CN116211837A - 1，2，4-三甲氧基苯在制备缓解或治疗急慢性疼痛药物中的应用、药物组合物和药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了1，2，4‑三甲氧基苯在制备缓解或治疗急慢性疼痛药物中的应用、药物组合物和药物制剂，本研究发现1,2,4‑三甲氧基苯可以缓解完全弗氏佐剂诱导的炎症性痛和坐骨神经部分结扎诱导的神经病理性疼痛产生和消退，从而达到治疗急慢性疼痛及其并发症的作用，将其应用于制备缓解或治疗疼痛的药物中具有良好的开发前景。
Description
技术领域
本发明属于生物药物制备技术领域，具体涉及到1，2，4-三甲氧基苯在制备缓解或治疗急慢性疼痛药物中的应用、药物组合物和药物制剂。
背景技术
疼痛是一种与实际或潜在组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪情感体验。疼痛患者会表现出注意力不集中、焦虑、抑郁、易激惹、认知功能下降等并发症，给患者带来极大的痛苦。
在临床研究中发现，多种不同类型的疾病均可以导致急慢性疼痛，例如外伤、自生免疫性疾病、代谢性疾病、感染、心血管疾病等等。严重的影响患者的病情及生存质量。
目前的镇痛药品种包括非阿片类止疼药，阿片类止疼药和辅助用药三大类。目前广泛应用的药物阿片类镇痛药和抗炎镇痛药。但是这些药物仍然存在着副作用大，易成瘾等危害。为了解决及慢性疼痛治疗的需求，人们亟待开发新型的镇痛药物。
1，2，4-三甲氧基苯是一种常见的药物中间体或原料，关于其自身的医药效果现有研究还不丰富，目前尚未见到关于该化合物在制备缓解或治疗急慢性疼痛药物中的应用。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
鉴于上述和/或现有技术中存在的问题，提出了本发明。
因此，本发明的目的是，克服现有技术中的不足，提1，2，4-三甲氧基苯在制备缓解或治疗弗氏佐剂以及坐骨神经部分结扎诱导的急慢性疼痛药物中的应用，本发明经实验首次发现了，式(I)所示的1，2，4-三甲氧基苯可以缓解完全弗氏佐剂诱导的炎症性痛以及坐骨神经部分结扎诱导的神经性病理性疼痛的产生和消退，从而达到治疗急慢性疼痛及其并发症的作用，具有广阔的应用前景。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：1，2，4-三甲氧基苯在制备缓解或治疗弗氏佐剂诱导的急慢性疼痛药物中的应用，所述1，2，4-三甲氧基苯的结构式如式(I)所示；
具体的，结构式如式(I)所示的化合物1，2，4-三甲氧基苯(CAS:135-77-3)，分子式为C9H12O3，分子量:168.192。
作为本发明1，2，4-三甲氧基苯在制备缓解或治疗弗氏佐剂诱导的急慢性疼痛药物中的应用的一种优选方案，其中：所述1，2，4-三甲氧基苯通过降低炎性痛的机械痛阈值，促进炎性痛引起的机械痛消退从而缓解或治疗弗氏佐剂诱导的急慢性疼痛。
作为本发明1，2，4-三甲氧基苯在制备缓解或治疗弗氏佐剂诱导的急慢性疼痛药物中的应用的一种优选方案，其中：所述1，2，4-三甲氧基苯通过降低炎性痛的热痛阈值，促进炎性痛引起的热痛消退从而缓解或治疗弗氏佐剂诱导的急慢性疼痛。
作为本发明1，2，4-三甲氧基苯在制备缓解或治疗弗氏佐剂诱导的急慢性疼痛药物中的应用的一种优选方案，其中：所述1，2，4-三甲氧基苯通过降低弗氏佐剂诱导的神经元的放电频率的增加，促进炎性痛引起的机械痛和热痛消退从而缓解或治疗弗氏佐剂诱导的急慢性疼痛。
作为本发明1，2，4-三甲氧基苯在制备缓解或治疗坐骨神经部分结扎诱导的急慢性疼痛药物中的应用的一种优选方案，其中：所述1，2，4-三甲氧基苯的结构式如式(I)所示。
作为本发明1，2，4-三甲氧基苯在制备缓解或治疗坐骨神经部分结扎诱导的急慢性疼痛药物中的应用的一种优选方案，其中：所述1，2，4-三甲氧基苯通过降低神经性病理性痛的机械痛阈值，促进神经性病理性疼痛引起的机械痛的消退从而缓解或治疗坐骨神经部分结扎诱导的急慢性疼痛。
作为本发明1，2，4-三甲氧基苯在制备缓解或治疗坐骨神经部分结扎诱导的急慢性疼痛药物中的应用的一种优选方案，其中：所述1，2，4-三甲氧基苯通过降低神经性病理性痛的热痛阈值，促进神经性病理性疼痛引起的热痛的消退从而缓解或治疗坐骨神经部分结扎诱导的急慢性疼痛。
作为本发明1，2，4-三甲氧基苯在制备缓解或治疗坐骨神经部分结扎诱导的急慢性疼痛药物中的应用的一种优选方案，其中：所述1，2，4-三甲氧基苯通过降低坐骨神经部分结扎诱导的神经元的放电频率的增加，促进炎性痛引起的机械痛和热痛消退从而缓解或治疗坐骨神经部分结扎诱导的急慢性疼痛。
本发明的另一个目的是提供一种缓解或治疗弗氏佐剂或坐骨神经部分结扎诱导急慢性疼痛的药物组合物，至少包含结构式如式(I)所示的化合物。
本发明的另一个目的是提供一种缓解或治疗弗氏佐剂或坐骨神经部分结扎诱导急慢性疼痛的药物制剂，含有安全有效量的结构式如式(I)所示的化合物，余量为药学上可接受的载体，其中，所述药物制剂包括针剂，药学上可接受的载体包括磷酸缓冲溶液或者生理盐水。
本发明有益效果：
本发明提供了1，2，4-三甲氧基苯一种新的医药用途，具体为在制备缓解或治疗急慢性疼痛药物中的应用，研究实验发现其可以缓解完全弗氏佐剂以及坐骨神经部分结扎诱导的炎症性痛和病理性疼痛的产生和消退，改善神经病理性疼痛引起的抑郁，以其制备的药物能够达到治疗急慢性疼痛及其并发症的作用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
图1为本发明实施1的实验结果图。
图2为本发明实施2的实验结果图。
图3为本发明实施3的实验结果图。
图4为本发明实施4的实验结果图。
图5为本发明实施5的实验结果图。
图6为本发明实施6的实验结果图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
本发明实施例中所用小鼠：品系C57，年龄8周，购自维通利华；
本发明中所用1，2，4-三甲氧基苯购自阿拉丁生化科技股份有限公司；
其它原料无特殊说明均为普通市售。
除非另有说明，本发明中所公开的实验方法、检测方法、制备方法均采用本技术领域的常规技术。
实施例1
本实施例验证1，2，4-三甲氧基苯在降低炎性痛的机械痛阈值，促进炎性痛引起的机械痛消退来缓解或治疗弗氏佐剂(CFA)诱导的急慢性疼痛的应用。
选取体重约20g雄鼠40只，随机分为4组，每组10只，分别记为生理盐水+溶剂组，生理盐水+1，2，4-三甲氧基苯，CFA+溶剂组，CFA+1，2，4-三甲氧基苯组；
将CFA+溶剂组，CFA+1，2，4-三甲氧基苯组按照以下炎性痛模型建模方法建模：
炎性痛模型建模：小鼠称重，腹腔注射戊巴比妥钠(50mg/kg)，麻醉5分钟后，将15μL完全弗氏佐剂(购自Sigma-Aldrich)缓慢注射至小鼠左足第2和第3趾间足底皮下，注射完毕停留2分钟后将针缓慢退出。
对照组造模：小鼠称重，腹腔注射戊巴比妥钠(50mg/kg)，麻醉5分钟后，将15μL生理盐水缓慢注射至小鼠第2和第3趾间足底皮下，注射完毕停留2分钟后将针缓慢退出。
给药：从炎性痛建模开始，每天给药一次，连续给药5天，给药方式为将式(I)所示的1，2，4-三甲氧基苯用葵花籽油稀释至100mg/ml，然后给药组及炎性痛模型给药组每只每天灌胃给药100μl，给溶剂组及炎性痛模型给溶剂组每只每天灌胃100μl纯葵花籽油。
左足机械缩足阈值测定：
将小鼠置于具有金属网底的塑料笼中，安静30分钟，待其适应周围环境后，用一组Von Frey细丝(Semmes-Weinstein Monofilaments)垂直刺激其左后爪足底中部区域并逐渐加压直到小鼠抬足或舔足则视为阳性反应，每根单丝施用3次，缩脚阈值被定义为小鼠在5个连续刺激中产生至少3次缩脚反应的阈值，最高截断刺激强度为2g，机械刺激阈值<0.002g，均以0.002g计算。小鼠建模前测试1次记作0天，建模后1、3、5天分别测试。
图1为本实施例小鼠左足机械缩足阈值测定的实验结果，可以看出灌胃给药1,2,4-三甲氧基苯能够显著阻止炎性痛的引起的小鼠机械痛阈值降低，促进炎性痛引起的机械痛的消退。
实施例2
本实施例验证1，2，4-三甲氧基苯在降低炎性痛的热痛阈值，促进炎性痛引起的热痛消退来缓解或治疗弗氏佐剂诱导的急慢性疼痛的应用。
小鼠实验分组及造模给药策略同实施例1。
左足热缩足阈值测定：
采用热辐射测痛仪测定实验大鼠的热缩足潜伏期，测试前30分钟先将大鼠置于行为学测验平台上的有机玻璃箱中适应，待其适应环境并进入安静状态后开始测量。
先将加热盘缓慢移动到其后爪足底中部2、3之间区域，按“Start”键，热痛仪自动开始计时，当大鼠出现抬足或舔足反应时，按下“Stop”键而终止计时，此时屏幕上显示的时间即为热痛阈值。
每次照射时间不高于20s以免灼烧，每足测量5次，每次间隔5min，取5次平均值。测量过程中要保持测试平台的干燥洁净以免影响测试结果。小鼠建模前测试1次记作0天，建模后第1、3、5天分别测试。
图2为本实施例小鼠左足热缩足阈值测定的结果，可以看出灌胃给药1,2,4-三甲氧基苯能够显著阻止炎性痛引起的小鼠热痛阈降低，促进炎性痛引起的热痛的消退。
实施例3
本实施例验证1，2，4-三甲氧基苯通过降低弗氏佐剂诱导的神经元放电频率的增加，促进炎性痛引起的热痛消退缓解或治疗弗氏佐剂诱导的急慢性疼痛的应用。
小鼠实验分组及造模给药策略同实施例1。
膜片钳记录小鼠脊髓神经元自发放电：
0.5％异氟烷麻醉小鼠，用预冷的切片液(1.35mM N-甲基-D-葡糖胺，1mM氯化钾，1.2mM磷酸二氢钾，1.5mM氯化镁，0.4mM氯化钙，20mM水杨酸胆碱，10mM D-葡萄糖)经心脏灌流；
灌流完成后，将脊髓组织置于95％氧气和5％二氧化碳混合气饱和的切片液中冷却1分钟后，用振动切片机切成250μM厚的切片，置于二氧化碳饱和的人工脑脊液(119mM氯化钠，1.9mM氯化钾，1mM磷酸氢二钠，26.2mM碳酸氢钠，1.3mM氯化镁，2.5mM氯化钙，1.1mMD-葡萄糖)中，32℃复温0.5小时，室温孵育1小时后开始记录。膜片钳放大器AXONMultiClamp 700B,玻璃微电极电阻(5-8MΩ)，在gap-free模式下记录神经元的自发放电，记录时持续灌流。
图3为本实施例小鼠脊髓神经元自发放电频率记录结果，可以看出灌胃给药1，2，4-三甲氧基苯能够显著降低弗氏佐剂诱导的炎性痛神经元放电频率的增加，说明1，2，4-三甲氧基苯能够通过降低神经元放电频率从而促进疼痛的消退。
实施例4
本实施例验证1，2，4-三甲氧基苯在降低神经性病理性痛的机械痛阈值，促进神经性病理性疼痛引起的机械痛的消退从而缓解或治疗坐骨神经部分结扎(CCI)诱导的急慢性疼痛中的应用。
选取体重约20g雄鼠40只，随机分为4组，每组10只，分别记为生理盐水+溶剂组，生理盐水+1，2，4-三甲氧基苯，CCI+溶剂组，CCI+1，2，4-三甲氧基苯组；
将CCI+溶剂组，CCI+1，2，4-三甲氧基苯组按照以下神经病理性疼痛模型建模方法建模：
神经病理性疼痛模型建模：小鼠称重，腹腔注射戊巴比妥钠(50mg/kg)，麻醉5分钟后沿着小鼠腰部的第5一支脊神经(L5)在靠近背根节部位对L5进行结扎，放回撕起的肌肉，将肌肉、皮肤缝上。
对照组造模：小鼠称重，腹腔注射戊巴比妥钠(50mg/kg)，麻醉5分钟后，沿着小鼠腰部的第5一支脊神经(L5)在靠近背根节部位将L5暴露。放回撕起的肌肉，将肌肉、皮肤缝上。
给药：从神经病理性疼痛模型建模开始，每天给药一次，连续给药28天，给药方式为将式(I)所示的1，2，4-三甲氧基苯用葵花籽油稀释至100mg/ml，然后给药组及神经病理性疼痛模型给药组每只每天灌胃给药100μl，给溶剂组及神经病理性疼痛模型给溶剂组每只每天灌胃100μl纯葵花籽油。
左足机械缩足阈值测定：
将小鼠置于具有金属网底的塑料笼中，安静30分钟，待其适应周围环境后，用一组Von Frey细丝(Semmes-Weinstein Monofilaments)垂直刺激其左后爪足底中部区域并逐渐加压直到小鼠抬足或舔足则视为阳性反应，每根单丝施用3次，缩脚阈值被定义为小鼠在5个连续刺激中产生至少3次缩脚反应的阈值，最高截断刺激强度为2g，机械刺激阈值<0.002g，均以0.002g计算。小鼠建模前测试1次记作0天，建模后3、5、7、14、21、28天分别测试。
图4为本实施例小鼠左足机械缩足阈值测定的实验结果，可以看出灌胃给药1，2，4-三甲氧基苯能够显著阻止神经病理性疼痛的引起的小鼠机械痛阈值降低，促进炎性痛引起的机械痛的消退。
实施例5
本实施例验证1，2，4-三甲氧基苯在降低神经性病理性痛的热痛阈值，促进神经性病理性疼痛引起的热痛的消退从而缓解或治疗坐骨神经部分结扎诱导的急慢性疼痛中的应用。
小鼠实验分组及造模给药策略同实施例4。
左足热缩足阈值测定：
采用热辐射测痛仪测定实验大鼠的热缩足潜伏期，测试前30分钟先将大鼠置于行为学测验平台上的有机玻璃箱中适应，待其适应环境并进入安静状态后开始测量。
先将加热盘缓慢移动到其后爪足底中部2、3之间区域，按“Start”键，热痛仪自动开始计时，当大鼠出现抬足或舔足反应时，按下“Stop”键而终止计时，此时屏幕上显示的时间即为热痛阈值。
每次照射时间不高于20s以免灼烧，每足测量5次，每次间隔5min，取5次平均值。测量过程中要保持测试平台的干燥洁净以免影响测试结果。小鼠建模前测试1次记作0天，建模后第3、7、14、28天分别测试。
图5为本实施例小鼠左足热缩足阈值测定的结果，可以看出灌胃给药1,2,4-三甲氧基苯能够显著阻止神经性病理性疼痛引起的小鼠热痛阈降低，促进神经性病理性疼痛引起的热痛的消退。
实施例6
本实施例验证1，2，4-三甲氧基苯通过降低坐骨神经部分结扎诱导的神经元的放电频率的增加，促进神经病理性疼痛引起的热痛消退缓解或治疗坐骨神经部分结扎诱导的急慢性疼痛的应用。
小鼠实验分组及造模给药策略同实施例4。
膜片钳记录小鼠脊髓神经元自发放电：
0.5％异氟烷麻醉小鼠，用预冷的切片液(1.35mMN-甲基-D-葡糖胺，1mM氯化钾，1.2mM磷酸二氢钾，1.5mM氯化镁，0.4mM氯化钙，20mM水杨酸胆碱，10mMD-葡萄糖)经心脏灌流；
灌流完成后，将脊髓组织置于95％氧气和5％二氧化碳混合气饱和的切片液中冷却1分钟后，用振动切片机切成250μM厚的切片，置于二氧化碳饱和的人工脑脊液(119mM氯化钠，1.9mM氯化钾，1mM磷酸氢二钠，26.2mM碳酸氢钠，1.3mM氯化镁，2.5mM氯化钙，1.1mMD-葡萄糖)中，32℃复温0.5小时，室温孵育1小时后开始记录。膜片钳放大器AXON MultiClamp700B,玻璃微电极电阻(5-8MΩ)，在gap-free模式下记录神经元的自发放电，记录时持续灌流。
图6为本实施例小鼠脊髓神经元自发放电频率记录结果，可以看出灌胃给药1，2，4-三甲氧基苯能够显著降低坐骨神经部分结扎诱导的神经元放电频率的增加，说明1，2，4-三甲氧基苯能够通过降低神经元放电频率从而促进疼痛的消退。
由上述实施例的结果可以看出，本发明提供了1，2，4-三甲氧基苯一种新的医药用途，具体为在制备缓解或治疗急慢性疼痛药物中的应用，研究实验发现其可以缓解完全弗氏佐剂以及坐骨神经部分结扎诱导的炎症性痛和病理性疼痛的产生和消退，改善神经病理性疼痛引起的抑郁，以其制备的药物能够达到治疗急慢性疼痛及其并发症的作用，将本发明所述的1，2，4-三甲氧基苯应用于制备缓解或治疗疼痛的药物中具有良好的开发前景。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.1，2，4-三甲氧基苯在制备缓解或治疗弗氏佐剂诱导的急慢性疼痛药物中的应用，其特征在于：所述1，2，4-三甲氧基苯的结构式如式(I)所示；
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述1，2，4-三甲氧基苯通过降低炎性痛的机械痛阈值，促进炎性痛引起的机械痛消退从而缓解或治疗弗氏佐剂诱导的急慢性疼痛。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述1，2，4-三甲氧基苯通过降低炎性痛的热痛阈值，促进炎性痛引起的热痛消退从而缓解或治疗弗氏佐剂诱导的急慢性疼痛。
4.如权利要求1或3所述的应用，其特征在于：所述1，2，4-三甲氧基苯通过降低弗氏佐剂诱导的神经元的放电频率的增加，促进炎性痛引起的热痛消退从而缓解或治疗弗氏佐剂诱导的急慢性疼痛。
5.1，2，4-三甲氧基苯在制备缓解或治疗坐骨神经部分结扎诱导的急慢性疼痛药物中的应用，其特征在于：所述1，2，4-三甲氧基苯的结构式如式(I)所示。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于：所述1，2，4-三甲氧基苯通过降低神经性病理性痛的机械痛阈值，促进神经性病理性疼痛引起的机械痛的消退从而缓解或治疗坐骨神经部分结扎诱导的急慢性疼痛。
7.如权利要求5或6所述的应用，其特征在于：所述1，2，4-三甲氧基苯通过降低神经性病理性痛的热痛阈值，促进神经性病理性疼痛引起的热痛的消退从而缓解或治疗坐骨神经部分结扎诱导的急慢性疼痛。
8.权利要求5或7所述的应用，其特征在于：所述1，2，4-三甲氧基苯通过降低坐骨神经部分结扎诱导的神经元的放电频率的增加，促进神经性病理性疼痛引起的热痛消退从而缓解或治疗坐骨神经部分结扎诱导的急慢性疼痛。
9.一种缓解或治疗弗氏佐剂或坐骨神经部分结扎诱导急慢性疼痛的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物至少包含结构式如式(I)所示的化合物。
10.一种缓解或治疗弗氏佐剂或坐骨神经部分结扎诱导急慢性疼痛的药物制剂，其特征在于：含有安全有效量的结构式如式(I)所示的化合物，余量为药学上可接受的载体；
其中，所述所述药物制剂包括针剂，药学上可接受的载体包括磷酸缓冲溶液或者生理盐水。
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