CN1161660A - 包囊的活性物质及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种包囊在与其不相混溶的包衣材料中的活性物质，使它与一种溶剂相接触，该溶剂溶解包衣材料表面的残留活性物质但不溶解包衣材料。与未与溶剂接触的包囊物相比，本发明所得包囊物提高了稳定性。

Description

包囊的活性物质及其制备方法

本发明涉及一种将活性物质包囊在与其不相混溶的保护性包衣材料中的方法和该方法包囊的活性物质。

活性物质的包衣或微囊包埋用于防止这些物质与环境接触，或控制它们的释放或改善它们的操作。现有技术中已有许多包衣或微囊包埋技术的描述。例如Somerville(美国专利3015128)描述了一种离心包囊器，用于生产大量的固体或液体活性物质的相对较小的单个胶囊，所述胶囊具有大致均匀和预定的特性。在后来的一篇专利(美国专利3310612)中，Somerville描述了一种离心形成1500微米直径的高质量胶囊方法和仪器。

Johnson等(气相色谱杂志，345，(1965))描述了一种用液相物质和硅藻土混合物包衣玻璃珠的方法，该方法可重复进行并且改善了柱效。

Harlowe(“有关微囊包埋***的递增问题”，Arden House会议，第1-2页，1983年2月13-18日)描述浸埋喷嘴仪，它可用于生产1200-2500微米的胶囊；及一种离心挤出机，该机可生产500-1000微米的胶囊。

Anderson等(美国专利4764317)通过提供一种充满液体的微囊连续汇集***，保护了胶囊并减少了胶囊破裂，从而解决了胶囊大多由于碰撞而破裂的问题。

Sparks等(美国专利4675140)描述了一种包衣或微囊包埋固体颗粒和粘稠液滴的方法和仪器，这使得绝大多数颗粒被单独或分别包衣，而不是以颗粒簇形式包衣；该方法同时还提供了从包衣颗粒分离有害的或未利用的液体包衣材料的改进方法。调节该方法可生产优异的预定大小的过量液体包衣材料小滴，其直径小于包衣的各颗粒。

Uratsuka(日本专利公报2-292324)描述了一种其中包括软化点在40-200℃的热塑性树脂的微囊型脲类硬化促进剂。

采用上述方法形成的包衣球或微囊会使活性物质粘在包衣材料表面，因此未体现出包衣或微囊法的优点。

因此，本发明的目的是形成活性物质的包衣球，该球的外表不含活性物质。

本发明是一种将活性物质包囊在与其不相混溶的包衣材料内的方法，该包衣材料的熔点高于室温，该方法包括下述步骤：a)在足以熔化包衣材料的温度下将活性物质分散在包衣材料中；b)使包衣材料分散的活性物质形成小滴；c)将小滴冷却，使包衣材料固化；和d)使小滴与溶解活性物质但不溶解包衣材料的溶剂相接触，以除去包衣材料表面的活性物质。

另一方面，本发明涉及含有微囊包埋在包衣材料中的活性物质的微球，并将微球包衣材料表面与活性物质的溶剂接触，除去该表面的活性物质。

本发明通过除去包衣材料表面的活性物质解决了现有技术中包衣和微囊法问题。

本发明的方法需四步：a)在足以熔化包衣材料的温度下将活性物质分散在包衣材料中；b)使包衣材料分散的活性物质形成小滴；c)将小滴冷却，使包衣材料固化；和d)使小滴与溶解活性物质但不溶解包衣材料的溶剂相接触，以除去包衣材料表面的活性物质。下面对四个步骤进行详述。

将活性物质包囊在包衣材料中方法的第一步是，在足以使包衣材料熔化但不使包衣材料和活性物质分解或挥发的温度下形成活性物质和包衣材料的不均匀混合物。所选择的活性物质和包衣材料是彼此不相溶(不混溶)的。

包衣材料优选熔点在40-200℃之间的。更优选的包衣材料是石油衍生的烷烃蜡，聚乙烯蜡，聚乙烯-链烯烃共聚物，包含羟基或羧基的氧化烃蜡，聚酯，聚酰胺或它们的混合物。最优选的包衣材料是石油衍生的烷烃蜡，聚乙烯-链烯烃共聚物，或聚乙烯蜡。最最优选的包衣材料是聚乙烯蜡。优选聚乙烯蜡的平均分子量优选在500，更优选1000至3000范围内，尤其优选2000道尔顿。这些蜡可例举Polywax^TM500，Polywax^TM1000和Polywax^TM2000，或者它们的混合物，更优选Polywax^TM1000和Polywax^TM2000的75∶25的混合物(Polywax是Petrolite Corporation的注册商标)。

在室温下，活性物质可以是液体或固体的，但优选在室温下是固体的。更优选活性物质的熔点高于室温但低于包衣材料的分解或挥发温度。因此，活性物质的熔点可高于、低于或等于包衣材料的熔点。在任意情况下，该方法第一步中优选在高于包衣材料和活性物质熔点但包衣材料和活性物质不分解的温度下，将活性物质分散在包衣材料中。

活性物质可以是任意与包衣材料形成不均匀浆状物并且溶于不溶解包衣材料的溶剂的物质。例如，活性物质可以是缓释应用的药物，杀虫剂，除草剂，芳香化合物，染料，催化剂或熟化剂。

活性物质优选是熟化剂，更优选熔点或玻璃化温度(T_g)在70-200℃之间的硬化促进剂。

硬化促进剂优选是脲或咪唑。优选的脲包括3-苯基-1，1-二甲基脲；3-(4-氯苯基)-1，1-二甲基脲；3-(3，4-二氯苯基)-1，1-二甲基脲；1，1’-(4-甲基-间亚苯基)二(3，3’-二甲基脲)；3-异甲基二甲基脲-3，5，5-三甲基环己基二甲基脲；或4，4’-亚甲基二(苯基二甲基脲)。更优选的脲是3-苯基-1，1-二甲基脲(PDMU)。

优选的咪唑包括烷基或芳基咪唑，如2-甲基咪唑，2-十一烷基咪唑，2-十七烷基咪唑，2-苯基咪唑，2-乙基咪唑，2-异丙基咪唑和2-苯基-4-甲基咪唑；1-氰乙基衍生物，如1-氰乙基-2-甲基咪唑，1-氰乙基-2-苯基咪唑，1-氰乙基-2-十一烷基咪唑和1-氰乙基-2-异丙基咪唑；及羧酸盐，如1-氰乙基-2-乙基-4-甲基咪唑-偏苯三甲酸盐。更优选的咪唑是2-甲基咪唑。

硬化促进剂还可以是脲-咪唑共轭物，如2-甲基-N-苯基-1H-咪唑-1-甲酰胺，该共轭物可通过咪唑与有机氰酸酯反应制备。

如上所述，不均匀浆状物是在升高的温度下形成的。为达到本发明的目的，升高的温度应高于室温足以使包衣材料溶解，更优选使包衣材料和活性物质溶解；但也应足够低，以防止包衣材料或活性物质的热分解或挥发。

活性物质的浓度优选从1wt.％，更优选从10wt.％，最优选从25wt.％优选至60wt.％，更优选至45wt.％，最优选至35wt.％，以活性物质和包衣材料的总重量计算。

本发明方法的第二步需形成小滴。虽然任意大小的小滴都可使用，但本发明优选用于以包衣材料分散的活性物质微球。为达到本发明的目的，微球是直径为500微米或更小的球粒。优选的粒径可依应用不同而不同，但优选从300微米，更优选从200微米，最优选从150微米优选到10微米，更优选到30微米，最优选到50微米。类似地，术语“微囊包埋”和“微囊化”用于描述将活性物质包封到包衣材料中形成微球。

如上所述，形成以包衣材料分散的活性物质的微球可采用不同方法完成。形成以包衣材料分散的活性物质的微球的方法是优选在足以熔化包衣材料的升高的温度下，更优选在足以熔化包衣材料和活性物质的温度下将第一步形成的不均匀浆状物倾倒在转盘上。旋转可将包衣材料/活性物质分散物抛离转盘成微球，微球通过空气冷却作用固化(第三步)。转盘的速度、温度，浆状物倾倒到转盘上的速率和所用仪器的类型决定形成微球的大小。

第四步，将固化小滴，优选将以包衣材料分散的活性物质的固化微球汇集并与溶解活性物质但不溶解包衣材料的溶剂接触。

优选的溶剂是极性的，因为优选的包衣材料是非极性的聚合蜡，优选的活性物质是较为极性的。更优选的溶剂是挥发性的，即易于蒸发除去。最优选熔点低于100℃的溶剂。

优选溶剂的实例包括水；醇，如甲醇、乙醇和异丙醇；酮，如丙酮和甲基乙基酮；氯代烃，如二氯甲烷；和极性非质子溶剂，如乙氰。更优选的溶剂是水，甲醇，乙醇，异丙醇和丙酮。最优选的溶剂是丙酮和甲醇。

假定活性物质和包衣材料在不同温度挥发，通过热重量分析法(TGA)测定溶剂洗涤后包囊在包衣材料中的活性物质量。在TGA方法中，将样品放在与微量天平相连的铂盘上，然后加热使活性物质和包衣材料挥发。由于活性物质和包衣材料在不同温度挥发，通过测量重量随温度的函数，方便地测定出组成。

本发明方法提供了一种包囊在包衣材料中的活性物质小滴，优选包囊在包衣材料中的活性物质微球，它们在粘合剂配制品内表现出长期的稳定性，并且在中等热度条件下还表现出高度反应性(“按需熟化”)。在优选应用中，以含环氧树脂和双氰胺的组合物形式存在的微囊包埋在聚乙烯蜡中的脲或咪唑可在40℃或更低的温度下可贮存数月。但将组合物加热到足以熔化蜡的高温时，硬化促进剂释放出来，促进了环氧树脂与双氰胺反应。(参见日本专利公报2-2923324，1990年12月3日)

实施例1 溶剂漂洗的以低分子量聚乙烯蜡包衣的PDMU微囊小珠的

    制备

将3-苯基-1，1-二甲基脲(PDMU)(300g)分散到熔融的75/25的Polywax^TM1000/Polywax^TM2000(Polywax^TM1000和Polywax^TM2000的75∶25的重量百分比的混合物)(700g)中。然后加热该混合物直至PDMU熔融，再以每分钟500g的速率倾倒到保持在140℃的以650rpm转速转动的转盘中心上。以Polywax^TM分散的PDMU微球被抛离转盘，汇集到锥形物中。所得固体微球(1000g)的直径在50-300微米之间，使它们在丙酮(1000ml)中浸泡5分钟，然后再用丙酮漂洗4次(每次500ml)以Polywax^TM表面的PDMU。将小珠进行空气干燥，然后贮存直至需配成粘合剂时。实施例2 溶剂洗涤微球与非包囊微球的稳定性比较

以每100份环氧树脂2份活性物质(PDMU)的比例将实施例1的溶剂洗涤微球混合到D.E.R.^TM331(Dow化学公司的注册商标)液体环氧树脂中并贮存于110°F。使该配制品以流体状态保持六个月。为进行比较，使包含非包囊PDMU的配制品在10天内胶凝化。实施例3 使用溶剂洗涤微球制备的粘合剂

如下制备粘合剂：将Tactics^TM123液态环氧树脂(247.5g)；D.E.R.TM755液态环氧树脂(247.5g)；丙烯酸橡胶改性的环氧树脂(495g)；铝粉(310g，Reynolds A-200)，Cab-O-Sil^TMM-5雾态硅胶(50g)；Byk^TMR-605聚羧酸酰胺(polycarboxylic acid amide)(15g)；双氰胺(50g)和实施例1中制备的溶剂洗涤微球(70g)在重型搅拌机中混合形成糊状粘合剂。将该粘合剂以5密耳粘合剂厚度加到32密耳厚的冷轧钢取样试管中，并在177℃熟化30分钟。发现该粘合剂的搭接剪切抗张强度大于2000psi并且每英寸长度的T-剥离强度大于20磅。

(注：Tactics是Dow化学公司的注册商标；Cab-O-Sil是Cabot公司的注册商标；Byk是BykChemie的注册商标)实施例4 制备2-甲基咪唑和低分子量聚乙烯蜡的溶剂漂洗微囊小

    珠

将2-甲基咪唑(2-MI)(900g)分散到熔融的75/25的Polywax^TM1000/Polywax^TM2000(Polywax^TM1000和Polywax^TM2000的75∶25重量百分比混合物)(525g)中。然后加热该混合物直至2-MI熔融(180℃)，再以每分钟300g的速率倾倒到保持在150℃的以10,000rpm转动的转盘中心。以Polywax^TM分散的2-MI微球被抛离转盘，汇集到收集室中。将未洗涤的微球(90g)保存在容器中并与洗涤的微球进行比较。

将直径在50-300微米的微球(2500g)在异丙醇(3000ml)中浸泡5分钟，然后再用丙酮漂洗4次(每次1500ml)以除去Polywax^TM表面的2-MI。将最终洗涤小珠(约2300g)进行空气干燥，然后贮存直至需用于配制品时。实施例5 溶剂洗涤微球与未洗涤微球的稳定性比较

以每100份液态环氧树脂1份活性2-MI的比例将实施例4的溶剂洗涤微球混合到D.E.R.^TM331(Dow化学公司的注册商标)液态环氧树脂中并贮存于室温(通常是70°F)。使该配制品以流体状态保持六个月以上。为进行比较，使包含非包囊2-MI和未洗微球的配制品分别在2和3周内胶凝化。

Claims (12)

1.一种将活性物质包囊在与其不相混溶的包衣材料内的方法，该包衣材料的熔点高于室温，该方法包括下述步骤：a)在足以熔化包衣材料的温度下将活性物质分散在包衣材料中；b)使包衣材料分散的活性物质形成小滴；c)将小滴冷却，使包衣材料固化；和d)使小滴与溶解活性物质但不溶解包衣材料的溶剂接触，以除去包衣材料表面的活性物质。

2.权利要求1的方法，其中a)步是在足以熔化活性物质的温度下将活性物质分散在包衣材料中；并且b)、c)和d)步中的小滴是微球。

3.权利要求1或2的方法，其中包衣材料是石油衍生的烷烃蜡，聚乙烯蜡，聚乙烯-链烯烃共聚物蜡，包含羟基或羧基的氧化烃蜡，聚酯或聚酰胺。

4.权利要求1-3任一项的方法，其中的活性物质是熔点在70-200℃之间的脲或咪唑。

5.权利要求1-4任一项的方法，其中的溶剂是熔点低于100℃的水、醇或酮。

6.权利要求1-5任一项的方法，其中的活性物质是3-苯基-1，1-二甲基脲；3-(4-氯苯基)-1，1-二甲基脲；3-(3，4-二氯苯基)-1，1-二甲基脲；1，1’-(4-甲基-间亚苯基)二(3，3’-二甲基脲)；  3-异甲基二甲基脲-3，5，5-三甲基环己基二甲基脲；或4，4’-亚甲基二(苯基二甲基脲)；2-甲基-N-苯基-1H-咪唑-1-甲酰胺或2-甲基咪唑。

7.权利要求1-6任一项的方法，其中的硬化促进剂是3-苯基-1，1-二甲基脲或2-甲基咪唑。

8.权利要求1-7任一项的方法，其中包衣材料是分子量在1000-2000道尔顿之间的聚乙烯蜡。

9.权利要求1-8任一项的方法，其中的溶剂为水，丙酮，甲醇，乙醇或异丙醇。

10.权利要求1-9任一项的方法，其中的溶剂为丙酮。

11.一种包囊在包衣材料中的含活性物质的微球，将该微球的包衣材料表面与活性物质的溶剂相接触，使其不含活性物质。

12.权利要求11的微球，其中的活性物质是3-苯基-1，1-二甲基脲或2-甲基咪唑，包衣材料是分子量在1000-2000道尔顿之间的聚乙烯蜡。