CN116239568A - 5-ht1f受体激动剂的新晶型及其制备方法 - Google Patents

5-ht1f受体激动剂的新晶型及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN116239568A
CN116239568A CN202111490321.0A CN202111490321A CN116239568A CN 116239568 A CN116239568 A CN 116239568A CN 202111490321 A CN202111490321 A CN 202111490321A CN 116239568 A CN116239568 A CN 116239568A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hemisuccinate
degrees
crystalline form
crystal form
lasmidbody
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202111490321.0A
Other languages
English (en)
Inventor
姚倩
丁军
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN202111490321.0A priority Critical patent/CN116239568A/zh
Publication of CN116239568A publication Critical patent/CN116239568A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/10—Succinic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于晶型药物分子技术领域，具体涉及一种5‑HT1F受体激动剂即半琥珀酸拉司米地坦的新晶型。本发明提供的半琥珀酸拉司米地坦晶型使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.95±0.2°，15.83±0.2°，16.38±0.2°，18.53±0.2°，20.01±0.2°，26.11±0.2°处有特征峰；所得晶型稳定性好，未发生转晶现象，适合药物制剂的长期储存；溶解度和生物利用度高，为药物制剂提供新的选择；制备工艺简单，重复性好，适合工业化生产。

Description

5-HT1F受体激动剂的新晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种5-HT1F受体激动剂的新晶型。
背景技术
偏头痛是一种常见的、周期性反复发作的神经血管性疾病，发作时伴有中重度搏动样头痛，单侧常见，或双侧交替发作或累及双侧，伴随某些自主神经症状，如惧声、恶心、呕吐、畏光等，具有发病时间长、病情迁延、难于治愈等特点。偏头痛对生活质量的影响很大，WHO于2001年发布的报告，将常见疾病按健康寿命损失年排列，偏头痛位列前20位，并将严重的偏头痛定为最致残的疾病，类同于痴呆、瘫痪和严重精神病。
治疗急性偏头痛新药有效成分Lasmiditan，暂译名为拉司米地坦，亦译为拉米地坦、拉米迪坦、拉斯米坦、拉司米坦、拉司地坦和利米地坦等。代号COL-144和LY573144。英文化学名为2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridin-2-yl]benzamide，中文化学名为2,4,6-三氟-N-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)羰基]-2-吡啶基]苯甲酰胺。由美国礼来公司(Elililly)于2003年3月根据美国Synaptic生物制药公司克隆人的5-羟色胺1F亚型(5-HT1F)受体的研究成果，最先研制成功。2005年12月，礼来公司与美国CoLucid制药公司签署协议，授予该公司在全球独家开发许可权。2013年10月，CoLucid公司曾与韩国伊东制药公司签署协议，授予该公司在韩国和东南亚的销售经营权。2015年2月，礼来公司和CoLucid制药公司重签修改协议，礼来公司拥有或保留对拉米地坦进行研究的专有权，2017年3月，礼来公司完成对CoLucid制药公司的收购，CoLucid制药公司成为其全资子公司。
礼来公司于2018年11月14日向美国食品药品管理局(FDA)提交新药上市申请，2019年10月11日获准上市。半琥珀酸拉司米地坦片(简称拉司米地坦片)的商品名为
Figure BDA0003399035880000011
拉司米地坦是口服、中枢神经***渗透性、选择性、5-HT1F激动药，其作用机制不同于目前获批用于治疗偏头痛的“地坦”类的药物，不具有血管收缩效应，对于患有心血管疾病或处于心血管疾病风险的偏头痛患者更为安全，也是20年来唯一获准用于成人急性偏头痛治疗药。
CN100352817C公开了拉司米地坦、拉司米地坦半琥珀酸盐和盐酸盐及其制备方法，同时公开了它们的质谱、1H-NMR、13C-NMR和熔点表征数据，根据现有文献的报道，其制备的是无定形拉司米地坦。美国专利US20190233393公开了拉司米地坦Form1、Form2、Form3及拉司米地坦盐酸盐的晶型A、B、C、F、G，其中拉司米地坦Form1、Form2、Form3及拉司米地坦盐酸盐的晶型A、B、C在10天内具有较好的固态稳定性及化学稳定性。对于拉司米地坦半琥珀酸盐，美国专利US8697876B2公开了拉司米地坦半琥珀酸盐的晶型A、B、C、无定型以及晶型A的药物组合物，其中晶型C在75％RH下存放2天和3天后，仅通过肉眼观察样品没有发现任何变化；CN201780075750公开了拉司米地坦半琥珀酸盐的晶型D(二水合物)、晶型F(三水合物)、晶型E(晶型D的脱水水合物)及其制备方法，晶型D可以由晶型A开始的湿制粒法、晶型A储存在25℃和96％相对湿度(RH)下制备，其中晶型E为亚稳形式，晶型D、F在低相对湿度下不是完全稳定的，容易发生转晶；印度专利IN201941034052公开了拉司米地坦半琥珀酸盐的晶型A、无定型及其固体分散体。
鉴于上述文献报道的拉司米地坦晶型的***研究不够完善，以及现有晶型的稳定性有待提高等技术问题，提供一种溶解性好、稳定性及生物利用度高的半琥珀酸拉司米地坦的新晶型是本领域技术人员亟待解决的问题。
发明内容
为了克服现有技术的缺点，本发明提供了一种5-HT1F受体激动剂，即半琥珀酸拉司米地坦的新晶型及其制备方法，该晶型稳定性好，溶解度高，可以更好的满足药物制剂要求。
本发明的具体技术内容如下：
一方面，本发明提供了5-HT1F受体激动剂即半琥珀酸拉司米地坦的晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.95±0.2°，15.83±0.2°，16.38±0.2°，18.53±0.2°，20.01±0.2°，26.11±0.2°处有特征峰。
优选的，所述晶型以2θ表示的X射线衍射谱图在4.95±0.2°，9.89±0.2°，13.54±0.2°，15.83±0.2°，16.38±0.2°，17.71±0.2°，18.53±0.2°，19.39±0.2°，20.02±0.2°，23.76±0.2°，26.11±0.2°处有特征峰。
优选的，所述晶型具有图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
优选的，所述晶型具有图2所示的TGA/DSC图谱。
另一方面，本发明提供了半琥珀酸拉司米地坦晶型的制备方法，具体包括以下步骤：将拉司米地坦、琥珀酸依次加入到二甲苯与第二有机溶剂的混合溶液中，升温搅拌，降温析晶，过滤，收集固体，干燥，即得。
优选的，所述第二有机溶剂选自二氯甲烷、乙醇中的一种。
优选的，所述二甲苯与第二有机溶剂的用量体积比为1：0.2～1。
优选的，所述拉司米地坦与琥珀酸的用量摩尔比为1：0.5～1.0，进一步优选1：0.7。
优选的，所述拉司米地坦与二甲苯的用量比为1：2～8，g/ml。
优选的，所述升温搅拌温度为30～40℃。
优选的，所述搅拌时间为1-2h。
优选的，所述降温速率为0.2～1℃/min，进一步优选0.5℃/min。
优选的，所述析晶温度为0～5℃。
优选的，所述析晶时间为1-2h。
优选的，所述干燥为50～60℃减压真空干燥。
优选的，所述干燥时间为12～16h。
另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，其包含半琥珀酸拉司米地坦晶型以及药学上可接受的辅料。所述的晶型可为治疗有效量。所述的药学上可接受的辅料可为本领域熟知的辅料，在固体制剂的情况下，包括但不限于：稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、释放速度控制剂、增塑剂、防腐剂、抗氧化剂等。
所述的药物组合物可以选择适合人体服用的剂型，例如：片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、或丸剂等，优选片剂、胶囊剂、颗粒剂、崩解片、缓释或控释片剂。
本发明所述药物组合物可以采用本领域所熟知的方法制备，其可将治疗有效量的所述晶型和多种药用辅料混合制备成适合人体服用的剂型，例如：片剂、胶囊剂、颗粒剂可以通过混合、制粒、造粒、压片、或是填充胶囊等工艺制备。
晶体结构确认
(1)X-射线粉末衍射检测
本发明晶型所用X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件：X-射线粉末衍射仪：PANalytical EMPYREAN；Cu-Kα；样品台：平板；入射光路：BBHD；衍射光路：PLXCEL；电压45kv，电流40mA；发散狭缝：1/4°；防散射狭缝：1°；索拉狭缝：0.04rad；步长：0.5s；扫描范围：3～50°。
半琥珀酸拉司米地坦晶型的主要X射线粉末衍射特征峰如表1所示。
表1半琥珀酸拉司米地坦晶型的主要X射线粉末衍射特征峰
Figure BDA0003399035880000031
/>
Figure BDA0003399035880000041
(2)TGA/DSC分析
本发明晶型所用TGA/DSC热分析仪器及测试条件为：梅特勒-托利多TGA/DSC热分析仪(TGA/DSC3+)；动态温度段：30～300℃；加热速率：10K/min；程序段气体N2；气体流量：50ml/min；坩埚：铝坩埚40μl。
本发明晶型的TGA/DSC测试结果如图2所示。
结构确认：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：1.56(d,J＝12.1Hz,2H),1.89(d,J＝12.6Hz,2H),2.10(t,J＝10.9Hz,2H),2.24(s,3H),2.38(s,2H),2.89(d,J＝13.1Hz,2H),3.70(s,1H),7.42(dd,J＝9.4,7.7Hz,2H),7.79(d,J＝7.7Hz,1H),8.10(t,J＝8.0Hz,1H),8.39(d,J＝8.2Hz,1H),11.46(s,1H).
本发明的有益效果：本发明提供了一种新的半琥珀酸拉司米地坦晶型，该晶型稳定性好，未发生转晶现象，适合药物制剂的长期储存；溶解度和生物利用度高，为药物制剂提供了新的选择；制备工艺简单，重复性好，适合工业化生产。
附图说明
图1：半琥珀酸拉司米地坦晶型的PXRD谱图；
图2：半琥珀酸拉司米地坦晶型的TGA/DSC图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
将3.00g拉司米地坦、0.66g琥珀酸加入到15ml二甲苯与9ml二氯甲烷的混合溶液中，升温至35℃，搅拌1h，0.5℃/min降温至0～5℃，析晶1.5h，过滤，滤饼50～60℃减压真空干燥12h，即得半琥珀酸拉司米地坦晶型，收率90.42％，HPLC纯度99.79％。
实施例2
将3.00g拉司米地坦、0.47g琥珀酸加入到6ml二甲苯与6ml二氯甲烷的混合溶液中，升温至30℃，搅拌1.5h，1℃/min降温至0～5℃，析晶1.5h，过滤，滤饼50～60℃减压真空干燥12h，即得半琥珀酸拉司米地坦晶型，收率87.51％，HPLC纯度99.75％。
实施例3
将3.00g拉司米地坦、0.94g琥珀酸加入到24ml二甲苯与5ml乙醇的混合溶液中，升温至40℃，搅拌2h，0.2℃/min降温至0～5℃，析晶2h，过滤，滤饼50～60℃减压真空干燥16h，即得半琥珀酸拉司米地坦晶型，收率86.42％，HPLC纯度99.73％。
实施例4
将3.00g拉司米地坦、0.75g琥珀酸加入到9ml二甲苯与6ml二氯甲烷的混合溶液中，升温至35℃，搅拌1.5h，0.8℃/min降温至0～5℃，析晶1.5h，过滤，滤饼50～60℃减压真空干燥14h，即得半琥珀酸拉司米地坦晶型，收率89.01％，HPLC纯度99.76％。
实施例5
将3.00g拉司米地坦、0.66g琥珀酸加入到15ml二甲苯与6ml乙醇的混合溶液中，升温至40℃，搅拌2h，2℃/min降温至0～5℃，析晶2h，过滤，滤饼50～60℃减压真空干燥12h，即得半琥珀酸拉司米地坦晶型，收率74.58％，HPLC纯度99.31％。
实施例6
将3.00g拉司米地坦、0.84g琥珀酸加入到18ml二甲苯与7ml乙醇的混合溶液中，升温至50℃，搅拌1.5h，0.5℃/min降温至0～5℃，析晶1.5h，过滤，滤饼50～60℃减压真空干燥12h，即得半琥珀酸拉司米地坦晶型，收率80.47％，HPLC纯度99.70％。
实施例7
将3.00g拉司米地坦、0.66g琥珀酸加入到30ml二甲苯与6ml二氯甲烷的混合溶液中，升温至35℃，搅拌1h，0.5℃/min降温至0～5℃，析晶2h，过滤，滤饼50～60℃减压真空干燥16h，即得半琥珀酸拉司米地坦晶型，收率83.82％，HPLC纯度99.64％。
对比例1
参照美国专利US8697876中公开的方法，制备半琥珀酸拉司米地坦晶型A：将拉司米地坦游离碱的乙醇溶液(1.00重量校正，约4.5体积，183g)通过在线过滤器加入至干净的反应器，乙醇(0.5体积，0.4重量，91毫升)在线冲洗，然后在氮气氛围下加热至75-80℃。将琥珀酸(0.16份，0.53份，29.3克)和乙醇(3.0份，2.4份，550毫升)装入第二容器中，并在氮气氛围下于20-25℃搅拌40-50分钟，溶解后加入装有拉司米地坦乙醇溶液的反应器中，保持75-80℃，用乙醇(1.0体积，0.8重量，183mL)在线冲洗。冷却至60-63℃，目视检查反应器中的结晶情况并记录结晶温度，搅拌50-60分钟。在40-60分钟(约1℃/分钟)内将反应容器内容物冷却至20-25℃，搅拌4-6小时，收集固体，乙醇洗涤，45℃真空下干燥，得半琥珀酸拉司米地坦晶型A，HPLC纯度99.45％。
对比例2
参照专利CN2017800757507中公开的方法，制备半琥珀酸拉司米地坦二水合物晶型D：通过使用高剪切制粒机的湿制粒法制备，在4升罐中将200克半琥珀酸拉司米地坦晶型A与87％(w/v)量的水混合，喷雾速率20g*kg/min，搅拌桨速度为400rpm，制粒时间为2分钟，所制备的颗粒在流化床***中干燥(进气量60m3/h，进气温度70℃，出口产物温度22→34℃，产物温度23→50℃)，得半琥珀酸拉司米地坦二水合物晶型D，HPLC纯度99.61％。
对比例3
参照专利CN2017800757507中公开的方法，制备半琥珀酸拉司米地坦晶型三水合物晶型F：将913毫克非晶型半琥珀酸拉司米地坦加入至玻璃反应管中，冷却至5℃并加入12.5ml预冷却的水，以形成稠悬浮液，继续于5℃下搅拌(300rpm)3天，过滤，风干，干燥，得半琥珀酸拉司米地坦晶型三水合物晶型F，HPLC纯度99.90％。
验证实施例1物理稳定性试验
1.试验材料：实施例1、对比例1-3制备的半琥珀酸拉司米地坦晶型。
2.试验方法：分别取上述半琥珀酸拉司米地坦晶型20mg分装到玻璃小瓶中，将其在无盖的情况下置于40℃/75％相对湿度的恒温恒湿箱内保存，在7天，14天，30天，45天，60天的时间点进行XRPD采样，并使用上述XRPD方法进行鉴别检查，以测试物理稳定性。
3.试验结果：试验结果见表2。
表2半琥珀酸拉司米地坦晶型物理稳定性试验结果
Figure BDA0003399035880000071
/>
注：NA为未检测。
本发明提供的半琥珀酸拉司米地坦晶型在40℃/75％相对湿度环境下存放60天未出现晶型转变，证明本发明晶型物理稳定性优。
验证实施例2溶解性试验
1.试验材料：实施例1、对比例1-3制备的半琥珀酸拉司米地坦晶型。
2.试验方法：溶解度试验参考《中国药典》(2020年版)有关内容，以水、pH＝6.8的磷酸缓冲溶液(模拟人体肠环境)为溶解介质。量取900ml水或pH6.8的磷酸缓冲溶液于西林瓶中，分别加入过量上述半琥珀酸拉司米地坦晶型，将西林瓶密封置于37℃水浴恒温搅拌，滤膜过滤，滤液稀释，采用HPLC检测纯度方法检测含量，得出溶解度。进行三次平行试验，结果取平均值。
3.试验结果：试验结果见表3。
表3半琥珀酸拉司米地坦晶型溶解度
Figure BDA0003399035880000081
验证实施例3生物利用度试验
1.试验材料：实施例1、对比例1-3制备的半琥珀酸拉司米地坦晶型。
2.试验方法：取健康SD大鼠20只，雌雄各半，体重200-240g，随机分成4组，给药前禁食12小时，自由饮水。分别给予上述半琥珀酸拉司米地坦晶型10mg/kg分别给予灌胃(配制溶液)；分别于给药后的10min，20min，30min，1h，1.5h，2h，2.5h，3h，4h，8h，12h，24h经大鼠从眼底静脉丛连续取血300μl，置肝素化试管中，LC-MS/MS分析。
3.试验结果：试验结果见表4。
表4半琥珀酸拉司米地坦晶型药代动力学试验结果
Figure BDA0003399035880000082
由表3、表4数据可知，本发明制备的半琥珀酸拉司米地坦晶型溶解度和生物利用度高，优于现有晶型，可以更好的满足药物制剂要求，为其药物治疗方面的应用提供更好的依据。

Claims (10)

1.一种5-HT1F受体激动剂的新晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.95±0.2°，15.83±0.2°，16.38±0.2°，18.53±0.2°，20.01±0.2°，26.11±0.2°处有特征峰。
2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.95±0.2°，9.89±0.2°，13.54±0.2°，15.83±0.2°，16.38±0.2°，17.71±0.2°，18.53±0.2°，19.39±0.2°，20.02±0.2°，23.76±0.2°，26.11±0.2°处有特征峰。
3.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
4.一种制备权利要求1-3任一项所述晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：将拉司米地坦、琥珀酸依次加入到二甲苯与第二有机溶剂的混合溶液中，升温搅拌，降温析晶，过滤，收集固体，干燥，即得。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第二有机溶剂选自二氯甲烷、乙醇中的一种。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述二甲苯与第二有机溶剂的用量体积比为1：0.2～1。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述拉司米地坦与琥珀酸的用量摩尔比为1:0.5～1.0；所述拉司米地坦与二甲苯的用量比为1：2～8，g/ml。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述升温搅拌温度为30～40℃。
9.如权利要去4所述的制备方法，其特征在于，所述降温速率为0.2～1℃/min，优选0.5℃/min。
10.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述析晶温度为0～5℃。
CN202111490321.0A 2021-12-08 2021-12-08 5-ht1f受体激动剂的新晶型及其制备方法 Pending CN116239568A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111490321.0A CN116239568A (zh) 2021-12-08 2021-12-08 5-ht1f受体激动剂的新晶型及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111490321.0A CN116239568A (zh) 2021-12-08 2021-12-08 5-ht1f受体激动剂的新晶型及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116239568A true CN116239568A (zh) 2023-06-09

Family

ID=86626444

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111490321.0A Pending CN116239568A (zh) 2021-12-08 2021-12-08 5-ht1f受体激动剂的新晶型及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116239568A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3750023B2 (ja) アリピプラゾール無水物結晶、それらの製造方法及びそれらを含む製剤
CN107531682B (zh) B-raf激酶抑制剂的马来酸盐、其结晶形式、制备方法和用途
WO2018184185A1 (zh) 奥扎莫德加成盐晶型、制备方法及药物组合物和用途
CN103717596B (zh) 氮杂‑二环二芳基醚的盐以及制备它们或它们的前体的方法
CN112142679B (zh) 一种吉非替尼与香草酸共晶甲醇溶剂合物及其制备方法
KR20030069796A (ko) 졸피뎀 헤미타르트레이트
JP2007514000A (ja) テガセロッド塩基及びその塩の多形現象形
WO2012080195A2 (en) Polymorphic forms of asenapine maleate and processes for their preparation
EP2103612A1 (en) Crystalline forms of palonosetron hydrochloride
EP3805229B1 (en) Salt of fused ring pyrimidine compound, crystal form thereof and preparation method therefor and use thereof
JP2022522395A (ja) 選択的エストロゲン受容体分解剤の新規な塩
TW201925190A (zh) 嘧啶基胺基─吡唑化合物之多晶型物及固體形式及製備方法
RU2193560C2 (ru) Новая соль
US8835635B2 (en) Amorphous form of vilazodone hydrochloride substantially free of crystalline forms
WO2014036865A1 (zh) 芬戈莫德粘酸盐及其晶体的制备方法和用途
CN116239568A (zh) 5-ht1f受体激动剂的新晶型及其制备方法
KR101557832B1 (ko) (ｒ)-3-플루오로페닐-3,4,5-트리플루오로벤질카르밤산 1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일 에스테르의 안정한 결정성 염
EP3004103A1 (en) Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1 -methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5 d]fy rrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders
CA2952627C (en) Anhydrous crystalline free base form of 6-{2-[1-(6-methyl-3-pyridazinyl)-4-piperidinyl]ethoxy}-3-ethoxy-1,2-benzisoxazole
JP2012131786A (ja) 活性医薬成分の結晶形態
CA2595635A1 (en) Methods of making pravastatin sodium
CN116239570A (zh) 一种半琥珀酸拉司米地坦新晶型
US20020193386A1 (en) Polymorphic form of 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-alpha]pyrimidin-4-one and formulations thereof
CN113149998B (zh) 2-吲哚啉螺环酮类化合物或其盐、溶剂合物的无定形形式或结晶形式
CN110582279A (zh) 2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-基-[6-酰胺基-喹啉-4-基]-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑的共晶，其制备方法和药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication