对癌症的认知也愈发清晰，对于癌症的治疗方式也越来越多样化，但大多数新兴的肿瘤治疗方式都遭受着极大的条件限制，化疗这种最传统的方式仍然是目前肿瘤治疗过程中最常见的手段，而依托泊苷因成本低廉，作用范围广，治疗效果好而备受追捧。经过研究发现，包括依托泊苷在内的多种化疗药物可以诱导人体正常组织细胞通过细胞焦亡的方式死亡，从而使得组织器官的形态和结构受到伤害，同时细胞焦亡往往伴随着剧烈的炎症，炎症的过度激活会引起人体内的炎症风暴，这对于正在接受化疗的患者来说往往比癌症本身更能威胁到生命健康，所以如何在保证治疗效果的同时又可以保护正常组织细胞免遭化疗药物的伤害成了生命科学中一个亟待解决的难题。
本发明所述药物曼那斯汀的主要成分为甘露糖、沙己酸钠以及三氯蔗糖，其在药物中的占比为50％、25％和25％，甘露糖本身常被应用于治疗***，同时其也是曼那斯汀的主要药物成分，沙己酸钠和三氯蔗糖能够起到增加药物吸收能力，延缓药物释放时间的作用，曼那斯汀本身并不会影响肠道的正常生理结构和生理功能。
发明内容
本发明的目的在于提供曼那斯汀减轻化疗过程中依托泊苷的使用对患者肠道上皮细胞带来的损伤，抑制依托泊苷副作用中的应用。所述曼那斯汀(Manostin)可以特异性抑制化疗药物依托泊苷对于肠道上皮细胞的杀伤作用，曼那斯汀可以抑制依托泊苷治疗过程中小肠上皮细胞和结直肠上皮细胞的细胞焦亡的出现。所述曼那斯汀药物组成为甘露糖(50％)、沙己酸钠(25％)和三氯蔗糖(25％)，所述人体正常组织细胞为人体胃肠道各组织细胞。
本发明提供一种通过曼那斯汀来减轻患者在使用依托泊苷过程中所遭受的因肠道上皮细胞损伤而产生的强烈副作用的新型治疗方式。
所述产生强烈副作用的正常组织细胞包括十二指肠、空肠、回肠以及结直肠细胞在内的所有细胞。
所述新型药物治疗方案应同时包括(i)包含曼那斯汀成份，(ii)包含化疗药物依托泊苷。
本发明提供曼那斯汀在单独制配与依托泊苷共同使用以减少结直肠上皮细胞损伤的药物中应用。
本发明提供曼那斯汀在单独制配与依托泊苷共同使用以减少小肠上皮细胞损伤的药物中应用。
所述新型治疗方式中药物制成以下形式的药剂：片剂、胶囊以及口服液在内的多种形式。
本发明的有益效果包括：
患者在接受依托泊苷治疗时承受着极大的痛苦，依托泊苷在进入人体后，随着血液循环进入到小肠上皮细胞以及结直肠上皮细胞中，同时因这两种组织细胞都具有共同的特性，即GSDME蛋白的高表达，致使依托泊苷极易在这两种细胞里面引起细胞焦亡。而曼那斯汀正是可以通过抑制这两种细胞中细胞焦亡相关信号通路，从而减轻依托泊苷对于正常细胞的杀伤作用，缓解化疗时产生的副作用，副作用被抑制的同时可以增加依托泊苷的使用量，从而可以增加对于肿瘤的杀伤效果，为肿瘤患者带来了新的治愈希望。
附图说明
图1为曼那斯汀联合依托泊苷同时使用后小鼠小肠生理结构的变化情况，小肠生理结构的损伤体现在小肠绒毛的长度缩短、数量的减少以及小肠干细胞所处结构隐窝的结构的破坏、数量的减少，曼那斯汀在小鼠实验中可以明显抑制依托泊苷对于小肠生理结构的损伤。
图2为曼那斯汀联合依托泊苷同时使用后小鼠结直肠生理结构的变化情况，结直肠生理结构的损伤体现在结直肠长度缩短以及形态萎缩变形，曼那斯汀在小鼠实验中可以明显抑制依托泊苷对于结直肠生理结构的损伤。
图3为在遗传基因修饰的原发性胃癌小鼠模型中，曼那斯汀与依托泊苷同时进行不会影响依托泊苷治疗胃癌的效果，联合处理组的小鼠胃癌肿瘤体积明显缩小。
具体实施方式
在一个实施方案中，本发明提供药物曼那斯汀的主要成分为甘露糖、沙己酸钠以及三氯蔗糖，其在药物中的占比为50％、25％和25％，实验中混合药物以溶液形式对试验鼠进行处理。
任选地，所述曼那斯汀能够抑制化疗药物依托泊苷对于正常小肠上皮细胞及结直肠上皮细胞的杀伤作用。
任选地，所述曼那斯汀本身的药物成分不影响小鼠正常组织器官的生理结构和生理功能。
任选地，所述曼那斯汀与依托泊苷共同使用时不会影响依托泊苷对于肿瘤细胞的杀伤效果。
在一个实施方案中，本发明提供一种抑制依托泊苷对于正常组织细胞杀伤作用的药物组合物，其中包括(i)包含曼那斯汀，(ii)包含化疗药物依托泊苷。
在一个实施方案中，本发明通过对试验鼠施用所述曼那斯汀药物组合物包括(i)包含曼那斯汀，(ii)包含化疗药物依托泊苷，检测曼那斯汀减轻化疗药物依托泊苷给小肠带来的副作用，所述副作用包括依托泊苷对于小肠上皮细胞的杀伤作用而引起的小肠生理结构损伤和炎症的爆发。
在一个实施方案中，本发明通过对试验鼠施用所述曼那斯汀药物组合物包括(i)包含曼那斯汀，(ii)包含化疗药物依托泊苷，检测曼那斯汀减轻化疗药物依托泊苷给小鼠结直肠带来的副作用，所述副作用包括依托泊苷对于结直肠上皮细胞的杀伤作用而引起的结直肠上皮细胞死亡，细胞间紧密连接下降，机会性致病菌侵入导致体内多器官感染的发生。
在一个实施方案中，本发明提供药物曼那斯汀以及曼那斯汀和依托泊苷联合治疗方案还可按本领域已知方法配成肠道或非肠道给药的其它药学上可接受的剂型，如口服液、注射液、片剂、胶囊等。
下面将具体实施例与相关实验所得结果的附图相结合来阐释本发明的详细实验流程及数据分析方式，从事相关领域研究的技术人员将可以理解本发明所述实验方法及数据分析方式。在此声明，以下实施例所采用的模型或实验方法仅用于阐释本发明的相关内容，不应被视为限定本发明的应用范围。本发明所描述的实施例中并未详细标注技术细节及应用的相关实验材料，具体实验方法按照本专业相关文献中描述的实验操作方法进行，同时所用的试剂和仪器均为市面上流通的常见产品，在此并未标注具体生产信息。
实施例1
曼那斯汀减轻依托泊苷诱导的肠道上皮细胞细胞焦亡副作用。
实验方法如下：
1.药物曼那斯汀和依托泊苷处理小鼠
(1)小鼠分组：将相同性别，相同年龄的小鼠划分为四组：对照组(Ctrl)、曼那斯汀组(Manostin)、依托泊苷组(VP-16)和曼那斯汀/依托泊苷组共施组(VP-16+Manostin)。
(2)小鼠基本实验条件：若未标注其它饲养条件，正常情况下小鼠饲喂无菌水，每天光照12小时，其余时间不给予光照。
(3)本实验方式采用的曼那斯汀药物给予方式为灌胃，按照相应比例配制好20％浓度的曼那斯汀溶液，其相应对照处理条件为磷酸盐缓冲液，对照组(Ctrl)灌胃0.8mL磷酸盐缓冲液，曼那斯汀组(Manostin)及曼那斯汀/依托泊苷组共施组(VP-16+Manostin)灌胃0.8mL曼那斯汀溶液。药物每日下午给予一次处理，预处理1天，正式处理4天。
(4)曼那斯汀预处理结束后，进行依托泊苷药物处理，药物溶解于生理盐水中，小鼠处理剂量为16mg/kg，处理方式为腹腔注射，处理对象为依托泊苷组(VP-16)和曼那斯汀/依托泊苷组共施组(VP-16+Manostin)，处理一次即可。
2.结直肠长度测量
药物处理4天后，采取断颈的方式依次处死小鼠，处死小鼠后及时将结直肠及小肠分离出体外，并置于冰上保存，待所有结直肠分离完毕，清理结直肠外表脂肪组织，以便于进行长度测量，随后测量盲肠下端至***的距离并记录。
3.小肠分离并切片观察
(1)选取小肠空肠约10厘米长度的肠段，浸泡在预冷的磷酸盐缓冲液中，用镊子将表面粘连的白色组织撕掉，随后竖向剖开，洗净内部内容物，从一端将肠段卷起。
(2)卷好的组织完全浸泡于稀释后的多聚甲醛溶液中，浸泡12-20小时，随后置于全自动组织脱水机进行脱水处理。
(3)脱水完后的样品进行模具包埋处理，随后进行切片。
(4)肠段切片进行脱蜡复水。
(5)通过全自动苏木精-伊红染色机进行染色，染色后晾干，最后封片镜检。
曼那斯汀减轻依托泊苷诱导的小肠上皮细胞细胞焦亡副作用试验结果参见图1。
图1.依托泊苷对于小鼠结直肠的损伤主要体现在结直肠长度的变化，与对照组(Ctrl)进行比较，经过依托泊苷处理后的小鼠，结直肠的长度明显变短，而经曼那斯汀处理后的小鼠结直肠长度未发生明显变化，同时曼那斯汀/依托泊苷组共施组(VP-16+Manostin)相较于依托泊苷组(VP-16)，其结直肠长度明显增加，证明曼那斯汀可以抑制依托泊苷在结直肠上皮细胞内诱导的细胞焦亡，以抑制依托泊苷对于小鼠带来的结直肠副作用。
以上所得数据通过Graphpad prism 9进行分析，所得数据以均数±标准误差表示；两组之间的差异分析采用Double factor variance analysis及fisher test，结果若显示“ns”(p>0.05)，则证明两组之间没有明显差异，结果若显示“*”(p<0.05)，则证明两组之间差异显著，结果若显示“**”(p<0.01)，则证明两组之间差异高度显著，结果若显示“***”(p<0.001)，则证明两组之间差异极其显著。通过对所得数据进行分析，得出结论曼那斯汀不会影响小鼠结直肠长度(p>0.05)，同时曼那斯汀可以降低依托泊苷对于小鼠带来的结直肠副作用(体现在长度变化上)(p<0.001)。
曼那斯汀减轻依托泊苷诱导的小肠上皮细胞细胞焦亡副作用试验结果参见图2。
图2.依托泊苷对于小鼠小肠的损伤主要体现在小肠绒毛数量的下降以及小肠隐窝数量的下降，与对照组(Ctrl)进行比较，经过依托泊苷处理后的小鼠，小肠绒毛数量和隐窝数量都明显下降，而经曼那斯汀处理后的小鼠小肠的生理结构未发生明显变化，同时曼那斯汀/依托泊苷组共施组(VP-16+Manostin)相较于依托泊苷组(VP-16)，其小肠绒毛数量和隐窝数量都明显上升，证明曼那斯汀可以抑制依托泊苷在小肠上皮细胞内诱导的细胞焦亡，以抑制依托泊苷对于小鼠带来的小肠副作用。
以上所得数据通过Graphpad prism 9进行分析，所得数据以均数±标准误差表示；两组之间的差异分析采用Double factor variance analysis及fisher test，结果若显示“ns”(p>0.05)，则证明两组之间没有明显差异，结果若显示“*”(p<0.05)，则证明两组之间差异显著，结果若显示“**”(p<0.01)，则证明两组之间差异高度显著，结果若显示“***”(p<0.001)，则证明两组之间差异极其显著。通过对所得数据进行分析，得出结论曼那斯汀不会影响小鼠小肠绒毛和隐窝数量(p>0.05)，同时曼那斯汀可以降低依托泊苷对于小鼠带来的小肠副作用(体现在绒毛数量及隐窝数量的变化上)(p<0.001)。
实施例2
曼那斯汀对依托泊苷治疗原发性胃癌效果的影响。
实验方法如下：
1.小鼠准备：
(1)本实验所采用小鼠模型为遗传基因修饰小鼠K19-C2mE，该基因型小鼠在生长发育过程中会形成原发性的胃癌，本实验选取同样性别的35周大小的该转基因小鼠进行试验。
(2)选取的小鼠分组同实施例1，饲养环境同实施例1。
(3)本实验方式采用的曼那斯汀药物给予方式为灌胃，按照相应比例配制好20％浓度的曼那斯汀溶液，其相应对照处理条件为磷酸盐缓冲液，对照组(Ctrl)灌胃0.8mL磷酸盐缓冲液，曼那斯汀组(Manostin)及曼那斯汀/依托泊苷组共施组(VP-16+Manostin)灌胃0.8mL曼那斯汀溶液。药物每日下午给予一次处理，预处理1天，正式处理20天。
(4)曼那斯汀预处理结束后，进行依托泊苷药物处理，药物溶解于生理盐水中，小鼠处理剂量为13mg/kg，处理方式为腹腔注射，处理对象为依托泊苷组(VP-16)和曼那斯汀/依托泊苷组共施组(VP-16+Manostin)，每周处理一次，共处理三次。
2.小鼠胃部肿瘤分离
药物处理完成后，采取断颈的方式依次处死小鼠，处死小鼠后及时将胃部肿瘤分离出来，并置于冰上保存，待所有肿瘤分离完毕，进行肿瘤的直径测量。
曼那斯汀对依托泊苷治疗原发性胃癌效果的影响试验结果参见图3。
图3.依托泊苷组(VP-16)相较于对照组(Ctrl)，小鼠胃部肿瘤的体积明显下降，证明化疗药物对于小鼠原发性胃癌有很好的治疗效果，同时曼那斯汀/依托泊苷组共施组(VP-16+Manostin)相较于依托泊苷组(VP-16)，肿瘤体积并没有发生明显变化。综上所述，本发明药物曼那斯汀处理不会去影响依托泊苷治疗原发性胃癌效果。
以上所得数据通过Graphpad prism 9进行分析，所得数据以均数±标准误差表示；两组之间的差异分析采用Double factor variance analysis及fisher test，结果若显示“ns”(p>0.05)，则证明两组之间没有明显差异，结果若显示“*”(p<0.05)，则证明两组之间差异显著，结果若显示“**”(p<0.01)，则证明两组之间差异高度显著，结果若显示“***”(p<0.001)，则证明两组之间差异极其显著。通过对所得数据进行分析，得出结论曼那斯汀不会影响依托泊苷治疗原发性胃癌效果(p>0.05)。

Claims (6)

1.曼那斯汀(Manostin)在配合依托泊苷(VP-16)使用以降低治疗过程中对人体正常组织细胞杀伤作用的药物、药物治疗方案或功能性保健品中的应用，所述曼那斯汀药物组成为甘露糖(50％)、沙己酸钠(25％)和三氯蔗糖(25％)，所述人体正常组织细胞为人体胃肠道各组织细胞。
2.如权利要求1所述应用，其特征在于所述人体胃肠道各组织细胞杀伤为化疗药物依托泊苷在肿瘤治疗过程中对于十二指肠、空肠、回肠以及结直肠细胞在内的所有细胞的杀伤。
3.如权利要求1所述应用，其特征在于所述药物制作成包括片剂、胶囊以及口服液在内的多种形式。
4.如权利要求1所述应用，其特征在于所述药物治疗方案包括(i)包含曼那斯汀成份，(ii)包含化疗药物依托泊苷。
5.曼那斯汀在单独制配与依托泊苷共同使用以减少小肠上皮细胞损伤的药物中应用。
6.曼那斯汀在单独制配与依托泊苷共同使用以减少结直肠上皮细胞损伤的药物中应用。
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