CN114028392B - 长春胺及其盐在制备治疗与外周神经元轴突损伤、糖尿病足以及肺纤维化药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了长春胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与外周神经元轴突损伤、外周相关的神经病变、糖尿病足以及肺纤维化药物中的应用。本发明通过大量实验筛选表明，长春胺及其药学上可接受的盐具有明显的促进外周感觉神经元突起生长的作用，特别是能够改善糖尿病鼠的神经传导速度和感觉缺失症状，从而达到治疗周围神经病变的效果。长春胺及其药学上可接受的盐还能够明显促进糖尿病大鼠足部溃疡伤口愈合，从而具有治疗糖尿病足的作用。此外，长春胺及其药学上可接受的盐对博来霉素诱导的小鼠肺部纤维化组织具有一定的保护作用，从而在纤维化疾病治疗上也具有很大的应用前景。

Description

长春胺及其盐在制备治疗与外周神经元轴突损伤、糖尿病足以及肺纤维化药物中的应用
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及长春胺及其药物组合物在制备治疗与外周神经元轴突损伤、外周相关的神经病变，糖尿病足以及肺纤维化药物中的应用。
研究背景
糖尿病周围神经病变(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)是指在排除其它原因的情况下，糖尿病患者出现与周围神经功能障碍相关的症状。临床呈对称性疼痛和感觉异常，下肢症状较上肢多见。感觉异常有麻木、蚁走、虫爬、发热、触电样感觉，往往从远端脚趾上行可达膝上。感觉障碍严重的病例可出现下肢关节病及溃疡。痛呈刺痛、灼痛、钻凿痛，似乎在骨髓深部作痛，有时剧疼如截肢痛呈昼轻夜重。当运动神经累及时，肌力常有不同程度的减退，晚期有营养不良性肌萎缩。周围神经病变可双侧，可单侧，可对称，可不对称，但以双侧对称性者多见。
根据中华医学会对20世纪90年代全国住院糖尿病患者的调查统计显示，糖尿病患者中周围神经病变的发生率为60.3％，而68％的DPN患者于截肢后五年内死亡。DPN首先累及感觉神经元，主要病理变化是轴突萎缩变性甚至消失、髓鞘节段性或弥散性皱缩或脱髓鞘以及髓鞘再生引起郎飞结结间长度改变。在DPN中以神经纤维的缺失为主并主要发生于缺血部位。目前大量的腓神经活检和尸检发现临床表现为远端对称性多发神经病变的糖尿病患者在原发性施旺细胞异常的基础上还存在节段性脱髓鞘，此病理改变多见于腓肠神经、胫神经、正中神经等有髓大神经，可引起郎飞结间距缩短，神经传导速度减慢，出现感觉减退、乏力等症状。故认为可通过保护和促进感觉神经元突起生长来起到抗糖尿病周围神经病变的治疗效果。目前，在临床上治疗糖尿病周围神经病变的药物只能减缓患者的病症，并不能阻断糖尿病周围神经病变的进程，因此对能够阻断糖尿病周围神经病变病理进程的新型抗糖尿病周围神经病变药物的发现有着迫切的需求。
糖尿病足(Diabetic foot)是糖尿病的慢性并发症之一，它也是糖尿病患者致残致畸的主要原因。根据流行病学统计，15％-25％的糖尿病患者通常会发展为糖尿病足溃疡(Diabetic foot ulcer，DFU)。糖尿病足溃疡造成严重感染和截肢的重大风险，在发达国家和发展中国家成为了主要的公共卫生负担。而与糖尿病足溃疡相关5年内截肢的死亡率为39％～80％，这个数值非常接近最具侵略性的癌症。糖尿病足不仅对人们的生活产生巨大的影响，还给患者造成了巨大的身心伤害。然而，目前还没有一种被广泛接受的理想疗法。
肺纤维化(Pulmonary fibrosis，PF)是一种慢性、进行性、致死性的肺部疾病，是多种疾病的终末期，其发病机制至今仍不明确。肺纤维化严重影响人体呼吸功能，表现为干咳、进行性呼吸困难(自觉气不够用)，且随着病情和肺部损伤的加重，患者呼吸功能不断恶化。特发性肺纤维化发病率和死亡率逐年增加，诊断后的平均生存期仅2.8年，死亡率高于大多数肿瘤，被称为一种“类肿瘤疾病”。新冠肺炎的患者在治愈之后还可能会出现肺部纤维化的情况。目前对肺纤维化患者的治疗多采用吡非尼酮、尼达尼布、氧疗、有创/无创机械通气，肺移植。但这些方法费用成本高，疗效不显著，移植供体不足或免疫排斥反应、患者医从性差限制了其广泛应用。因此，积极探索肺纤维化的发病机制及研发新的干预药物就显得十分重要。
长春胺(Vincamine)，其结构式为：
Figure BDA0003381601310000021
是由夹竹桃植物长春花(Vincami-norL)中提取的一种生物碱，目前已可以半合成，为一脑血管扩张剂。目前大多报道仅限于对脑血管的作用，对于其保护周围神经***中感觉神经元从而起到抗糖尿病周围神经病变，抗糖尿病足以及抗肺纤维化的作用未见报道。
发明内容
本发明的目的是开发长春胺及其药学上可接受的盐新的医药用途。即长春胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与外周神经元轴突损伤、外周神经病变，糖尿病足以及肺纤维化药物中的应用。
作为另一个优选方案，长春胺及其药学上可接受的盐在制备用于治疗外周神经元轴突损伤、外周神经退行性疾病、糖尿病足及肺纤维化药物中的应用。
作为更加优选，长春胺及其药学上可接受的盐在制备用于治疗糖尿病周围神经病变和化疗引起的周围神经病变、糖尿病足及肺纤维化药物中的应用。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物在制备用于治疗糖尿病周围神经病变，糖尿病足以及肺纤维化药物中的应用，所述药物组合物包含长春胺或其药学上可接受的盐及药学上可接受的辅料。
作为更加优选，所述药学上可接受的盐，包括无机酸盐或有机酸盐，例如苹果酸盐、柠檬酸盐、磺酸盐等。
有益效果：本发明通过大量实验筛选，发现长春胺的新的作用机制和药效，实验结果显示长春胺具有很好的保护外周感觉神经元的作用。实验结果显示该化合物可用于制备治疗糖尿病周围神经病变及与外周感觉神经元受损相关的神经病变药物。实验结果显示该化合物还可应用于糖尿病足以及肺纤维化疾病药物的制备。
附图说明
图1为长春胺(Vincamine)能够明显促进外周感觉神经元突起生长的免疫荧光图。
图2为长春胺(Vincamine)能够明显促进外周感觉神经元突起生长的定量柱状图。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001代表长春胺给药组与空白对照组相比。统计采用T-test检验。
图3为长春胺(Vincamine)能够明显促进STZ诱导的糖尿病大鼠足部溃疡伤口的愈合的图。
图4为长春胺(Vincamine)能够明显改善小鼠肺纤维化程度的CT图片。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不应解释为限制本发明。
实施例1：长春胺促进外周感觉神经元突起的生长
本发明在外周感觉神经元DRG(Dorsal root ganglion)中检测长春胺促进外周感觉神经元突起生长的作用，实验结果表明，长春胺具有明显促进外周感觉神经元突起生长的作用。
1.实验原理
本实验基于糖尿病周围神经病变首先累及感觉神经元，且主要的病理变化是轴突萎缩变性，甚至消失，而DRG作为外周感觉神经元，它的突起生长状态和糖尿病周围神经病变的发展过程密切相关。本发明的发明人将DMSO及不同浓度的长春胺加入DRG原代细胞中共同孵育一定时间，然后通过免疫细胞荧光法测定细胞突起的生长，并用Neuro J定量突触长度，以此评价长春胺对外周感觉神经元突触生长的促进作用。
2.实验材料与方法
用于荧光染色的β-tubulin III一抗购于Sigma公司，细胞培养试剂均购于Gibco公司，DRG细胞取自C57BL/6J小鼠。具体实验步骤：DRG细胞以1000个/孔接种于12孔板中，待DRG细胞过夜贴壁后予以不同浓度的长春胺孵育24小时，移去原有培养基，每孔加入4％多聚甲醛固定15min，0.3％Triton透化5min，PBS洗涤后室温封闭1h，一抗(1:1000)4℃过夜，山羊抗鼠荧光二抗(1:200)室温避光孵育1h。最后在荧光显微镜下观察成像。
3.实验结果
结果如图1所示，长春胺能够促进外周感觉神经元突起的生长(荧光图)。如图2所示，长春胺能够浓度依赖性促进外周感觉神经元突起的生长(定量图)，表明长春胺具有明显的浓度依赖性的促进外周感觉神经元突起生长的作用。
实施例2：长春胺改善糖尿病周围神经病变的运动神经传导速度以及感觉缺失实验
本发明在STZ诱导的1型糖尿病小鼠以及2型糖尿病db/db小鼠身上检测长春胺对糖尿病周围神经病变的运动神经传导速度及痛觉响应的影响。实验表明，长春胺具有明显的改善糖尿病周围神经病变的运动神经传导速度以及感觉缺失的作用。
1.实验原理
本实验基于糖尿病周围神经病变患者会出现神经传导速度减慢，感觉减退、乏力等症状，在糖尿病周围神经病变模型小鼠身上检测其运动神经传导速度、机械痛阈值以及热痛觉反应时间等行为学指标，以此来评估长春胺对周围神经病变个体行为学水平上的改善作用。
2.实验材料与方法
1)动物分组给药情况
1型糖尿病小鼠：雄性8周龄C57BL/6J小鼠购自北京维通利华，适应性饲养一周后腹腔注射STZ(150mg/kg)，4-7天测定血糖，挑选随机血糖大于16mmol/L的小鼠。STZ注射6周后根据体重和血糖进行分组，分别分为对照组(非糖尿病鼠)、模型组(DPN鼠)和给药组(长春胺30mg/kg)，长春胺腹腔注射4周。机械痛和热痛觉敏感性分别于给药前及给药后每周检测，运动神经传导速度在给药前和给药后第2周及第4周检测。
2型糖尿病小鼠：雄性15周龄BKS db/db小鼠购自江苏集萃药康，适应性饲养一周后根据体重和血糖进行分组，分别分为对照组(db/m鼠)、模型组(db/db鼠)和给药组(长春胺30mg/kg)，长春胺腹腔注射4周。机械痛和热痛觉敏感性分别于给药前及给药后每周检测，运动神经传导速度在给药前和给药后第2周及第4周检测。
2)机械痛阈值实验
本实验是基于啮齿类动物的爪受到机械刺激时会缩回反射的原理。Von frey触觉测量套件购于Ugo Basile公司，Von frey纤维丝可提供0.008g-300g的刺激力，纤维丝的粗细决定提供刺激力的大小。实验根据实际情况选定粗细得当的纤维丝，垂直地刺激皮肤，可通过调换纤维丝调整刺激力大小，直到纤维丝弯曲，小鼠有缩足反应，以此来评估小鼠对痛觉的反应。一只鼠测定六次以确定阈值，根据50％threshold＝(10^(xf+kδ))/10000计算小鼠50％的机械痛觉阈值。
3)热痛觉潜伏期实验
红外足底测痛仪购于Ugo Basile公司。将可移动的辐射热源直接放置在小鼠后爪足底进行热刺激，当小鼠抬脚或者移动离开热源时仪器会自动停止辐射并记录持续时间，用该热潜伏期的时间来评估小鼠对热痛觉的敏感性。
4)运动神经传导速度检测实验
①电极放置：刺激电极置于神经干，记录电极置于肌腹，参考电极置于肌腱；地线置于刺激电极和记录电极之间。②运动神经传导速度的计算：超强刺激神经干远端和近端，在该神经支配的肌肉上可记录到2次复合肌肉动作电位，测定其不同的潜伏期，用远端和近端之间的距离除以两点间潜伏期差，即为神经的传导速度。计算公式为：神经传导速度(m/s)＝两点间距离(cm)×10/两点间潜伏期差(ms)。
3.实验结果
结果如表1-3所示，长春胺(Vincamine)能够明显改善1型糖尿病周围神经病变小鼠的运动神经传导速度以及感觉缺失症状。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001代表模型组vs.对照组；#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001代表给药组vs.模型组；单因素方差分析。
表1运动神经传导速度(Mean±SD.，n＝6，m/s)
Figure BDA0003381601310000051
表2 50％机械痛阈值(Mean±SEM.，n＝6，g)
Figure BDA0003381601310000052
Figure BDA0003381601310000061
表3热反应(Mean±SEM.，n＝6，s)
Figure BDA0003381601310000062
结果如表4-6所示，长春胺(Vincamine)能够明显改善2型糖尿病小鼠运动神经传导速度以及感觉缺失。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001代表db/dbvs.db/m；#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001代表Vincamine treated vs.db/db；单因素方差分析。
表4运动神经传导速度(Mean±SD.，n＝8，m/s)
Figure BDA0003381601310000063
表5 50％机械痛阈值(Mean±SD.，n＝8，g)
Figure BDA0003381601310000071
表6热痛觉潜伏期(Mean±SD.，n＝8，s)
Figure BDA0003381601310000072
实施例3：长春胺促进糖尿病足足部溃疡伤口愈合实验
本发明在STZ诱导的糖尿病足模型大鼠身上检测长春胺对糖尿病足足部伤口愈合的影响。实验表明，长春胺具有明显的促进糖尿病足足部伤口愈合的作用。
1.实验原理
本实验在糖尿病大鼠足背部一次性造成一定面积的伤口，形成糖尿病足溃疡模型，然后给予长春胺治疗。通过对伤口进行拍照并定量其面积大小来评估长春胺对糖尿病足足部溃疡伤口愈合的影响。
2.实验材料与方法
雄性5周龄Sprague Dawley大鼠购自北京维通利华，适应性饲养一周后腹腔注射链脲佐菌素(STZ)(100mg/kg)，72h后测定血糖，挑选随机血糖大于16.7mmol/L的大鼠。STZ注射4周后，采用吸入式麻醉机，异氟烷吸入诱导麻醉，通过一次性5mm皮肤活检打孔器和Westcott剪刀在糖尿病大鼠的后脚背部造成一个完整的圆形皮肤伤口，建立糖尿病足溃疡大鼠模型。然后根据血糖和体重指标分为空白对照组(非糖尿病鼠)、模型组(DFU鼠)和长春胺给药组(30mg/kg)，长春胺腹腔注射4周。在给药第0天、第3天、第7天、第14天、第21天和第28天观察每只鼠的足溃疡伤口面积的大小，相机拍摄图像后，通过比例尺的换算，Image J软件定量伤口面积。
3.实验结果
如图3所示，长春胺(Vincamine)能够明显促进STZ诱导的糖尿病大鼠足部溃疡伤口的愈合。连续给药14天后，给药组大鼠的足部伤口面积明显小于模型组，愈合速度更快。伤口面积定量结果如表7所示，两组数据间采用T test进行显著性分析。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001代表模型组vs.对照组；#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001代表给药组vs.模型组。
表7足部溃疡伤口面积(Mean±SD.，n＝8，mm2)
Figure BDA0003381601310000081
实施例4：长春胺减轻博来霉素诱导的小鼠肺纤维化程度
本发明利用Micro CT在博来霉素诱导的肺纤维化模型小鼠身上检测长春胺对小鼠肺纤维化组织的保护作用。实验结果表明，给予长春胺治疗可以明显减轻小鼠肺部纤维化程度。
1.实验原理
本实验通过对小鼠进行口腔气管滴注博来霉素溶液来造成肺纤维化模型，然后给予长春胺治疗。通过对小鼠肺部CT拍照和三维重构，定量小鼠肺部正常组织的体积大小来评估长春胺对博来霉素诱导的小鼠肺纤维化程度的影响。
2.实验材料与方法
雄性7周龄C57BL/6J小鼠购自北京维通利华，适应性饲养一周后用micro-CT检查小鼠肺部发育情况。根据肺部正常组织体积大小将小鼠分为空白对照组(正常鼠)、模型组和长春胺给药组(30mg/kg)。然后采用吸入式麻醉机，异氟烷吸入诱导麻醉，将模型组及给药组小鼠经口腔气管滴注5mg/kg的博莱霉素溶液，建立肺纤维化模型，对照组滴注等体积的博来霉素溶剂。第二天开始给药，连续腹腔注射给药20天。在造模前，造模后第10天、第20天进行micro-CT成像实验，观察小鼠肺部纤维化情况。
3.实验结果
如图4所示，长春胺(Vincamine)能够明显减轻小鼠肺纤维化程度。给药20天后，给药组小鼠的肺部正常组织体积要明显大于模型组。小鼠肺部正常组织体积的定量结果如表8所示，两组数据间采用T test进行显著性分析。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001代表模型组vs.对照组；#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001代表给药组vs.模型组。
表8肺部正常组织体积(Mean±SD.，n＝5，mm3)
Figure BDA0003381601310000091
以上实施例仅为本发明的示例性实施例，不用于限制本发明，本发明的保护范围由权利要求书限定。本领域技术人员可以在本发明的实质和保护范围内，对本发明做出各种修改或等同替换，这种修改或等同替换也应视为落在本发明的保护范围内。

Claims (3)

1.长春胺及其药学上可接受的盐在制备治疗肺纤维化的药物中的应用。
2.一种药物组合物在制备治疗肺纤维化的药物中的应用，所述药物组合物包含长春胺或其药学上可接受的盐及药学上可接受的辅料。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，长春胺药学上可接受的盐为长春胺无机酸盐或长春胺有机酸盐。
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