CN116178372A - 一种以人源lrrk2蛋白为靶点的小分子抑制剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种以人源LRRK2蛋白为靶点的小分子抑制剂及其应用,包括含有新型结构实体的靶向人LRRK2蛋白的小分子抑制剂作为活性成分，所述靶向人LRRK2蛋白的小分子抑制剂为针对LRRK2与ATP结合位点的小分子结构的化合物，其中靶向人LRRK2蛋白的小分子抑制剂采用高通量虚拟筛选，对靶向人LRRK2蛋白激酶活性的抑制实验等多因素综合分析，最终获得了具有药理活性的靶向人LRRK2的活性化合物。本发明具有较强抑制G2019S突变型激酶活性和靶向人LRRK2蛋白的作用，包含治疗有效量在药学上可接收的盐和药学上可接受的载体，该靶向人LRRK2蛋白的小分子抑制剂的化合物可用于制备以LRRK2蛋白为靶标的疾病的制剂或药物。

Description

一种以人源LRRK2蛋白为靶点的小分子抑制剂及其应用
技术领域
本发明涉及生化制药技术领域，特别涉及一种以人源LRRK2蛋白为靶点的小分子抑制剂及其应用。
背景技术
帕金森病(Parkinson｀s disease，PD)是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病。LRRK2突变是PD最为常见的遗传因素，约有5％的家族性PD存在富含亮氨酸重复序列激酶2(leucine-richrepeatkinase2，LRRK2)基因突变，此外还有1％的散发性PD发生了LRRK2基因突变。LRRK2在不同种属间高度保守，由2527个氨基酸组成。LRRK2蛋白包含多个功能性结构域，分别为ANK、LRR、Roc、COR、Kinase和WD40结构域，其中Roc和COR结构域共同组成了GTP酶结构域。人们已经证实了超过40个与PD发病相关的LRRK2突变，目前研究最多的突变位点有9个，分别是位于Roc结构域的R1441C，R1441G，R1441H，R1514Q；位于COR结构域的Y1699C突变；位于激酶结构域的12012T，G2019S，I2020T突变以及位于WD40结构域的G2385R突变。LRRK2最常见的致病性突变是激酶结构域的G2019S突变，G2019S突变导致5-6％的家族性和1-2％的散发性帕金森病，是散发性PD的风险因素。G2019S突变使LRRK2的蛋白激酶活性提高约2倍，推测G2019S突变通过增强LRRK2自身磷酸化水平和底物磷酸化水平,引起LRRK2激酶活性增高,影响突触传递、自噬功能，抑制神经轴突的生长，导致多巴胺神经元生长缺陷.在免疫***内LRRK2可以参与免疫细胞的活化和成熟，控制针对巨噬细胞中病原体的自由基突发，以及通过细胞因子信号传导调节神经炎症。
LRRK2广泛表达于中枢神经***，神经元中的LRRK2分布于细胞质，以及线粒体、高尔基体、内体、溶酶体等多种膜结构上，参与分泌囊泡的运输、内吞囊泡的降解和循环、膜受体蛋白的内化以及突触囊泡胞吞和胞吐等多种亚细胞过程。此外，有研究发现LRRK2还分布于多泡体和自噬泡，约50％的LRRK2和自噬蛋白p62共定位，提示LRRK2与细胞自噬存在联系。LRRK2抑制剂通过抑制LRRK2激酶活性可以达到治疗帕金森病、阿尔兹海默病、炎症性肠病和麻风病的目的，目前研究的多数LRRK2抑制剂均为ATP竞争性的Ⅰ型激酶抑制剂，大多存在特异性不足、无法通过血脑屏障、有一定毒性等问题，仍然需要发现改良的具有新颖骨架的LRRK2抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以人源LRRK2蛋白为靶点的小分子抑制剂及其应用，以解决现有技术中存在的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种以人源LRRK2蛋白为靶点的小分子抑制剂,包括含有新型结构实体的靶向人LRRK2蛋白的小分子抑制剂作为活性成分，所述靶向人LRRK2蛋白的小分子抑制剂为针对LRRK2与ATP结合位点的小分子结构的化合物；所述靶向人LRRK2蛋白的小分子抑制剂的化合物具有下式表示的结构：
Figure BDA0004067501040000021
其中Z选自N和CR2；
其中R1选自Cy1、Ar2；其中R2，当存在时，每次出现时独立地选自氢、–CN、–F、–Cl、–CF3和C1-C4烷基；其中R3选自氢；R4选自C1-C4烷基；
其中Cy1，当存在时，选自C3-C5环烷基和2,3-二氢化茚并且被0、1或2个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的基团取代；
其中Ar2，当存在时，选自C5-C6芳基和C4-C5杂芳基并且被0、1或2个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的基团取代。
一种以人源LRRK2蛋白为靶点的小分子抑制剂的应用，包括利用同源模建方法构建人LRRK2激酶结构域的三维结构，其中靶向人LRRK2蛋白的小分子抑制剂采用高通量虚拟筛选，对靶向人LRRK2蛋白激酶活性的抑制实验等多因素综合分析，最终获得了具有药理活性的靶向人LRRK2的活性化合物。
优选地，所述靶向人LRRK2蛋白的小分子抑制剂，包含治疗有效量在药学上可接收的盐和药学上可接受的载体，用于制备治疗LRRK2蛋白相关疾病的制剂或药物。
与现有技术相比，本发明的有益效果：本发明具有较强抑制G2019S突变型激酶活性和靶向LRRK2蛋白的作用；其中靶向人LRRK2蛋白的小分子抑制剂包含治疗有效量在药学上可接收的盐和药学上可接受的载体，该靶向人LRRK2蛋白的小分子抑制剂的化合物可用于制备以LRRK2蛋白为靶标的疾病的制剂或药物。
附图说明
图1是本发明化合物的化学结构式。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步详细说明。
请参见图1，一种以人源LRRK2蛋白为靶点的小分子抑制剂,包括含有新型结构实体的靶向人LRRK2蛋白的小分子抑制剂作为活性成分，所述靶向人LRRK2蛋白的小分子抑制剂为针对LRRK2与ATP结合位点的小分子结构的化合物；所述靶向人LRRK2蛋白的小分子抑制剂的化合物具有下式表示的结构：
Figure BDA0004067501040000041
其中Z选自N和CR2；
其中R1选自Cy1、Ar2；其中R2，当存在时，每次出现时独立地选自氢、–CN、–F、–Cl、–CF3和C1-C4烷基；其中R3选自氢；R4选自C1-C4烷基；
其中Cy1，当存在时，选自C3-C5环烷基和2,3-二氢化茚并且被0、1或2个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的基团取代；
其中Ar2，当存在时，选自C5-C6芳基和C4-C5杂芳基并且被0、1或2个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的基团取代。
一种以人源LRRK2蛋白为靶点的小分子抑制剂的应用，包括利用同源模建方法构建人LRRK2激酶结构域的三维结构，其中靶向人LRRK2蛋白的小分子抑制剂采用高通量虚拟筛选，对靶向人LRRK2蛋白激酶活性的抑制实验等多因素综合分析，最终获得了具有药理活性的靶向人LRRK2的活性化合物。
具体的，靶向人LRRK2蛋白的小分子抑制剂的高通量虚拟筛选方法，首先，根据已有的混合谱系激酶MLK1为模版，采用软件的Prime模块，对同源模建后的结构进一步进行了200ns的分子动力学模拟，然后通过聚类分析，重对接方法及拉氏图的考察获得稳定的3个代表性的蛋白结构，用于以后的虚拟筛选；接着从SPECS和chemdiv化学数据库中下载得到大约共2，000,000个化合物的三维结构产生具有结构最优和能量最低的配体；然后利用软件的Glide模块进行分子对接，根据Ⅰ型抑制剂结合位点定义结合口袋，格点产生过程中采用程序默认的参数。
具体的，靶向人LRRK2蛋白的小分子抑制剂，包含治疗有效量在药学上可接收的盐和药学上可接受的载体，用于制备治疗LRRK2蛋白相关疾病的制剂或药物。化合物的药学上可接受的盐是常规酸加成盐或碱加成盐，其保留了所述化合物的生物有效性和特性，并且由合适的无毒有机或无机酸或有机或无机碱形成。示例性酸加成盐包括衍生自无机酸的那些，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，以及衍生自有机酸的那些，例如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。示例碱加成盐包括衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物，例如四甲基氢氧化铵的那些。将药物化合物化学修饰成盐是获得化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性的已知技术。
具体的，本发明涉及用于治疗与LRRK2激酶功能失调相关的病症，尤其是神经病症(例如帕金森氏病)、癌症(例如肾癌和甲状腺癌)、自身免疫性病症(例如克罗恩氏病、类风湿性关节炎和银屑病)和麻风的化合物。其中化合物表现出对LRRK2的拮抗作用，该化合物用于抑制哺乳动物中的LRRK2激酶活性，另一方面，本发明的化合物用于抑制至少一种细胞的LRRK2激酶活性。
具体的，本发明涉及包含至少一种公开化合物和药学上可接受的载体的药物组合物，其中所述化合物以有效量存在。化合物对LRRK2有活性，并且通常对LRRK2的IC值范围为0.001μM至0.1μM。IC是指对LRRK2的50％拮抗或抑制所需的化合物浓度。IC也指对体内LRRK2的50％拮抗或抑制所需的物质浓度。化合物的活性，包括IC，根据实施部分中讨论的程序测定。
综上所述：本发明具有较强抑制G2019S突变型激酶活性和靶向LRRK2蛋白的作用；其中靶向人LRRK2蛋白的小分子抑制剂包含治疗有效量在药学上可接收的盐和药学上可接受的载体，该靶向人LRRK2蛋白的小分子抑制剂的化合物可用于制备以LRRK2蛋白为靶标的疾病(包括帕金森病、阿尔兹海默病、炎症性肠病或麻疯病)的制剂或药物。

Claims (3)

1.一种以人源LRRK2蛋白为靶点的小分子抑制剂，其特征在于，包括含有新型结构实体的靶向人LRRK2蛋白的小分子抑制剂作为活性成分，所述靶向人LRRK2蛋白的小分子抑制剂为针对LRRK2与ATP结合位点的小分子结构的化合物；所述靶向人LRRK2蛋白的小分子抑制剂的化合物具有下式表示的结构：
Figure FDA0004067501020000011
其中Z选自N和CR2；
其中R1选自Cy1、Ar2；其中R2，当存在时，每次出现时独立地选自氢、–CN、–F、–Cl、–CF3和C1-C4烷基；其中R3选自氢；R4选自C1-C4烷基；
其中Cy1，当存在时，选自C3-C5环烷基和2,3-二氢化茚并且被0、1或2个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的基团取代；
其中Ar2，当存在时，选自C5-C6芳基和C4-C5杂芳基并且被0、1或2个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4单卤代烷基和C1-C4多卤代烷基的基团取代。
2.一种以人源LRRK2蛋白为靶点的小分子抑制剂的应用，其特征在于，包括利用同源模建方法构建靶向人LRRK2激酶结构域的三维结构，其中靶向人LRRK2蛋白的小分子抑制剂采用高通量虚拟筛选，对靶向人LRRK2蛋白激酶活性的抑制实验等多因素综合分析，最终获得了具有药理活性的靶向人LRRK2的活性化合物。
3.根据权利要求2所述的一种以人源LRRK2蛋白为靶点的小分子抑制剂的应用，其特征在于，所述靶向人LRRK2蛋白的小分子抑制剂，包含治疗有效量在药学上可接收的盐和药学上可接受的载体，用于制备治疗LRRK2蛋白相关疾病的制剂或药物。
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