CN116199605A - 一种5-氯-2-羟基-二甲基苯磺酰胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5‑氯‑2‑羟基‑二甲基苯磺酰胺的合成方法，以对氯苯甲醚为起始原料，包括步骤I、磺酰化反应：以氯磺酸为反应试剂，在非质子溶剂1或者无溶剂状态下进行磺酰化反应；步骤II、磺酰胺反应：以二甲胺为反应试剂，在碱和反应溶剂存在下进行磺酰胺化反应；步骤III、去甲基化反应：以路易斯酸为反应试剂，在非质子溶剂2中进行脱去甲基化反应。本发明选用的起始原料对氯苯甲醚市场大量供应，价廉易得，反应条件温和、操作简单安全、后处理工艺简便，粗品易纯化无需柱层析等复杂方式，平均收率达到80％以上，纯度达到99.0％以上，成本低，适用于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种5-氯-2-羟基-二甲基苯磺酰胺的合成方法。
背景技术
5-氯-2-羟基-二甲基苯磺酰胺，其结构式为
作为一种重要的医药和化工原料，广泛用于药物中间体的合成，此类文献报道较多，例如专利文献WO2010/000031报道其可用于合成艾滋病药物，US2002006946A1报道其可用于合成治疗甲状腺疾病的药物。而关于5-氯-2-羟基-二甲基苯磺酰胺合成报道较少，仅有Tetrahedron Letters,2001,vol.42,#49,p.8729–8731中报道合成方法，其具体的合成路线为：
但是，现有的文献合成方法反应工艺条件较为苛刻，文中报道需要在三氯化铝存在下140℃以上反应参能得到目标化合物，收率不到70％，该路线的工业化前景不佳，设备要求较高，且污染和能耗大。
发明内容
本发明的目的是提供一种5-氯-2-羟基-二甲基苯磺酰胺的合成方法，采用的原料为对氯苯甲醚，廉价易得，该合成路线工艺简单、后处理操作简便、条件温和、反应成本低、收率高且纯度好，适用于工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供一种5-氯-2-羟基-二甲基苯磺酰胺的合成方法，其合成路线如下：
以对氯苯甲醚为起始原料，包括以下三个合成步骤：I为磺酰化反应；II为酰胺化反应；III为去甲基化反应；具体地包括：
步骤I中磺酰化反应，以氯磺酸为反应试剂，在非质子溶剂1或者无溶剂状态下进行磺酰化反应；
步骤II中磺酰胺反应，以二甲胺为反应试剂，在碱和反应溶剂存在下进行磺酰胺化反应；
步骤III中去甲基化反应，以路易斯酸为反应试剂，在非质子溶剂2中进行脱去甲基化反应。
作为优选，步骤I中，所述非质子溶剂1选自二氯甲烷、甲苯、二氯乙烷中的一种。
作为优选，步骤I中，加料温度为-5～25℃，优选0～10℃。
作为优选，步骤II中，所述二甲胺选自二甲胺盐酸盐、二甲胺水溶液、二甲胺醇溶液或二甲胺四氢呋喃溶液中的一种形式。
作为优选，步骤II中，所述反应溶剂选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、水中的一种。
作为优选，步骤II中，加料温度为-5～25℃，优选0～10℃。
作为优选，步骤III中，所述路易斯酸选自三氯化铝、三溴化硼、氢溴酸中的一种。
作为优选，步骤III中，所述非质子溶剂2选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸中的一种。
作为优选，步骤III中，加料温度为-5～25℃，优选0～10℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明选用的合成路线起始原料对氯苯甲醚市场大量供应，价廉易得，反应条件温和、操作简单安全、后处理工艺简便，粗品易纯化无需柱层析等复杂方式，平均收率达到80％以上，纯度达到99.0％以上，成本低，适用于大规模工业化生产。
附图说明
图1是实施例1中目标产物的1H-NMR图。
图2是实施例1中目标产物的HPLC图。
图3是实施例2中目标产物的1H-NMR图。
图4是实施例2中目标产物的HPLC图。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
以下实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。
对比例1
本对比例参考文献Tetrahedron Letters,2001,vol.42,#49,p.8729–8731制备目标物
技术路线如下：/>
步骤如下：
室温条件(20～30℃)下，向250mL三口瓶中加入4-chlorophenyldimethylsulfamate(CAS号为1135-05-3，10g，1.0eq)，加入三氯化铝(10g，1.0eq)，油浴升温至140～145℃，保温反应2小时，TLC中控原料消失，将反应液降温至室温，缓慢滴加到100mL稀盐酸进行淬灭，控温10～20℃，搅拌30分钟，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩得到黄色固体7g，固体用约300mL(PE：EA＝2：1)混合溶剂进行重结晶，得5.7g浅黄色固体，纯度95.7％，收率：57％。
以下实施例中采用本发明前述合成方法制备目标物
技术路线如下：
实施例1
步骤I：室温条件(20～30℃)下，向250mL三口瓶中加入氯磺酸(100mL，2.5V/W)，N2置换三次，冰盐浴控温0～5℃，缓慢滴加对氯苯甲醚(40g)，加完后自然升温至室温反应2h，TLC中控原料消失，将反应液缓慢滴加到200mL冰水中，控温10～20℃，搅拌30分钟，过滤，得到白色固体73.5g，50℃烘箱烘料16小时得到63g白色固体，纯度97.2％，收率：93.3％，1H-NMR(DMSO):δ(ppm)7.63(d,7H),7.34(dd,1H),6.99(d,1H),3.74(s,3H)。
步骤II：室温(20～30℃)下，向500mL三口瓶中加入THF(200mL，5V/W)，上述磺酰氯化合物(40g，1.0eq)，搅拌溶清，冰盐浴控温0±5℃；T内＝0℃，缓慢滴加二甲胺水溶液(77.3g，2.5eq)，控温0±5℃反应；保温反应2小时，TLC中控：反应结束；将反应液减压浓缩掉大部分THF，剩余反应液缓慢滴加到400g冰水中，搅拌30分钟，过滤，得白色固体，烘箱50℃烘16小时得到39.6g白色固体，纯度100％，收率：95.7％，1H-NMR(DMSO):δ(ppm)7.78-7.63(m,2H),7.30(d,1H),3.90(s,3H),2.74(s,6H)。
步骤III：室温条件(20～30℃)下，向500mL三口瓶中加入DCM(300mL，10V/W)，上述磺酰胺(30g，1.0eq)，搅拌溶清，干冰丙酮降温至内温0℃～10℃；控制内温0℃～10℃缓慢滴加BBr3(75.3g，2.5eq)，滴加结束后缓慢恢复至室温反应2小时；TLC中控反应结束，将反应液降至内温小于5℃，将反应液缓慢滴加至150mL冰甲醇中，控制内温小于等于20℃；滴加结束搅拌30分钟，减压浓缩掉DCM，用甲醇带蒸两次，剩余少量溶剂，倒入200mL冰水中搅拌30分钟，过滤，烘干得36.2g类白色固体；固体用约600mL(PE：EA＝2：1)混合溶剂进行重结晶得26.4g白色固体，纯度：99.6％，收率：93.4％，1H-NMR(DMSO):δ(ppm)11.00(s,1H),7.62(d,1H),7.53(dd,1H),7.07(d,1H),2.78(s,6H)。
实施例2
步骤I：室温条件(20～30℃)下，向20L玻璃反应釜中加入氯磺酸(12.5L，2.5V/W)，N2置换三次，冰盐浴控温0～5℃，缓慢滴加对氯苯甲醚(5.0kg)，加完后自然升温至室温反应2h，TLC中控原料消失，将反应液缓慢滴加到50L冰水中，控温10～20℃，搅拌30分钟，过滤，得到白色固体8.3kg，50℃烘箱烘料16小时得到7.88kg白色固体，纯度91.3％，收率：93.3％，1H-NMR(DMSO):δ(ppm)7.63(d,7H),7.34(dd,1H),6.99(d,1H),3.74(s,3H)。
步骤II：室温(20～30℃)下，向50L反应釜中加入THF(39.4L，5V/W)，上述磺酰氯化合物(7.88kg，1.0eq)，搅拌溶清，控温0±5℃；T内＝0℃，缓慢滴加二甲胺水溶液(9.2kg，2.5eq)，控温0±5℃反应；保温反应2小时，TLC中控：反应结束；将反应液减压浓缩掉大部分THF，剩余反应液缓慢滴加到63kg冰水中，搅拌30分钟，过滤，得白色固体，烘箱50℃烘16小时得到7.8kg白色固体，纯度：86.3％，收率：95.7％，1H-NMR(DMSO):δ(ppm)7.78-7.63(m,2H),7.30(d,1H),3.90(s,3H),2.74(s,6H)。
步骤III：室温条件(20～30℃)下，向100L反应釜中加入DCM(70L，10V/W)，上述磺酰胺(7.8kg，1.0eq)，搅拌溶清，降温至内温0℃～10℃；控制内温0℃～10℃缓慢滴加BBr3(19.57kg，2.5eq)，滴加结束后缓慢恢复至室温反应2小时；TLC中控反应结束，将反应液降至内温小于5℃，将反应液缓慢滴加至39L冰甲醇中，控制内温小于等于20℃；滴加结束搅拌30分钟，减压浓缩掉DCM，用甲醇带蒸两次，剩余少量溶剂，倒入54.6L冰水中搅拌30分钟，过滤，烘干得类白色固体；固体用约156L(PE：EA＝2：1)混合溶剂进行重结晶得6.88kg白色固体，纯度：99.6％，收率：93.47％，1H-NMR(DMSO):δ(ppm)8.82(s,1H),7.50(d,1H),7.43(dd,1H),7.02(d,1H),2.79(s,6H)。
表1：不同合成工艺的收率
| 项目 | 投料量 | 收率 | 产物颜色 |
| 对比例1 | 10g | 57.0％ | 淡黄色 |
| 实施例1 | 40g | 82.1％ | 类白色 |
| 实施例2 | 5.0kg | 83.2％ | 白色 |
由表1可以看出，实施例1～2的合成得到的产品三步平均收率在80％左右，高于目前方法对比例1的收率，且纯化工艺简单，生产放大工艺稳定，得到的目标产品颜色品质好。
上述对实施例的描述是为了便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用本发明。熟悉本领域技术人员显然可以容易的对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中，而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的原理，不脱离本发明的范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种5-氯-2-羟基-二甲基苯磺酰胺的合成方法，其合成路线如下：
以对氯苯甲醚为起始原料，包括以下步骤：
步骤I、磺酰化反应：以氯磺酸为反应试剂，在非质子溶剂1或者无溶剂状态下进行磺酰化反应；
步骤II、磺酰胺反应：以二甲胺为反应试剂，在碱和反应溶剂存在下进行磺酰胺化反应；
步骤III、去甲基化反应：以路易斯酸为反应试剂，在非质子溶剂2中进行脱去甲基化反应。
2.根据权利要求1所述5-氯-2-羟基-二甲基苯磺酰胺的合成方法，其特征在于，步骤I中，所述非质子溶剂1选自二氯甲烷、甲苯、二氯乙烷中的一种。
3.根据权利要求1所述5-氯-2-羟基-二甲基苯磺酰胺的合成方法，其特征在于，步骤I中，加料温度为-5～25℃。
4.根据权利要求1所述5-氯-2-羟基-二甲基苯磺酰胺的合成方法，其特征在于，步骤II中，所述二甲胺选自二甲胺盐酸盐、二甲胺水溶液、二甲胺醇溶液或二甲胺四氢呋喃溶液中的一种形式。
5.根据权利要求1所述5-氯-2-羟基-二甲基苯磺酰胺的合成方法，其特征在于，步骤II中，所述反应溶剂选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、水中的一种。
6.根据权利要求1所述5-氯-2-羟基-二甲基苯磺酰胺的合成方法，其特征在于，步骤II中，加料温度为-5～25℃。
7.根据权利要求1所述5-氯-2-羟基-二甲基苯磺酰胺的合成方法，其特征在于，步骤III中，所述路易斯酸选自三氯化铝、三溴化硼、氢溴酸中的一种。
8.根据权利要求1所述5-氯-2-羟基-二甲基苯磺酰胺的合成方法，其特征在于，步骤III中，所述非质子溶剂2选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸中的一种。
9.根据权利要求1所述5-氯-2-羟基-二甲基苯磺酰胺的合成方法，其特征在于，步骤III中，加料温度为-5～25℃。
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