CN116157398A - 作为组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)的选择性抑制剂用于治疗例如周围神经病变的2-(4-((5-(苯并[b]噻吩-3-基)-1H-四唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑衍生物和类似化合物 - Google Patents

作为组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)的选择性抑制剂用于治疗例如周围神经病变的2-(4-((5-(苯并[b]噻吩-3-基)-1H-四唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑衍生物和类似化合物 Download PDF

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Abstract

式(I)化合物作为组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)的选择性抑制剂，用于治疗例如周围神经病变、移植物排斥、GVHD、肌炎、与淋巴细胞功能异常有关的疾病、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、自身免疫疾病、炎症性疾病、癌症和神经退行性病变。优选的化合物是例如2‑(4‑((5‑(苯并[b]噻吩‑3‑基)‑1H‑四唑‑1‑基)甲基)苯基)‑5‑(二氟甲基)‑1,3,4‑噁二唑衍生物和相关化合物。

Description

作为组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)的选择性抑制剂用于治疗例 如周围神经病变的2-(4-((5-(苯并[b]噻吩-3-基)-1H-四唑- 1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑衍生物和类 似化合物
技术领域
本发明涉及带有五元杂环骨架(pentaheterocyclic scaffold)的组蛋白去乙酰酶(histone deacetylase 6(HDAC6))的新颖选择性噁二唑系抑制剂和其药物组合物。
因此，这些化合物用于治疗与HDAC6活性有关的疾病，如周围神经病变、移植物排斥、GVHD、肌炎、与淋巴细胞功能异常有关的疾病、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、自身免疫疾病、炎症性疾病、癌症和神经退行性病变(neurodegenerative pathology)。
背景技术
真核细胞的遗传物质被组织成染色质(chromatin)，其是由DNA与蛋白质所组成的复杂且动态的结构。染色质的主要蛋白质成分为组蛋白，其是与DNA相互作用而形成染色质基本结构单元(核小体)的碱性蛋白质，核小体为细胞核内的第一级染色体压缩。碱性组蛋白残基与DNA酸性残基之间的相互作用对于确定核小体压缩以及调节复制和转录的分子复合物的相关DNA可接近性上至关重要。此相互作用主要受组蛋白乙酰化程度的影响。组蛋白N端赖氨酸残基的去乙酰化可使带有正电荷的胺基(amine group)质子化，与DNA中所含有的负电荷相互作用。此种相互作用发生于染色质更紧密的状态，涉及基因表达沉默。相反地，相同残基的乙酰化防止离子键形成，导致染色质较不紧密的形式，其允许更大的DNA暴露以及与活化基因转录的大分子复合物的相互作用。
组蛋白乙酰化的程度由两种类别的酶的活性平衡调节：组蛋白乙酰基转移酶(histone acetyl-transferases HAT)和组蛋白去乙酰酶(histone deacetylases HDAC)。这种巧妙平衡的改变可导致细胞内稳态(cellular homeostasis)的丧失，常见于各种人类疾病，包括癌症、神经障碍(neurological disorder)、炎症和自身免疫疾病。
组蛋白去乙酰酶因它们可逆地催化组蛋白N端赖氨酸残基的氨基的去乙酰化而被如此分类。随后，已发现有大量这些酶的底物，因为它们的活性也是由于非组蛋白蛋白质，所述非组蛋白蛋白质为含有N-乙酰基-赖氨酸的HAT酶的底物，如转录因子、DNA修复酶和其它细胞核和细胞质的蛋白质。
人类HDAC类别由18种酶组成，分成两组：锌依赖性HDAC和NAD依赖性HDAC(也称为sirtuin(第III类))。锌依赖性HDAC被进一步分为四类：1)第I类，包括HDAC1、2、3和8，主要位于细胞核中的普遍存在的同功酶；2)第IIa类，包括HDAC4、5、7和9，位于细胞核和细胞质两者中的同功酶；3)第IIb类，包括HDAC6和HDAC10，主要位于细胞质中；和4)第IV类，仅包括HDAC11。不像第I类HDAC，第IIa和IIb类具有组织特异性表达。
通过调节基因表达以及作用于组蛋白和转录因子，这些酶参与众多的细胞功能。此外，通过作用于许多其它蛋白质底物，这些酶以及磷酸酶参与许多其它过程，如信号传导和细胞骨架重排。
近几十年来，HDAC已成为一种广泛被研究的治疗目标。已合成数种HDAC抑制剂，其中一些目前正在进行高级临床试验，其中四种已被批准用于不同类型的癌症：伏立诺他(Vorinostat)和罗米地辛(Romidepsin)用于皮肤T细胞淋巴瘤(CTLC)，贝利司他(Belinostat)用于细胞周围T细胞淋巴瘤(PTLC)以及帕比司他(Panobinostat)用于多发性骨髓瘤。这些抑制剂可与不同的HDAC同功型(isoform)相互作用。
不论它们的临床效果，泛抑制剂(pan-inhibitor)的用途，由于对单一亚型为非选择性，从而受到在临床前模式以及最重要的临床试验中所观察到的它们的毒性和副作用的限制。因此需要开发具有更好的药理学概貌(pharmacological profile)和治疗窗(therapeutic window)(功效/毒性比)的HDAC抑制剂。
如此，科学界的注意力已集中在对个别HDAC同功型的选择性抑制剂的合成和研究上，目标为开发具有更好药理能力的分子。
因此，HDAC抑制剂的用途可为由基因表达引起的病变的重要治疗或诊断工具，如炎症性障碍、糖尿病、糖尿病并发症、同合子型地中海型贫血(homozygous thalassemia)、纤维化、硬化、急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukaemia)(APL)、器官移植排斥、自身免疫病变、原虫感染、癌症等。此外，HDAC活性的改变也与化学治疗诱导的周围神经病变(CIPN)和夏马杜三氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)(CMT)相关，此为最常见的遗传性周围神经病变。HDAC家族或特定同功型的选择性抑制剂，特别是HDAC6的选择性抑制剂，可能特别有用于治疗与增生性障碍和蛋白质蓄积相关的病变、免疫***障碍以及神经和神经退行性疾病，如中风、亨廷顿病(Huntington's disease)、肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis)(ALS)、阿兹海默病(Alzheimer's disease)、CIPN和CMT。
特别是对于HDAC6，已鉴定出不同的底物，如α-微管蛋白、Hsp90(热休克蛋白90)、皮层蛋白(cortactin)、β-连环蛋白(β-catenin)。HDAC6对这些蛋白质乙酰化的调控已与几个重要的过程相关，如免疫反应(Kozikowski,J.Med.Chem.(2012),55,639-651；Mol.Cell.Biol.(2011),31(10),2066-2078)、包括细胞迁移和细胞间交互作用的微管动态的调节(Aldana-Masangkay等人,J.Biomed.Biotechnol.(2011),2011,875824)、轴突运输和轴突再生(Rossaert and Van Den Bosch,Brain Research,2020,1733,146692)。
此外，HDAC6通过被称为聚集体(aggresome)的复合物参与降解蛋白质的分解代谢过程：HDAC6能够结合多泛素化蛋白(polyubiquitinated protein)和动力蛋白(dynein)，从而活化一种将变性蛋白质沿着微管向聚集体的递送(Kawaguchi等人,Cell(2003)115(6),727-738)。
这种HDAC6细胞保护活性的改变已与各种神经退行性病变相关，如帕金森氏病(Parkinson's disease)(Outerio等人,Science(2007),317(5837),516-519)和亨廷顿病(Dompierre等人,J.Neurosci.(2007),27(13),3571-3583)，其中降解蛋白质的蓄积为常见的病理学特征。
HDAC6参与微管动力学和消除错误折叠蛋白已与轴突运输缺陷相关，在源自遗传的和化学治疗诱导的周围神经病变中常被观察到(Krukowski等人,Pain,2017,158(6),1126-1137)。
此外，HDAC6参与调节许多致癌性蛋白质，特别是在血液肿瘤，如各种类型的白血病(Fiskus等人,Blood(2008),112(7),2896-2905)和多发性骨髓瘤(Hideshima等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2005),102(24),8567-8572)。HDAC6对α-微管蛋白乙酰化通过的调节可能涉及转移发生，其中细胞移动性起重要作用(Sakamoto等人,J.Biomed.Biotechnol.(2011),2011,875824)。
在过去的十年中，已合成和研究几种选择性HDAC6抑制剂。其中一些仍处于积极的临床前开发中，其中两个，即瑞科诺司他(Ricolinostat)和西他诺司他(Citarinostat)，目前正在临床研究中。
大多数选择性HDAC6抑制剂属于羟肟酸酯(hydroxamate)系类。羟肟酸酯基在酶活性位具有结合Zn++离子的重要功能。然而，一些程度的毒性和遗传毒性与该部分(moiety)有关，可能是因为其非特异性金属结合能力以及其释放羟胺的倾向(Kozikowski,ChemMedChem.2016年1月；11(1):15-21)。
因此，新类别的选择性HDAC6抑制剂的发现可用于治疗上述所有障碍和疾病，尤其是当该治疗为长期时。
发明内容
一些国际专利申请(WO2020158762、WO2019027054、WO2017018803、WO2017065473和WO2017023133)已公开2-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑作为固有的HDAC6选择性锌结合基(ZBG)。令人意外地，对于描述于WO2018189340的抑制剂类，以二氟甲基噁二唑部分(moiety)替换羟肟酸部分并不足以实现良好的HDAC6抑制。
WO2020212479公开适合作为HDAC6抑制剂的噁二唑化合物。也公开它们的制备方法和它们在治疗HDAC6相关疾病或障碍中的医药用途。
本发明人等已合成大量化合物以便鉴别正确的五元杂环骨架和取代的正确组合，以保证针对HDAC6的效力以及对其它同功型的选择性和代谢稳定性。
事实上，相对于羟肟酸酯类似物，一些亚类，如1,2,4-***和1,5-二取代的四唑，需要非常精细的探索以便达到所需效力。
本发明公开一种带有五元杂环骨架的代谢上稳定、有效力且选择性的非羟肟酸酯系HDAC6抑制剂的新颖噁二唑系类。
[定义]
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语、符号及其它科学术语均意图具有本公开所属领域中具有通常知识者通常理解的含义。在一些情况下，为了明确和/或为了便于参考而在本文中定义具有通常理解的含义的术语；因此，本文这种定义的包括内容不应被解释为表示与本领域中一般被理解的内容上有实质差异。
术语“卤素”在本文中是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“C1-C4烷基”在本文中是指含有1至4个碳原子的支链或直链烃。C1-C4烷基的示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基；优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基。
术语“芳基”在本文中是指单-和多-碳环型芳香族环系(i)，其中在多碳环型系中的个别碳环型环可稠合或彼此通过单键相连。适合的芳基包括但不限于苯基、萘基和联苯基。
术语“芳氧基”在本文中是指O-芳基，其中“芳基”如上定义。
术语“烷氧基”在本文中是指O-烷基，其中“烷基”如上定义。
术语“硫代烷氧基”在本文中是指S-烷基，其中“烷基”如上定义。优选的硫代烷氧基为硫代乙氧基(-SEt)或硫代甲氧基(-SMe)，且甚至更优选其为硫代甲氧基。在一不同的具体实施方案中，硫代烷氧基是指烷基，其中该烷基链的非末端烃单元的一者被硫原子替换。术语“卤化”在本文中是指卤素取代，换言之，上述烷基、烷氧基、硫代烷氧基的任一者可完全地或部分地以卤素原子取代。优选地，卤素原子为F或Cl，更优选其为F。一优选的特别的卤化取代基为三氟甲基(-CF3)。
术语“环烷基”在本文中是指饱和或不饱和烃环，优选为具有4至10个碳原子。环烷基的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“芳基烷基”在本文中是指如本文定义的芳基基团，连接于如本文定义的烷基基团。芳基烷基的示例为苄基。
术语“杂环”在本文中是指4-、5-、6-、7-或8-元单环型环，其为饱和或不饱和且由碳原子和一或多个杂原子组成，该杂原子选自N、O和S，且其中氮和硫杂原子可任选被氧化以及氮杂原子可任选被季铵化(quaternized)。杂环可连接于任何杂原子或碳原子上，条件为该连接导致产生稳定的结构。该术语也包括任何双环系，其中上述杂环的任一者稠合至芳基或另一杂环。当杂环为芳香族杂环，其可被定义为“杂芳香族环”。
术语“不饱和环”在本文中是指部分或完全不饱和环。例如，不饱和C6单环型环是指环己烯、环己二烯和苯。
术语“取代”在本文中是指用定义(或未定义)的取代基的单-或多-取代，其条件为该单或多取代是化学上可允许的。
术语“生理学上可接受的赋形剂”在本文中是指其本身无任何药理作用且当被施用至哺乳动物(优选为人类)时，不产生不良反应的物质。生理上可接受的赋形剂在本领域中是广为人知的，且被公开于例如2009年第六版的Handbook of PharmaceuticalExcipients中，通过引用并入本文。
术语“其药学上可接受的盐或衍生物”在本文中是指具有盐化或衍生的化合物的生物效应和性质且当施用至哺乳动物(优选为人类)时，不产生不良反应的那些盐或衍生物。药学上可接受的盐可为无机或有机盐；药学上可接受的盐的示例包括但不限于：碳酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、三氟乙酸盐、2-萘磺酸盐和对甲苯磺酸盐。关于药学上可接受的盐的进一步信息可见于Handbook ofpharmaceutical salts,P.Stahl,C.Wermuth,WILEY-VCH,127-133,2008，通过引用并入本文。药学上可接受的衍生物包括酯、醚和N-氧化物。
术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”应被理解为开放式用语(意指“包括但不限于”)且应被视为术语如“基本上由…组成”、“基本上由…构成”、“由…组成”、或“由…构成”的支持。
术语“基本上由…组成”、“基本上由…构成”应被理解为半封闭式用语，意指不包括影响本发明的新颖特征的其它成分(因此可包括任选的赋形剂)。
术语“由…组成”、“由…构成”应被理解为封闭式用语。
术语“异构体”是指立体异构体(或空间异构体)，即，非对映异构体和对映异构体。
术语“前药”是指药理学上无活性的衍生物，其可在活体内历经代谢转化而获得本发明的通式所包括的活性化合物。本领域中已知许多不同的前药(Prodrug approach:aneffective solution to overcome side-effects,Patil S.J.,Shirote P.J.,International Journal of Medical and Pharmaceutical Sciences,2011,1-13；Carbamate Prodrug Concept for Hydroxamate HDAC Inhibitors,Jung,Manfred等人,ChemMedChem,2011,1193-1198)。
具体实施方式
本案发明人已进行实验发现，以有2-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑的存在以及五元杂环中心核作为特征的这类新颖化合物展现对HDAC6酶的高且选择性的抑制活性，该五元杂环中心核包括1,2,3-***、1,2,4-***、2,5-二取代的四唑、1,5-二取代的四唑、咪唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噻二唑、1,4-二取代的吡唑、异噁唑。该五元杂环中心核排除1,3-二取代的吡唑，且关于在碳原子上具有芳基-CHF2-噁二唑取代基且在氮原子上具有-LR2取代基的1,2,3-***(指式I，B＝C且M＝N)，需要非常精细的探索以便获得良好的效力。
关于此点，仅在R2取代基中具有H-供体基团的化合物显示低于700nM的HDAC6IC50。
于上述骨架中，1,2,3-***和2,5-二取代的四唑显示出良好的效力，不论式(I)的X、X’、Y和Y’的性质为何；然而，1,2,4-***和1,5-二取代的四唑达成高抑制的条件为式(I)的马库什(Markush)结构限缩如下：
·对于1,2,4-***骨架，Y和Y’必须为CH，X和X’必须独立为CF或CH，Z必须为-S-，且R1必须为-CH3；
·对于1,5-二取代的四唑骨架，Y和Y’必须为CH，X和X’可独立为CH或N，但不为CF。
本发明的化合物显示极低的细胞毒性，这使得它们适合长期使用。
根据第一方面，本发明涉及式(I)化合物以及其药学上可接受的盐、异构体和前药，
Figure BDA0004090364070000061
其中：
X和X’独立地选自CH、N、CF或CCl；
Y和Y’独立地选自CH、N或CF；
A＝C、N、O、S；
B＝C、N；
D＝C、N、O；
E＝C、N、O；
M＝C、N；
Z＝-CD2-、-CF2-、-CHR3-、-NH-、-S-；
R3＝H、C1-C4烷基或可选自下列子结构：
Figure BDA0004090364070000071
L＝不存在、C1-C4烷基、-CHPh-、-CH2NHCH2-、或可选自下列子结构：
Figure BDA0004090364070000072
R4＝H、C1-C4烷基；
R1＝不存在、-H、C1-C4烷基、-LR2。当R1＝-LR2时，在M上的取代不存在；
R2选自：
Figure BDA0004090364070000081
/>
Figure BDA0004090364070000091
/>
Figure BDA0004090364070000101
/>
Figure BDA0004090364070000111
/>
Figure BDA0004090364070000121
R5和R6独立选自：-H、-D、-OH、-O-C1-C4烷基、C1-C4烷基、-卤素、-CF3、-NR’R”、-NHR7、-COOH、-COR8、-NO2、-CN、-Ph、-SO2NMe2、-CH2NH2，或者可选自下列子结构：
Figure BDA0004090364070000122
/>
Figure BDA0004090364070000131
R7＝-CH2Ph或可选自下列子结构：
Figure BDA0004090364070000132
/>
Figure BDA0004090364070000141
R8＝-NR’R”、C1-C4烷基或可选自下列子结构：
Figure BDA0004090364070000142
其中R’和R”独立为-H或C1-C4烷基；
其条件为：
-当A、D和E＝N，B和M＝C时(即，当中心杂环为1,2,4-***时)，则Y和Y’＝CH；X和X’独立地选自CH或CF；Z＝-S-；R1＝Me；
-当A＝C且B、D、E和M＝N时(即，当中心杂环为1,5-二取代的四唑时)，则Y和Y’＝CH；X和X’独立地选自CH或N；R1＝-LR2。
优选地，当A、D和E＝N，B和M＝C时以及当A＝C且B、D、E和M＝N时(即，当中心杂环为1,2,4-***或1,5-二取代的四唑时)，则R2选自下列子结构：
Figure BDA0004090364070000151
其中：
R5＝-NH2或选自下列子结构：
Figure BDA0004090364070000152
下列的式(I)化合物为优选：
-6-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯并[d]噻唑-2-胺(化合物1)；
-N-(5-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-羟基苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物2)；
-5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯并[d]噻唑-2-胺(化合物3)；
-6-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)异吲哚啉-1-酮(化合物4)；
-5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物5)；
-N-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物6)；
-5-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)苯并[d]噁唑-2-胺(化合物7)；
-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(化合物8)；
-2-(6-((4-(2-氯-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物9)；
-N-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺(化合物10)；
-5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(化合物11)；
-5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-2-胺(化合物12)；
-5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(化合物13)；
-6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯并[d]噻唑-2-胺(化合物14)；
-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物15)；
-N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物16)；
-5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(化合物17)；
-6-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)-N-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(化合物18)；
-5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(化合物19)；
-N-(4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺(化合物20)；
-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物21)；
-N-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺(化合物22)；
-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(化合物23)；
-N-(4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺(化合物24)；
-N-(5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-2-羟基苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物25)；
-5'-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(化合物26)；
-7'-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-1',4'-二氢-3'H-螺[环戊烷-1,2'-喹喔啉]-3'-酮(化合物27)；
-5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-2-酮(化合物28)；
-3-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(化合物29)；
-6-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(化合物30)；
-3-(5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-2-羟基苯基)-1,1-二甲基脲(化合物31)；
-(R)-5-(1-(1-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物32)；
-(4-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)甲胺(化合物33)；
-6-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)-N-甲基喹啉-2-胺(化合物34)；
-2-氨基-4-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯酚(化合物35)；
-7'-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)-1',4'-二氢-3'H-螺[哌啶-4,2'-喹喔啉]-3'-酮(化合物36)；
-N-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)乙酰胺(化合物37)；
-5-(3-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)噻唑-2-胺(化合物38)；
-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物39)；
-6-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2H-四唑-5-基)异吲哚啉-1-酮(化合物40)；
-6'-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)-1',4'-二氢-3'H-螺[哌啶-4,2'-喹喔啉]-3'-酮(化合物41)；
-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物42)；
-(4-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)甲胺(化合物43)；
-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)甲胺(化合物44)；
-5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-2H-四唑-5-基)吡啶-2-胺(化合物45)；
-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(化合物46)；
-N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物47)；
-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物48)；
-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-2-酮(化合物49)；
-3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(化合物50)；
-N-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(化合物51)；
-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物52)；
-2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑(化合物53)；
-3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(化合物54)；
-6-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)异吲哚啉-1-酮(化合物55)；
-4-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯酚(化合物56)；
-6-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-2H-四唑-5-基)异吲哚啉-1-酮(化合物57)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物58)；
-5-(1-(1-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物59)；
-6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-N-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(化合物60)；
-5'-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(化合物61)；
-N-(3-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基)-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙基)甲磺酰胺(化合物62)；
-N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(化合物63)；
-5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)吡啶-2-胺(化合物64)；
-5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基吡啶-3-胺(化合物65)；
-N-(3-(1-(1-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物66)；
-2-(3,5-二氟-4-((4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物67)；
-N-(5-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酰胺(化合物68)；
-(3-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)(吗啉基)甲酮(化合物69)；
-N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)乙酰胺(化合物70)；
-N-(3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物71)；
-2-氨基-5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(化合物72)；
-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-3-胺(化合物73)；
-2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑(化合物74)；
-3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(化合物75)；
-2-氨基-5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)烟酰胺(化合物76)；
-5-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶-2-胺(化合物77)；
-N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物78)；
-5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-2-胺(化合物79)；
-3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(化合物80)；
-3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物81)；
-2-(4-((5-(5-溴吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物82)；
-7-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物83)；
-7-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)喹唑啉-4-胺(化合物84)；
-2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(噻吩-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑(化合物85)；
-N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(化合物86)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物87)；
-N-(5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酰胺(化合物88)；
-3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟苄基)-2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(化合物89)；
-5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)吡啶-3-胺(化合物90)；
-3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-N-乙基苯甲酰胺(化合物91)；
-1-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-3,3-二甲基氮杂环丁烷-2-酮(化合物92)；
-(3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)(吗啉基)甲酮(化合物93)；
-2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基)-2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)乙-1-醇(化合物94)；
-N-(5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-2H-四唑-5-基)-2-羟基苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物95)；
-3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-N-(呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺(化合物96)；
-6-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟苄基)-2H-四唑-5-基)异吲哚啉-1-酮(化合物97)；
-N-(3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物98)；
-5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-N-乙基吡啶-2-胺(化合物99)；
-(4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)甲胺(化合物100)；
-(5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-基)甲胺(化合物101)；
-N-(5-(5-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酰胺(化合物102)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物103)；
-N-(3-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物104)；
-2-(3,5-二氟-4-((4-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物105)；
-(R)-5-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物106)；
-6-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)异吲哚啉-1-酮(化合物107)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物108)；
-6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)异吲哚啉-1-酮(化合物109)；
-7'-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-1',4'-二氢-3'H-螺[环戊烷-1,2'-喹喔啉]-3'-酮(化合物110)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物111)；
-(3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)(吗啉基)甲酮(化合物112)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(喹啉-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物113)；
-3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-N-乙基苯胺(化合物114)；
-2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑(化合物115)；
-4-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(化合物116)；
-5-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物117)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(异喹啉-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物118)；
-N-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物119)；
-(3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)(吗啉基)甲酮(化合物120)；
-4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯胺(化合物121)；
-2-(3,5-二氟-4-((4-(噻吩-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物122)；
-6'-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(化合物123)；
-5-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物124)；
-5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物125)；
-N-(5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酰胺(化合物126)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(异喹啉-7-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物127)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(3,4-二甲氧基苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物128)；
-3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯胺(化合物129)；
-4-(5-(3-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)噻唑-2-基)吗啉(化合物130)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物131)；
-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯并[d]噻唑-2-胺(化合物132)；
-N-(5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酰胺(化合物133)；
-5-(1-(2-氯-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物134)；
-5-(5-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-胺(化合物135)；
-2-(4-((4-(2-氯-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物136)；
-(3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)(吗啉基)甲酮(化合物137)；
-5-((4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苄基)氨基)-2-甲氧基烟酰胺(化合物138)；
-N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)乙酰胺(化合物139)；
-1-(3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)乙-1-酮(化合物140)；
-5-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡啶-2-胺(化合物141)；
-6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-N-甲基喹啉-2-胺(化合物142)；
-(R)-5-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丁基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物143)；
-2-氨基-N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)乙酰胺(化合物144)；
-N-(3-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物145)；
-N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(化合物146)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(1-(吡啶-2-基)环丙基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物147)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物148)；
-N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(化合物149)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(2-硝基苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物150)；
-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-2-胺(化合物151)；
-5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯并[d]噁唑-2-胺(化合物152)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(异喹啉-5-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物153)；
-5-((4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苄基)氨基)-2-甲氧基烟酰胺(化合物154)；
-(5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-基)甲胺(化合物155)；
-N-(3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)苯甲酰胺(化合物156)；
-7'-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-1',4'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,2'-喹喔啉]-3'-酮(化合物157)；
-5-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物158)；
-(R)-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物159)；
-2-氨基-4-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-2H-四唑-5-基)苯基吗啉-4-甲酸酯(化合物160)；
-6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(化合物161)；
-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-1,3-二甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚胺(化合物162)；
-3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-4-氟-N,N-二甲基苯磺酰胺(化合物163)；
-4-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-N1-甲基苯-1,2-二胺(化合物164)；
-N-(3-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物165)；
-6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(化合物166)；
-5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)异吲哚啉-1-酮(化合物167)；
-5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物168)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(4-((4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)-3,5-二氟苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物169)；
-1-(5-(5-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲(化合物170)；
-(S)-5-(1-(1-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物171)；
-(2-((3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物172)；
-7-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物173)；
-4-(6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吗啉(化合物174)；
-1-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)硫脲(化合物175)；
-N-(5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-2-(甲基氨基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物176)；
-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-甲酸叔丁酯(化合物177)；
-6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物178)；
-N-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苄基)-N-甲基-1-(吡啶-4-基)甲胺(化合物179)；
-3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-N-乙基苯胺(化合物180)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(2-氟苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物181)；
-(S)-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物182)；
-N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(化合物183)；
-N-(3-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物184)；
-5-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物185)；
-5-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物186)；
-2-(二氟甲基)-5-(2-((5-(噻吩-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑(化合物187)；
-2-(4-((5-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物188)；
-N-(3-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物189)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物190)；
-(4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)甲胺(化合物191)；
-3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯胺(化合物192)；
-5-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丁基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物193)；
-5-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物194)；
-6'-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-1',4'-二氢-3'H-螺[环戊烷-1,2'-喹喔啉]-3'-酮(化合物195)；
-4-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-2H-四唑-5-基)-2-(吗啉-4-甲酰胺基)苯基吗啉-4-甲酸酯(化合物196)；
-3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-咪唑-4-基)苯胺(化合物197)；
-5-(1-((6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物198)；
-N-(5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)吗啉-4-甲酰胺(化合物199)；
-5-(3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)噻唑-2-胺(化合物200)；
-N-(4-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-2H-四唑-5-基)苄基)-N-甲基-1-(吡啶-4-基)甲胺(化合物201)；
-5-(5-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)异噁唑-3-基)吡啶-2-胺(化合物202)；
-6-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(化合物203)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(4-甲氧基苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物204)；
-N-(3-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丁基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物205)；
-N-(4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苄基)-2,2-二氟-N-甲基乙酰胺(化合物206)；
-2-(4-((5-(苯并[b]噻吩-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物207)；
-4-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(化合物208)；
-6'-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-1',4'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,2'-喹喔啉]-3'-酮(化合物209)；
-5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物210)；
-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(化合物211)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物212)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物213)；
-2-(3,5-二氟-4-((4-(4-((3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物214)；
-N-(4-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苄基)-N-甲基-1-(吡啶-4-基)甲胺(化合物215)；
-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(化合物216)；
-2-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-1,1,3,3-四甲基胍(化合物217)；
-5-(5-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-胺(化合物218)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(2-(吡啶-4-基)丙-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物219)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(呋喃-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物220)；
-5-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-苯基乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物221)；
-2-(4-((4-(1H-吲唑-6-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物222)；
-3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-咪唑-4-基)苯甲酰胺(化合物223)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物224)；
-5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(化合物225)；
-3-(5-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺(化合物226)；
-N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-吡唑-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物227)；
-N-(3-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物228)；
-7-(2-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)乙基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物229)；
-(4-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)(吗啉基)甲酮(化合物230)；
-5-(1-(2-(4-氯苯基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物231)；
-4-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(化合物232)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物233)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((4-苯基-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物234)；
-5-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)戊基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物235)；
-5-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-苯氧基乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物236)；
-8-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-4-甲基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure BDA0004090364070000281
-2-酮(化合物237)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物238)；
-N-(环丙基甲基)-1-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺(化合物239)；
-3-(3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(化合物240)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物241)；
-5-(1-(2-环丁基-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物242)；
-5-(5-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-胺(化合物243)；
-N-(3-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)戊基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物244)；
-6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-3,3-二甲基异吲哚啉-1-酮(化合物245)；
-2-(4-((5-([1,1'-联苯]-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物246)；
-5-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡啶-2-胺(化合物247)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物248)；
-5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-N,N-二甲基苯并[d]噁唑-2-胺(化合物249)；
-(S)-5-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丁基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物250)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(吡啶-2-基甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物251)；
-5-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(化合物252)
-4-(5-(3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)噻唑-2-基)吗啉(化合物253)；
-N-(4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苄基)-N-甲基-1-(吡啶-4-基)甲胺(化合物254)；
-(S)-5-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物255)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(1-苯基环丙基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物256)；
-1-(4-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(化合物257)；
-N-(5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-2-(苯硫基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物258)；
-N-(4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苄基)-2,2-二氟-N-甲基乙酰胺(化合物259)；
-3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯甲酸(化合物260)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(噻吩-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物261)；
-3-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酰胺(化合物262)；
-2-(4-((5-(2,4-二氯苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物263)；
-N-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物264)；
-5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-甲酸叔丁酯对映异构体A(化合物265)；
-5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-甲酸叔丁酯对映异构体B(化合物266)；
-N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-咪唑-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物267)；
-7'-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-3'-氧代-3',4'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹喔啉]-1-甲酸叔丁酯(化合物268)；
-N-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺(化合物269)；
-N-(4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺(化合物270)；
-7'-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-1',4'-二氢-3'H-螺[哌啶-4,2'-喹喔啉]-3'-酮(化合物271)；
-2-(3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(化合物272)；
-5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-2-酮对映异构体A(化合物273)；
-5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-2-酮对映异构体B(化合物274)；
-3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯甲酸(化合物275)；
-2-(二氟甲基)-5-(6-((5-(3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑(化合物276)；
-6'-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-1',4'-二氢-3'H-螺[哌啶-4,2'-喹喔啉]-3'-酮(化合物277)；
-6-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)喹唑啉-2-胺(化合物278)；
-6'-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-3'-氧代-3',4'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹喔啉]-1-甲酸叔丁酯(化合物279)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物280)；
-4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-N,N-二甲基苯胺(化合物281)；
-N-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苄基)-N-甲基-1-(吡啶-4-基)甲胺(化合物282)；
-1-((1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)-1-乙基-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)脲(化合物283)；
-5-(5-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苯基)硫基)-4-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-胺(化合物284)；
-5-(5-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)硫基)-4-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-胺(化合物285)；
-5-((4-(4-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-1-基)苄基)氨基)-2-甲氧基烟酰胺(化合物286)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(嘧啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物287)；
-2-(4-((5-(苯并[b]噻吩-3-基)-1H-四唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物288)；
-2-(4-((5-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1H-四唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物289)；
-5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-1H-四唑-5-基)吡啶-2-胺(化合物290)；
-5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-1H-四唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(化合物291)；
-6-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)异吲哚啉-1-酮(化合物292)；
-N-(3-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基)-3-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)丙基)甲磺酰胺(化合物293)；
-6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-咪唑-4-基)异吲哚啉-1-酮(化合物294)；
-N-(3-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基)-3-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)丙基)-2,2-二氟乙酰胺(化合物295)；
-4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯胺(化合物296)；
-3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯胺(化合物297)；
-6-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-1H-四唑-5-基)异吲哚啉-1-酮(化合物298)；
-2-(二氟甲基)-5-(2-((5-(噻吩-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑(化合物299)；
-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-咪唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-胺(化合物300)；
-5-(1-(1-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物301)。
下列式(I)化合物也为优选：
-N-[2-[4-(6-氨基吡啶-3-基)***-1-基]-2-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]乙基]甲磺酰胺化合物302
-5-[1-[1-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]-4-哌啶-1-基丁基]***-4-基]吡啶-2-胺化合物303
-5-[1-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟吡啶-2-基]甲基]***-4-基]吡啶-2-胺化合物304
-3-[1-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]咪唑-4-基]苯甲酰胺化合物305
-6-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]咪唑-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物306
-6-[1-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]咪唑-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物307
-5-[1-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]咪唑-4-基]-1,3-苯并噁唑-2-胺化合物308
-5-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]咪唑-4-基]-1,3-苯并噁唑-2-胺化合物309
-N-[(3S)-3-[4-(6-氨基吡啶-3-基)***-1-基]-3-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]丙基]甲磺酰胺化合物310
-N-[(3R)-3-[4-(6-氨基吡啶-3-基)***-1-基]-3-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]丙基]甲磺酰胺化合物311
-5-[1-[(1R)-1-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]-2-吡咯烷-1-基乙基]***-4-基]吡啶-2-胺化合物312
-5-[1-[(1S)-1-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]-2-吡咯烷-1-基乙基]***-4-基]吡啶-2-胺化合物313
-(2R)-2-[4-(6-氨基吡啶-3-基)***-1-基]-2-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]乙醇化合物314
-4-[4-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]***-1-基]苯胺化合物315
-N-[4-[4-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]***-1-基]苯基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺化合物316
-7-[1-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]***-4-基]喹唑啉-4-胺化合物317
-6-[1-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]吡唑-4-基]-2,3-二氢异吲哚-1-酮化合物318
-6-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]吡唑-4-基]-2,3-二氢异吲哚-1-酮化合物319
-5-[1-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]吡唑-4-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物320
-5-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]吡唑-4-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物321
-5-[1-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]咪唑-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物322
-5-[1-[1-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]-3-吡咯烷-1-基丙基]***-4-基]吡啶-2-胺化合物323
-5-[1-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]***-4-基]-3,3-二甲基-1H-吲哚-2-酮化合物324
-5-[1-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]***-4-基]-1,3-二氢吲哚-2-酮化合物325
-6-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]吡唑-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物326
-6-[1-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]吡唑-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物327
-5-[1-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]咪唑-4-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物328
-5-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]咪唑-4-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物329
-4-[5-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]-1,3-噁唑-2-基]苯胺化合物330
-5-[1-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]吡唑-4-基]-1H-苯并咪唑-2-胺化合物331
-5-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]吡唑-4-基]-1H-苯并咪唑-2-胺化合物332
-3-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]吡唑-4-基]苯甲酰胺化合物333
-3-[1-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]吡唑-4-基]苯甲酰胺化合物334
-4-[4-(6-氨基吡啶-3-基)***-1-基]-4-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]丁-1-醇化合物335
-N-[3-[1-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟吡啶-2-基]甲基]***-4-基]苯基]吗啉-4-甲酰胺化合物336
-N-[3-[1-[[2-氯-4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]***-4-基]苯基]吗啉-4-甲酰胺化合物337
-N-[3-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氟苯基]甲基]***-4-基]苯基]吗啉-4-甲酰胺化合物338
-6-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]***-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物339
-6-[1-[[2-氯-4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]***-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物340
-6-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氟苯基]甲基]***-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物341
-6-[1-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟吡啶-2-基]甲基]***-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物342
-6-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]***-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物343
-5-[1-[[2-氯-4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]***-4-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物344
-5-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氟苯基]甲基]***-4-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物345
-5-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]***-4-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物346
-6-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]***-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物347
-5-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]四唑-5-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物348
-5-[1-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟吡啶-2-基]甲基]***-4-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物349
-5-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]***-4-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物350
-6-[1-[二氘-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]***-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物351
-N-[3-[1-[二氘-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]***-4-基]苯基]吗啉-4-甲酰胺化合物352
-2-(二氟甲基)-5-[5-氟-6-[[5-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯基]四唑-2-基]甲基]吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑化合物353
-2-(二氟甲基)-5-[3-氟-4-[[5-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯基]四唑-2-基]甲基]苯基]-1,3,4-噁二唑化合物354
-2-(二氟甲基)-5-[2,3-二氟-4-[[5-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯基]四唑-2-基]甲基]苯基]-1,3,4-噁二唑化合物355
-5-[1-[二氘-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]***-4-基]吡啶-2-胺化合物356
-N-[4-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]咪唑-4-基]苯基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺化合物357
-N-[4-[1-[[2-氯-4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]咪唑-4-基]苯基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺化合物358
-N-[4-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氟苯基]甲基]咪唑-4-基]苯基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺化合物359
-N-[4-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]咪唑-4-基]苯基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺化合物360
-N-[4-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]咪唑-4-基]苯基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺化合物361
-5-[1-[二氘-[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]***-4-基]吡啶-2-胺化合物362
-N-[3-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]***-4-基]苯基]吗啉-4-甲酰胺化合物363
-2-(二氟甲基)-5-[2-氟-4-[[5-[3-(4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯基]四唑-2-基]甲基]苯基]-1,3,4-噁二唑化合物364
-2-[3-氯-4-[[5-[3-(4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯基]四唑-2-基]甲基]苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑化合物365
-6-[5-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]-1,2-噁唑-3-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物366
-2-(二氟甲基)-5-[2,5-二氟-4-[[5-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯基]四唑-2-基]甲基]苯基]-1,3,4-噁二唑化合物367
-N-[4-[1-[二氘-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]咪唑-4-基]苯基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺化合物368
-N-[3-[1-[二氘-[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]***-4-基]苯基]吗啉-4-甲酰胺化合物369
-5-[2-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟吡啶-2-基]甲基]四唑-5-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物370
-5-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物371
-5-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物372
-5-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]四唑-5-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物373
-5-[2-[[2-氯-4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]四唑-5-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物374
-4-[5-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基]苯胺化合物375
-6-[1-[二氘-[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]***-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物376
-6-[4-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]***-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物377
-5-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]***-4-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物378
-N-[4-[5-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺化合物379
-5-[1-[二氘-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]***-4-基]吡啶-2-胺化合物381
-6-[1-[二氘-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]***-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物382
-N-(4-(5-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟苄基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺化合物383
-6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺化合物384
-5-[1-[二氘-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氟苯基]甲基]***-4-基]吡啶-2-胺化合物385
-6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺化合物386
-7-[1-({4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基}甲基)-1H-1,2,3-***-4-基]喹唑啉-4-胺化合物387
-6-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-2H-四唑-5-基)-N-甲基喹啉-2-胺化合物388
-6-[1-({4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氟苯基}甲基)-1H-1,2,3-***-4-基]-N-甲基喹唑啉-2-胺化合物389
-6-[1-({4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基}甲基)-1H-1,2,3-***-4-基]-N-甲基喹唑啉-2-胺化合物390
-6-[1-({4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基}甲基)-1H-1,2,3-***-4-基]-N-甲基喹唑啉-2-胺化合物391
-6-[1-({4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,6-二氟苯基}甲基)-1H-1,2,3-***-4-基]-N-甲基喹唑啉-2-胺化合物392
-6-[1-({4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基}甲基)-1H-1,2,3-***-4-基]-N-甲基喹唑啉-2-胺化合物393
-6-[1-({4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基}甲基)-1H-1,2,3-***-4-基]-N-乙基喹唑啉-2-胺化合物394
-6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-N-乙基喹唑啉-2-胺化合物395
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]异喹啉-1-胺化合物396
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]四唑-5-基]异喹啉-1-胺化合物397
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]喹啉-3-胺化合物398
-6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-N,N-二甲基喹啉-2-胺化合物399
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]四唑-5-基]喹啉-3-胺化合物400
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]四唑-5-基]-N-甲基喹啉-2-胺化合物401
-6-[1-({4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基}甲基)-1H-1,2,3-***-4-基]-N,N-二甲基喹唑啉-2-胺化合物402
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]四唑-5-基]-N-甲基喹啉-2-胺化合物403
-6-(1-(2-氯-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)异喹啉-3-胺化合物404
-6-[1-({4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基}甲基)-1H-1,2,3-***-4-基]异喹啉-3-胺化合物405
-6-[1-({4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基}甲基)-1H-1,2,3-***-4-基]异喹啉-3-胺化合物406
-6-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3-二氟苄基)-2H-四唑-5-基)-N-甲基喹啉-2-胺化合物407
-4-(5-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟苄基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺化合物408
-6-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,5-二氟苄基)-2H-四唑-5-基)-N-乙基喹啉-2-胺化合物409
-6-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟苄基)-2H-四唑-5-基)-N-乙基喹啉-2-胺化合物410
-5-(4-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-1-基)吡啶-2-胺化合物413
-5-[4-({4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基}甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-胺化合物414
-6-[1-({4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基}甲基)-1H-1,2,3-***-4-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺化合物415
-6-[1-({4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基}甲基)-1H-1,2,3-***-4-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺化合物416
-6-[1-({4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基}甲基)-1H-1,2,3-***-4-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺化合物417
-7-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)喹唑啉-4-胺化合物418
-4-(5-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺化合物419
-N-(4-(5-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺化合物420
-6-(2-(2-氯-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)异喹啉-1-胺化合物422
-6-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,5-二氟苄基)-2H-四唑-5-基)喹唑啉-2-胺化合物423
-6-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2H-四唑-5-基)喹唑啉-2-胺化合物424
-6-(2-(2-氯-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)喹唑啉-2-胺化合物425
-2-(3-氯-4-((5-(异喹啉-6-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑化合物426
-2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((5-(异喹啉-6-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑化合物427
-2-(2,5-二氟-4-((5-(异喹啉-6-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑化合物428
-6-(2-(2-氯-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)喹啉-3-胺化合物429
-2-(3-氯-4-((5-(异喹啉-1-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑化合物430
-2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((5-(异喹啉-1-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑化合物431
-2-(2,5-二氟-4-((5-(异喹啉-1-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑化合物432
-7-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)喹唑啉-4-胺化合物433
-7-(1-(2-氯-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)喹唑啉-4-胺化合物434
-2-(二氟甲基)-5-[3-氟-4-[[5-(1-吡嗪-2-基环丙基)四唑-2-基]甲基]苯基]-1,3,4-噁二唑化合物435
-2-(二氟甲基)-5-[2-氟-4-[[5-(1-吡嗪-2-基环丙基)四唑-2-基]甲基]苯基]-1,3,4-噁二唑化合物436
-2-(二氟甲基)-5-[2,3-二氟-4-[[5-(1-吡嗪-2-基环丙基)四唑-2-基]甲基]苯基]-1,3,4-噁二唑化合物437
-2-(二氟甲基)-5-[2,5-二氟-4-[[5-(1-吡嗪-2-基环丙基)四唑-2-基]甲基]苯基]-1,3,4-噁二唑化合物438
-2-(二氟甲基)-5-[3,5-二氟-4-[[5-(1-吡嗪-2-基环丙基)四唑-2-基]甲基]苯基]-1,3,4-噁二唑化合物439
-2-[3-氯-4-[[5-(1-吡嗪-2-基环丙基)四唑-2-基]甲基]苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑化合物440
-6-[2-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]四唑-5-基]丙-2-基]吡啶-3-胺化合物441
-6-[2-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]四唑-5-基]丙-2-基]吡啶-3-胺化合物442
-6-[2-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]丙-2-基]吡啶-3-胺化合物443
-6-[2-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]丙-2-基]吡啶-3-胺化合物444
-6-[2-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,6-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]丙-2-基]吡啶-3-胺化合物445
-6-[2-[2-[[2-氯-4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]四唑-5-基]丙-2-基]吡啶-3-胺化合物446
-2-[2-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]四唑-5-基]丙-2-基]吡啶-4-胺化合物447
-2-[2-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]四唑-5-基]丙-2-基]吡啶-4-胺化合物448
-2-[2-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]丙-2-基]吡啶-4-胺化合物449
-2-[2-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]丙-2-基]吡啶-4-胺化合物450
-2-[2-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,6-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]丙-2-基]吡啶-4-胺化合物451
-2-[2-[2-[[2-氯-4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]四唑-5-基]丙-2-基]吡啶-4-胺化合物452
-2-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]四唑-5-基]嘧啶-5-胺化合物453
-2-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]四唑-5-基]嘧啶-5-胺化合物454
-2-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]嘧啶-5-胺化合物455
-2-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]嘧啶-5-胺化合物456
-2-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,6-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]嘧啶-5-胺化合物457
-2-[2-[[2-氯-4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]四唑-5-基]嘧啶-5-胺化合物458
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]异喹啉-1-胺化合物459
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,6-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]异喹啉-1-胺化合物460
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,6-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]喹啉-3-胺化合物461
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]喹啉-3-胺化合物462
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]四唑-5-基]喹唑啉-2-胺化合物463
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]喹唑啉-2-胺化合物464
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,6-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]喹唑啉-2-胺化合物465
-2-(二氟甲基)-5-[2-氟-4-[(5-异喹啉-6-基四唑-2-基)甲基]苯基]-1,3,4-噁二唑化合物466
-2-[2,3-二氟-4-[(5-异喹啉-6-基四唑-2-基)甲基]苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑化合物467
-2-[3,5-二氟-4-[(5-异喹啉-6-基四唑-2-基)甲基]苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑化合物468
-2-(二氟甲基)-5-[2-氟-4-[(5-异喹啉-1-基四唑-2-基)甲基]苯基]-1,3,4-噁二唑化合物469
-2-[2,3-二氟-4-[(5-异喹啉-1-基四唑-2-基)甲基]苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑化合物470
-2-[3,5-二氟-4-[(5-异喹啉-1-基四唑-2-基)甲基]苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑化合物471
-6-[2-[[2-氯-4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]四唑-5-基]-N-甲基喹啉-2-胺化合物472
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]四唑-5-基]-N-乙基喹啉-2-胺化合物473
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]-N-乙基喹啉-2-胺化合物474
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,6-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]-N-乙基喹啉-2-胺化合物475
-6-[2-[[2-氯-4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]四唑-5-基]-N-乙基喹啉-2-胺化合物476
-6-[1-[(1R)-1-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]乙基]***-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物477
-6-[1-[(1R)-1-[2-氯-4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]乙基]***-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物478
-6-[1-[(1R)-1-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]乙基]***-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物479
-6-[1-[(1R)-1-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氟苯基]乙基]***-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物480
-6-[1-[(1R)-1-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]乙基]***-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物481
-6-[1-[(1R)-1-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,6-二氟苯基]乙基]***-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物482
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]-N-甲基喹唑啉-2-胺化合物483
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]四唑-5-基]-N-甲基喹唑啉-2-胺化合物484
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]四唑-5-基]-N-甲基喹唑啉-2-胺化合物485
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]-N,N-二甲基喹唑啉-2-胺化合物486
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]四唑-5-基]-N,N-二甲基喹唑啉-2-胺化合物487
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]四唑-5-基]-N,N-二甲基喹唑啉-2-胺化合物488
-6-[1-[[2-氯-4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]***-4-基]-N-甲基喹唑啉-2-胺化合物489
-6-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氟苯基]甲基]***-4-基]-N-乙基喹唑啉-2-胺化合物490
-6-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,6-二氟苯基]甲基]***-4-基]-N-乙基喹唑啉-2-胺化合物491
-6-[1-[[2-氯-4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]***-4-基]-N-乙基喹唑啉-2-胺化合物492
-6-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]***-4-基]-N,N-二甲基喹唑啉-2-胺化合物494
-6-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氟苯基]甲基]***-4-基]-N,N-二甲基喹唑啉-2-胺化合物495
-6-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]***-4-基]-N,N-二甲基喹唑啉-2-胺化合物496
-6-[1-[[2-氯-4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]***-4-基]-N,N-二甲基喹唑啉-2-胺化合物497
-6-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氟苯基]甲基]***-4-基]异喹啉-3-胺化合物498
-6-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,6-二氟苯基]甲基]***-4-基]异喹啉-3-胺化合物499
-6-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]***-4-基]异喹啉-3-胺化合物500
-6-[1-[[2-氯-4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]***-4-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺化合物501
-7-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氟苯基]甲基]***-4-基]喹唑啉-4-胺化合物502
-7-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,6-二氟苯基]甲基]***-4-基]喹唑啉-4-胺化合物503
-6-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,5-二氟苄基)-2H-四唑-5-基)-N-甲基喹啉-2-胺化合物504
-5-[1-[二氘-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]***-4-基]吡啶-2-胺化合物505
-5-[1-[二氘-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]***-4-基]吡啶-2-胺化合物506
-6-[1-[二氘-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]***-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物507
-6-[1-[二氘-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]***-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物508
-6-[1-[二氘-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氟苯基]甲基]***-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物509
-5-[1-[二氘-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]***-4-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物510
-5-[1-[二氘-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]***-4-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物511
-5-[1-[二氘-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]***-4-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物512
-5-[1-[二氘-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氟苯基]甲基]***-4-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物513
-6-[5-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物514
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]四唑-5-基]异喹啉-1-胺化合物515
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]四唑-5-基]喹啉-3-胺化合物516
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]-N-甲基喹啉-2-胺化合物517
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]异喹啉-3-胺化合物518
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]四唑-5-基]异喹啉-3-胺化合物519
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]四唑-5-基]异喹啉-3-胺化合物520
-7-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]喹唑啉-4-胺化合物521
-7-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]四唑-5-基]喹唑啉-4-胺化合物522
-7-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]四唑-5-基]喹唑啉-4-胺化合物523
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]四唑-5-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺化合物524
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺化合物525
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]四唑-5-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺化合物526。
另一类优选化合物包含式(I)化合物以及其药学上可接受的盐、异构体和前药，其中五元杂环核A-B-D-E-M选自1,2,3-***、2,5-二取代的四唑、1,4-二取代的吡唑、咪唑、1,3,4-噻二唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑和异噁唑。优选地，五元杂环核A-B-D-E-M选自1,2,3-***(其中，B＝C且M＝N)、2,5-二取代的四唑、1,4-二取代的吡唑、1,3,4-噻二唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑和异噁唑。更佳地，五元杂环核A-B-D-E-M选自1,2,3-***(其中，B＝C且M＝N)、1,3,4-噻二唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑和异噁唑。另一类优选化合物包含式(I)化合物以及其药学上可接受的盐、异构体和前药，其中X、X’、Y和Y’中的至少一者为CF，或者X和X’中的至少一者为CCl。
另一类优选化合物包含式(I)化合物以及其药学上可接受的盐、异构体和前药，其中Z＝-CD2-、-CF2-、-CHR3-、-NH-、-S-；
其中R3选自下列子结构：
Figure BDA0004090364070000451
更优选地，Z＝-CD2-、-CF2、-CHR3-、-S-，
其中R3选自下列子结构：
Figure BDA0004090364070000452
另一类优选化合物包含式(I)化合物以及其药学上可接受的盐、异构体和前药，其中：
R2选自：
Figure BDA0004090364070000461
/>
Figure BDA0004090364070000471
其中R5和R6的至少一者选自：-OH、-NR’R”、-NHR7、-SO2NMe2、CH2NH2、-COR8，或者选自下列子结构：
Figure BDA0004090364070000481
R7选自下列子结构：
Figure BDA0004090364070000482
R8＝-NR’R”或选自下列子结构：
Figure BDA0004090364070000483
其中R’和R”独立为-H或C1-C4烷基。
在该优选具体实施方案中，R2取代基为极性基团，优选为H-供体基团。
相反地，WO2020/212479公开R2取代基优选为相对无极性的基团。该相对无极性的基团优选为苯基、或者被烷基、烷氧基、硫代烷氧基或其卤化衍生物、或卤素取代的苯基，最优选为以卤素取代的苯基。
在另一具体实施方案中，当B＝N，Z＝CHR3，其中R3为H或C1-C4烷基，L不存在且X、X’、Y、Y’的每一者为CH或者X、X’、Y、Y’的一或二者为N时，则R2不选自未取代的或者被一或多个烷基、烷氧基、硫代烷氧基或其卤化衍生物、或卤素取代的苯基或吡啶基、未取代的噻吩基或呋喃基。
在另一具体实施方案中，排除下列化合物：
2-(二氟甲基)-5-(4-((5-苯基-1H-四唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑；
2-(二氟甲基)-5-(6-((4-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑；
2-(二氟甲基)-5-(4-((4-苯基-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑；
2-(4-((4-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑；
2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑；
2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(吡啶-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑；
2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑；
2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(噻吩-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑；
2-(二氟甲基)-5-(4-(1-(4-苯基-1H-1,2,3-***-1-基)乙基)苯基)-1,3,4-噁二唑；
2-(二氟甲基)-5-(4-((5-甲基-4-苯基-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑；
2-(二氟甲基)-5-(6-((4-苯基-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑；
2-(二氟甲基)-5-(5-((4-苯基-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑；
2-(6-((4-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑；
2-(6-((4-(2-氯苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑；
2-(6-((4-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑；
2-(6-((4-(3,4-二氯苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑；
2-(6-((4-(3,5-二氯苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑；
2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑；
2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2,6-二氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑；
2-(6-((4-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,34-噁二唑；和
2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑。
另一类优选化合物包含式(I)化合物以及其药学上可接受的盐、异构体和前药，其中：
X和X’独立地选自CH、N或CF；
Y和Y’独立地选自CH、N或CF；
A＝C、N、S；
B＝C、N；
D＝C、N；
E＝C、N、O；
M＝C；
Z＝CH2、CHR3；
R3＝Me或可选自下列子结构：
Figure BDA0004090364070000501
L不存在；
R2选自：
Figure BDA0004090364070000502
/>
Figure BDA0004090364070000511
/>
Figure BDA0004090364070000521
R5和R6独立选自：-OH、-OMe、-Br、NH2、-NHR7、-COR8、-COCH3、-CH3、-CH2NH2，或者可选自下列子结构：
Figure BDA0004090364070000531
R7＝Me、Et或可选自下列子结构：
Figure BDA0004090364070000532
R8＝-NH2、-NHEt、-NMe2或可选自下列子结构：
Figure BDA0004090364070000533
下列式(I)化合物为特别优选：化合物(1)至(67)、(69)、(71)、(72)、(252)、(264)、(265)、(269)、(270)、(273)、(274)、(276)、(292)、(293)、(306)、(307)、(339)、(340)、(345)至(348)、(350)、(351)、(356)、(359)、(362)、(376)、(382)、(477)至(482)。
本发明的化合物可含有一或多个手性中心(不对称碳原子)，因此它们可以以对映异构体和/或非对映异构体的形式存在。
所有可能的光学异构体，单独或以与彼此的混合物的形式，均落入本发明的范畴内。
根据本发明的化合物可单独使用或与其它药物组合使用，所述其它药物例如蛋白酶体抑制剂、免疫化学抑制剂、类固醇、布罗莫结构域抑制剂(bromodomain inhibitor)和其它表观遗传药物(epigenetic drug)、传统化学治疗剂(例如但不限于顺铂、紫杉醇)、蛋白酶体抑制剂(例如但不限于硼替佐米(bortezomib))、激酶抑制剂(例如但不限于JAK家族)、CTLA4、PD1或PDL1检查点抑制剂(如纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pemprolizumab)、皮立珠单抗(pidilizumab)或BMS-936559(抗PD1)、阿特珠单抗(atezolizumab)或阿维鲁单抗(avelumab)(抗PDL1)、伊匹单抗(ipilimumab)或曲美木单抗(tremelimumab)(抗CTLA4))。
单独或组合的本发明的化合物优选用于治疗HDAC6介导的疾病。
单独或组合的本发明的化合物优选用于治疗周围神经病变，包含源自遗传的周围神经病变(例如但不限于夏马杜三氏病)、药物诱导的周围神经病变(化学治疗或抗生素，如甲硝唑和氟喹诺酮类)的两者、以及由于全身性疾病所致的周围神经病变(如糖尿病或麻风)，或者一般用于治疗与严重轴突运输缺陷相关的周围神经病变。本发明的化合物也可用于治疗化学治疗相关的认知损伤(chemotherapy-related cognitive impairment(CRCI))。
单独或组合的本发明的化合物优选用于治疗移植物排斥、GVHD、肌炎、与淋巴细胞功能异常有关的疾病、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、周围神经病变、自身免疫疾病、炎症性疾病、癌症和神经退行性疾病、眼部疾病(例如，眼色素层炎)。
因此，本发明也提供药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、异构体和药理学上可接受的前药，同时包含至少一药学上可接受的赋形剂。
这种组合物可为液体，适用于肠内或肠胃外施用；或为固体，例如以胶囊、片剂、丸剂、粉末或颗粒剂形式用于口服施用；或适于皮肤施用的形式，如霜剂或软膏剂；或用于吸入递送。
本发明的药物组合物可通过使用已知方法制备。
一般合成路径
本发明中所述的化合物可通过使用本技术领域中具有通常知识者已知的方法制备。
所述化合物在合成中使用的所有起始材料、试剂、酸、碱、溶剂和催化剂均为商业上可取得的。
通过TLC、HPLC、UPLC或HPLC-MS分析来监测反应进展。
在大多数情况下，以过量的二氟乙酸酐处理相应的酰肼来合成2-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑部分(参见方案1)。该试剂具有酰化剂和脱水剂的双重作用(Lee,Jaekwang；Han,Younghue；Kim,Yuntae；Min,Jaeki；Bae,Miseon；Kim,Dohoon；Jin,Seokmin；Kyung,Jangbeen；2017；“1,3,4-Oxadiazole sulfonamide derivatives as histonedeacetylase 6inhibitors and their pharmaceutical composition andpreparation”；WO2017018805)。在一些情况下，2-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑部分是从相应的四唑开始制备，其在二氟乙酸酐存在下被转化成2-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(Vereshchagin等人Rus.J.Org.Chem.2007,43(11),1710-1714)。
Figure BDA0004090364070000551
方案1：2-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑部分的合成。
合成适当的共同中间体(依中心杂环骨架而不同)，以便通过组装中心杂环来制备带有不同的“帽项(cap term)”的各种化合物。在少数情况下，2-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑部分是在最后步骤合成。
关于含有1,2,3-***的化合物，共同中间体为2-(4-(叠氮基甲基)芳基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑，其在水/DMSO中，使用硫酸铜(II)和L-抗坏血酸钠(+)作为催化系，与适当的衍生炔进行Cu(I)-催化的叠氮化物/炔烃环加成(参见方案3)(in plate：T.Suzuki等人J.Med.Chem.2012,55(22),9562-9575；batch：T.U.Connell等人J.LabelCompd.Radiopharm.2014,57,262-269.)。这些中间体叠氮基甲基衍生物是从相应的4-甲基苯甲酸甲酯制备，其首先如上所述经由酰肼被转化成二氟甲基-1,3,4-噁二唑，然后，通过以N-溴琥珀酰亚胺(NBS)和偶氮二异丁腈(AIBN)或过氧化苯甲酰作为催化剂处理而被溴化。通过以叠氮化钠处理获得的溴化物的亲核取代而导入叠氮基部分(方案2)。对于氟化和氯化的芳基衍生物，在导入叠氮基后进行2-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑部分的构筑(方案2)。
Figure BDA0004090364070000552
方案2：用于合成带有1,2,3-***核的化合物的共同中间体2-(4-(叠氮基甲基)芳基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑的合成。
在哒嗪衍生物的情况下，在最后步骤中合成2-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑部分。
Figure BDA0004090364070000561
方案3：具有1,2,3-***作为中心骨架的化合物的合成。
用于合成这些含有1,2,3-***的类似物的大多数炔烃为商业上可取得的。非商业上的建构块(building block)是经由薗头偶合(Sonogashira coupling)而合成：在三乙基胺存在下，使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl2)和碘化铜(I)作为催化剂，使适当的卤素衍生物与乙炔基(三甲基)硅烷反应，随后以四丁基氟化铵(TBAF)移除硅基保护基团(方案3)(A.G.Sams等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21(11),3407-3410)。
当Z＝CHR时，遵循相同的合成途径以形成1,2,3-***核骨架。适宜的叠氮化物的合成取决于R基团而遵循不同的策略(方案4)。在一些情况下，叠氮化物是由溴化物或活化的羟基(甲磺酸根)的亲核取代并以叠氮化钠处理而装设。在此最后情况下，醇前体是从经历格氏(Grignard)或巴比尔(Barbier)反应的醛中获得，也可以通过用硼氢化钠还原酮获得。对于R＝乙基甲磺酰胺，通过使用催化量的氯化镍(II)与过量的硼氢化钠而将酮和腈两者还原，用Boc2O捕获一级胺(S.Caddick等人Tetrahedron 2003,59,5417–5423)。适宜的酮为商业上可取得的，或者可利用已知方法获得；例如，通过使适合的羧酸与(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸反应(L.J.Gooβen等人Eur.J.Org.Chem.2002,3254-3267.)。当R为-CH2OH时，通过直接用叠氮化钠打开4-(环氧乙烷-2-基)苯甲酸甲酯衍生物的环氧环，得到相应的叠氮化物。最后，当R为-CH2CF3时，以托尼试剂(Togni’s reagent)、TMS-N3和催化量的[Cu(CH3CN)4]PF6处理4-乙烯基苯甲酸甲酯来制备叠氮化物(Wang,F.,Qi,X.,Liang,Z.,Chen,P.and Liu,G.(2014),Copper-Catalyzed Intermolecular Trifluoromethylazidationof Alkenes:Convenient Access to CF3-Containing AlkylAzides.Angew.Chem.Int.Ed.,53:1881-1886)。
Figure BDA0004090364070000571
方案4：取代的叠氮化物中间体的不同合成路径。
带有四唑、咪唑和吡唑作为中心骨架的化合物是通过亲核取代合成：在DMF中使用碳酸钾作为碱，使共同中间体2-(4-(溴甲基)芳基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑与适当的取代的四唑、吡唑或咪唑于室温反应过夜(参见方案5)。如在带有1,2,3-***核的化合物中所述(方案2)，合成共同中间体溴化甲基衍生物。在少数情况下，在最后步骤中合成2-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑部分。在其它少数情况下，溴中间体与碘吡唑反应且在最后步骤中经由施蒂勒(Stille)或铃木(Suzuki)反应而***R基团。使经N-THP保护的亚氨基-(imidoyl-)或吡唑基-频哪醇硼酸酯与适合的芳基卤化物在铃木条件下偶合来制备其它非商业上可取得的取代的咪唑或吡唑。其后，在烷基化步骤之前，在酸性条件下移除THP保护。在少数情况下，使适合的溴甲基酮与甲酰胺反应形成咪唑环(Cong等人J.Chem.Res.2014,38(4),208–210)。
Figure BDA0004090364070000581
方案5：具有四唑、吡唑或咪唑作为中心骨架的化合物的合成。
大多数使用的取代的四唑为商业上可取得的。在氯化铵的存在下，由相应的腈通过与过量的叠氮化钠反应而合成非商业上的建构块。
经由薗头反应获得带有异噁唑作为中心骨架的化合物：通过在作为催化剂的CuI和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl2)的存在下，使2-(二氟甲基)-5-(4-碘芳基)-1,3,4-噁二唑与乙炔基(三甲基)硅烷和三乙基胺反应。通过以四丁基氟化铵处理而一锅地移除三甲基硅基保护(方案6)。在乙酸铜(II)存在下使获得的产物与适当的炔烃进行格拉泽偶合(Glazer coupling)(B.Nammalwar等人WO2017083434 2017；Ding,Shi等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2018,28(2),94-102)，提供开环中间体，其是以羟胺盐酸盐和三乙基胺在110℃处理而环化(L.Wang等人Org.Lett.2012,14(9),2418-2421)。在化合物带有噁唑作为核骨架的情况下，2-(二氟甲基)-5-(4-碘芳基)-1,3,4-噁二唑与相应的丙炔基酰胺在双(三苯基膦)二氯化钯(II)和碘化铜存在下进行薗头反应。在二氮杂二环十一烯(DBU)存在下，将噁唑环进行环化。
Figure BDA0004090364070000591
方案6：带有异噁唑和噁唑作为核骨架的化合物的合成。
具有1,2,4-噁二唑核的化合物是在EDC和HOBT存在下使羧酸与适当取代的N’-羟基苯甲脒反应而合成。这些两部分可被装设在ZBG侧上或在帽项上的苄基位置，取决于所需结构异构体(方案7)。N’-羟基苯甲脒先前是在碳酸氢钠存在下以羟胺盐酸盐处理相应的腈而获得(S.D.Diwakar等人J.Het.Chem.2011,48(4),882-887；F.Yokokawa等人J.Med.Chem.2016,59(8),3935-3952)。在大部分情况下，在合成的最后步骤中，由相应的甲基酯或由相应的腈起始，来合成2-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑部分。腈是利用叠氮化钠处理以产生四唑，其在二氟乙酸酐存在下转化成2-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑。当Z＝CF2时，2-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑部分是在第一步骤中形成在4-碘苯甲酸甲酯上。在铜粉存在下，生成的中间体是以2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯处理，以便获得乙基酯(M.-T.Hsieh等人Adv.Synth.Cat.2018,360(8),1605-1610)，其以LiOH水解成羧酸盐共同中间体。
Figure BDA0004090364070000601
方案7：带有1,2,4-噁二唑环作为中心核的化合物的合成。
获得的甲基酯中间体实际上以肼处理以便获得相应的酰肼，其在二氟乙酸酐的存在下进行酰化和环化(方案7)。
带有1,3,4-噁二唑和1,3,4-噻二唑核的化合物如下合成：使2-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙酸或适当的芳基类似物与取代的苯甲酰肼偶合，并以脱水剂处理直链中间体，以便获得环状的所需产物。使用伯吉斯试剂(Burgess’reagent)作为环化剂来制备1,3,4-噁二唑(Lv.Fengping等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2016,26(15),3714-3718)且使用劳森试剂(Lawesson’s reagent)制备1,3,4-噻二唑(方案8)(B.Sybo等人J.Mater.Chem.2007,17,3406-3411；J.Slawinski等人Eur J.Med.Chem.2014,82,47-55)。通过先以肼处理然后以二氟乙酸酐处理，将获得的甲基酯转化成相应的2-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑。
Figure BDA0004090364070000611
方案8：带有1,3,4-噁二唑或1,3,4-噻二唑环作为中心核的化合物的合成。
通过如下获得***-硫醇核化合物：在DMF中，碳酸钾存在下，使任选取代的1,2,4-***-硫醇与2-(二氟甲基)-5-(4-碘苯基)-1,3,4-噁二唑或2-(二氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-1,3,4-噁二唑于加热下反应过夜。与2-(二氟甲基)-5-(4-碘苯基)-1,3,4-噁二唑的反应是以碘化铜和L-脯氨酸催化(方案9)并于80℃加热(Liang-Feng等人,Tetrahedron(2011),67,2878-2881)。另一方面，与2-(二氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-1,3,4-噁二唑的反应即使在温和条件(70℃)和没有催化的情况下也可进行(方案9)(Dudutiene等人,Bioorg.Med.Chem.(2013),21(7),2093-2106；WO03/062225)。
Figure BDA0004090364070000621
/>
方案9：带有1,2,4-***环作为中心核的化合物的合成。
如已描述地，由相应的酰肼制备2-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑部分。由4-碘苯甲酸甲酯起始，在甲醇中、回流下，在肼一水合物存在下合成4-碘苯甲酰肼。通过在肼一水合物存在下，以EDC、HOBt和DIPEA处理3,4,5-三氟苯甲酸，获得3,4,5-三氟苯甲酰肼。
Figure BDA0004090364070000622
方案10：非商业上的1,2,4-***-硫醇的合成。
许多的起始1,2,4-***-硫醇为商业上可取得的。在一些情况下，它们根据方案10所示途径而合成。在DMF中，DIPEA的存在下，由羧酸通过以T3P活化并与N-甲基肼硫代甲酰胺缩合来制备开环中间体(US2007/0232808)。通过向反应混合物加入NaOH水溶液来达成开环中间体的环化。
以已描述的条件，通过铜催化的叠氮化物-炔烃环加成来制备具有B＝C且M＝N的带有1,2,3-***核骨架的化合物。在催化量的Pd(dppf)Cl2·DCM复合物存在下，由共同中间体2-(4-(溴甲基)芳基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑通过格氏反应来制备炔基中间体。在一些情况下，在最后步骤，经由酰肼而导入2-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑部分。叠氮化物当非商业上可取得时，是由相应的芳基硼酸，在作为催化剂的氯化铜的存在下，以四丁基氟化铵和三甲基硅基叠氮化物处理来制备(Yu等人Chem.Eur.J.2010 16(27),7969–7972)；或者由适合的芳基碘化物，在抗坏血酸钠、碘化铜和N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺的存在下，通过与叠氮化钠反应来制备(Wang等人Tetrahedron Lett.2011,52,3295–3297)。
以下实施例意图进一步说明本发明而非限制本发明。
实施例1：2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体A)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070000631
将6-烟酸甲酯(4g，1当量)溶解于MeOH(25mL)，然后在搅拌下添加肼一水合物(5当量)。将混合物回流3小时(h)。通过LC-MS(和TLC)观察到甲基酯完全转化成酰肼。真空下将反应混合物浓缩并干燥。获得的白色固体(3.93g)无进一步纯化而用于随后的步骤。
步骤B
Figure BDA0004090364070000632
氩气下将步骤A获得的酰肼(3.93g，1当量)溶解于干燥DMF(30mL)。缓缓添加二氟乙酸酐(3当量)，维持温度低于30℃(冰/NaCl浴)。添加完成后，让温度达到室温(r.t.)。将烧瓶密封并于室温将反应混合物搅拌过夜。通过LC-MS观察到完全转化。
添加饱和NaHCO3水溶液(aq.)至反应混合物以猝灭过量的二氟乙酸酐。然后添加水，将产物以乙酸乙酯萃取(3x)。将有机层收集在一起，以饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发至干燥。将获得的粗制黄色油状物(5.43g)无进一步纯化而用于下一步骤。
步骤C
Figure BDA0004090364070000633
将2-(二氟甲基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑(1g，4.7mmol，1当量)溶解于20mL经脱气的四氯化碳。添加N-溴琥珀酰亚胺(NBS，1.2当量)和偶氮二异丁腈(AIBN，0.04当量)至反应混合物，其于80℃搅拌过夜。
以水稀释溶液，以DCM萃取，经MgSO4干燥并在减压下浓缩至干燥。
通过快速柱色谱法(己烷/EtOAc 9：1)纯化以提供呈紫色固体的所需产物(623mg，45％产率)。
依据相同程序制备下列化合物：
Figure BDA0004090364070000634
Figure BDA0004090364070000641
实施例2：2-(6-(叠氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体F)的合成
Figure BDA0004090364070000642
于室温搅拌2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体F，82mg，0.285mmol，1当量)和叠氮化钠(1当量)的0.5mL DMSO的溶液1小时。通过LC-MS确认到转化(98％)。过滤反应混合物并直接用于之后的步骤。
依据相同程序制备下列化合物：
Figure BDA0004090364070000643
实施例3：2-(4-(叠氮基甲基)-2,3-二氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体H)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070000644
将2,3-二氟-4-甲基苯甲酸甲酯(2g，10.7mmol，1当量)和N-溴琥珀酰亚胺(NBS，1.05当量)溶解于40mL经脱气的四氯化碳。然后添加过氧化苯甲酰(0.05当量)至反应混合物，其于70℃搅拌过夜。让混合物达到室温，然后以DCM稀释并连续以饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供无色油状物，其通过快速柱色谱法(己烷/EtOAc 95：5)纯化，以提供呈白色固体的产物(1.72g，6.49mmol，60.4％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070000651
于室温搅拌4-(溴甲基)-2,3-二氟苯甲酸甲酯(1.72g，6.49mmol，1当量)和叠氮化钠(1.4当量)的20mL DMSO的溶液过夜。以水猝灭反应并以乙酸乙酯萃取。以盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供呈黄色油状物的产物(1.41g，6.21mmol，95％产率)，其无进一步纯化而被用于下一步骤。
步骤C
Figure BDA0004090364070000652
将4-(叠氮基甲基)-2,3-二氟苯甲酸甲酯(1.38g，1当量)溶解于MeOH(20mL)，然后在搅拌下添加肼一水合物(4当量)。于65℃搅拌混合物过夜。通过LC-MS(和TLC)观察到甲基酯完全转化成酰肼。浓缩反应混合物并在水中研磨残余物。将获得的白色固体过滤，以水洗涤并于真空下干燥(1.17g，84％产率)。产物无进一步纯化而被用于随后的步骤。
步骤D
Figure BDA0004090364070000653
氩气下将步骤C获得的酰肼(584mg，1当量)溶解于干燥DMF(30mL)。缓缓添加二氟乙酸酐(3当量)，维持温度低于30℃(冰/NaCl浴)。添加完成后，让温度达到室温。将烧瓶密封并于室温将反应混合物搅拌过夜。通过LC-MS观察到完全转化。
添加饱和NaHCO3水溶液至反应混合物以猝灭过量的二氟乙酸酐。然后添加水，产物以乙酸乙酯萃取(3x)。将有机层收集在一起，以饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发至干燥。获得呈经固化的黄色油状物的足够纯的产物(701mg，95％产率)，并无进一步纯化而被用于下一步骤。
由相应的溴化物开始(步骤B)，按照相同的程序制备下列建构块：
Figure BDA0004090364070000654
Figure BDA0004090364070000661
实施例4：2-(4-((5-(苯并[b]噻吩-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物207)和2-(4-((5-(苯并[b]噻吩-3-基)-1H-四唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物288)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070000662
于110℃搅拌苯并[b]噻吩-3-甲腈(55mg，0.34mmol，1当量)、叠氮化钠(2当量)和氯化铵(2当量)在1.5mL DMF中的混合物过夜。将反应混合物冷却至0℃并以水稀释。发生沉淀。将固体过滤并以水洗涤5次。将产物无任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤B
Figure BDA0004090364070000663
于室温搅拌5-(1-苯并噻吩-3-基)-2H-四唑(65mg，0.321mmol，1当量)和氢化钠(1.1当量)在1mL的DMF中的混合物1小时。添加2-[4-(溴甲基)苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体B，111.5mg，1.2当量)并将反应混合物搅拌过夜。通过LC-MS观察到完全转化。将反应混合物以水稀释。发生沉淀。通过过滤回收固体并供至prep-HPLC。获得47.2mg的2-[4-[[5-(1-苯并噻吩-3-基)四唑-2-基]甲基]苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.115mmol，m/z 452.06[M+ACN+H]+)和8mg的2-[4-[[5-(1-苯并噻吩-3-基)四唑-1-基]甲基]苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(0.019mmol，m/z 452.06[M+ACN+H]+)。
依据相同程序合成下列化合物：
Figure BDA0004090364070000671
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Figure BDA0004090364070000681
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Figure BDA0004090364070000691
/>
Figure BDA0004090364070000701
*观察到[M+ACN+H]+。
实施例5：5-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)苯并[d]噁唑-2-胺(化合物7)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070000711
将2-氨基-4-(2H-四唑-5-基)苯酚(150mg，0.85mmol，1当量)和溴化氰(89.7mg，0.85mmol，1当量)溶解于DMF(5mL)并于60℃搅拌反应混合物过夜。通过LC-MS观察到完全转化至苯并噁唑。添加2-[6-(溴甲基)吡啶-3-基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体A，245.6mg，0.85mmol，1当量)和碳酸钾(234mg，1.69mmol，2当量)并将反应混合物于室温搅拌过夜。通过LC-MS观察到完全转化至所需产物。以水稀释反应混合物且将产物以EtOAc萃取。有机相以碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。以EtOAc稀释残余DMF。发生沉淀并过滤固体。干燥后，将固体悬浮于MeOH并冷冻干燥，提供纯的产物(72.1mg，20.12％产率，m/z 412.34[MH+])。
依据相同程序合成下列化合物：
Figure BDA0004090364070000712
实施例6：4-(5-(3-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)噻唑-2-基)吗啉(化合物130)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070000721
将3-(2-溴乙酰基)苯甲腈(500mg，1.23mmol，1当量)和吗啉-4-硫代甲酰胺(326.19mg，2.23mmol，1当量)的乙醇(10mL)的溶液回流2小时。在减压下移除溶剂。获得呈白色固体的产物3-(2-吗啉-4-基-1,3-噻唑-5-基)苯甲腈，并无进一步纯化地使用。
步骤B
Figure BDA0004090364070000722
于90℃搅拌3-(2-吗啉-4-基-1,3-噻唑-5-基)苯甲腈(605.4mg，2.23mmol，1当量)、叠氮化钠(290.1mg，4.46mmol，2当量)和氯化铵(119.3mg，2.23mmol，1当量)在DMF(10mL)中的混合物过夜。添加额外部分的叠氮化钠(1.0当量)和氯化铵(1.0当量)，以便达成完全转化。于90℃搅拌反应混合物12小时，然后将其冷却至室温并通过旋转蒸发进行浓缩。然后将反应混合物以水稀释，冷却至0℃。逐滴添加乙酸。发生沉淀，通过过滤收集固体，真空下干燥，并无进一步纯化而被用于下一步骤。
步骤C
Figure BDA0004090364070000723
添加2-[6-(溴甲基)吡啶-3-基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体A，92.27mg，0.32mmol，1当量)至4-[5-[3-(2H-四唑-5-基)苯基]-1,3-噻唑-2-基]吗啉(100mg，0.32mmol，1当量)和碳酸钾(87.93mg，0.64mmol，2当量)的DMF(5mL)的溶液。于室温搅拌反应混合物过夜。通过LC-MS证实完全转化。以水稀释反应混合物并发生沉淀。过滤固体并通过prep-HPLC纯化，提供纯的产物(87mg，0.16mmol，25.7％产率，m/z 523.94[MH+])。
依据相同程序合成下列化合物：
Figure BDA0004090364070000731
实施例7：5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯并[d]噁唑-2-胺(化合物152)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070000732
将2-氨基-4-(2H-四唑-5-基)苯酚(500mg，2.82mmol，1当量)、叔丁基氯二甲基硅烷(680.61mg，4.5mmol，1.6当量)和咪唑(345.86mg，5.08mmol，1.8当量)的DMF(4mL)的溶液于室温搅拌过夜。通过LC-MS观察到完全转化。以水稀释反应混合物并发生沉淀。过滤固体产物(690mg，2.37mmol，83.9％产率)，以正己烷洗涤，干燥，并无任何纯化而用于下一步骤。
步骤B
Figure BDA0004090364070000733
向2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-5-(2H-四唑-5-基)苯胺(120mg，0.41mmol，1当量)和2-[4-(溴甲基)苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体B，130.9mg，0.45mmol，1.1当量)的DMF(2mL)的溶液，添加碳酸钾(114mg，0.824mmol，2当量)并将反应混合物于室温搅拌过夜。通过LC-MS证实完全转化。以水稀释反应混合物且将产物以乙酸乙酯萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。粗制物无任何纯化而用于下一步骤。
步骤C
Figure BDA0004090364070000741
将2-氨基-4-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]四唑-5-基]苯酚(96mg，0.197mmol，1当量)和溴化氰(22.98mg，0.217mmol，1.1当量)溶解于EtOH(2mL)且反应混合物于室温搅拌过夜。通过LC-MS观察到完全转化至苯并噁唑。在减压下蒸发溶剂并通过LC-MS纯化粗制物，提供14mg的纯的产物(0.034mmol，17.4％产率，m/z411.06[MH+])。
实施例8：5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(化合物225)
步骤A
Figure BDA0004090364070000742
将2-氨基-4-(2H-四唑-5-基)苯酚(500mg，2.82mmol，1当量)、叔丁基氯二甲基硅烷(680.61mg，4.5mmol，1.6当量)和咪唑(345.86mg，5.08mmol，1.8当量)的DMF(4mL)的溶液于室温搅拌过夜。通过LC-MS观察到完全转化。以水稀释反应混合物并发生沉淀。过滤固体产物(690mg，2.37mmol，83.9％产率)，以正己烷洗涤，干燥且无任何纯化而用于下一步骤。
步骤B
Figure BDA0004090364070000743
添加碳酸钾(113.82mg，0.824mmol，2当量)至2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-5-(2H-四唑-5-基)苯胺(120mg，0.41mmol，1当量)和2-[4-(溴甲基)苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体B，130.9mg，0.45mmol，1.1当量)的DMF(2mL)的溶液中，于室温搅拌生成的混合物过夜。通过LC-MS证实完全转化。以水稀释反应混合物且将产物以乙酸乙酯萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。粗制物无任何纯化而用于下一步骤。
步骤C
Figure BDA0004090364070000751
添加1,1'-羰基二咪唑(35.18mg，0.217mmol，1.1当量)至2-氨基-4-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]四唑-5-基]苯酚(95mg，0.197mmol，1当量)的ACN(2mL)的溶液中。于60℃搅拌反应混合物。一晚后通过LC-MS观察到仅10％转化。另外添加2当量的CDI。于100℃搅拌2小时后，添加三光气(29.26mg，0.099mmol，0.5当量)。于80℃搅拌反应混合物1小时。观察到完全转化。在减压下蒸发溶剂且将粗制物通过prep-HPLC纯化(13.9mg，0.034mmol，17.05％产率，m/z 409.7[M-H])。
实施例9：(3-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)(吗啉基)甲酮(化合物69)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070000752
于室温搅拌3-(1H-四唑-5-基)苯甲酸(1.4g，7.4mmol，1当量)、HATU(4,2g，11mmol，1.5当量)和DIPEA(3.2mL，18.4mmol，2.5当量)在12mL的DMF中的混合物1小时。然后添加吗啉(705.5mg，8mmol，1.1当量)，于室温搅拌生成的混合物过夜。在减压下移除DMF。生成的浆液通过快速柱色谱法(DCM/MeOH/NH3 8：2：0.2)纯化，提供呈稠黄色油状物的产物(1.12g，4.3mmol，58.6％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070000753
于室温搅拌吗啉-4-基-[3-(2H-四唑-5-基)苯基]甲酮(75mg，0.289mmol，1当量)和氢化钠(1.1当量)在1mL的DMF中的混合物15分钟(min)。添加2-[6-(溴甲基)吡啶-3-基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体A，83.9mg，1当量)并搅拌反应混合物过夜。通过LC-MS观察到完全转化。以水稀释反应混合物并发生沉淀。过滤灰白色固体，以水洗涤并干燥。获得的粗制产物(～100mg)通过使用中性条件的prep-HPLC纯化。产物进一步通过p-TLC(DCM/MeOH 97：3)纯化，提供12.5mg(0.027mmol，9.22％产率)的呈白色固体的纯的产物(m/z469.00[MH+])。
依据相同程序合成下列化合物：
Figure BDA0004090364070000761
实施例10：3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(化合物75)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070000762
于室温搅拌3-(1H-四唑-5-基)苯甲酸甲酯(995mg，4.87mmol，1当量)和氢化钠(1.1当量)在6mL的DMF中的混合物15分钟。添加2-[4-(溴甲基)苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体B，1.4g，1当量)并于室温搅拌反应混合物4小时。通过LC-MS观察到完全转化。以水稀释反应混合物并发生沉淀。过滤形成的白色固体并以水洗涤。然后将其溶解于EtOAc并以盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供白色固体(1.7g)，其无任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤B
Figure BDA0004090364070000771
将3-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]四唑-5-基]苯甲酸甲酯(1.7g，4.12mmol，1当量)溶解于30mL的1：1THF/水混合物并添加氢氧化锂一水合物。于50℃搅拌反应混合物3小时。通过LC-MS观察到完全转化。在减压下移除THF，添加更多水。将该水溶液以1M HCl酸化并发生沉淀。过滤白色沉淀物，以水洗涤并干燥。产物(1.3g)无进一步纯化而被用于下一步骤。
步骤C
Figure BDA0004090364070000772
氩气下将3-[2-[[4-[[(2,2-二氟乙酰基)氨基]胺甲酰基]苯基]甲基]四唑-5-基]苯甲酸(1.34g，1当量)溶解于干燥DMF(10mL)。缓缓添加二氟乙酸酐(3当量)，维持温度低于30℃(冰/NaCl浴)。添加完成后，让温度达到室温。将烧瓶密封并于70℃搅拌反应混合物3小时。通过LC-MS观察到完全转化。
添加水至反应混合物并发生沉淀。过滤固体，以水洗涤并干燥。产物无进一步纯化而被用于下一步骤。
步骤D
Figure BDA0004090364070000773
于室温搅拌3-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]四唑-5-基]苯甲酸(100mg，0.25mmol，1当量)、HATU(2当量)和DIPEA(3当量)在2.5mL的DMF中的混合物30分钟。获得黄色澄清溶液。添加25％氨水(10当量)的溶液并于室温搅拌生成的混合物过夜。以水稀释反应混合物并以EtOAc萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过prep-HPLC纯化生成的棕色油状物，提供呈白色固体的产物(15.1mg，0.036mmol，14.2％产率，m/z 397.95[MH+])。
依据相同程序合成下列化合物：
Figure BDA0004090364070000781
实施例11：2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(3-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物111)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070000782
添加四(三苯基膦)钯(0)(76.48mg，0.066mmol，0.08当量)至叔丁基-3-溴-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸酯(250mg，0.827mmol，1当量)、(3-氰基苯基)硼酸(145.88mg，0.99mmol，1.2当量)和碳酸铯(808.7mg，2.48mmol，3当量)的9mL 1：2水/二氧六环的悬浮液中。将反应混合物脱气并于80℃搅拌2小时。然后将其以EtOAc稀释并通过
Figure BDA0004090364070000784
过滤。有机相以水洗涤(二次)，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗制物无任何纯化而用于下一步骤。
步骤B
Figure BDA0004090364070000783
将叠氮化钠(2.5当量)和乙酸铵(2.5当量)添加至3-(3-氰基苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯的DMSO(5mL)的溶液中。于80℃搅拌反应混合物48小时，然后将其以水和乙酸乙酯稀释。将两相分离且将水相以1M HCl(pH＝4)酸化并以EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。产物无任何纯化而用于下一步骤。
步骤C
Figure BDA0004090364070000791
添加碳酸钾(78mg，0.562mmol，2当量)至3-[3-(2H-四唑-5-基)苯基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(129mg，0.28mmol，1当量)和2-[4-(溴甲基)苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体B，89mg，0.309mmol，1.1当量)的1mLDMF的溶液中，于室温搅拌生成的混合物过夜。通过LC-MS证实完全转化。以水稀释反应混合物并发生沉淀。过滤固体并无任何纯化而用于下一步骤。
步骤D
Figure BDA0004090364070000792
添加三氟乙酸(0.119mL，15当量)至3-[3-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]四唑-5-基]苯基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(70mg，0.103mmol，1当量)的二氯甲烷(1mL)的溶液并于室温搅拌反应混合物2小时。通过LC-MS监测反应进展。反应混合物以额外DCM稀释并以NaHCO3洗涤(3次)。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下干燥。在中性条件下通过prep-HPLC纯化粗制物以提供4.1mg(0.008mmol，8.2％产率)的纯的产物(m/z 475.97[MH+])。
依据相同程序合成下列化合物：
Figure BDA0004090364070000801
实施例12：2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物148)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070000802
将6-哌嗪-1-基吡啶-3-甲腈(600mg，3.18mmol，1当量)、叠氮化钠(455.9mg，7.01mmol，2.2当量)和氯化铵(375.11mg，7.01mmol，2.2当量)悬浮于DMSO(6mL)并将反应混合物于80℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并添加二碳酸二叔丁酯(1391.4mg，6.37mmol，2当量)。搅拌过夜后，以水稀释反应混合物并以乙酸(pH＝3)酸化。产物沉淀呈白色固体，将其通过过滤而收集，以水洗涤并无任何进一步纯化而用于下一步骤(980mg，2.8mmol，88％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070000811
添加碳酸钾(79.2mg，0.57mmol，2当量)至4-[5-(2H-四唑-5-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.29mmol，1当量)和2-[4-(溴甲基)苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体B，83mg，0.29mmol，1当量)的2mL DMF的溶液中。于室温搅拌生成的混合物过夜。然后将混合物以水稀释。通过过滤而回收所形成的沉淀物，干燥并无任何纯化而用于下一步骤。
步骤C
Figure BDA0004090364070000812
将4-(5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯悬浮于DCM并添加TFA(10当量)。于室温搅拌反应混合物2小时。通过LC-MS观察到完全转化。反应混合物以EtOAc稀释并以碳酸氢钠和盐水的溶液洗涤两次。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供粗制产物，其在中性条件下通过prep-HPLC纯化。获得24mg(0.054mmol，19％产率)的纯的产物(m/z 440.05[MH+])。
依据相同程序合成下列化合物：
Figure BDA0004090364070000813
*观察到[M+ACN+H]+。
实施例13：N-(5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-2-(甲基氨基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物176)和4-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-N-1-甲基苯-1,2-二胺(化合物164)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070000821
将5-(4-氟-3-硝基苯基)-2H-四唑(1g，4.78mmol，1当量)溶解于DMF(10mL)。添加甲基胺2M的THF的溶液(10当量)并于室温搅拌反应混合物过夜。通过LC-MS确认到完全转化。在减压下蒸发反应混合物且粗制物无任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤B
Figure BDA0004090364070000822
在惰性气体下添加负载于活性碳上的钯(0.2当量)至N-甲基-2-硝基-4-(2H-四唑-5-基)苯胺(1g，4,5mmol，1当量)的MeOH(150mL)的溶液中。然后将烧瓶填充H2并将反应混合物于室温搅拌过夜。发生沉淀。通过烧结玻璃过滤固体(300mg，1.57mmo，34,7％产率)并用于下一步骤。
步骤C
Figure BDA0004090364070000823
将1-N-甲基-4-(2H-四唑-5-基)苯-1,2-二胺(300mg，1.57mmol，1当量)悬浮于DMF(3mL)。添加2-[4-(溴甲基)苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体B，300.92mg，1.041，0.66当量)和碳酸钾(326.98mg，2.36mmol，1.5当量)并于室温搅拌反应混合物过夜。通过LC-MS观察到完全转化。以水稀释反应混合物且将产物以EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发以提供粗制产物，其通过prep-HPLC纯化。获得60mg的纯的产物(0.15mmol，9.5％产率)(化合物164，m/z 399.01[MH+])。还回收16mg的4-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]四唑-5-基]-1-N-甲基苯-1,2-二胺(0.04mmol)(m/z 399.01[MH+])。
步骤D
Figure BDA0004090364070000831
添加吗啉-4-碳酰氯(12.4mg，0.083mmol，1.1当量)至4-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]四唑-5-基]-1-N-甲基苯-1,2-二胺(30mg，0.075mmol，1当量)的吡啶(2mL)的溶液中。将反应混合物于40℃搅拌1小时。通过LC-MS观察到完全转化。在减压下蒸发溶剂且将粗制物通过prep-HPLC纯化。获得16.6mg(0.032mmol，42.9％产率)的纯的产物(化合物176，m/z 512.05[MH+])。
实施例14：4-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-2H-四唑-5-基)-2-(吗啉-4-甲酰胺基)苯基吗啉-4-甲酸酯(化合物196)和2-氨基-4-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-2H-四唑-5-基)苯基吗啉-4-甲酸酯(化合物160)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070000832
将2-氨基-4-(2H-四唑-5-基)苯酚(500mg，2.82mmol，1当量)、叔丁基氯二甲基硅烷(680.61mg，4.5mmol，1.6当量)和咪唑(345.86mg，5.08mmol，1.8当量)的DMF(4mL)的溶液于室温搅拌过夜。通过LC-MS观察到完全转化。以水稀释反应混合物并发生沉淀。过滤固体产物(690mg，2.37mmol，83.9％产率)，以正己烷洗涤，干燥且无任何纯化而用于下一步骤。
步骤B
Figure BDA0004090364070000841
添加2-[4-(溴甲基)-3,5-二氟苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体C，123mg，0.377mmol，1.1当量)至2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-5-(2H-四唑-5-基)苯胺(100mg，0.343mmol，1当量)和三乙基胺(0.096mL，0.686mmol，2当量)的乙腈(3mL)的溶液中。于室温搅拌生成的混合物4日。通过LC-MS观察到完全转化和部分羟基脱保护。添加四丁基氟化铵(54mg，0.206mmol，0.6当量)至反应混合物。观察到全部脱保护。在减压下蒸发溶剂且将粗制物通过prep-HPLC纯化。获得54mg的产物(0.103mmol，29.9％产率)。
步骤C
Figure BDA0004090364070000842
逐滴添加吗啉-4-碳酰氯(23mg，0.154mmol，1.2当量)至2-氨基-4-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,6-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]苯酚(54mg，0,128mmol，1当量)的吡啶(2mL)的溶液中。于室温搅拌反应混合物过夜。通过LC-MS观察到起始材料的完全转化。在减压下蒸发溶剂且将粗制物通过prep-HPLC纯化。获得6mg的[4-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,6-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]-2-(吗啉-4-羰基氨基)苯基]-吗啉-4-甲酸酯(化合物196，m/z535.0[MH+])和9.7mg的[2-氨基-4-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,6-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]苯基]-吗啉-4-甲酸酯(化合物160，m/z 647.99[MH+])。
依据相同程序合成下列化合物：
Figure BDA0004090364070000851
实施例15：N-(5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)吗啉-4-甲酰胺(化合物199)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070000852
将3-溴-5-(2H-四唑-5-基)吡啶(200mg，0.885mmol，1当量)和碳酸钾(244.59mg，1.77mmol，2当量)悬浮于DMF(3mL)。15分钟后，添加2-[4-(溴甲基)苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体B，281.37mg，0.973mmol，1.1当量)至该悬浮液并将反应混合物于室温搅拌过夜。通过LC-MS观察到完全转化。添加水至反应混合物并发生沉淀。过滤固体并通过prep-HPLC纯化，以提供纯的产物。
步骤B
Figure BDA0004090364070000853
添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(23.73mg，0.026mmol，0.1当量)和Xantphos(29.95mg，0.052mmol，0.2当量)至2-[4-[[5-(5-溴吡啶-3-基)四唑-2-基]甲基]苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(125mg，0.259mmol，1当量)、吗啉-4-甲酰胺(67.44mg，0.518mmol，2当量)和碳酸铯(168.84mg，0.518mmol，2当量)的脱气1,4-二氧六环(2mL)的溶液中。以Ar将反应混合物脱气20分钟并加热至80℃过夜。反应混合物以EtOAc稀释并通过
Figure BDA0004090364070000864
过滤。滤液以NaHCO3水溶液和盐水洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。粗制物于中性条件通过prep-HPLC纯化。获得纯的产物(m/z 484.05[MH+])(2.3mg，0.004mmol，1.65％产率)。
实施例16：7'-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-1',4'-二氢-3'H-螺[环戊烷-1,2'-喹喔啉]-3'-酮(化合物27)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070000861
在氩气环境下逐滴添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(8.9mL，60.03mmol，1当量)至环戊酮(5g，60.03mmol，1当量)和干氯仿(9.7mL，120mmol，2当量)的混合物中。于室温搅拌反应混合物48小时，然后以二氯甲烷(25mL)稀释，以1N HCl、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余的深色液体无任何纯化而用于下一步骤。
步骤B
Figure BDA0004090364070000862
于0℃、Ar下逐滴添加50％氢氧化钠水溶液(1.4mL)至3,4-二氨基苯甲腈(700mg，5.26mmol，1当量)、1-(三氯甲基)环戊烷-1-醇(2.1g，10.5mmol，2当量)和氯化苄基三乙基铵(120.28mg，0.52mmol，0.1当量)的DCM(40mL)的溶液中。于0℃搅拌反应混合物1小时，然后于室温搅拌过夜。以水稀释反应混合物直到完全溶解。将层分离且将水层以DCM萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(己烷/EtOAc85：15至1：1)纯化，提供呈白色固体的所需产物(通过NOESY确认到异构体结构)。
步骤C
Figure BDA0004090364070000863
将2-氧代螺[1,4-二氢喹喔啉-3,1'-环戊烷]-6-甲腈(240mg，1.06mmol，1当量)、叠氮化钠(137.3mg，2.11mmol，2当量)和氯化铵(112.9mg，2.11mmol，2当量)的DMF的混合物于100℃搅拌过夜。添加水(15mL)至反应混合物，随后添加乙酸乙酯(15mL)。将层分离。添加乙酸(300μL，4当量)至水相并于数分钟后发生沉淀。过滤白色固体，以水洗涤并干燥。产物无进一步纯化而被用于下一步骤。
步骤D
Figure BDA0004090364070000871
将6-(2H-四唑-5-基)螺[1,4-二氢喹喔啉-3,1'-环戊烷]-2-酮(120mg，0.444mmol，1当量)和碳酸钾(67.5mg，0.488mmol，1.1当量)悬浮于DMF(3mL)。15分钟后，添加2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体B，129mg，0.444mmol，1当量)至悬浮液并于室温搅拌反应混合物1小时。通过LC-MS观察到完全转化。添加水至反应混合物且将产物以乙酸乙酯萃取。将有机相以碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤数次。在减压下浓缩后，残余物(120mg)使用中性条件通过prep-HPLC纯化。分离出呈白色固体的纯的产物(m/z480.12[MH+])(26mg，0.054mmol，12％产率)。
依据相同程序合成下列化合物：
Figure BDA0004090364070000872
实施例17：7-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物173)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070000881
添加氢化钠(69.69mg，1.74mmol，1.2当量)至1-氧代-3,4-二氢-2H-异喹啉-7-甲腈(250mg，1.45mmol，1当量)的DMF(10mL)的溶液中。15分钟后，添加碘甲烷(0.18mL，2.9mmol，2当量)至该悬浮液并于室温搅拌该深棕色反应混合物5小时。添加水至反应混合物且将产物以乙酸乙酯萃取。将水层碱化(K2CO3)并以乙酸乙酯萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将产物直接使用于下一步骤。
步骤B
Figure BDA0004090364070000882
于100℃搅拌2-甲基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-7-甲腈(234mg，1.26mmol，1当量)、叠氮化钠(163mg，2.51mmol，2当量)和氯化铵(134mg，2.51mmol，2当量)在DMF(3mL)中的混合物。添加水(15mL)至反应混合物，随后添加HCl 1N。过滤沉淀的白色固体，以水洗涤并干燥。产物无进一步纯化而被用于下一步骤。
步骤C
Figure BDA0004090364070000883
将2-甲基-7-(2H-四唑-5-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮(100mg，0.436mmol，1当量)和碳酸钾(66mg，0.48mmol，1.1当量)悬浮于DMF(1.5mL)。15分钟后，添加2-[4-(溴甲基)苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体B，126mg，0.436mmol，1当量)至悬浮液并于室温搅拌反应混合物1小时。通过LC-MS观察到完全转化。添加水至反应混合物且将产物萃取至乙酸乙酯中。有机相以饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤数次。在减压下浓缩后，残余物使用中性条件通过prep-HPLC纯化。分离出呈白色固体的纯的产物(m/z 438.07[MH+])(95mg，0.217mmol，50％产率)。
实施例18：7-(2-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)乙基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物229)的合成
Figure BDA0004090364070000891
于室温添加氢化钠(5mg，0.124mmol，1.05当量)至7-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]四唑-5-基]-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(化合物83，50mg，0.118mmol，1当量)的DMF的溶液中。30分钟后，添加碘甲烷(18mg，0.130mmol，1.1当量)且于室温搅拌反应混合物4小时。添加另外的0.5当量的氢化钠和1当量的碘甲烷。于室温搅拌反应混合物过夜，然后以EtOAc稀释，以NaHCO3(4次)和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并于真空中蒸发。粗制物通过prep-HPLC纯化并获得纯的产物(m/z 452.03[MH+])(4mg，0.008mmol，6.5％产率)。
实施例19：N-(3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)苯甲酰胺(化合物156)的合成
Figure BDA0004090364070000892
添加苯甲酰氯(42mg，0.298，1.1当量)和三乙基胺(0.046mL，0.325mmol，1.2当量)至3-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]四唑-5-基]苯胺(化合物129，100mg，0.271mmol，1当量)的DMF(2mL)的溶液中。于室温搅拌反应混合物过夜，然后以水稀释。发生沉淀。通过过滤而回收固体并通过prep-HPLC纯化。获得纯的产物(m/z 474.12[MH+])(31mg，0.064mmol，24％产率)。
实施例20：1-(4-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(化合物257)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070000893
向4-(2H-四唑-5-基)哌啶盐酸盐(125mg，0.659mmol，1当量)的吡啶(1mL)的溶液，添加乙酸酐(0.075mL，0.791mmol，1.2当量)。于60℃搅拌反应混合物过夜。在减压下蒸发溶剂且粗制物无任何纯化而用于下一步骤。
步骤B
Figure BDA0004090364070000901
将1-[4-(2H-四唑-5-基)哌啶-1-基]乙酮(128mg，0.656mmol，1当量)和氢化钠(65.6mg，1.64mmol，2.5当量)悬浮于DMF(2mL)并搅拌以获得澄清溶液。然后添加2-[4-(溴甲基)苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体B，208.5mg，0.721mmol，1.1当量)并将反应混合物于室温搅拌过夜。通过LC-MS观察到完全转化。以水稀释反应混合物并发生沉淀。过滤固体并通过prep-HPLC纯化。获得纯的产物(m/z 404.25[MH+])(16.6mg，0.041mmol，6.2％产率)。
实施例21：3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-4-氟-N,N-二甲基苯磺酰胺(化合物163)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070000902
于-20℃逐滴添加二甲基胺(0.21mL，0.419mmol，1.1当量)至4-氟-3-(2H-四唑-5-基)苯磺酰氯(100mg，0.381mmol，1当量)和三乙基胺(0.58mL，0.419mmol，1.1当量)的THF(3mL)的溶液中。将反应混合物于-20℃搅拌15分钟，然后温热至0℃。1小时后通过LC-MS观察到完全转化。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解于EtOH，然后在减压下蒸发溶剂。粗制物无纯化而使用于下一步骤。
步骤B
Figure BDA0004090364070000903
将4-氟-N,N-二甲基-3-(2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(60mg，0.221mmol，1当量)和碳酸钾(61.14mg，0.442mmol，2当量)悬浮于DMF(2mL)。30分钟后，添加2-[4-(溴甲基)苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体B，63.94mg，0.221mmol，1当量)至该悬浮液并将反应混合物于室温搅拌过夜。通过LC-MS观察到完全转化。将反应混合物以EtOH稀释，以NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。粗制物通过prep-HPLC纯化，提供纯的产物(24mg，0.05mmol，25％产率，m/z 479.93[MH+])。
实施例22：N-(5-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酰胺(化合物68)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070000911
/>
于室温添加氢化钠(1.7当量)至5-(2H-四唑-5-基)吡啶-2-胺(50mg，0.31mmol，1当量)的2mL THF的溶液。于室温搅拌反应混合物2小时。添加2-(氯甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(1当量)至反应混合物，将其于室温搅拌过夜。通过LC-MS监测转化，检测到2,5-和1,5-取代的位置异构体(regioisomer)两者的形成。将反应混合物以EtOAc稀释，以水、饱和NaHCO3水溶液(4次)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，于真空下蒸发和干燥以获得几乎纯的化合物(77mg，0.25mmol，80％产率)，其无另外的纯化而用于下一步骤。通过NMR确定位置异构体比率9：1。
步骤B
Figure BDA0004090364070000912
于70℃搅拌2-[[5-(6-氨基吡啶-3-基)四唑-2-基]甲基]嘧啶-5-甲酸甲酯(75mg，0.24mmol，1当量)和肼一水合物(5当量)的MeOH(2mL)的悬浮液6小时。通过TLC(DCM/MeOH95：5)观察到并通过LC-MS确认到完全转化至所需产物。于真空下蒸发反应混合物并由乙腈再次蒸发以得到目标化合物(75mg，0.24mmol，100％产率)。产物无进一步纯化而用于随后的步骤。
步骤C
Figure BDA0004090364070000913
分批加入二氟乙酸酐(1当量)至2-((5-(6-氨基吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)嘧啶-5-甲酰肼(75mg，0.24mmol，1当量)的DMF(2mL)的溶液。30分钟后，所有起始材料被转化成开环中间体二氟乙酰基酰肼。通过分批添加额外的二氟乙酸酐(4x1当量)，进行噁二唑环的环化和伴随的氨基吡啶酰化，通过LC-MS监测转化。反应混合物以EtOAc稀释，以饱和NaHCO3水溶液(4次)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，于真空下蒸发和干燥。粗制物通过prep-HPLC纯化，如此获得纯的目标化合物(25mg，0.056mmol，23％产率，m/z 451.10[MH+])。
实施例23：5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物5)的合成
Figure BDA0004090364070000921
添加硫酸铜(II)五水合物(19mg，0.3当量，0.5M水溶液)和L-抗坏血酸钠(25mg，0.5当量，1M水溶液)至2-(6-(叠氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体F，70mg，0.279mmol，1.1当量)和5-乙炔基吡啶-2-胺(30mg，0.251mmol，1当量)的1mLDMSO的溶液中。于40℃搅拌反应混合物2小时。通过LC-MS检测起始材料的完全转化。将反应混合物通过注射器过滤器过滤并无任何进一步处理而供至prep-HPLC。流份(fraction)蒸发后，获得呈灰白色固体的45mg目标化合物(0.122mmol，48％产率)(m/z 371.11[MH+])。
依据相同程序合成下列化合物：
Figure BDA0004090364070000922
/>
Figure BDA0004090364070000931
*观察到[M+ACN+H]+。
实施例24：5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物21)的合成
Figure BDA0004090364070000941
添加硫酸铜(II)五水合物(4mg，0.1当量，0.5M水溶液)和L-抗坏血酸钠(16mg，0.5当量，1M水溶液)至2-(4-(叠氮基甲基)-2,3-二氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体H，48mg，0.168mmol，1当量)和5-乙炔基吡啶-2-胺(20mg，0.168mmol，1当量)的1mLDMSO的溶液中。于40℃搅拌反应混合物2小时。通过LC-MS检测到起始材料的完全转化。将反应混合物通过注射器过滤器过滤并无任何进一步处理而供至prep-HPLC。流份蒸发后，获得呈灰白色固体的19mg的目标化合物(0.05mmol，28％产率)(m/z 406.10[MH+])。
依据相同合成途径合成下列化合物：
Figure BDA0004090364070000942
实施例25：5-(1-((6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物198)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070000951
添加硫酸铜(II)五水合物0.5M水溶液(234μL，0.3当量)和L-抗坏血酸钠1.0M水溶液(195μL，0.5当量)至6-(溴甲基)哒嗪-3-甲酸甲酯(1当量)、(5-乙炔基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(85mg，0.389mmol，1当量)和叠氮化钠(1.1当量)的DMSO(2mL)的搅拌溶液中。于室温搅拌生成的混合物1小时。于2小时中添加另外的0.4当量的6-(溴甲基)哒嗪-3-甲酸甲酯以达到完全转化，其是由LC-MS监测。反应混合物以EtOAc稀释，以水、饱和NaHCO3水溶液(3次)和盐水洗涤，在减压下干燥和蒸发。获得的残余物无纯化而用于下一步骤(115mg，0.28mmol，72％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070000952
将6-((4-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)哒嗪-3-甲酸甲酯(115mg，0.28mmol，1当量)和肼一水合物(5当量)的MeOH(5mL)的悬浮液于70℃搅拌3小时。通过LC-MS观察到完全转化至所需产物。于真空中蒸发反应混合物并以乙腈再次蒸发以提供呈灰白色悬浮液的目标化合物(115mg，0.28mmol，100％产率)。产物无进一步纯化而被用于随后的步骤。
步骤C
Figure BDA0004090364070000953
将二氟乙酸酐(3当量)添加至(5-(1-((6-(肼羰基)哒嗪-3-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(35mg，0.085mmol，1当量)的DMF(2mL)的溶液中。30分钟后，所有起始材料被转化成开环中间体。发生一些Boc脱保护/二氟酰化副反应。通过添加伯吉斯试剂(3当量+1当量直到完成)进行环化，通过LC-MS监测转化。反应混合物以EtOAc稀释，以饱和NaHCO3水溶液(4次)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，于真空下蒸发和干燥。所获得的几乎纯的目标化合物(22mg，0.047mmol，54％产率)可无纯化而用于下一步骤。
步骤D
Figure BDA0004090364070000954
于室温搅拌(5-(1-((6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.032mmol，1当量)和TFA(50μL)的DCM(300μL)的溶液3小时。通过LC-MS检测到完全转化。反应混合物以EtOAc稀释，以饱和NaHCO3水溶液(两次)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并于真空下蒸发。获得的残余物通过prep-HPLC纯化。获得呈白色固体的目标化合物(3mg，0.007mmol，22％产率)(m/z 372.11[MH+])。
实施例26：6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)异吲哚啉-1-酮(化合物109)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070000961
将硫酸铜(II)五水合物0.5M水溶液(572μL，0.3当量)和L-抗坏血酸钠1.0M水溶液(477μL，0.5当量)添加至2-[4-(溴甲基)苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体B，1当量)、6-乙炔基-2,3-二氢异吲哚-1-酮(150mg，0.954mmol，1当量)和叠氮化钠(1当量)的DMSO(2mL)的搅拌溶液。于室温搅拌生成的混合物30分钟。以水稀释反应混合物并滤除沉淀物。通过prep-HPLC(C18，水/ACN)纯化而以32％产率提供产物(132mg，0.32mmol，m/z409.11[MH+])。
依据相同程序合成下列化合物：
Figure BDA0004090364070000971
实施例27：N-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺(化合物10)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070000972
添加硫酸铜(II)五水合物(0.2当量，0.5M水溶液)和L-抗坏血酸钠(0.4当量，1M水溶液)至2-(4-(叠氮基甲基)-苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体G)(60mg，0.239mmol，1当量)和5-乙炔基吡啶-2-胺(36mg，0.311mmol，1.3当量)的1mL DMSO的溶液中。于40℃搅拌反应混合物2小时。通过LC-MS检测到起始材料的完全转化。添加水至反应混合物，然后将其以乙酸乙酯萃取。以盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供棕色固体，其被直接用于下一步骤(84mg，0.228mmol，95％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070000981
于0℃添加氯化汞(II)(1.1当量)至4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯胺(84mg，0.228mmol，1当量)、N,N'-二(叔丁氧基羰基)咪唑烷-2-硫酮(1当量)和三乙基胺(1.3当量)的1mL DCM的溶液中。将生成的混合物于0℃搅拌1小时并于室温搅拌2日。以水和DCM稀释反应混合物，过滤并以DCM萃取。以盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以提供黄色油状物，其被直接用于下一步骤(145mg，0.228mmol，100％产率)。
步骤C
Figure BDA0004090364070000982
将2-((4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)亚氨基)咪唑烷-1,3-二甲酸二叔丁酯(145mg，0.228mmol，1当量)溶解于2mL DCM并添加TFA(20当量)。于室温搅拌反应混合物过夜。混合物以DCM稀释并以饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。以盐水洗涤期间，发生沉淀。过滤固体，以水洗涤并于真空下干燥以获得目标化合物(55mg，0.121mmol，53％产率，m/z 436.95[MH+])。
依据相同程序合成下列化合物：
Figure BDA0004090364070000983
实施例28：(5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-基)甲胺(化合物155)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070000984
将((5-溴吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.74mmol，1当量)溶解于三乙基胺(9.7mL，40当量)并将生成的混合物脱气。然后，添加乙炔基(三甲基)硅烷(1.2当量)至反应混合物，将其脱气。添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.02当量)和碘化铜(I)(0.04当量)，脱气后，反应混合物于70℃搅拌过夜。以水稀释混合物并以EtOAc萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩以提供粗制产物，其无任何进一步纯化而用于下一步骤(530mg，1.74mmol，100％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070000991
将((5-((三甲基硅基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(530mg，1.74mmol，1当量)溶解于5mL THF。添加四丁基氟化铵(2当量)。于室温搅拌反应混合物过夜。反应混合物以EtOAc稀释并以水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并蒸发。粗制残余物通过快速柱色谱法纯化(0-1％MeOH/DCM)以提供纯的产物(305mg，1.31mmol，74％产率)。
步骤C
Figure BDA0004090364070000992
添加硫酸铜(II)五水合物(0.2当量，0.5M水溶液)和L-抗坏血酸钠(0.4当量，1M水溶液)至2-(4-(叠氮基甲基)-苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体G，16mg，0.062mmol，1.1当量)和N-[(5-乙炔基吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(13mg，0.056mmol，1当量)的300μL DMSO的溶液中。于40℃搅拌反应混合物2小时。通过LC-MS检测到起始材料的完全转化。添加水至反应混合物并以MTBE进行萃取。以盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供所需产物，其无进一步纯化而用于下一步骤(23mg，0.043mmol，76％产率)。
步骤D
Figure BDA0004090364070000993
将((5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(23mg，0.043mmol，1当量)溶解于2mL DCM并添加TFA(20当量)。于室温搅拌反应混合物过夜。混合物以DCM稀释并以饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，进行过滤、蒸发。粗制残余物通过prep-HPLC纯化以获得目标化合物(6.1mg，0.016mmol，30％产率，m/z384.2[MH+])。
依据相同合成途径合成下列化合物：
Figure BDA0004090364070001001
实施例29：7'-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)-1',4'-二氢-3'H-螺[哌啶-4,2'-喹喔啉]-3'-酮(化合物36)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001002
添加氯仿(3当量)至1-Boc-哌啶-4-酮(1g，5mmol，1当量)和氯化镁(3当量)在15mLTHF中的混合物中。反应混合物于干冰/丙酮浴中冷却。经10分钟逐滴添加双(三甲基硅基)氨基锂的THF(1.5当量，1M溶液)的溶液，同时维持内部反应温度低于-72℃。于低温搅拌反应过夜，然后使其温热至室温。小心以水猝灭反应混合物，然后分配于水和乙酸乙酯之间。水相以乙酸乙酯萃取且将合并的有机萃取物以盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。
残余物通过快速柱色谱法(己烷/EtOAc 3：1)纯化，提供呈白色固体的产物(956mg，2.99mmol，59％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070001011
氩气下将叔丁基-4-羟基-4-(三氯甲基)哌啶-1-甲酸酯(1.3当量)、4-碘苯-1,2-二胺(540mg，2.3mmol，1当量)和氯化苄基三乙基铵(0.1当量)溶解于DCM。将生成的混合物冷却至0℃，并逐滴添加氢氧化钠(5当量，50％水溶液)。于0℃搅拌反应混合物1小时，然后使其达到室温过夜。以水稀释反应混合物(直到任何固体已溶解)并将层分离。水层以DCM萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(己烷/EtOAc 8：2至1：1)以提供米黄色固体(763mg，1.67mmol，72％产率，异构体的混合物)。
步骤C
Figure BDA0004090364070001012
添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)DCM复合物(0.05当量)和碘化铜(I)(0.1当量)至碘-3-氧代螺[1,4-二氢喹喔啉-2,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(480mg，1.08mmol，1当量，6-碘和7-碘异构体的混合物)的5mL DMF的溶液中。混合物以Ar吹扫。添加乙炔基(三甲基)硅烷(1.5当量)和三乙基胺(1.1当量)。将烧瓶密封并于70℃搅拌反应混合物过夜。观察到完全转化成经三甲基硅基保护的中间体。
逐滴添加四丁基氟化铵溶液(1.05当量)，并于室温搅拌生成的混合物1小时。以水稀释反应混合物并以EtOAc萃取。将有机相以水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗制残余物通过快速柱色谱法(己烷/EtOAc 3：1至1：1)纯化，提供呈黄色固体的产物的混合物(414mg，1.17mmol，69％产率)。
步骤D
Figure BDA0004090364070001021
将乙炔基-3'-氧代-3',4'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹喔啉]-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.58mmol，1当量，6’-乙炔基和7’-乙炔基异构体的混合物)、2-[6-(溴甲基)吡啶-3-基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体A，1当量)和叠氮化钠(1当量)溶解于2.5mLDMSO。添加硫酸铜(II)五水合物(0.2当量，0.3M水溶液)和L-抗坏血酸钠(0.4当量，0.2M水溶液)并将生成的混合物于室温搅拌过夜。通过LC-MS观察到完全转化。以水稀释反应混合物并以乙酸乙酯萃取。有机层以饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。如此获得的粗制黄色固体通过快速色谱法(己烷/EtOAc 1：1至5：95)纯化。提供呈白色固体的分离的异构体。
异构体A：80mg，0.13mmol；
异构体B：118mg，0.2mmol。
步骤E
Figure BDA0004090364070001022
将7'-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)-3'-氧代-3',4'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹喔啉]-1-甲酸叔丁酯(来自先前步骤的异构体B，118mg，0.2mmol，1当量)溶解于1.5mL DCE并添加TFA(12当量)。于室温搅拌反应混合物过夜。通过LC-MS检测到完全转化。在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶解于乙腈并在减压下浓缩(3次)。获得的暗红色油状残余物通过prep-HPLC(甲酸)纯化，提供呈白色固体的产物(8mg，0.016，8％产率)。通过NOESY确认该化合物的结构(m/z 494.08[MH+])。
遵循相同合成路径合成下列化合物：
Figure BDA0004090364070001031
实施例30：5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-2-酮(对映异构体B)(化合物274)、5-[1-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-基}甲基)-1H-1,2,3-***-4-基]-2-氧代-1,2-二氢螺[吲哚-3,3'-吡咯烷]-1'-甲酸叔丁酯(对映异构体A)(化合物265)和5-[1-({5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-基}甲基)-1H-1,2,3-***-4-基]-2-氧代-1,2-二氢螺[吲哚-3,3'-吡咯烷]-1'-甲酸叔丁酯(对映异构体B)(化合物266)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001032
在氩气下、室温中，将2-氧代螺[1H-吲哚-3,3'-吡咯烷]-1'-甲酸叔丁酯(1.15g，4mmol，1当量)和N-碘琥珀酰亚胺(1.2当量)在乙酸(7mL)中的混合物搅拌过夜。通过LC-MS监测转化。添加水至反应混合物并发生沉淀。产物以乙酸乙酯萃取且将有机层以10％Na2S2O3水溶液和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，提供浓稠黄色油状物(1.66g，4mmol，100％产率)，其被直接用于下一步骤。
步骤B
Figure BDA0004090364070001033
添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)DCM复合物(0.05当量)和碘化铜(I)(0.1当量)至5-碘-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-甲酸叔丁酯(1.66g，4mmol，1当量)的8mL DMF的溶液中。混合物以Ar吹扫。添加乙炔基(三甲基)硅烷(1.5当量)和三乙基胺(1.1当量)。将烧瓶密封并于65℃搅拌反应混合物过夜。观察到完全转化为经三甲基硅基保护的中间体。
逐滴添加四丁基氟化铵溶液(1.05当量)，且将生成的混合物于室温搅拌1小时。以水稀释反应混合物并以EtOAc萃取。有机相以水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗制残余物通过快速柱色谱法纯化(己烷/EtOAc 3：1至1：1)，提供呈黄色固体的产物(504mg，1.61mmol，40％产率)。
步骤C
Figure BDA0004090364070001041
添加硫酸铜(II)五水合物(0.2当量，0.12M水溶液)和L-抗坏血酸钠(0.4当量，0.25M水溶液)至2-(6-(叠氮基甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体F，153mg，0.61mmol，1当量)和5-乙炔基-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-甲酸叔丁酯(190mg，0.61mmol，1当量)的2mL DMSO的溶液中。于室温搅拌反应混合物过夜。通过LC-MS检测到起始材料的完全转化。以水稀释反应混合物并以EtOAc萃取。以盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(己烷/EtOAc 1：2至1：9)，提供呈白色固体的所需产物(240mg，0.42mmol，70％产率)。
步骤D
Figure BDA0004090364070001042
将5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-甲酸叔丁酯(123mg，0.21mmol)在MeOH中溶解至20mg/mL，然后通过SFC纯化。然后在减压下将各对映异构体的合并的流份蒸发至干燥。然后于真空烘箱中以35℃和5mbar干燥生成的固体直到重量不变以提供呈无色玻璃样的纯的对映异构体。
(对映异构体A)：化合物256(49mg，0.087mmol，99.4％ee，m/z 565.20[MH+])
(对映异构体B)：化合物266(50mg，0.087mmol，98.2％ee，m/z 565.23[MH+])
步骤E
Figure BDA0004090364070001043
将5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-甲酸叔丁酯(对映异构体B，50mg，0.089mmol，1当量)溶解于1mL DCE并添加TFA(12当量)。于室温搅拌反应混合物4小时。然后在减压下浓缩混合物，将如此获得的残余物溶解于乙腈并在减压下浓缩(3x)。粗制残余物通过prep-HPLC纯化(甲酸)，提供呈白色固体的产物(8mg，0.017mmol，19％产率，m/z465.01[MH+])。
依据相同程序制备下列化合物：
Figure BDA0004090364070001051
实施例31：5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)-N-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(化合物18)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001052
将4-碘苯-1,2-二胺(600mg，2.56mmol，1当量)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.1当量)溶解于15mL异丙醇并在微波照射下于120℃搅拌30分钟。反应混合物以EtOAc稀释并以水(2x)和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供粗制产物(730mg，2.54mmol，99％产率)。
下一步骤是针对粗制产物。
步骤B
Figure BDA0004090364070001053
将N-乙基-5-碘-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(730mg，2.54mmol，1当量)和乙炔基(三甲基)硅烷(1.5当量)溶解于三乙基胺(2当量)溶液的DMF(8mL)中。将混合物以Ar脱气，添加碘化铜(0.1当量)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)DCM复合物(0.1当量)。将反应混合物再次脱气，加热至80℃并搅拌过夜。通过LC-MS观察到完全转化至经TMS保护的中间体。反应混合物以EtOAc稀释并于硅胶(15g)存在下蒸发。中间体产物通过快速柱色谱法纯化(0-5％MeOH/DCM，干负载(dry load))。
将经纯化的中间体溶解于MeOH，并添加碳酸钾(2当量)。于室温搅拌反应混合物1小时。然后将MeOH蒸发，将残余物悬浮于EtOAc并过滤。所需产物是在滤液中，将其浓缩至干燥以提供产物(430mg，2.32mmol，91％产率)。
步骤C
Figure BDA0004090364070001061
将N-乙基-5-乙炔基-1H-苯并咪唑-2-胺(80mg，0.432mmol，1当量)、2-[6-(溴甲基)吡啶-3-基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体A，125mg，0.432mmol，1当量)和叠氮化物(1当量)溶解于DMSO。添加硫酸铜(II)五水合物(0.2当量，0.12M水溶液)和L-抗坏血酸钠(0.4当量，0.25M水溶液)，并将混合物于室温搅拌过夜。无任何后处理下将反应混合物供至prep-HPLC(C-18中性条件)，获得18.6mg的纯的产物(0.042mmol，10％产率，m/z 438.12[MH+])。
依据相同程序制备下列化合物：
Figure BDA0004090364070001062
实施例32：2-氨基-N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)乙酰胺(化合物144)和(2-((3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物172)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001063
添加硫酸铜(II)五水合物(0.1当量，0.05M水溶液)和L-抗坏血酸钠(0.5当量，0.25M水溶液)至2-(4-(叠氮基甲基)-2,3-二氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体I，1.1当量)和3-氨基苯基乙炔(145mg，1.24mmol，1当量)的5mL DMF的溶液中。于35℃搅拌反应混合物过夜。通过LC-MS检测到起始材料的完全转化。
反应混合物以EtOAc稀释并以水洗涤。水相以EtOAc萃取(3x)。将合并的有机层经MgSO4干燥并通过旋转蒸发而浓缩以提供在DMF中的溶液的粗制产物，其用于下一步骤。
步骤B
Figure BDA0004090364070001071
将Boc-甘氨酸(3当量)和HATU(3当量)于2.5mL DMF中搅拌30分钟。然后，添加3-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,6-二氟苯基]甲基]***-4-基]苯胺(0.618mmol，1当量，于DMF中的0.25M溶液)。于室温搅拌反应混合物过夜。反应混合物以EtOAc稀释并以水洗涤。水相以EtOAc萃取(3x)。将合并的有机相经MgSO4干燥并蒸发以提供粗制产物，将其通过快速柱色谱法(0-2％MeOH/DCM)纯化(化合物172，87mg，0.155，25％产率化合物，m/z 561.68[MH+])。
步骤C
Figure BDA0004090364070001072
将N-[2-[3-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,6-二氟苯基]甲基]***-4-基]苯氨基]-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.142mmol，1当量)溶解于6mLDCM，然后添加TFA(15当量)。于室温搅拌反应混合物过夜。
反应混合物以DCM稀释并以饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并蒸发以提供粗制产物，将其通过pTLC纯化(4-6％MeOH/DCM)(17mg，0.036mmol，25％产率，m/z461.95[MH+])。
实施例33：5-((4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苄基)氨基)-2-甲氧基烟酰胺(化合物154)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001073
将4-乙炔基苯甲醛(60mg，0.46mmol，1当量)和5-氨基-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(1.1当量)溶解于20mL MeOH。将混合物搅拌过夜，通过LC-MS检测直到完全转化成相应的亚胺。分批添加硼氢化钠(12当量)并将反应混合物搅拌过夜。蒸发反应混合物，溶解于EtOAc并以水洗涤。水相以EtOAc萃取(3x)。干燥合并的有机相并蒸发以提供粗制产物，将其通过pTLC纯化(0-4％MeOH/DCM)(28mg，0.1mmol，22％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070001081
添加硫酸铜(II)五水合物(0.1当量，0.01M水溶液)和L-抗坏血酸钠(0.5当量，0.05M水溶液)至2-(4-(叠氮基甲基)-2,3-二氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体I，1.1当量)和5-((4-乙炔基苄基)氨基)-2-甲氧基烟酰胺(28mg，0.1mmol，1当量)的2mLDMF的溶液。于40℃搅拌反应混合物过夜。通过LC-MS检测到起始材料的完全转化。反应混合物以EtOAc稀释并以水洗涤。水相以EtOAc萃取(3x)。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供粗制产物。通过pTLC纯化(2％MeOH/DCM)和然后通过prep-HPLC(0.1％FA/ACN/水C-18)纯化，蒸发流份后提供9mg的呈灰白色固体的目标化合物(0.02mmol，17％产率)(m/z569.20[MH+])。
实施例34：5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(化合物17)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001082
将4-溴-1-N-甲基苯-1,2-二胺(500mg，2.49mmol，1当量)溶解于10mL EtOH。添加溴化氰(1.1当量)，并将生成的混合物于室温搅拌过夜。通过LC-MS观察到完全转化。浓缩反应混合物并在减压下干燥。
将粗制中间体和乙炔基(三甲基)硅烷溶解于三乙基胺(1.6当量)溶液的DMF(7mL)中并将生成的混合物以Ar脱气。添加碘化铜(0.1当量)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.1当量)。再次将反应混合物脱气，然后于80℃搅拌4小时。依据LC-MS，主要形成所需产物。反应混合物以EtOAc稀释并于40g硅胶存在下蒸发。通过快速柱色谱法纯化(0-5％MeOH/DCM，干负载)以提供137mg的产物(0.53mmol，22％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070001083
将1-甲基-5-((三甲基硅基)乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(137mg，0.53mmol，1当量)溶解于5mL MeOH，并添加碳酸钾(2当量)。于室温搅拌反应混合物1小时。通过蒸发移除挥发物，将残余物悬浮于EtOAc并过滤。蒸发滤液以提供产物(76mg，0.44mmol，83％产率)。
步骤C
Figure BDA0004090364070001091
将5-乙炔基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(76mg，0.44mmol，1当量)、2-[6-(溴甲基)吡啶-3-基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体A，129mg，0.44mmol，1当量)和叠氮化钠(1当量)溶解于2mL DMSO。添加硫酸铜(II)五水合物(0.2当量，0.09M水溶液)和L-抗坏血酸钠(0.4当量，0.18M水溶液)，并将混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物无任何处理而供至prep-HPLC(C-18中性条件)，获得36mg的纯的产物(0.085mmol，19％产率，m/z 423.95[MH+])。
依据相同程序制备下列化合物：
Figure BDA0004090364070001101
/>
Figure BDA0004090364070001111
实施例35：4-(5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吗啉(化合物174)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001112
将2-氯-5-碘-1H-苯并咪唑(500mg，1.8mmol，1当量)、乙炔基(三甲基)硅烷(1.2当量)和三乙基胺(1.5当量)溶解于5mL DMF并将生成的混合物脱气。添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当量)和碘化铜(I)(0.1当量)，脱气后，于80℃搅拌反应混合物过夜。通过LC-MS监测起始材料转化为经TMS保护的中间体。
冷却混合物至室温，添加四丁基氟化铵(2当量，1M THF溶液)。于室温搅拌反应混合物12小时。以饱和NH4Cl水溶液猝灭反应混合物。然后将产物以EtOAc萃取，以水(2x)、和饱和NaHCO3水溶液(2x)洗涤。合并有机萃取物并经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(DCM/MeOH 95：5)以提供产物(292mg，1.48mmol，82％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070001121
添加吗啉(8当量)至2-氯-5-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑(40mg，0.23mmol，1当量)的1mL DMSO的溶液中。反应混合物于70℃搅拌过夜。通过LC-MS检测到75％转化。通过蒸发移除过量的吗啉。残余DMSO溶液无进一步纯化而被用于下一步骤。
步骤C
Figure BDA0004090364070001122
将2-(4-(叠氮基甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体G，1当量)添加至步骤E获得的4-(5-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吗啉DMSO溶液(0.17mmol，1当量，0.17M溶液)。添加硫酸铜(II)五水合物(0.25当量，0.1M水溶液)和L-抗坏血酸钠(0.5当量，0.2M水溶液)，于室温搅拌反应混合物过夜。将反应混合物无任何先前处理而供至prep-HPLC(碱性条件)，以获得纯的目标化合物(17mg，0.033mmol，历经两步骤为14％产率，m/z479.5[MH+])。
依据相同程序制备下列化合物：
Figure BDA0004090364070001123
除了步骤B之外，依据相同程序合成下列化合物：
Figure BDA0004090364070001124
实施例36：8-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-4-甲基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure BDA0004090364070001134
-2-酮(化合物237)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001131
将4-溴-1-(溴甲基)-2-硝基苯(5.3g，17.9mmol，1当量)、肌氨酸甲酯(2.5g，17.9mmol，1当量)和碳酸钾(1.5当量)在乙腈(50mL)中的混合物加热至60℃并搅拌过夜。然后将反应混合物以水稀释并以EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。经柱色谱法(硅胶，20％己烷/DCM)纯化粗制产物以获得黄色油状物(2.37g，7.47mmol，42％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070001132
将N-(4-溴-2-硝基苄基)-N-甲基甘氨酸甲酯(1.5g，4.7mmol，1当量)溶解于MeOH(40mL)并分批小份添加铁粉(5当量)。将反应混合物加热至70℃并逐滴添加氯化铵(10当量，4.7M水溶液)。然后将生成的混合物回流1小时。添加氯化铵后，混合物由黄色变成棕色并变混浊。加热1小时后，通过TLC观察到完全转化。将反应混合物通过
Figure BDA0004090364070001135
垫过滤，然后将其以MeOH洗涤。浓缩滤液，将生成的残余物溶解于水并以EtOAc萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供呈棕色油状物的产物(1.26g，4.26mmol，90％产率)。
步骤C
Figure BDA0004090364070001133
将N-(2-氨基-4-溴苄基)-N-甲基甘氨酸甲酯(1.26g，4.26mmol，1当量)溶解于20mL THF并逐滴添加氢氧化锂一水合物(3当量，1.2M水溶液)。将生成的混合物于室温搅拌过周末。然后将反应混合物以水稀释并通过小心添加4M HCl而将pH调整至4。然后将产物以EtOAc萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩(1.2g，4.12mmol，97％产率)。
步骤D
Figure BDA0004090364070001141
将N-(2-氨基-4-溴苄基)-N-甲基甘氨酸(654mg，2.22mmol，1当量)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.6当量)和HOBt(1.6当量)溶解于10mL DMF。搅拌混合物10分钟后，添加N,N-二异丙基乙基胺(5当量)。将生成的反应混合物于室温搅拌过夜。以水和NaHCO3水溶液稀释反应混合物，以MTBE和BuOH萃取。合并有机相，干燥和浓缩。粗制产物通过快速柱色谱法纯化(DCM/己烷1：1，然后DCM)(400mg，1.57mmol，70％产率)。
步骤E
Figure BDA0004090364070001142
将8-溴-4-甲基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure BDA0004090364070001144
-2-酮(184mg，0.69mmol，1当量)溶解于三乙基胺(3.9mL，40当量)并将生成的混合物脱气。然后添加乙炔基(三甲基)硅烷(1.2当量)至反应混合物，将其脱气。添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.02当量)和碘化铜(I)(0.04当量)，脱气后，反应混合物于70℃搅拌过夜。混合物以水稀释并以EtOAc萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗制产物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc至EtOAc)(107mg，0.356mmol，53％产率)。
步骤F
Figure BDA0004090364070001143
将4-甲基-8-((三甲基硅基)乙炔基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure BDA0004090364070001145
-2-酮(107mg，0.356mmol，1当量)溶解于2mL的THF并添加TBAF(2当量，在THF中的1M溶液)。搅拌反应混合物过夜，然后以EtOAc稀释，以水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，提供131mg的淡棕色固体。产物纯度足以进行随后的步骤(70mg，0.35mmol，96％产率)。
步骤G
Figure BDA0004090364070001151
添加硫酸铜(II)五水合物(0.1当量，0.07M水溶液)和L-抗坏血酸钠(0.5当量，0.35M水溶液)至2-(4-(叠氮基甲基)-3,5-二氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体I，10mg，0.035mmol，1当量)和8-乙炔基-4-甲基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure BDA0004090364070001154
-2-酮(7mg，0.035mmol，1当量)的200μL DMF的溶液中。于35℃搅拌反应混合物过夜。通过LC-MS检测到完全转化。反应混合物无任何先前处理而被供至prep-HPLC(碱性条件)，以获得纯的目标化合物(3.5mg，0.007mmol，20％产率，m/z 488.11[MH+])。
实施例37：N-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(化合物51)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001152
将3-乙炔基苯胺(100mg，0.85mmol，1当量)溶解于1mL吡啶，添加4-甲基哌嗪-1-碳酰氯(1.1当量)。将反应混合物于60℃搅拌2小时。然后通过蒸发去除吡啶，粗制残余物无任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤B
Figure BDA0004090364070001153
将于先前步骤获得的粗制N-(3-乙炔基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(2.5当量)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体A，0.34mmol，1当量)和叠氮化钠(1当量)溶解于1mL DMSO。添加硫酸铜(II)五水合物(0.25当量，0.2M水溶液)和L-抗坏血酸钠(0.5当量，0.3M水溶液)。于室温搅拌反应混合物过夜。
粗制混合物无任何处理而被供至prep-HPLC(ACN+0.1％FA,H2O+0.1％FA)，获得25mg的所需产物(0.049mmol，14％产率，m/z 496.17[MH+])。
依据相同程序合成下列化合物：
Figure BDA0004090364070001161
/>
实施例38：N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(化合物86)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001162
将1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酸(1.3当量)和HATU(1.3当量)悬浮于5mL DMF并超音波振荡10分钟直到获得澄清溶液。然后添加3-乙炔基苯胺(763mg，6.5mmol，1当量)，将混合物于室温搅拌64小时。以水稀释反应混合物并以EtOAc萃取。干燥并蒸发有机相。如此获得的粗制产物被供至prep-HPLC(0.1％TFA/ACN/H2OC-18)。将流份蒸发，提供60mg的所需产物(0,28mmol，3％产率)，其呈TFA盐被分离。
步骤B
Figure BDA0004090364070001163
添加硫酸铜(II)五水合物(0.1当量，0.05M水溶液)和L-抗坏血酸钠(0.5当量，0.25M水溶液)至2-(4-(叠氮基甲基)-3,5-二氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体I，24mg，0.084mmol，1.1当量)和N-(3-乙炔基苯基)-1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺三氟乙酸盐(25mg，0.076mmol，1当量)的300μL DMSO的溶液中。于40℃搅拌反应混合物过夜。通过LC-MS检测到起始材料的完全转化。反应混合物无任何先前处理而被供至prep-HPLC(碱性条件)，以获得纯的目标化合物(9.7mg，0.019mmol，25％产率，m/z 502.15[MH+])。
依据相同程序制备下列化合物：
Figure BDA0004090364070001171
实施例39：N-(5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酰胺(化合物88)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001172
添加硫酸铜(II)五水合物(0.3当量，0.2M水溶液)和L-抗坏血酸钠(0.5当量，0.34M水溶液)至2-(溴甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(63mg，0.34mmol，1当量)、5-乙炔基吡啶-2-胺(1当量)和叠氮化钠(1.05当量)的DMSO(1mL)的搅拌溶液中。将生成的混合物于室温搅拌2小时。通过LC-MS确认到完全转化。反应混合物以EtOAc稀释，以水、饱和NaHCO3水溶液(3次)和盐水洗涤。将有机相经MgSO4干燥并在减压下蒸发。获得的残余物无纯化而用于下一步骤(48mg，0.15mmol，46％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070001173
于70℃搅拌2-((4-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(45mg，0.145mmol，1当量)和肼一水合物(5当量)的MeOH(1mL)的悬浮液3小时。通过LC-MS观察到完全转化至所需产物。于真空中蒸发反应混合物并再次由乙腈蒸发二次，以提供呈灰白色悬浮液的目标化合物(45mg，0.145mmol，100％产率)。产物无进一步纯化而被用于随后的步骤。
步骤C
Figure BDA0004090364070001181
分批添加二氟乙酸酐(6当量)至2-((4-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)嘧啶-5-甲酰肼(35mg，0.085mmol，1当量)的DMF(2mL)的溶液中。2小时后完成反应，主要产物为目标化合物。反应混合物以EtOAc稀释，以饱和NaHCO3水溶液(4次)和盐水洗涤，经MgSO4干燥并于真空下蒸发。粗制残余物被供于prep-HPLC纯化。纯化后，获得18mg的纯的化合物(0.039mmol，27％产率，m/z449.89[MH+])。
实施例40：5-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物117)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001182
将4-(1-溴乙基)苯甲酸甲酯(2g，8.22mmol，1当量)的DMSO(10mL)的溶液添加至叠氮化钠(1.4当量)的DMSO的溶液中。于室温剧烈搅拌反应混合物过夜。以水(200mL)猝灭反应且将产物以EtOAc萃取(3次)。将有机层收集在一起，以盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下浓缩以提供呈无色油状物的产物，其无任何进一步纯化而用于下一步骤(1.69g，8.22mmol，100％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070001183
将4-(1-叠氮基乙基)苯甲酸甲酯(1.69g，8.22mmol，1当量)溶解于MeOH(20mL)，然后于搅拌下添加肼一水合物(5当量)。将混合物于70℃搅拌过夜。通过LC-MS(和TLC)观察到甲基酯完全转化成酰肼。在减压下浓缩反应混合物且将残余物稀释于水中并以乙酸乙酯萃取。将有机相以饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥，过滤并在减压下浓缩。将获得的产物(1.69g，8.22mmol，100％产率)无任何进一步纯化而用于随后的步骤。
步骤C
Figure BDA0004090364070001191
氩气下将4-(1-叠氮基乙基)苯甲酰肼(844mg，4.1mmol，1当量)溶解于干燥DMF(10mL)。缓缓添加二氟乙酸酐(3当量)，维持温度低于30℃(冰/NaCl浴)。添加完成后，让温度达到室温。将烧瓶密封并于室温将反应混合物搅拌过夜。通过LC-MS观察到完全转化。添加NaHCO3水溶液至反应混合物以猝灭过量的二氟乙酸酐。然后添加水，产物以乙酸乙酯萃取(3x)。将有机层收集在一起，以饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发至干燥。粗制残余物通过快速柱色谱法纯化(己烷/EtOAc 95：5)，提供呈黄色油状物的产物(506mg，1.9mmol，46％产率)。
步骤D
Figure BDA0004090364070001192
添加硫酸铜(II)五水合物(0.3当量，0.5M水溶液)和L-抗坏血酸钠(0.5当量，1M水溶液)至2-(4-(1-叠氮基乙基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(78mg，0.296mmol，1当量)和5-乙炔基吡啶-2-胺(35mg，0.296mmol，1当量)的1mL DMSO的溶液中。于40℃搅拌反应混合物2小时。通过LC-MS检测到起始材料的完全转化。将反应混合物通过注射器过滤器过滤并无任何进一步处理而供至prep-HPLC。流份蒸发后，获得67mg的呈灰白色固体的目标化合物(0.169mmol，57％产率)(m/z 384.14[MH+])。
实施例41：2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基)-2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)乙-1-醇(化合物94)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001193
将叠氮化钠(2当量)和氯化铵(2当量)溶解于2mL水。添加呈8mL THF溶液的4-(环氧乙烷-2-基)苯甲酸甲酯(600mg，3.36mmol，1当量)。于90℃搅拌反应混合物过夜。通过LC-MS观察到几乎完全转化。反应混合物以EtOAc稀释并以水(3次)和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤、浓缩。如此获得的粗制产物为位置异构体的无法分离的混合物，其无进一步纯化而用于下一步骤(600mg，2.7mmol，81％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070001201
将步骤A中获得的位置异构体混合物(600mg，2.7mmol，1当量)溶解于MeOH(10mL)，然后于搅拌下添加肼一水合物(5当量)。将混合物于70℃搅拌过夜。通过LC-MS观察到甲基酯完全转化至相应的酰肼。在减压下浓缩反应混合物且将残余物于水中稀释并以乙酸乙酯萃取。有机相以饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。氩气下将残余物再悬浮于干燥DMF(10mL)。缓缓添加二氟乙酸酐(3当量)，维持温度低于30℃(冰/NaCl浴)。添加完成后，让温度达到室温。将烧瓶密封并于室温将反应混合物搅拌过夜。通过LC-MS观察到完全转化。
添加饱和NaHCO3水溶液至反应混合物以猝灭过量的二氟乙酸酐。然后添加水，产物以乙酸乙酯萃取(3x)。将有机层收集在一起，以饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发至干燥。通过快速色谱法纯化粗制残余物(己烷/EtOAc 8：2)，提供呈异构体的混合物的产物(176mg，0.5mmol，18％产率)。
步骤C
Figure BDA0004090364070001202
添加硫酸铜(II)五水合物(0.1当量，0.5M水溶液)和L-抗坏血酸钠(0.5当量，1M水溶液)至步骤B获得的叠氮化物(176mg，0.5mmol，1当量)和5-乙炔基吡啶-2-胺(58mg，0.5mmol，1当量)的10mL DMSO的溶液中。于室温搅拌反应混合物过夜。反应混合物无任何进一步处理而被供至prep-HPLC。如此获得的异构体的混合物通过苯基柱进一步纯化以分离出呈甲酸盐的所需产物(6.4mg，0.014mmol，3％产率)。通过NOESY证明结构(m/z 400.36[MH+])。
依据相同程序合成下列化合物：
Figure BDA0004090364070001211
实施例42：5-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物158)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001212
将托尼试剂(1.5当量)和六氟磷酸四乙腈铜(I)(0.05当量)溶解于5mL DMA，置于经氩气吹扫的干燥密封管中。添加4-乙烯基苯甲酸甲酯(160mg，0.99mmol，1当量)和三甲基硅基叠氮化物(2当量)。于室温搅拌反应混合物5小时。混合物以乙酸乙酯稀释，随后以水和盐水洗涤。于真空下浓缩有机层。通过快速色谱法(己烷/AcOEt 96：4至3：1)纯化黄色油状物残余物以提供呈无色油状物的产物(130mg，0.48mmol，48％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070001213
将4-(1-叠氮基-3,3,3-三氟丙基)苯甲酸甲酯(130mg，0.48mmol，1当量)溶解于MeOH(2mL)，然后于搅拌下添加肼一水合物(5当量)。将混合物于70℃搅拌过夜。通过LC-MS(和TLC)观察到甲基酯完全转化成酰肼。在减压下浓缩反应混合物且将残余物于水中稀释并以乙酸乙酯萃取。有机相以饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥，过滤并在减压下浓缩。产物(130mg，0.404mmol，100％产率)无任何进一步纯化而用于随后的步骤。
步骤C
Figure BDA0004090364070001221
氩气下将4-(1-叠氮基-3,3,3-三氟丙基)苯甲酰肼(130mg，0.404mmol，1当量)溶解于干燥DMF(1.5mL)。缓缓添加二氟乙酸酐(3当量)，维持温度低于30℃(冰/NaCl浴)。添加完成后，让温度达到室温。将烧瓶密封并于室温将反应混合物搅拌过夜。通过LC-MS观察到85％转化。
添加水至反应混合物，将其以乙酸乙酯萃取(3x)。将有机层收集在一起，以饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥并在减压下蒸发至干燥。粗制残余物通过快速柱色谱法纯化(己烷/EtOAc 9：1至8：2)，提供呈无色油状物的产物(73mg，0.217mmol，46％产率)。
步骤D
Figure BDA0004090364070001222
添加硫酸铜(II)五水合物(0.2当量，0.5M水溶液)和L-抗坏血酸钠(0.4当量，1M水溶液)至2-(4-(1-叠氮基-3,3,3-三氟丙基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(70mg，0.21mmol，1当量)和5-乙炔基吡啶-2-胺(25mg，0.21mmol，1当量)的1.2mL DMSO的溶液。于室温搅拌反应混合物过夜。通过LC-MS检测到起始材料的完全转化。以水稀释反应混合物并以乙酸乙酯萃取。有机层以饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗制残余物通过使用中性条件的prep-HPLC纯化，提供呈白色固体的产物(44mg，0.097mmol，46％产率，m/z 452.12[MH+])。
实施例43：5-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物124)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001223
将4-(2-溴乙酰基)苯甲酸甲酯(600mg，2.3mmol)溶解于7mL乙醇并添加吡咯烷(2当量)。于室温搅拌反应混合物过夜。通过LC-MS检测到90％转化为中间体酮。分批添加硼氢化钠(1.1当量)至反应混合物，将其于室温搅拌1小时。检测到全部还原成相应的醇中间体。将反应混合物以EtOAc稀释并以盐水洗涤(3次)。将有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。
步骤B
Figure BDA0004090364070001231
将由步骤A获得的粗制4-(1-羟基-2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酸甲酯(1当量)溶解于20mL DCM，并于搅拌下添加三乙基胺(2当量)和甲磺酰氯(1当量)。于室温搅拌反应混合物过夜。依据LC-MS，主要发生氯化作用。反应混合物以EtOAc稀释并以盐水洗涤。有机流份经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。
步骤C
Figure BDA0004090364070001232
将由步骤B获得的粗制残余物溶解于DMSO，添加叠氮化钠(1.2当量)。于室温搅拌反应混合物1小时。通过LC-MS观察到完全转化。如此获得的产物(120mg，0.43mmol，历经3步骤为19％产率)无进一步纯化而用于随后的步骤。
步骤D
Figure BDA0004090364070001233
将4-(1-叠氮基-2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酸甲酯(120mg，0.43mmol，1当量)溶解于MeOH(5mL)，然后于搅拌下添加肼一水合物(5当量)。将混合物于70℃搅拌过夜。通过LC-MS(和TLC)观察到甲基酯完全转化成酰肼。在减压下浓缩反应混合物且将残余物稀释于水中并以乙酸乙酯萃取。有机相以饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥，过滤并在减压下浓缩。氩气下将粗制残余物溶解于干燥DMF(3mL)。缓缓添加二氟乙酸酐(3当量)，维持温度低于30℃(冰/NaCl浴)。添加完成后，让温度达到室温。将烧瓶密封并于室温将反应混合物搅拌过夜。通过LC-MS观察到完全转化。添加饱和NaHCO3水溶液至反应混合物以猝灭过量的二氟乙酸酐。然后添加水，且将产物以乙酸乙酯萃取(3次)。将有机层收集在一起，以饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发至干燥。粗制残余物通过快速柱色谱法纯化，提供呈黄色半固体的产物(100mg，0.3mmol，72％产率)。
步骤E
Figure BDA0004090364070001241
添加硫酸铜(II)五水合物(0.15当量，0.5M水溶液)和L-抗坏血酸钠(0.3当量，1M水溶液)至2-(4-(1-叠氮基-2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(50mg，0.15mmol，1当量)和5-乙炔基吡啶-2-胺(18mg，0.15mmol，1当量)的1mL DMSO的溶液中。于40℃搅拌反应混合物2小时。通过LC-MS检测到起始材料的完全转化。将反应混合物通过注射器过滤器过滤并无任何进一步处理而供至prep-HPLC。流份蒸发后，获得呈黄色固体的26mg的目标化合物(0.057mmol，38％产率)(m/z 453.20[MH+])。
依据相同合成途径合成下列化合物：
Figure BDA0004090364070001242
实施例44：5-(1-(2-(4-氯苯基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物231)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001251
于装有压力平衡器的反应容器注入乙酸钯(II)(0.030当量)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(0.035当量)、3-(4-氯苯基)丙酸(500mg，2.93mmol，1当量)、和(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(1.2当量)。连续地添加THF(4mL)、水(0.25当量)、和三甲基乙酸酐(1.5当量)。以氩气吹扫烧瓶并于60℃加热反应混合物过夜。在减压下移除挥发物后，将残余物溶解于最低量的DCM，转移到碱性氧化铝垫的顶部，并以己烷/EtOAc梯度洗脱。粗制产物进一步通过快速柱色谱法(己烷/AcOEt 4：1)纯化(205mg，0.712mmol，25％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070001252
将4-[2-(4-氯苯基)乙酰基]苯甲酸甲酯(205mg，0.712mmol，1当量)溶解于3mL甲醇。于0℃分批添加硼氢化钠(1.5当量)至反应混合物。搅拌反应混合物3小时。检测到完全还原至相应的醇中间体。真空中浓缩混合物。将残余物悬浮于冷水以猝灭过量的硼氢化钠。混合物以DCM萃取，将有机层通过无水Na2SO4干燥并通过旋转蒸发而浓缩。将如此获得的产物(174mg，0.6mmol，82％产率)无进一步纯化而用于下一步骤。
步骤C
Figure BDA0004090364070001253
于0℃添加三乙基胺(2当量)和甲磺酰氯(1.2当量)至4-[2-(4-氯苯基)-1-羟基乙基]苯甲酸甲酯(174mg，0.6mmol，1当量)的10mL二氯甲烷的溶液中。使反应混合物达到室温，然后搅拌12小时。然后将混合物以DCM稀释，以水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在减压下移除挥发物，如此获得的粗制产物(215mg，0.58mmol，97％产率)无进一步纯化而用于随后的步骤。
步骤D
Figure BDA0004090364070001261
/>
将粗制4-(2-(4-氯苯基)-1-((甲基磺酰基)氧基)乙基)苯甲酸甲酯(215mg，0.58mmol，1当量)溶解于5mL DMSO，并添加叠氮化钠(1.4当量)。于室温搅拌反应混合物1小时。通过LC-MS观察到完全转化。以水猝灭反应并以乙酸乙酯萃取。以盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物悬浮于水并冷冻干燥，以提供无色油状物(182mg，0.58mmol，99％产率)，其无进一步纯化而被用于下一步骤。
步骤E
Figure BDA0004090364070001262
在温和搅拌下，将4-(1-叠氮基-2-(4-氯苯基)乙基)苯甲酸甲酯(182mg，0.58mmol，1当量)的甲醇(5mL)的溶液逐滴添加至肼一水合物(4当量)。将混合物回流过夜。通过LC-MS(和TLC)观察到甲基酯完全转化成酰肼。在减压下浓缩反应混合物并将如此获得的粗制产物(171mg，0.54mmol，93％产率)无进一步纯化而用于下一步骤。
步骤F
Figure BDA0004090364070001263
氩气下将4-(1-叠氮基-2-(4-氯苯基)乙基)苯甲酰肼(171mg，0.54mmol，1当量)溶解于干燥DMF(5mL)。缓缓添加二氟乙酸酐(3当量)，维持温度低于30℃(冰/NaCl浴)。完成添加后，使温度达到室温。将烧瓶密封并于室温将反应混合物搅拌过夜。通过LC-MS观察到完全转化。
添加饱和NaHCO3水溶液至反应混合物以猝灭过量的二氟乙酸酐。然后添加水，产物以乙酸乙酯萃取(3x)。将有机层收集在一起，以饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发至干燥。粗制残余物通过快速柱色谱法纯化(己烷/EtOAc 85：15)以提供呈无色油状物的产物(102mg，0.27mmol，50％产率)。
步骤G
Figure BDA0004090364070001271
添加硫酸铜(II)五水合物(0.1当量，0.5M水溶液)和L-抗坏血酸钠(0.5当量，1M水溶液)至2-(4-(1-叠氮基-2-(4-氯苯基)乙基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(50mg，0.13mmol，1当量)和5-乙炔基吡啶-2-胺(15mg，0.13mmol，1当量)的1mL DMSO的溶液中。于40℃搅拌反应混合物2小时。通过LC-MS检测到起始材料的完全转化。将反应混合物通过注射器过滤器过滤并无任何进一步处理而供至prep-HPLC。流份蒸发后，获得呈米黄色固体的44mg的目标化合物(0.089mmol，67％产率)(m/z 494.13[MH+])。
实施例45：5-(1-(2-环丁基-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物242)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001272
添加DIBAL-H的己烷(1M，0.02当量)的溶液至镁屑(244mg，1.5当量，真空下干燥)的无水二乙基醚(4mL)的悬浮液以开始反应。然后，于室温添加数滴(溴甲基)环丁烯(1g，6.7mmol，1当量)的干二乙基醚(4mL)的溶液。数分钟后，添加剩余溶液。以温水浴加热生成的混合物并搅拌过夜。于-78℃逐滴添加此混合物至4-甲酰基苯甲酸甲酯(1.1g，6.7mmol，1当量)的THF的溶液中。于-78℃搅拌反应混合物2小时并于室温另搅拌2小时。以水猝灭反应并以乙酸乙酯萃取。合并有机层并以盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(己烷/EtOAc 9：1至7：3)纯化，以提供呈黄色油状物的产物(375mg，1.6mmol，24％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070001273
于0℃添加三乙基胺(2当量)和甲磺酰氯(1.2当量)至4-(2-环丁基-1-羟基乙基)苯甲酸甲酯(375mg，1.6mmol，1当量)的6mL二氯甲烷的溶液中。使反应混合物达到室温，然后搅拌过夜。添加水至反应混合物并以DCM萃取产物。将合并的有机层以饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供黄色固体，其无进一步纯化而用于下一步骤(499mg，1.6mmol，100％产率)。
步骤C
Figure BDA0004090364070001281
将粗制4-(2-(4-氯苯基)-1-((甲基磺酰基)氧基)乙基)苯甲酸甲酯(499mg，1.6mmol，1当量)溶解于4mL DMSO，并添加叠氮化钠(1.2当量)。于室温剧烈搅拌反应混合物过夜。通过LC-MS观察到完全转化。以水猝灭反应并以乙酸乙酯萃取。以盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(己烷/EtOAc 96：4)纯化以提供呈无色油状物的所需产物(332mg，1.28mmol，80％产率)。
步骤D
Figure BDA0004090364070001282
在温和搅拌下逐滴添加4-(1-叠氮基-2-(4-氯苯基)乙基)苯甲酸甲酯(330mg，1.27mmol，1当量)的甲醇(5mL)的溶液至肼一水合物(5当量)。将混合物回流过夜。通过LC-MS(和TLC)观察到甲基酯完全转化成酰肼。在减压下浓缩反应混合物并将粗制产物(330mg，1.27mmol，100％产率)无进一步纯化而用于下一步骤。
步骤E
Figure BDA0004090364070001283
氩气下将4-(1-叠氮基-2-环丁基乙基)苯甲酰肼(330mg，1.27mmol，1当量)溶解于干燥DMF(5mL)。缓缓添加二氟乙酸酐(3当量)，维持温度低于30℃(冰/NaCl浴)。完成添加后，使混合物达到室温。将烧瓶密封并于室温将反应混合物搅拌过夜。通过LC-MS观察到75％转化。反应混合物以水稀释，且将产物以乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有机层以饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥并在减压下蒸发至干燥。通过快速色谱法(己烷/EtOAc 96：4至8：2)纯化粗制残余物，提供呈黄色油状物的产物(193mg，0.6mmol，47％产率)。
步骤F
Figure BDA0004090364070001291
添加硫酸铜(II)五水合物(0.2当量，0.5M水溶液)和L-抗坏血酸钠(0.4当量，1M水溶液)至2-(4-(1-叠氮基-2-环丁基乙基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(75mg，0.235mmol，1当量)和5-乙炔基吡啶-2-胺(28mg，0.235mmol，1当量)的1.4mL DMSO的溶液中。于40℃搅拌反应混合物2小时。通过LC-MS检测到起始材料的完全转化。通过注射器过滤器将反应混合物过滤并供至利用酸性条件的prep-HPLC。流份蒸发后，获得呈白色固体的30mg的目标化合物(0.067mmol，29％产率)(m/z 438.19[MH+])。
依据相同程序合成下列化合物：
Figure BDA0004090364070001292
实施例46：N-{3-[1-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-***-4-基]-3-{4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基}丙基}甲磺酰胺(化合物62)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001301
将4-(2-氰基乙酰基)苯甲酸甲酯(900mg，4.4mmol，1当量)、二碳酸二叔丁酯(2当量)和氯化镍六水合物(0.02当量)溶解于50mL无水MeOH。将混合物冷却至-10℃，分批添加硼氢化钠(7当量)。于室温搅拌反应混合物过夜。混合物以乙酸乙酯稀释，以水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发挥发物，提供粗制产物(1.2g，3.9mmol，87％产率)，其无进一步纯化而用于随后步骤。
步骤B
Figure BDA0004090364070001302
将4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-羟基丙基)苯甲酸甲酯(600mg，1.94mmol，1当量)溶解于10mL DCM。添加三氟乙酸(10当量)并于室温搅拌溶液过夜。通过LC-MS观察到完全转化至所需脱保护的中间体。通过蒸发移除过量的TFA。
将残余物溶解于10mL DCM，并添加三乙基胺(5当量)和甲磺酰氯(2.5当量)。于室温搅拌反应混合物过夜。反应混合物以DCM稀释，以盐水洗涤(两次)，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。
将如此获得的粗制中间体溶解于5mL DMSO，并添加叠氮化钠(1.5当量)。于室温搅拌反应混合物1小时。混合物以MTBE稀释，以盐水洗涤(两次)，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗制产物通过快速柱色谱法(己烷/EtOAc 8：2至1：1)纯化，获得225mg的所需产物(0.72mmol，37％产率)。
步骤C
Figure BDA0004090364070001303
在温和搅拌下逐滴添加4-(1-叠氮基-3-(甲基磺酰氨基)丙基)苯甲酸甲酯(225mg，0.72mmol，1当量)的甲醇(10mL)的溶液至肼一水合物(5当量)。将混合物回流过夜。通过LC-MS(和TLC)观察到甲基酯完全转化成酰肼。在减压下浓缩反应混合物。氩气下将获得的粗制N-(3-叠氮基-3-(4-(肼羰基)苯基)丙基)甲磺酰胺溶解于干燥DMF(3mL)。缓缓添加二氟乙酸酐(2.5当量)，维持温度低于30℃(冰/NaCl浴)。添加完成后，让混合物达到室温。将烧瓶密封并于室温将反应混合物搅拌过夜。通过LC-MS观察到完全转化。反应混合物以水稀释，且将产物以乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有机层以饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，在减压下过滤并蒸发至干燥。粗制残余物通过快速色谱法(己烷/EtOAc8：2至1：1)纯化以提供所需产物(220mg，0.59mmol，82％产率)。
步骤D
Figure BDA0004090364070001311
添加硫酸铜(II)五水合物(0.15当量，0.5M水溶液)和L-抗坏血酸钠(0.15当量，1M水溶液)至N-[3-叠氮基-3-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]丙基]甲磺酰胺(46mg，0.124mmol，1当量)和5-乙炔基吡啶-2-胺(15mg，0.124mmol，1当量)的1mL DMSO的溶液中。于40℃搅拌反应混合物2小时。通过LC-MS检测到起始材料的完全转化。通过注射器过滤器将反应混合物过滤并供至prep-HPLC(中性条件)。流份蒸发后，获得呈白色固体的34mg的目标化合物(0.069mmol，56％产率)(m/z 491.50[MH+])。
依据相同程序合成下列化合物：
Figure BDA0004090364070001312
实施例47：5-(1-(1-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物59)、(R)-5-(1-(1-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物32)和(S)-5-(1-(1-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物171)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001321
将6-乙酰基烟酸甲酯(500mg，2.79mmol，1当量)溶解于20mL甲醇。于0℃分批添加硼氢化钠(1.2当量)至反应混合物。搅拌反应混合物1小时，随后通过LC-MS观察到转化。以水猝灭反应并以EtOAc萃取。将收集的有机层以盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发而浓缩。获得呈黄色油状物的产物(345mg，1.9mmol，68％产率)，其无进一步纯化而被用于下一步骤。
步骤B
Figure BDA0004090364070001322
于0℃添加三乙基胺(2当量)和甲磺酰氯(1.2当量)至6-(1-羟基乙基)烟酸甲酯(345mg，1.9mmol，1当量)的10mL二氯甲烷的溶液中。于0℃搅拌反应混合物30分钟，然后使其达到室温4小时。然后将混合物以DCM稀释，以水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。在减压下移除挥发物，获得呈黄色固体的产物(408mg，1.57mmol，82％产率)，其无进一步纯化而用于随后的步骤。
步骤C
Figure BDA0004090364070001323
将粗制6-(1-((甲基磺酰基)氧基)乙基)烟酸甲酯(387mg，1.49mmol，1当量)溶解于5mL DMSO，并添加叠氮化钠(1.4当量)。于室温搅拌反应混合物过夜。通过LC-MS观察到部份转化。以水猝灭反应并以EtOAc萃取。以盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以提供黄色油状物(248mg，1.2mmol，80％产率)，其无进一步纯化而被用于下一步骤。
步骤D
Figure BDA0004090364070001331
在温和搅拌下逐滴添加6-(1-叠氮基乙基)烟酸甲酯(190mg，0.92mmol，1当量)的甲醇(5mL)的溶液至肼一水合物(4当量)。将混合物回流过夜。通过LC-MS(和TLC)观察到甲基酯完全转化为酰肼。在减压下浓缩反应混合物且粗制产物(190mg，0.92mmol，100％产率)无进一步纯化而被用于下一步骤。
步骤E
Figure BDA0004090364070001332
氩气下将6-(1-叠氮基乙基)烟碱酰肼(190mg，0.92mmol，1当量)溶解于干燥DMF(3mL)。缓缓添加二氟乙酸酐(3当量)，维持温度低于30℃(冰/NaCl浴)。添加完成后，让温度达到室温。将烧瓶密封并于室温将反应混合物搅拌过夜。通过LC-MS观察到完全转化。添加饱和NaHCO3水溶液至反应混合物以猝灭过量的二氟乙酸酐。然后添加水，产物以乙酸乙酯萃取(3x)。将有机层收集在一起，以饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发至干燥。粗制残余物通过快速柱色谱法(己烷/EtOAc 85：15)纯化，提供呈黄色油状物的产物(137mg，0.51mmol，56％产率)。
步骤F
Figure BDA0004090364070001333
添加硫酸铜(II)五水合物(0.2当量，0.5M水溶液)和L-抗坏血酸钠(0.4当量，1M水溶液)至2-[6-(1-叠氮基乙基)吡啶-3-基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(80mg，0.30mmol，1当量)和5-乙炔基吡啶-2-胺(35.5mg，0.30mmol，1当量)的1.5mL DMSO的溶液中。于40℃搅拌反应混合物过夜。通过LC-MS检测到起始材料的完全转化。以水稀释反应混合物并于EtOAc萃取。有机层以饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供黄色固体，将其通过快速柱色谱法(己烷/EtOAc 95/5至9/1)纯化以提供呈米黄色固体的化合物59(84mg，0.22mmol，72％产率，m/z 385.1[MH+])。
步骤G
Figure BDA0004090364070001341
将5-(1-(1-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物59)于EtOH溶解成5mg/mL，然后通过SFC纯化。然后通过旋转蒸发将各对映异构体的合并的流份蒸发至干燥。然后于真空烘箱中以35℃和5mbar下干燥生成的固体直到重量恒定以提供呈白色固体的纯的对映异构体。
化合物32：(25mg，0.065mmol)
化合物171：(25mg，0.065mmol)
也通过镜像特异性合成而合成化合物32，确认其绝对构型。
依据相同程序制备下列化合物：
Figure BDA0004090364070001342
实施例48：N-(3-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基)-3-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)丙基)甲磺酰胺(化合物293)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001343
于-35℃添加ACN(1.1当量)至叔丁醇钾(1.1当量)的100mL无水THF的溶液中，并搅拌混合物30分钟。添加呈50mL无水THF悬浮液的吡啶-2,5-二甲酸二甲酯(5g，25.6mmol，1当量)。于室温搅拌反应混合物过夜。通过HPLC观察到60％转化。形成黄色固体并通过过滤收集。将获得的固体溶解于水，调整溶液的pH至大约5。过滤形成的沉淀物并干燥(1.5g，7.3mmol，29％产率)。
通过NOESY确认产物的结构。
步骤B
Figure BDA0004090364070001351
将6-(2-氰基乙酰基)烟酸甲酯(1.5g，7.3mmol，1当量)溶解于80mL MeOH。将混合物冷却至0℃，并添加二碳酸二叔丁酯(2当量)和氯化镍(II)六水合物(0.2当量)。然后分批添加硼氢化钠(7当量)。于室温搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合物，将粗制残余物悬浮于水中并以MTBE萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤、浓缩。将获得的粗制产物无任何进一步纯化而用于随后的步骤(2g，6.4mmol，88％产率)。
步骤C
Figure BDA0004090364070001352
将来自先前的步骤的粗制6-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-羟基丙基)烟酸甲酯(1g，3.2mmol，1当量)溶解于15mL DCM，并添加TFA(10当量)。搅拌反应混合物2小时。通过HPLC观察到完全转化。将混合物蒸发至干燥，以提供Boc-脱保护的中间体。
将粗制中间体溶解于10mL DCM。添加三乙基胺(4当量)和甲磺酰氯(2.5当量)，于室温搅拌生成的混合物过夜。反应混合物以EtOAc稀释并以盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤、浓缩。
将粗制甲磺酸盐中间体溶解于5mL DMSO，并添加叠氮化钠(1.4当量)。搅拌反应混合物2小时。反应混合物以EtOAc稀释并以盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤、蒸发。粗制残余物通过快速柱色谱法(己烷/EtOAc 8：2至6：4)纯化，分离出两产物：
6-(1-叠氮基-3-(甲基磺酰氨基)丙基)烟酸甲酯(43mg，0.13mmol，4％产率)
6-[1-羟基-3-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]丙基]吡啶-3-甲酸甲酯(110mg，0.36mmol，11％产率)
步骤D
Figure BDA0004090364070001353
将6-(1-叠氮基-3-(甲基磺酰氨基)丙基)烟酸甲酯(43mg，0.13mmol，1当量)溶解于2mL MeOH，并添加肼水合物(5当量)。于搅拌下将反应混合物回流2小时。浓缩反应混合物，并将残余物溶解于DMF。添加二氟乙酸酐(3当量)，并于室温搅拌反应混合物90分钟。添加另外4当量的二氟乙酸酐，进一步搅拌混合物4小时。于混合物中观察到50％的所需产物。反应混合物以饱和NaHCO3水溶液稀释并以MTBE萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤、浓缩。粗制产物(41mg，0.055mmol，40％产率)无任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤E
Figure BDA0004090364070001361
将于先前步骤获得的粗制N-[3-叠氮基-3-[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-基]丙基]甲磺酰胺(41mg，0.055mmol，1当量)和5-乙炔基吡啶-2-胺(1当量)溶解于1mL DMSO。添加呈水溶液的L-抗坏血酸钠(0.15当量)和硫酸铜五水合物(0.15当量)。于室温搅拌生成的混合物3小时。反应混合物无任何处理而被供至prep-HPLC(ACN/H2O+0.1％FA)，获得呈甲酸盐的所需产物(3.8mg，0.008mmol，14％产率，m/z 491.92[MH+])。
依据相同程序制备下列化合物：
Figure BDA0004090364070001362
实施例49：5-(1-(1-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物301)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001363
将6-溴吡啶-3-甲酸甲酯(1.9g，8.8mmol，1当量)、乙烯三氟硼酸钾(1.8当量)和碳酸铯(1.9当量)溶解于4：1EtOH/水混合物(50mL)中。以Ar将混合物脱气后，添加四(三苯基膦)钯(0)(0.1当量)。于100℃搅拌反应混合物过夜。通过HPLC观察到完全转化。滤除形成的白色沉淀物，滤液以水稀释并以MTBE萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤、浓缩。
粗制乙基酯产物(1.55g，8.8mmol，100％产率)无任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤B
Figure BDA0004090364070001371
将6-乙烯基吡啶-3-甲酸乙酯(800mg，4.5mmol，1当量)溶解于3：1tBuOH/水混合物(20mL)，并将生成的混合物温热至40℃。添加N-溴琥珀酰亚胺(1.5当量)并于40℃搅拌混合物2小时。检测到起始材料消耗。将反应混合物冷却至0℃，并添加呈水溶液的NaOH(1当量)。搅拌生成的混合物3小时，获得所需环氧化物。以水稀释反应混合物并将产物萃取至MTBE。将有机相收集在一起，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗制残余物通过快速柱色谱法(己烷/EtOAc 95：5至6：4)纯化，以提供纯的所需产物(185mg，0.96mmol，21％产率)。
步骤C
Figure BDA0004090364070001372
将6-(环氧乙烷-2-基)烟酸乙酯(185mg，0.96mmol，1当量)溶解于4mL DCM，并添加吡咯烷(2.5当量)。添加3mL氯仿。然后于50℃搅拌反应混合物72小时。观察到完全转化。将混合物冷却至0℃，添加三乙基胺(2当量)和甲磺酰氯(2当量)。于室温搅拌反应混合物2小时。观察到完全转化至甲磺酸盐中间体。混合物以EtOAc稀释，以饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤、浓缩，提供粗制中间体。将残余物溶解于2mL DMSO并添加叠氮化钠。将混合物于室温搅拌过夜。观察到完全转化至所需叠氮化物。混合物以EtOAc稀释，以盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤、浓缩。粗制产物通过快速柱色谱法(己烷/EtOAc 8：2至2：8)纯化以提供纯的所需产物(180mg，0.62mmol，65％产率)。
步骤D
Figure BDA0004090364070001373
将6-(1-叠氮基-2-(吡咯烷-1-基)乙基)烟酸乙酯(180mg，0.62mmol，1当量)溶解于5mL MeOH。添加肼水合物(5当量)。于搅拌下将混合物回流3小时。通过蒸发移除甲醇和肼。将中间体酰肼溶解于3mL DMF并添加二氟乙酸酐(4当量)。将混合物于室温搅拌过夜。然后将混合物以EtOAc稀释并以饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以获得粗制产物。通过pTLC(己烷/EtOAc 8：2至2：8)纯化粗制物以提供所需产物(34mg，0.1mmol，16％产率)。
步骤E
Figure BDA0004090364070001381
将2-(6-(1-叠氮基-2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(34mg，0.1mmol，1当量)和5-乙炔基吡啶-2-胺(1当量)溶解于0.5mL DMSO。添加呈水溶液的抗坏血酸钠(0.4当量)和硫酸铜五水合物(0.2当量)。于室温搅拌生成的混合物3小时。反应混合物无任何处理而被供至prep-HPLC(ACN/H2O/0.1％FA)，获得呈双甲酸盐的所需产物(2.8mg，0.006mmol，6％产率，m/z 454.11[MH+])。
实施例50：N-(3-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物145)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001382
搅拌下将4-(氰基甲基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯(2.1g，10mmol，1当量)、碳酸氢钠(1.05当量)和羟胺盐酸盐(1.05当量)的20mL MeOH的溶液回流过夜。通过TLC检测到完全转化。在减压下浓缩反应混合物。添加水和EtOAc至残余物。通过过滤收集所形成的固体并以水和甲醇淋洗。在减压下干燥沉淀的粉末(1.7g，7mmol，70％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070001383
于室温将3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲酸(1当量)、EDC(1.1当量)和HOBt(1.05当量)的8mL DMF的溶液搅拌1小时。添加步骤A获得的酰胺肟(amidoxime)(515mg，2.1mmol，1当量)。搅拌反应混合物4小时。通过HPLC检测到完全转化成产物。以水稀释反应混合物。以水洗涤形成的白色固体并风干(862mg，1.86mmol，88％产率)。
步骤C
Figure BDA0004090364070001391
分批添加四丁基氟化铵(2.4当量)至4-(2-氨基-2-(((3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲酰基)氧基)亚氨基)乙基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯(862mg，1.86mmol，1当量)的THF的溶液中。于室温搅拌反应混合物18小时，并加热至40℃2小时。通过TLC(DCM/MeOH 95：5)观察到完全转化。以水和MTBE稀释反应混合物。有机层以水(3次)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，于真空中蒸发和干燥以提供呈淡黄色固体的目标化合物。粗制残余物无纯化而用于下一步骤(735mg，1.65mmol，89％产率)。
步骤D
Figure BDA0004090364070001392
将4-((5-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯(735mg，1.65mmol，1当量)和肼水合物(15当量)的20mL MeOH的溶液在回流下搅拌过夜。通过LC-MS检测到完全转化。真空下浓缩反应混合物至干燥以获得呈白色固体的纯的目标化合物(685mg，1.54mmol，93％产率)。
步骤E
Figure BDA0004090364070001393
于0℃添加二氟乙酸酐(4当量)至叔丁基-(3-(3-(2,6-二氟-4-(肼羰基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)氨基甲酸酯(685mg，1.54mmol，1当量)的5mL DMF的溶液中。将反应混合物加热至70℃并搅拌5小时。然后，使混合物达到室温并搅拌过夜。通过LC-MS确认到转化。在减压下浓缩反应混合物且将残余物通过快速柱色谱法(DCM/EtOAc 97：3至95：5)纯化以获得产物(80mg，0.16mmol，10％产率)。
步骤F
Figure BDA0004090364070001394
将(3-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.16mmol，1当量)溶解于3mL DCM并添加三氟乙酸(10当量)。于室温搅拌反应混合物2小时，通过TLC监测转化。混合物以EtOAc稀释，以饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并于真空中浓缩和干燥以提供61mg的产物(0.15mmol，95％产率)。
步骤G
Figure BDA0004090364070001401
添加吗啉-4-碳酰氯(2.5当量)和三乙基胺(4当量)至3-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯胺(61mg，0.15mmol，1当量)的2mL DCE的溶液中。于80℃搅拌反应混合物5小时。通过LC-MS检查转化。混合物以EtOAc稀释，以饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，于真空下蒸发和干燥。将残余物供于prep-HPLC。蒸发含有流份的产物，获得22mg的目标化合物(0.043mmol，28％产率，m/z519.13[MH+])。
依据相同程序合成下列化合物：
Figure BDA0004090364070001402
*观察到[M+ACN+H]+。
实施例51：合成3-(5-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺(化合物226)
步骤A
Figure BDA0004090364070001403
搅拌下将3-氰基苯甲酰胺(1g，6.8mmol，1当量)、碳酸氢钠(2当量)和羟胺盐酸盐(2当量)的15mL MeOH的溶液回流过夜。通过LC-MS监测转化。过滤反应混合物并在减压下浓缩。获得的白色固体无进一步纯化而被用于下一反应(940mg，5,2mmol，76％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070001411
将2-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙酸(250mg，1.2mmol，1当量)、EDC(1.2当量)和HOBt(1.1当量)的5mL DMF的溶液于室温搅拌1小时。添加步骤A获得的酰胺肟(230mg，1.2mmol，1当量)。搅拌反应混合物2小时。通过LC-MS检测到完全转化为产物。反应混合物以EtOAc稀释，以饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，于真空中干燥和蒸发而得到纯的目标化合物(213mg，0.6mmol，46％产率)。
步骤C
Figure BDA0004090364070001412
分批添加四丁基氟化铵(1.5当量)至(Z)-4-(2-(((氨基(3-胺甲酰基苯基)亚甲基)氨基)氧基)-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯(213mg，0.6mmol，1当量)的8mL THF的溶液中。于室温搅拌反应混合物过夜。通过TLC观察到完全转化。反应混合物以EtOAc稀释，以水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，于真空下过滤并浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(DCM/MeOH 98：2至9：1)以提供足够纯的目标化合物(77mg，0.23mmol，38％产率)。
步骤D
Figure BDA0004090364070001413
将4-((3-(3-胺甲酰基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)苯甲酸甲酯(77mg，0.23mmol，1当量)和肼水合物(5当量)的5mL MeOH的溶液在回流下搅拌过夜。通过LC-MS检测到完全转化。浓缩反应混合物。将残余物悬浮于乙腈并蒸发两次以提供所需产物，将其于真空下干燥(77mg，0.023mmol，100％产率)。
步骤E
Figure BDA0004090364070001421
于0℃添加二氟乙酸酐(3当量)至3-(5-(4-(肼羰基)苄基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺(77mg，0.023mmol，1当量)的2mL DMF的溶液。将反应混合物加热至50℃并搅拌4小时。通过LC-MS观察到完全转化。反应混合物以EtOAc稀释，以饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，于真空中过滤并浓缩。残余物通过prep-HPLC纯化以提供目标化合物(15mg，0.036mmol，16％产率，m/z 397.89[MH+])。
依据相同程序合成下列化合物：
Figure BDA0004090364070001422
实施例52：5-(5-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-胺(化合物243)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001423
将4-碘苯甲酸甲酯(5g，19.3mmol，1当量)溶解于MeOH(5mL)，然后于搅拌下添加肼一水合物(5当量)。将混合物于70℃搅拌过夜。通过LC-MS(和TLC)观察到甲基酯完全转化成酰肼。在减压下浓缩反应混合物。残余物以水稀释并以乙酸乙酯萃取。有机相以饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥，过滤并在减压下浓缩。获得4.37g(16.2mmol)的中间体酰肼。
氩气下将粗制中间体溶解于干燥DMF(3mL)。缓缓添加二氟乙酸酐(4当量)，维持温度低于30℃(冰/NaCl浴)。添加完成后，让温度达到室温。将烧瓶密封并将反应混合物于70℃搅拌3小时。通过LC-MS观察到完全转化，形成50％的所需产物。
以水稀释反应混合物，形成白色沉淀物，将其通过过滤收集，以水淋洗并风干过夜。将获得的固体悬浮于60mL氯仿，过滤并以更多氯仿淋洗两次。浓缩滤液并于真空中干燥残余物(3.5g，9.7mmol，50％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070001431
于0.1M HCl中搅拌铜粉(2.6当量)10分钟然后过滤。以水、甲醇和丙酮重复此程序。于真空中干燥该粉10分钟并添加至2-(二氟甲基)-5-(4-碘苯基)-1,3,4-噁二唑(500mg，1.55mmol，1当量)和二氟溴乙酸乙酯(1当量)的DMSO(6mL)的溶液中。于60℃搅拌反应混合物过夜。LC-MS确认到完全转化成产物。混合物以EtOAc稀释，过滤，以水(2次)、饱和NaHCO3水溶液(2次)和盐水洗涤，干燥并于真空中蒸发。残余物通过快速色谱法(己烷/EtOAc 9：1至8：2)纯化以提供纯的目标产物(367mg，1.15mmol，74％产率)。
步骤C
Figure BDA0004090364070001432
将2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(150mg，0.47mmol，1当量)和氢氧化锂一水合物溶解于THF和水2：1的混合物中。于室温搅拌生成的混合物30分钟。通过TLC(洗脱液DCM/MeOH 98：2)检测到完全转化。蒸发反应混合物，再次悬浮于乙腈并浓缩。获得的残余物无纯化而使用于下一步骤(139mg，0.46mmol，99％产率)。
步骤D
Figure BDA0004090364070001433
将(5-氰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(853mg，3.9mmol，1当量)、碳酸氢钠(1.1当量)和羟胺盐酸盐(1.1当量)的10mL甲醇的溶液于搅拌下回流过夜。通过LC-MS监测转化。过滤反应混合物并在减压下浓缩。将残余物悬浮于乙腈并蒸发两次。获得的白色固体无进一步纯化而用于下一步骤(978mg，3.87mmol，99％产率)。
步骤E
Figure BDA0004090364070001441
将步骤C中获得的2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2,2-二氟乙酸锂(37mg，0.125mmol，1当量)、EDC(2.2当量)和HOBt(1.1当量)的1mL DMF的溶液于室温搅拌15分钟。将步骤D中获得的酰胺肟(31mg，0.125mmol，1当量)添加至反应混合物，将其搅拌40小时。通过LC-MS检测到完全转化为产物。反应混合物以EtOAc稀释，以饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并于真空下蒸发以提供目标化合物(38mg，0.075mmol，60％产率)。粗制残余物无进一步纯化而用于随后的步骤。
步骤F
Figure BDA0004090364070001442
将(5-(5-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(38mg，0.075mmol，1当量)溶解于TFA于DCM(850μL)的40％溶液，并于室温搅拌生成的溶液过夜。反应混合物以EtOAc稀释，以饱和NaHCO3水溶液洗涤两次并以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发并供于prep-HPLC。含有流份的产物蒸发后，获得5.8mg的目标化合物(0.014mmol，19％产率，m/z 448.14[M+H+ACN]+)。
实施例53：5-(5-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-胺(化合物218)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001443
将6-((叔丁氧基羰基)氨基)烟酸甲酯(1g，3.9mmol，1当量)和肼水合物(5当量)的20mL MeOH的溶液于70℃搅拌过夜。通过TLC(DCM/MeOH 95：5)检测到完全转化。浓缩反应混合物至干燥。将残余物再悬浮于乙腈并再次蒸发以产出纯的目标化合物(1g，3.9mmol，100％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070001451
于室温搅拌2-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙酸(766mg，3.9mmol，1当量)和HATU(1.5当量)在4mL DMF中的混合物10分钟。然后添加先前步骤中获得的酰肼(1当量)并将生成的混合物于室温搅拌过夜。混合物以水稀释并以乙酸乙酯萃取。有机层以1M HCl、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。获得的米黄色粗制残余物(产物和副产物几乎1：1的混合物)无任何进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤C
Figure BDA0004090364070001452
将4-(2-(2-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)烟碱酰基)肼基)-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯(1.1g，2.56mmol，1当量)溶解于10mL THF。于室温分批添加伯吉斯试剂(2.5当量)至该搅拌混合物6小时。然后将反应混合物以EtOAc稀释，以饱和NaHCO3水溶液洗涤四次并以盐水洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并于真空下蒸发。如此获得的残余物通过快速柱色谱法纯化以提供300mg的呈白色固体的目标化合物(0.73mmol，28％产率)。
步骤D
Figure BDA0004090364070001453
将4-((5-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯甲酸甲酯(150mg，0.365mmol，1当量)和肼水合物(15当量)的10mL MeOH的溶液在回流下搅拌过夜。通过LC-MS检测到完全转化。真空下浓缩反应混合物至干燥以获得呈白色固体的纯的目标化合物(150mg，0.365mmol，100％产率)。
步骤E
Figure BDA0004090364070001454
于0℃添加二氟乙酸酐(3当量)至(5-(5-(4-(肼羰基)苄基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.365mmol，1当量)的5mL DMF的溶液中。使反应混合物达到室温，然后搅拌1小时。通过LC-MS确认到转化。反应混合物以EtOAc稀释，以饱和NaHCO3水溶液(4次)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发并于真空中干燥。获得的残余物被供至prep-HPLC。流份蒸发后，获得15mg的所需产物(0.032mmol，9％产率)。
步骤F
Figure BDA0004090364070001461
将(5-(5-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.032mmol，1当量)溶解于TFA(10当量)于DCM的50％混合物中。
于室温搅拌反应混合物1小时，通过TLC监测转化。将混合物蒸发至干燥，将残余物以醚研磨以获得呈TFA盐的纯的产物(15mg，0.032，100％产率，m/z 371.2[MH+])。
依据相同程序合成下列化合物：
Figure BDA0004090364070001462
实施例54：5-(5-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)异噁唑-3-基)吡啶-2-胺(化合物202)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001463
将4-碘苯甲酸甲酯(5g，19.3mmol，1当量)溶解于MeOH(5mL)，然后于搅拌下添加肼一水合物(5当量)。将混合物于70℃搅拌过夜。通过LC-MS(和TLC)观察到甲基酯完全转化成酰肼。在减压下浓缩反应混合物并将残余物稀释于水中并以乙酸乙酯萃取。有机相以饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。获得4.37g(16.2mmol)的中间体酰肼。
氩气下将粗制中间体溶解于干燥DMF(3mL)。缓缓添加二氟乙酸酐(4当量)，维持温度低于30℃(冰/NaCl浴)。添加完成后，让温度达到室温。将烧瓶密封并于70℃搅拌反应混合物3小时。通过LC-MS观察到完全转化，形成50％的所需产物。
以水稀释反应混合物，形成白色沉淀物，将其通过过滤收集，以水淋洗并风干过夜。将获得的固体悬浮于60mL氯仿，过滤并以更多氯仿淋洗两次。浓缩滤液并于真空中干燥残余物(3.5g，9.7mmol，50％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070001471
添加三乙基胺(1当量)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.1当量)至2-(二氟甲基)-5-(4-碘苯基)-1,3,4-噁二唑(1.5g，4.6mmol，1当量)、乙炔基(三甲基)硅烷(1.5当量)和碘化铜(0.1当量)于20mL DMF的经脱气的混合物中。将反应混合物脱气20分钟，于40℃加热并搅拌过夜。通过LC-MS观察到完全转化为所需中间体。
添加四丁基氟化铵(1当量)至反应混合物，将其于室温搅拌1小时。以水稀释反应混合物并以MTBE萃取(3次)。将合并的有机层以饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。粗制残余物通过快速柱色谱法纯化(DCM)，以获得230mg(1mmol，22％产率)的所需产物。
步骤C
Figure BDA0004090364070001472
将2-(二氟甲基)-5-(4-乙炔基苯基)-1,3,4-噁二唑(210mg，0.95mmol，1当量)和5-乙炔基吡啶-2-胺(5当量)溶解于甲醇和吡啶的1：1混合物(10mL)。以氩气将混合物脱气，并在氩气流下添加乙酸铜(2当量)。于室温搅拌反应混合物过夜。
然后过滤反应混合物，以MeOH、EtOAc和DCM洗涤所获得的固体。浓缩合并的有机相。将残余物溶解于EtOAc并以水洗涤(3次)，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。粗制产物通过快速柱色谱法纯化(EtOAc/DCM)，获得50mg的所需产物(0.15mmol，15％产率)。
步骤D
Figure BDA0004090364070001481
将5-[4-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]丁-1,3-二炔基]吡啶-2-胺(50mg，0.15mmol，1当量)溶解于DMSO(2mL)。添加三乙基胺(6当量)和羟胺盐酸盐(3.5当量)。于110℃搅拌反应混合物过夜。冷却至室温后，混合物被供至prep-HPLC(0.1％FA/ACN/水)，提供所需产物(4.4mg，0,012mmol，9.6％产率，m/z 369.71[MH+])。
依据相同程序制备下列化合物：
Figure BDA0004090364070001482
实施例55：合成2-(二氟甲基)-5-(4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物238)
步骤A
Figure BDA0004090364070001483
于室温搅拌2-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙酸(300mg，1.5mmol，1当量)、EDC(1.2当量)和HOBt(1.1当量)的4mL DMF的溶液10分钟。添加苯甲酰肼(1当量)，并搅拌反应混合物2小时。通过LC-MS检测到完全转化为产物。反应混合物以EtOAc稀释，以饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，于真空中干燥和蒸发以得到纯的目标化合物(343mg，1.1mmol，71％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070001484
将4-(2-(2-苯甲酰基肼基)-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯(343mg，1.1mmol，1当量)和劳森试剂(1.5当量)在THF(5mL)中的混合物于室温搅拌过夜。反应混合物以EtOAc稀释，以饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并于真空中蒸发。如此获得的目标化合物无进一步纯化而用于下一步骤(340mg，1.1mmol，99％产率)。
步骤C
Figure BDA0004090364070001491
将4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)苯甲酸甲酯(340mg，1.1mmol，1当量)和肼水合物(5当量)的5mL甲醇的溶液在回流下搅拌过夜。通过LC-MS检测到完全转化。浓缩反应混合物。将残余物悬浮于乙腈并蒸发两次以提供所需产物，将其于真空下干燥(340mg，1.1mmol，100％产率)。
步骤D
Figure BDA0004090364070001492
于0℃添加二氟乙酸酐(3当量)至3-(5-(4-(肼羰基)苄基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺(340mg，1.1mmol，1当量)的5mL DMF的溶液中。将反应混合物加热至70℃并搅拌6小时。通过LC-MS观察到完全转化。反应混合物以EtOAc稀释，以饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并于真空中浓缩。残余物通过prep-HPLC纯化以提供目标化合物(41mg，0.11mmol，10％产率，m/z 370.85[MH+])。
实施例56：合成N-(5-(5-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酰胺(化合物102)
步骤A
Figure BDA0004090364070001493
将6-((叔丁氧基羰基)氨基)烟酸甲酯(1g，3.9mmol，1当量)和肼水合物(5当量)的20mL MeOH的溶液于70℃搅拌过夜。通过TLC(DCM/MeOH 95：5)检测到完全转化。浓缩反应混合物至干燥。将残余物再悬浮于乙腈并再次蒸发以获取纯的目标化合物(1g，3.9mmol，100％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070001494
于室温搅拌2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸(342mg，1.58mmol，1当量)、EDC(1.2当量)和HOBt(1.1当量)的4mL DMF的溶液15分钟。添加(5-(肼羰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1当量)，并搅拌反应混合物3小时。通过LC-MS检测到完全转化为产物。反应混合物以水稀释。通过过滤收集所形成的沉淀物并以水淋洗(5次)，真空下干燥以提供呈黄色固体的纯的目标产物(483mg，1.07mmol，68％产率)。
步骤C
Figure BDA0004090364070001501
于60℃搅拌(5-(2-(2-(5-溴吡啶-2-基)乙酰基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(483mg，1.07mmol，1当量)和劳森试剂(1.5当量)在THF(5mL)中的混合物1小时。反应混合物以EtOAc稀释，以饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并于真空中蒸发。残余物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc 9：1至1：1)以提供呈纯的固体的目标化合物(221mg，0.49mmol，46％产率)。
步骤D
Figure BDA0004090364070001502
于直火干燥的烧瓶注入(5-(5-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.49mmol，1当量)、N-甲酰基糖精(1.5当量)、氟化钾(2.5当量)和Xantphos(0.1当量)。添加干燥DMF(1mL)。添加Pd(OAc)2(0.05当量)至生成的混合物，将其以氩气脱气并于搅拌下于80℃加热2日。通过LC-MS检测到起始材料的部份转化。反应混合物以EtOAc稀释，以饱和NaHCO3水溶液(4次)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。获得的残余物通过柱色谱法(DCM/MeOH/甲酸9：1：0至8：2：0至9：1：0.02)纯化以提供目标化合物(59mg，0.14mmol，29％产率)。
步骤E
Figure BDA0004090364070001503
于室温搅拌6-((5-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)烟酸(59mg，0.14mmol，1当量)、EDC(1.2当量)和HOBt(1.2当量)的2mL DMF的溶液10分钟。添加1M肼溶液的THF(4当量)并搅拌反应混合物5小时。通过LC-MS检测到部份转化。将混合物蒸发至干燥并通过快速柱色谱法(DCM/MeOH 95：5至9：1)纯化以提供目标化合物(7mg，0.016mmol，11％产率)。
步骤F
Figure BDA0004090364070001511
添加二氟乙酸酐(4当量)至(5-(5-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(7mg，0.016mmol，1当量)的0.5mL DMF的溶液中。于室温搅拌反应混合物1小时。依据LC-MS，起始材料全部被转化为经Boc保护的中间体和所需产物。反应混合物以EtOAc稀释，以饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并于真空中浓缩。
将粗制中间体悬浮于TFA：DCM 1：5混合物(600μL)，并将生成的溶液于室温搅拌2小时。通过LC-MS观察到完全转化为产物。反应混合物以EtOAc稀释，以饱和NaHCO3水溶液(2次)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤、蒸发并通过prep-HPLC纯化以提供纯的目标化合物(0.6mg，0.001mmol，9％产率，m/z 465.65[MH+])。
实施例57：6-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)异吲哚啉-1-酮(化合物292)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001512
通过以氩气吹扫将6-溴-2,3-二氢异吲哚-1-酮(500mg，2.36mmol，1当量)、双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(1.5当量)和乙酸钾(3当量)的1,4-二氧六环(10.0mL)的溶液脱气15分钟。然后添加[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.1当量)至反应混合物中，将其再次以氩气脱气15分钟。将生成的反应混合物加热至85℃12小时。通过TLC确认反应完成后，将反应混合物通过
Figure BDA0004090364070001513
垫过滤。浓缩滤液，将如此获得的粗制残余物悬浮于EtOAc并以水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(DCM/MeOH 95：5)以提供呈米黄色固体的产物(690mg，1.87mmol，79％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070001521
将6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)异吲哚啉-1-酮(234mg，0.9mmol，1当量)、4-碘-1H-咪唑(1当量)和碳酸铯(1.5当量)溶解于1,4-二氧六环/水的4：1混合物(2.5mL)。反应混合物以氩气吹扫并添加四(三苯基膦)钯(0)(0.05当量)。于110℃搅拌反应混合物12小时。
然后将反应倾注于水中并以EtOAc萃取。水相进一步以CHCl3/IPA3：1混合物萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(DCM/MeOH8：2)纯化以提供所需产物(60mg，0.27mmol，30％产率)。
步骤C
Figure BDA0004090364070001522
添加2-[6-(溴甲基)吡啶-3-基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体A，39mg，0.13mmol，1当量)至6-(1H-咪唑-4-基)-2,3-二氢异吲哚-1-酮(1当量)和碳酸钾(2当量)的1mL DMF的溶液中。将烧瓶密封并于室温将反应混合物搅拌过夜。确定起始材料完全转化后，以水稀释反应混合物并以EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物通过prep-HPLC纯化，以获得呈甲酸盐的纯的标题化合物(12mg，0.03mmol，21％产率，m/z409.07[MH+])。
依据相同程序合成下列化合物：
Figure BDA0004090364070001523
由相应的硼酸酯起始(步骤B)，依据相同程序合成下列化合物：
Figure BDA0004090364070001531
实施例58：6-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)异吲哚啉-1-酮(化合物264)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001532
将3-(1H-咪唑-4-基)苯胺(1.25当量)溶解于3mL DMF，并添加氢化钠(1.25当量)。搅拌混合物30分钟后，添加2-[6-(溴甲基)吡啶-3-基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体A，146mg，0.5mmol，1当量)。搅拌反应混合物1小时，然后将其以水稀释并以EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤、浓缩。粗制残余物无任何进一步纯化而用于下一步骤(165mg，0.28mmol，45％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070001533
将3-[1-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]咪唑-4-基]苯胺(135mg，0.23mmol，1当量)溶解于5mL吡啶，并添加吗啉-4-碳酰氯(2.5当量)。于50℃搅拌反应混合物2小时。完成时，混合物以水稀释并以EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗制残余物通过prep-HPLC纯化(ACN/水)以获得所需产物(45mg，0.09mmol，38％产率，m/z 481.86[MH+])。
依据相同程序合成下列化合物：
Figure BDA0004090364070001534
依据此程序的步骤A合成下列化合物：
Figure BDA0004090364070001541
实施例59：6-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)异吲哚啉-1-酮(化合物22)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001542
于0℃添加氯化汞(II)(1.1当量)至4-(1H-咪唑-4-基)苯胺(250mg，1.57mmol，1当量)、2-硫酮咪唑烷-1,3-二甲酸二叔丁酯(1当量)和三乙基胺(3.1当量)的10mL DCM的溶液中。生成的混合物于0℃搅拌1小时，然后于室温搅拌2日(d)。以水和DCM稀释反应混合物。过滤混合物且滤液以饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。生成的米黄色固体无任何进一步纯化而用于下一步骤(470mg，1.1mmol，70％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070001543
将2-((4-(1H-咪唑-4-基)苯基)亚氨基)咪唑烷-1,3-二甲酸二叔丁酯(250mg，0.58mmol，1当量)和碳酸钾(1.1当量)悬浮于2.5mL DMF中。15分钟后添加2-[4-(溴甲基)苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体B，1当量)至悬浮液并于室温搅拌反应混合物过夜。添加水至反应混合物，将其以EtOAc萃取。有机相以饱和NaHCO3水溶液(3x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(己烷/EtOAc 3：7至5：95)以提供呈紫色固体的产物(150mg，0.23mmol，40％产率)。
步骤C
Figure BDA0004090364070001544
将2-((4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-咪唑-4-基)苯基)亚氨基)咪唑烷-1,3-二甲酸二叔丁酯(150mg，0.24mmol，1当量)溶解于DCE并添加TFA(15当量)。于室温搅拌反应混合物过夜，然后在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯并以饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过prep-HPLC纯化(ACN/水/FA)并冷冻干燥以提供呈白色固体的产物(70mg，0.16mmol，68％产率，m/z436.07[MH+])。
依据相同程序合成下列化合物：
Figure BDA0004090364070001551
实施例60：5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-2-胺(化合物12)和5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-2-胺(化合物126)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001552
将(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.25mmol，1当量)、4-碘-1H-咪唑(1当量)、碳酸铯(2.5当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.1当量)悬浮于二氧六环/水3：1溶液(12mL)和并以Ar脱气。于85℃搅拌反应混合物过夜。通过LC-MS确认到转化。
反应混合物以EtOAc稀释并通过
Figure BDA0004090364070001554
垫过滤。有机相以水洗涤并蒸发。粗制物通过快速柱色谱法纯化以获得228mg的所需产物(0.876mmol，70％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070001553
于室温搅拌(5-(1H-咪唑-4-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.25当量)和碳酸钾(2.5当量)在5mL DMF中的混合物30分钟。添加2-[6-(溴甲基)吡啶-3-基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体A，203mg，0.7mmol，1当量)并搅拌反应混合物过夜。反应混合物以EtOAc稀释，以饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗制残余物通过快速柱色谱法(DCM/MeOH 98：2至9：1)纯化，得到目标化合物(50mg，0.1mmol，15％产率)。
步骤C
Figure BDA0004090364070001561
将(5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.15mmol，1当量)溶解于0.5mL DCM并于室温添加TFA(10当量)。依据LC-MS，3小时后转化完成。反应混合物以EtOAc稀释，以饱和NaHCO3水溶液(2x)和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并于真空下蒸发。获得的残余物通过prep-HPLC纯化以获得纯的经分离的目标化合物：
化合物12：18mg，0.05mmol，32％产率(m/z 369.73[MH+])；
化合物126：5mg，0.01mmol，7％产率(m/z 447.89[MH+])。
遵循相同程序合成下列化合物：
Figure BDA0004090364070001562
实施例61：5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(化合物211)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001563
将2-[4-(溴甲基)苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体B，500mg，1.73mmol，1.0当量)和4-碘-1H-吡唑(1当量)溶解于DMF(10mL)。然后添加碳酸钾(2.0当量)，混合物于室温搅拌过夜。混合物以EtOAc稀释并以水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并于真空中浓缩。
残余物通过快速柱色谱法(己烷/EtOAc 4：1)纯化以获得所需产物(680mg，1.69mmol，98％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070001571
将2-(二氟甲基)-5-(4-((4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(1079mg，2.68mmol，1当量)、LiCl(6当量)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.05当量)的10mL1,4-二氧六环的溶液以氩气脱气。添加双(三丁基锡)(1.1当量)，将烧瓶密封且于80℃搅拌反应混合物过夜。让混合物达到室温，然后真空下移除挥发物。将残余物分配于EtOAc和水之间。干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(己烷/EtOAc 4：1)纯化以获得175mg的所需产物(0.23mmol，8％产率)。
步骤C
Figure BDA0004090364070001572
将2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(三丁基锡烷基)-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(175mg，0.23mmol，1当量)和5-碘吡啶-2-胺(1当量)的2mL DMF的溶液以氩气脱气。添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)DCM复合物(0.05当量)，将烧瓶密封并于100℃搅拌反应混合物过夜。随后，将混合物冷却至室温，通过
Figure BDA0004090364070001574
垫过滤并在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(DCM/MeOH 9：1)以提供产物，将其另以戊烷研磨并于真空中干燥(53mg，0.14mmol，61％产率，m/z 369.06[MH+])。
实施例62：5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(化合物13)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001573
将(6-氨基吡啶-3-基)硼酸(250mg，1.14mmol，1当量)、4-碘-1H-吡唑(1当量)和碳酸铯(3当量)在3mL水/THF2：1中的混合物以氩气脱气。添加四(三苯基膦)钯(0.05当量)，将生成的混合物再次脱气。将反应容器密封，于80℃惰性气体环境下搅拌混合物过夜。通过LC-MS确认到完全转化成产物。混合物以EtOAc和水稀释。将相分离且有机层进一步以水(两次)萃取。合并的水层以EtOAc洗涤，浓缩，再次从MeCN(3次)蒸发并于真空中干燥。获得的残余物(与碳酸铯的混合物)无纯化而用于下一步骤(150mg，0.94，82％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070001581
将5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(75mg，0.47mmol，1当量)和碳酸钾(2当量)在3mLDMF中的混合物于室温搅拌20分钟。添加2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体A，1当量)并搅拌反应混合物过夜。通过LC-MS确认到起始溴化物的完全转化。浓缩反应混合物并供至prep-HPLC以提供目标化合物(16.5mg，0.044，9％产率，m/z370.97[MH+])。
实施例63：N-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物119)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001582
将3-(1H-吡唑-4-基)苯胺(250mg，1.57mmol，1当量)溶解于5mL吡啶并添加吗啉-4-碳酰氯(1.2当量)。将反应混合物加热至60℃并搅拌过夜。起始材料全部消耗，但所需产物仅占所获得的混合物的25％。蒸发反应混合物，溶解于水中，酸化成pH＝3并以EtOAc萃取。
粗制产物通过快速柱色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化。
步骤B
Figure BDA0004090364070001583
将N-[3-(1H-吡唑-4-基)苯基]吗啉-4-甲酰胺(44mg，0.13mmol，1当量)悬浮于1mLDMF，并添加碳酸钾(1当量)。搅拌反应混合物1小时，然后添加2-[6-(溴甲基)吡啶-3-基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体A，1当量)。混合物于室温搅拌过夜，然后以EtOAc稀释并以饱和NaHCO3水溶液(2x)和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供粗制产物，将其通过prep-HPLC(C18，ACN/水)纯化以获得纯的标题化合物(10mg，0.02mmol，8％产率，m/z 481.92[MH+])。
依据相同程序合成下列化合物：
Figure BDA0004090364070001591
实施例64：N-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺(化合物269)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001592
于0℃添加氯化汞(II)(1.1当量)至4-(1H-咪唑-4-基)苯胺(242mg，1.52mmol，1当量)、2-硫酮咪唑烷-1,3-二甲酸二叔丁酯(1当量)和三乙基胺(3.1当量)的10mL DCM的溶液。于0℃搅拌生成的混合物1小时，然后使其达到室温并搅拌3日。以水和DCM稀释反应混合物。将层分离，并过滤有机相。滤液以饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。生成的米黄色固体无进一步纯化而用于下一步骤(649mg，1.52，100％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070001593
将2-((4-(1H-吡唑-4-基)苯基)亚氨基)咪唑烷-1,3-二甲酸二叔丁酯(300mg，0.70mmol，1当量)和碳酸钾(1.1当量)悬浮于2.5mL DMF。15分钟后将2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体B，1当量)添加至生成的悬浮液并于室温搅拌反应混合物过夜。添加水至反应混合物，将其以乙酸乙酯萃取。有机相以饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在减压下浓缩后，残余物通过快速柱色谱法(己烷/EtOAc 3：7至5：95)纯化，提供呈黄色固体的产物(240mg，0.38mmol，54％产率)。
步骤C
Figure BDA0004090364070001601
将2-((4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-吡唑-4-基)苯基)亚氨基)咪唑烷-1,3-二甲酸二叔丁酯(240mg，0.38mmol，1当量)溶解于2.5mL DCE并添加TFA(15当量)。于室温搅拌反应混合物过夜。通过LC-MS观察到完全转化。在减压下浓缩反应混合物，将如此获得的残余物溶解于乙腈并在减压下浓缩(3次)。通过prep-HPLC纯化暗红色油状残余物而以甲酸盐形式提供呈白色固体的所需产物。将此甲酸盐(22mg)溶解于水/乙腈并添加固体碳酸氢钠(pH微碱性)。于搅拌时发生沉淀。通过离心收集沉淀物并以最低量的水洗涤并干燥。冷冻干燥后获得呈游离碱的产物(15mg，0.03mmol，9％产率，m/z436.11[MH+])。
依据相同程序合成下列化合物：
Figure BDA0004090364070001602
实施例65：5-(5-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)硫基)-4-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-胺(化合物285)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001603
将6-((叔丁氧基羰基)氨基)烟酸(300mg，1,47mmol，1当量)和4-甲基-3-氨基硫脲(1.1当量)悬浮于DMF。添加T3P(1.5当量，于DMF中的50％溶液)和DIPEA(1.8当量)，并于室温搅拌反应混合物64小时。LC-MS确认到反应中间体的形成。反应混合物以EtOAc和水稀释，然后添加4M NaOH。分离水相，有机层以4M NaOH洗涤。将水层收集在一起并于60℃搅拌4小时。通过过滤收集所形成的白色固体。如此获得的粗制产物无任何进一步纯化而用于随后的步骤(230mg，0.75mmol，59％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070001604
将4-碘苯甲酸甲酯(5.07g，19.3mmol，1当量)溶解于MeOH(25mL)，然后于搅拌下添加肼一水合物(5当量)。将混合物回流3小时。通过LC-MS(和TLC)观察到甲基酯的完全转化。真空下将反应混合物浓缩并干燥。将获得的白色固体(4.37g)溶解于10mL的干燥DMF并添加DFAA(3.5当量)。于70℃搅拌反应混合物3小时。LC-MS确认到起始材料完全转化为产物。以水稀释混合物时形成白色沉淀物。通过过滤收集此固体，以水淋洗并风干过夜。将获得的固体悬浮于60mL氯仿，过滤并以新鲜氯仿淋洗两次。浓缩滤液并于真空下干燥残余物以获得所需产物(3.5g，9.8mmol，51％产率)。
步骤C
Figure BDA0004090364070001611
将碘化铜(0.05当量)、L-脯氨酸(0.1当量)和碳酸钾(1.11当量)溶解于3mL DMF。将反应混合物脱气，然后在氩气下添加2-(二氟甲基)-5-(4-碘苯基)-1,3,4-噁二唑(115mg，0.358mmol，1.1当量)和(5-(5-巯基-4-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.325mmol，1当量)。于80℃搅拌反应混合物过夜，然后以水稀释。沉淀出黄色固体(70％的所需产物)。如此获得的粗制产物(87mg，0.17mmol，53％产率)直接用于下一步骤。
步骤D
Figure BDA0004090364070001612
将(5-(5-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)硫基)-4-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(87mg，0.17mmol，1当量)溶解于1mL DCM。添加TFA(10当量)，于室温搅拌反应混合物2小时。添加DCM且将混合物以饱和NaHCO3水溶液洗涤(2x)。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗制产物通过prep-HPLC(0.1％FA/ACN/水C-18)纯化以获得34mg(0.085mmol，49％产率)的标题化合物(m/z 402.0[MH+])。
实施例66：5-(5-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)硫基)-4-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-胺(化合物284)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001613
将6-((叔丁氧基羰基)氨基)烟酸(300mg，1,47mmol，1当量)和4-甲基-3-氨基硫脲(1.1当量)悬浮于DMF。添加T3P(1.5当量，于DMF中的50％溶液)和DIPEA(1.8当量)，于室温搅拌反应混合物64小时。LC-MS确认到反应中间体的形成。反应混合物以EtOAc和水稀释，然后添加4M NaOH。分离水相，有机层以4M NaOH洗涤。将水层收集在一起并于60℃搅拌4小时。通过过滤收集所形成的白色固体。如此获得的粗制产物无任何进一步纯化而用于随后的步骤(230mg，0.75mmol，59％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070001621
将3,4,5-三氟苯甲酸(2g，11.3mmol，1当量)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.4当量)和HOBt(1.4当量)溶解于10mL无水DMF。添加N,N-二异丙基乙基胺(6当量)，并于室温搅拌反应混合物20分钟。以冰浴将溶液冷却至0℃并添加一份肼一水合物(5当量)。于0℃搅拌生成的混合物30分钟，然后使其达到室温并搅拌过夜。通过LC-MS检测产物形成。以水稀释反应混合物并滤除形成的沉淀物。将滤液以MTBE萃取以获得所需产物(1.6g，5.9mmol，52％产率)。
步骤C
Figure BDA0004090364070001622
将3,4,5-三氟苯甲酰肼(1.6g，5.9mmol，1当量)溶解于10mL的DMF并添加DFAA(4当量)。于70℃搅拌反应混合物3小时。LC-MS确认到起始材料完全转化为产物。以水稀释混合物时形成白色沉淀物。通过过滤收集此固体，以水淋洗，并风干过夜。将获得的固体悬浮于60mL的氯仿，过滤并以新鲜氯仿淋洗两次。浓缩滤液且于真空下干燥残余物以获得所需产物(1.47g，5.3mmol，90％产率)。
步骤D
Figure BDA0004090364070001623
将N-[5-(4-甲基-5-氢硫基-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.26mmol，1当量)、2-(二氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-1,3,4-噁二唑(72mg，0.29mmol，1.1当量)和碳酸钾(2.2当量)悬浮于3mL DMF。于70℃加热反应混合物2小时。以水稀释时沉淀出黄色固体。通过过滤收集固体而得到所需产物(83mg，0.15mmol，59％产率)。
步骤E
Figure BDA0004090364070001631
将N-[5-[5-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,6-二氟苯基]氢硫基-4-甲基-1,2,4-***-3-基]吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(83mg，0.154mmol，1当量)溶解于2mLDCM。添加TFA(10当量)，并于室温搅拌反应混合物2小时。添加DCM且将混合物以饱和NaHCO3水溶液洗涤(2x)。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗制产物通过prep-HPLC纯化(0.1％FA/ACN/水C-18)以提供20mg(0.045mmol，29％产率)的标题化合物(m/z 438.0[MH+])。
实施例67：2-(4-(溴甲基-d2)-2,3-二氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体R)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001632
添加三苯基膦(1.2当量)至4-(溴甲基)-2,3-二氟苯甲酸甲酯(1.23g，4.6mmol，1当量)于D2O/THF的1：1混合物的溶液中。混合物于室温搅拌过夜。然后添加***(1.2当量)至反应混合物中，将其于室温搅拌过夜。将混合物以EtOAc萃取，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。粗制残余物通过快速柱色谱法(Hex：EtOAc)纯化，以获得所需产物(763mg，4.03mmol，87％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070001633
将2,3-二氟-4-(甲基-d3)苯甲酸甲酯(763mg，4.03mmol)溶解于MeOH(11mL)。添加肼一水合物(5当量)并于60℃搅拌生成的混合物3小时。蒸发反应混合物并将残余物(740mg，3.91mmol，97％产率)直接使用于随后的步骤。
步骤C
Figure BDA0004090364070001634
添加DFAA(2.5当量)至2,3-二氟-4-(三氘甲基)苯甲酰肼(740mg，3.91mmol，1当量)的15mL DMF的溶液中。搅拌如此获得的混合物3小时。然后，添加0.5额外当量的DFAA并搅拌混合物过夜。将反应混合物倾注至饱和NaHCO3水溶液，然后使用EtOAc萃取。将有机层收集在一起，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供粗制产物，将其通过快速柱色谱法纯化(Hex：EtOAc/85：15)(529mg，2.12mmol，54％产率)。
步骤D
Figure BDA0004090364070001641
将2-(二氟甲基)-5-[2,3-二氟-4-(三氘甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑(529mg，2.12mmol，1当量)溶解于四氯化碳(7mL)。然后，添加NBS(1.55当量)和AIBN(0.1当量)。在氩气环境下将反应混合物脱气并回流(75℃)3小时。然后，添加NBS(0.5当量)和AIBN(0.05当量)。在氩气环境下将反应混合物脱气并回流(75℃)5小时。冷却反应混合物，以DCM稀释，以水洗涤两次，然后以硫代硫酸钠水溶液和以NaHCO3水溶液洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。使用快速柱色谱法(Hex：EtOAc)纯化粗制残余物，以42％产率获得纯的产物(291mg，0.89mmol)。
遵循相同程序制备下列建构块：
Figure BDA0004090364070001642
实施例68：2-(6-(溴甲基-d2)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体X)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001643
将6-甲基烟酸甲酯(1.76g，11.6mmol，1当量)溶解于氧化氘并添加氘氧化钠(40重量％在D2O中，3.6当量)。于MW照射下于140℃搅拌反应混合物1小时。蒸发溶剂并将粗制产物无任何进一步纯化而直接使用于下一步骤(2.46g，10.6mmol，91％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070001651
将粗制6-(甲基-d3)烟酸(4.2g，29.7mmol，1当量)溶解于150mL MeOH。以冰浴将混合物冷却至0℃并逐滴添加SOCl2(10当量)。然后让混合物达到室温并搅拌过夜。通过添加饱和NaHCO3水溶液而中和混合物然后以1M NaOH溶液调整pH至9。将产物萃取至EtOAc。以盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并小心地蒸发(产物在低压下会升华)以获得1.5g的粗制产物(9.7mmol，32.7％产率)。
步骤C
Figure BDA0004090364070001652
添加肼一水合物(5当量)至6-(甲基-d3)烟酸甲酯(1.5g，9.7mmol，1当量)的39mLMeOH的溶液并于60℃搅拌生成的混合物5小时。然后添加额外1.5当量的肼一水合物并将混合物搅拌过夜。蒸发挥发物，获得粗制产物，将其无任何进一步纯化而用于随后的步骤(978mg，6.3mmol，65％产率)。
步骤D
Figure BDA0004090364070001653
添加DFAA(2.5当量)至6-(甲基-d3)烟碱酰肼(978mg，6.3mmol，1当量)的25mL DMF的溶液，并搅拌生成的混合物4小时。将反应混合物倾注至饱和NaHCO3水溶液，然后以EtOAc萃取。将有机层收集在一起，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供粗制产物，将其于快速柱色谱法纯化(Hex：EtOAc)(346mg，1.62mmol，25％产率)。
步骤E
Figure BDA0004090364070001654
将2-(二氟甲基)-5-(6-(甲基-d3)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑(346mg，1.62mmol，1当量)溶解于6.5mL四氯化碳。然后，添加NBS(1.05当量)和AIBN(0.01当量)。在氩气环境下将反应混合物脱气并回流(75℃)5小时。然后，添加额外的AIBN(0.1当量)后，在氩气环境下将反应混合物脱气并回流(75℃)3小时。将反应混合物冷却，以DCM稀释，以水洗涤两次，然后以硫代硫酸钠水溶液和以NaHCO3水溶液洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。使用快速柱色谱法(Hex：EtOAc)纯化粗制残余物，以8％产率获得纯的产物(38mg，0.13mmol)。
实施例69：6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-胺(化合物326)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001661
将6-溴-1,3-苯并噻唑-2-胺(500mg，2.18mmol，1当量)、1-(氧杂环己烷-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡唑(1.3当量)和碳酸铯(3当量)溶解于二氧六环/水5：1混合物。以氩气将生成的混合物脱气15分钟。添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷(0.15当量)并以氩气将反应混合物脱气，密封，并于100℃搅拌过夜。然后将混合物以EtOAc稀释，并通过硅藻土垫过滤，以水(乳液)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。然后将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。残余物通过快速色谱法(己烷：EtOAc 1：1至5：95)纯化，提供呈红色固体的产物(210mg，0.7mmol，32％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070001662
添加浓缩的HCl(20当量)至6-(1-(四氢-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-胺(210mg，0.7mmol，1当量)的10mL甲醇的溶液中。于室温搅拌反应混合物30分钟。在减压下浓缩反应混合物并将残余物直接使用于下一步骤(150mg，0.69mmol，99％产率)。
步骤C
Figure BDA0004090364070001663
添加碳酸钾(2.5当量)至6-(1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-胺(25mg，0.116mmol，1当量)的1mL DMF的溶液中。15分钟后添加2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体B，1当量)至该溶液并将生成的混合物于室温搅拌过夜。添加水至反应混合物中，将其萃取至EtOAc。有机层以饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。残余物通过prep-HPLC(中性条件)纯化以获得所需产物(7mg，0.016mmol，14％产率，m/z 424.97[M-H+])。
依据相同程序制备下列化合物：
Figure BDA0004090364070001671
由1-(氧杂环己烷-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡唑起始，依据相同程序制备下列化合物：
Figure BDA0004090364070001672
实施例70：5-((4-(4-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-1-基)苄基)氨基)-2-甲氧基烟酰胺(化合物286)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001673
于室温、氩气下，添加2-(4-(溴甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(中间体B，800mg，2.8mmol，1当量)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.1当量)至溴化乙炔基镁(2.4当量)的8mL THF的溶液中。于75℃搅拌反应混合物24小时。通过LCMS观察到起始材料的完全转化。将反应混合物以水稀释，以EtOAc萃取，经硫酸镁干燥，过滤、浓缩。通过快速色谱法纯化粗制残余物以提供呈黄色固体的所需产物(33mg，0.14mmol，5％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070001681
将4-碘苯甲醛(139mg，0.6mmol，1当量)和5-氨基-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(100mg，0.6mmol，1当量)在3mL乙醇中的混合物于70℃搅拌过夜。通过过滤收集形成的白色沉淀物并以乙醇洗涤。
将如此获得的亚胺中间体(195mg，0.51mmol，1当量)悬浮于1mL DMF并以6mL甲醇稀释。然后添加硼氢化钠(4当量)并于室温搅拌反应混合物过夜。添加第二部分的硼氢化钠(4当量)并于室温搅拌反应混合物过夜。混合物在减压下浓缩并添加水以制造呈白色固体的产物沉淀物，将其通过过滤收集并于真空中干燥(158mg，0.41mmol，90％产率)。
步骤C
Figure BDA0004090364070001682
将5-((4-碘苄基)氨基)-2-甲氧基烟酰胺(175mg，0.46mmol，1当量)、叠氮化钠(2当量)、抗坏血酸钠(0.05当量)、碘化铜(0.1当量)和(S,S)-(+)-N,N’-二甲基-1,2-环己烷二胺(0.15当量)溶解于DMSO/水1：1混合物。以氩气将反应混合物脱气并于室温搅拌过夜。以水稀释反应混合物且将产物以乙酸乙酯萃取。以盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以提供呈黄色固体的产物(136mg，0.46mmol，100％产率)。
步骤D
Figure BDA0004090364070001683
将5-((4-叠氮基苄基)氨基)-2-甲氧基烟酰胺(19mg，0.063mmol，1当量)和2-(二氟甲基)-5-(4-(丙-2-炔-1-基)苯基)-1,3,4-噁二唑(15mg，0.063mmol，1当量)溶解于0.6mL DMSO。添加硫酸铜(II)五水合物(0.2当量，0.04M水溶液)和L-抗坏血酸钠(0.4当量，0.08M水溶液)，并将混合物于40℃搅拌过夜。
以水稀释反应混合物并以乙酸乙酯萃取。以盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(DCM/MeOH)且进一步通过pTLC(DCM：己烷：MeOH 4：4：0.5)纯化。获得20mg呈淡黄色固体的目标产物(0.037mmol，60％产率)(m/z533.18[MH+])。
依据相同程序合成下列化合物：
6687起始自6-溴苯并[d]噻唑-2-胺
Figure BDA0004090364070001691
实施例71：N-(4-(4-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-1-基)苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺(化合物316)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001692
连续添加四丁基氟化铵(1.5当量)、三甲基硅基叠氮化物(1.5当量)、和氯化铜(0.1当量)至(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)硼酸(2g，8.44mmol，1当量)的30mL甲醇的溶液中。于65℃搅拌反应混合物。24小时后观察到完全转化。粗制产物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc 98：2至92：8)(1.48g，6.32mmol，75％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070001693
将(4-叠氮基苯基)氨基甲酸叔丁酯(117mg，0.5mmol，1当量)溶解于DMSO(2.5mL)。添加4-(丙-2-炔-1-基)苯甲酸甲酯(87mg，0.5mmol，1当量)，随后添加CuSO4五水合物(0.5M水溶液，0.2当量)和抗坏血酸钠(1M水溶液，0.4当量)。于室温搅拌生成的混合物过夜。添加水且将混合物以EtOAc萃取(必须通过硅藻土过滤)。以盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc 3：1至1：1)，提供呈白色固体的所需产物(155mg，0.38mmol，75％产率)。
步骤C
Figure BDA0004090364070001701
将4-((1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)苯甲酸甲酯(287mg，0.7mmol，1当量)溶解于5mL甲醇并添加肼水合物(20当量)。于75℃搅拌反应混合物3日。于冷却混合物至室温时发生产物的沉淀。通过过滤收集白色固体并以最低量的水洗涤。在减压下干燥产物过夜，无任何进一步纯化而直接用于下一步骤(287mg，0.7mmol，100％产率)。
步骤D
Figure BDA0004090364070001702
氩气下将(4-(4-(4-(肼羰基)苄基)-1H-1,2,3-***-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(287mg，0.7mmol，1当量)溶解于DMF(4mL)。添加DFAA(10当量)，将烧瓶密封并于室温搅拌反应混合物3日。混合物以水稀释(发生沉淀)和以EtOAc萃取。有机层以NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc 2：1至1：1)，提供呈白色固体的产物(155mg，0.33mmol，47％产率)。
步骤E
Figure BDA0004090364070001703
将(4-(4-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(62mg，0.13mmol，1当量)溶解于1mL DCE并添加TFA(12当量)。将生成的混合物于室温搅拌4小时。然后在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶解于乙腈并在减压下浓缩(3次)以移除过量的TFA。无任何进一步处理即将残余物(棕色油状物)用于下一步骤(TFA盐)。
步骤F
Figure BDA0004090364070001704
添加HgCl2(2.2当量)至4-(4-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-1-基)苯胺(48mg，0.13mmol，1当量)、N,N'-二(叔丁氧基羰基)咪唑烷-2-硫酮(2当量)和TEA(12当量)的1mL DCM的溶液中。于室温搅拌生成的混合物4日。混合物以水和DCM稀释，过滤并以DCM萃取。以盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并在减压下浓缩以提供黄色固体，其被直接用于下一步骤。
步骤G
Figure BDA0004090364070001711
将2-((4-(4-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-1-基)苯基)亚氨基)咪唑烷-1,3-二甲酸二叔丁酯(0.13mmol，1当量)溶解于1mL DCM并添加TFA(0.8mL，80当量)。于室温搅拌反应混合物2小时。将混合物以乙酸乙酯稀释并以NaHCO3中和。分离有机层并以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法纯化并分离出呈黄色固体的产物。将其悬浮于DCM，过滤(白色悬浮液)，浓缩至～1mL。添加己烷并研磨所形成的固体和过滤，以获得白色固体，将其于真空下干燥(11mg，0.024mmol，历经三个步骤为18％产率)(m/z 436.77[MH+])。
依据相同程序制备下列化合物：
Figure BDA0004090364070001712
*观察到[M+ACN+H]+。
实施例72：4-(5-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)噁唑-2-基)苯胺(化合物330)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001713
将4-碘苯甲酸甲酯(5.07g，19.3mmol，1当量)溶解于MeOH(25mL)，然后于搅拌下添加肼一水合物(5当量)。将混合物回流3小时。通过LC-MS(和TLC)观察到甲基酯的完全转化。真空下将反应混合物浓缩并干燥。将获得的白色固体(4.37g)溶解于10mL的干燥DMF并添加DFAA(3.5当量)。于70℃搅拌反应混合物3小时。LC-MS确认到起始材料完全转化成产物。以水稀释混合物时形成白色沉淀物。通过过滤收集此固体，以水淋洗并风干过夜。将获得的固体悬浮于60mL氯仿，过滤并以新鲜氯仿淋洗两次。浓缩滤液，并于真空下干燥残余物以获得所需产物(3.5g，9.8mmol，51％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070001721
将4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲酸(1g，4,21mmol，1当量)、EDC盐酸盐(1.3当量)、HOBt(1.3当量)和DIPEA(2当量)在9mL DMF中的混合物于室温搅拌1小时。然后，添加炔丙基胺(1当量)，于室温搅拌生成的混合物2小时。以水稀释反应混合物并以EtOAc萃取。将合并的有机层以饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供黄色油状物，其被直接用于下一步骤。
步骤C
Figure BDA0004090364070001722
于室温、氩气下，于2.5mL DMF中搅拌2-(二氟甲基)-5-(4-碘苯基)-1,3,4-噁二唑(150mg，0.47mmol，1当量)、Pd(PPh3)2Cl2(0.03当量)、碘化铜(0.06当量)和碳酸钾(2当量)的混合物。然后添加(4-(丙-2-炔-1-基胺甲酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.2当量)并于70℃搅拌生成的混合物过夜。添加水至反应混合物，将其以EtOAc萃取。收集有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将获得的粗制残余物直接用于下一步骤。
步骤D
Figure BDA0004090364070001723
将(4-((3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙-2-炔-1-基)胺甲酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(218mg，0.46mmol，1当量)悬浮于4mL乙腈并添加DBU(1当量)。于55℃搅拌反应混合物过夜，然后将其在减压下浓缩。残余物以EtOAc稀释并以0.5M HCl水溶液和盐水洗涤。在减压下浓缩有机层且将残余物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc 7：3至1：1)以提供所需产物(90mg，0.19mmol，41％产率)。
步骤E
Figure BDA0004090364070001731
/>
将(4-(5-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)噁唑-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.12mmol，1当量)溶解于1.2mL DCM并添加TFA(15当量)。于室温搅拌反应混合物2小时，然后将其在减压下浓缩。将残余物悬浮于乙腈并连续浓缩三次，以便移除过量的TFA。然后将残余物以EtOAc溶解并以NaHCO3和盐水洗涤。在减压下浓缩有机层且将残余物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc 1：1)以提供呈黄色固体的产物。通过prep-HPLC(FA)进一步纯化此产物以提供呈白色固体的标题化合物(9mg，0.024mmol，19％产率)(m/z368.96[MH+])。
实施例73：N-(4-(5-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺(化合物420)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001732
添加羟胺(50重量％水溶液，3当量)至(4-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(5.32g，24.38mmol，1当量)的60mL甲醇的溶液中。将生成的混合物于70℃搅拌过夜，然后将其过滤并在减压下浓缩。在减压下干燥如此获得的白色固体并无任何进一步纯化而用于下一步骤(6.12g，24.37mmol，99％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070001733
于室温搅拌2-(4-氰基-2-氟苯基)乙酸(606mg，3.38mmol，1当量)、EDC盐酸盐(1.2当量)和HOBt(1.2当量)在10mL DMF中的混合物30分钟。然后添加(E)-(4-(N'-羟基甲脒基(carbamimidoyl))苯基)氨基甲酸叔丁酯(1当量)并于室温搅拌生成的混合物2日。添加水(～40mL)至反应混合物。通过过滤收集所形成的白色沉淀物，以水洗涤，并在减压下干燥。如此获得的粗制产物直接使用于下一步骤(255mg，0.62mmol，18％产率)。
步骤C
Figure BDA0004090364070001741
逐滴添加TBAF(1M在THF中，1.4当量)的溶液至(E)-(4-(N-(2-(4-氰基-2-氟苯基)乙酰基)-N'-羟基甲脒基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(255mg，0.62mmol，1当量)的干燥THF(6mL)的溶液，并于室温搅拌反应混合物2小时。将混合物以乙酸乙酯稀释，以水、NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过FCC(己烷/EtOAc 9：1至7：3)纯化，提供呈白色固体的产物(142mg，0.36mmol，58％产率)。
步骤D
Figure BDA0004090364070001742
将(4-(5-(4-氰基-2-氟苄基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯((142mg，0.36mmol，1当量)、叠氮化钠(2当量)和氯化铵(2当量)在2mL DMF中的混合物于95℃搅拌过夜。以水稀释反应混合物并通过添加乙酸(70μL)而酸化。混合物以EtOAc萃取(2x)。合并有机层，以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。获得的残余黄色油状物直接使用于下一步骤。
步骤E
Figure BDA0004090364070001743
氩气下将(4-(5-(2-氟-4-(1H-四唑-5-基)苄基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(157mg，0.36mmol，1当量)溶解于2mL DMF。添加二氟乙酸酐(3当量)，将烧瓶密封并于室温搅拌RM过夜。混合物以水稀释(发生沉淀)和以EtOAc萃取。有机层以NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，提供呈黄色油状物产物，其被直接用于下一步骤(158mg，0.32mmol，90％产率)。
步骤F
Figure BDA0004090364070001744
将(4-(5-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(158mg，0.32mmol，1当量)溶解于2mL DCM并添加TFA(10当量)。于室温搅拌反应混合物过夜。然后在减压下浓缩该混合物并以乙腈共蒸发两次，以移除过量的TFA。将残余物溶解于水和饱和NaHCO3水溶液的混合物并以DCM萃取。在减压下移除挥发物，且将生成的残余物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc 85：15至1：1)以提供呈米黄色固体的产物(69mg，0.17mmol，54％产率)。
步骤G
Figure BDA0004090364070001751
于0℃添加HgCl2(1.1当量)至4-(5-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺(69mg，0.17mmol，1当量)、N,N'-二(叔丁氧基羰基)咪唑烷-2-硫酮(1当量)和TEA(3.1当量)的2mL DCM的溶液中。将生成的混合物于0℃搅拌1小时并于室温搅拌3日。混合物以水稀释并以DCM萃取。合并有机层并以饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在减压下浓缩。生成的米黄色固体无进一步纯化而用于下一步骤。
步骤H
Figure BDA0004090364070001752
将2-((4-(5-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)亚氨基)咪唑烷-1,3-二甲酸二叔丁酯(110mg，0.17mmol，1当量)溶解于2mLDCM并添加TFA(40当量)。将混合物于室温搅拌过夜。然后在减压下浓缩反应混合物并以乙腈共蒸发。残余物通过prep-HPLC纯化(FA)，提供呈白色固体的产物(33mg，0.07mmol，历经两个步骤为41％产率)(m/z 456.16[MH+])。
遵循相同程序制备该化合物：
Figure BDA0004090364070001753
实施例74：5-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物323)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001761
于-78℃逐滴添加溴化乙烯基镁(1当量)的干燥THF的溶液至4-甲酰基苯甲酸甲酯(2.4g，14.8mmol，1当量)的干燥THF(35mL)的溶液中。于-78℃搅拌生成的混合物1小时，然后使其回温至室温过夜。反应混合物以饱和NH4Cl水溶液猝灭并以EtOAc萃取。将有机层以饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，提供黄色油状物，将其通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc 85：15至75：25)(1.53g，7.99mmol，54％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070001762
添加二氧化锰(10当量)至4-(1-羟基烯丙基)苯甲酸甲酯(770mg，4.06mmol，1当量)的20mL DCM的溶液中。于室温搅拌反应混合物3日。然后将混合物通过硅藻土过滤，在减压下浓缩滤液。粗制残余物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc 9：1至4：1)以获得呈白色固体的所需产物(230mg，1.21mmol，30％产率)。
步骤C
Figure BDA0004090364070001763
将4-丙烯酰基苯甲酸甲酯(210mg，1.1mmol，1当量)溶解于乙醇，并添加吡咯烷(1当量)和三乙基胺(1当量)。于50℃搅拌混合物1小时。然后添加硼氢化钠(1当量)并于室温搅拌反应混合物过夜。以水稀释反应混合物并以EtOAc萃取。有机相以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物直接使用于下一步骤。
步骤D
Figure BDA0004090364070001771
添加三乙基胺(2.5当量)和甲磺酰氯(2.2当量)至4-(1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酸甲酯(306mg，1.16mmol，1当量)的8mL DCM的溶液中。将混合物于室温搅拌过夜。添加水至反应混合物并以DCM萃取产物。以盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，提供黄色固体。
将粗制中间体溶解于2mL DMSO，并添加叠氮化钠(1.5当量)。将生成的混合物于室温搅拌过夜。以水猝灭反应并以EtOAc萃取。以盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗制产物直接使用于下一步骤(200mg，0.7mmol，历经两步骤为60％产率)。
步骤E
Figure BDA0004090364070001772
将4-(1-叠氮基-3-(吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酸甲酯(200mg，0.7mmol，1当量)溶解于4mL甲醇并添加肼(40当量)。于75℃搅拌混合物2日。然后在减压下浓缩反应混合物并以乙腈共蒸发。在减压下干燥残余物过夜，然后在氩气下溶解于3mL DMF。
添加DFAA(6当量)，将烧瓶密封并于室温搅拌反应混合物20小时。混合物以水稀释并以EtOAc萃取。有机层以饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(EtOAc/MeOH/NH3 100：0：0至95：4.5：0.5)，提供呈黄色油状物的产物(62mg，0.18mmol，25％产率)。
步骤F
Figure BDA0004090364070001773
将4-(1-叠氮基-3-(吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酸甲酯(56mg，0.16mmol，1当量)溶解于1mL DMSO。添加在0.5mL DMSO的溶液的5-乙炔基吡啶-2-胺(1当量)。也添加CuSO4(0.5M在水中，0.2当量)和抗坏血酸钠(1M在水中，0.4当量)，于室温搅拌生成的混合物3小时。添加水且将混合物以EtOAc萃取。通过添加KOH而将水相碱化并以更多EtOAc萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过prep-HPLC(FA)纯化粗制残余物，提供呈白色固体的产物(17mg，0.036mmol，22％产率)(m/z 467.97[MH+])。
依据相同程序合成下列化合物：
Figure BDA0004090364070001783
实施例75：4-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基)-4-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丁-1-醇(化合物335)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001781
于0℃添加一份25mL的饱和NH4Cl水溶液至4-甲酰基苯甲酸甲酯(2.5g，15.2mmol，1当量)和溴烯丙(1当量)的THF(25mL)的搅拌溶液中。分批添加锌粉(0.24当量)后，于相同温度下搅拌反应混合物1小时。然后将反应混合物倾注至水(50mL)中，产物以EtOAc萃取(3x25mL)。萃取物以水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。粗制产物(2.3g，11.1mmol，73％产率)无任何进一步纯化而用于下一步骤。
步骤B
Figure BDA0004090364070001782
于-5℃经15分钟添加二甲硫醚硼烷(2M在THF中，1.1当量)的溶液至4-(1-羟基丁-3-烯基)苯甲酸甲酯(1.1g，5.3mmol，1当量)的干燥THF的溶液，并以梯度温热至室温的方式搅拌生成的混合物5小时。于0℃添加硼酸钠水合物(6当量)之后添加水(25mL)。生成的混合物于室温搅拌12小时。
以水稀释反应混合物且将产物以EtOAc萃取。有机层以水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc 0-50％)以提供呈淡黄色油状物的产物(855mg，3.8mmol，71％产率)。
步骤C
Figure BDA0004090364070001791
于-5℃经15分钟将叔丁基二甲基氯硅烷(1.1当量)的干燥DCM(3mL)的溶液添加至4-(1,4-二羟基丁基)苯甲酸甲酯(855mg，3.8mmol，1当量)和咪唑(1.5当量)的干燥DCM(12mL)的溶液。使生成的混合物达到室温并将其搅拌12小时。以水稀释反应混合物且将产物以EtOAc萃取。有机层以水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。粗制残余物无另外纯化而用于下一步骤。
步骤D
Figure BDA0004090364070001792
添加三乙基胺(3.5当量)和甲磺酰氯(1.5当量)至4-(4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-羟基丁基)苯甲酸甲酯(1.24，3.66mmol，1当量)的15mL DCM的溶液中。混合物于室温搅拌过夜。添加水至反应混合物并以DCM萃取产物。以盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。
将获得的粗制中间体溶解于5mL DMSO，并添加叠氮化钠(1.5当量)。生成的混合物于室温搅拌过夜。以水猝灭反应并以EtOAc萃取。以盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗制残余物通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc 0-30％)以获得呈无色油状物的所需产物(1.13g，3.11mmol，历经两步骤为82％产率)。
步骤E
Figure BDA0004090364070001793
/>
将4-[1-叠氮基-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基丁基]苯甲酸甲酯(185mg，0.51mmol，1当量)溶解于4mL甲醇并添加肼水合物(5当量)。于搅拌下将混合物回流12小时。然后在减压下浓缩反应混合物并以乙腈共蒸发。在减压下干燥残余物过夜，然后在氩气下溶解于2.5mL DMF。
添加DFAA(4当量)，将烧瓶密封并于室温搅拌反应混合物12小时。混合物以水稀释并以EtOAc萃取。有机层以饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。残余物无任何另外的纯化而用于下一步骤。
步骤F
Figure BDA0004090364070001801
将4-叠氮基-4-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丁基2,2-二氟乙酸酯(50mg，0.13mmol，1当量)溶解于0.5mL DMSO。添加在0.5mL DMSO的溶液的5-乙炔基吡啶-2-胺(1当量)。也添加CuSO4(0.5M于水，0.2当量)和抗坏血酸钠(1M在水中，0.4当量)，于室温搅拌生成的混合物3小时。通过LC-MS观察到完全转化为经保护的中间体。添加200μL的7MNH3(5当量)的MeOH至反应混合物，将其另外搅拌30分钟。发生完全脱保护。反应混合物无任何处理而被供至prep-HPLC，提供呈白色固体的产物(23mg，0.05mmol，39％产率)(m/z427.95[MH+])。
依据相同程序合成下列化合物：
Figure BDA0004090364070001802
实施例76：5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)苯并[d]噁唑-2-胺(化合物308)的合成
步骤A
Figure BDA0004090364070001803
经MW照射，而将1-(4-(苄基氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙-1-酮(500mg，1.43mmol，1当量)和甲酰胺(1当量)于170℃加热30分钟。然后将混合物倾注于20ml的H2O中，通过添加2N NaOH溶液而将pH调整为10-12，利用抽吸滤除生成的固体并干燥，生成180mg的所需产物(0.611mmol，43％产率)。
步骤B
Figure BDA0004090364070001811
将4-(3-硝基-4-苯基甲氧基苯基)-1H-咪唑(180mg，0.611mmol，1当量)溶解于10mL MeOH，并添加25mg Pd/C。反应容器填充氢气，将混合物搅拌过周末。然后将混合物通过硅藻土垫过滤，蒸发，真空下干燥。
将粗制残余物溶解于5mL MeOH，并逐滴添加BrCN(1当量)。于室温搅拌反应混合物2小时。粗制残余物通过快速色谱法纯化(干负载，DCM/MeOH 95：5至9：1)以提供122mg的棕色固体(0.609mmol，99％产率)。
步骤C
Figure BDA0004090364070001812
将5-(1H-咪唑-4-基)苯并[d]噁唑-2-胺(61mg，0.305mmol，1当量)溶解于3mLDMF。连续添加碳酸钾(2当量)和2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(1当量)。生成的悬浮液于室温搅拌过夜。添加水且将混合物以EtOAc萃取(4次)，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗制产物通过prepHPLC纯化(中性条件)以获得11mg的所需产物(0.028，9％产率)(m/z 409.98[MH+])。
遵循相同程序制备下列化合物：
Figure BDA0004090364070001813
实施例77：酶筛选
对于各测试化合物，制备8个剂量的100X浓缩DMSO溶液，然后在分析缓冲液(25mMTris-HCl，pH 8，130mM NaCl，0.05％吐温20，10％甘油)中稀释以获得相对于最终浓度的5X浓缩溶液(典型的最终浓度范围-6.4-200000nM或0.18-50000nM，最终DMSO含量–1％)。然后将每个测试化合物浓度的10μL溶液以一式三份置于96孔盘，并向每个孔添加15μL的在分析缓冲液中的3.33X浓缩的酶溶液，该酶溶液含有3.33X浓缩的BSA(最终BSA浓度-HDAC4、HDAC5和HDAC9为2mg/mL，或其它同功型为1mg/mL)和在HDAC6的情况下向每个孔添加含有3.33X浓缩的TCEP(最终TCEP浓度-200μM)。经过一段时间的预培养(不同同功型的培养时间和温度各不相同，如表1所示)，添加25μL的含有底物的溶液。作为底物，使用FLUOR DE
Figure BDA0004090364070001814
去乙酰酶底物(Enzo Life Sciences，目录：BML-KI104，FdL)、FLUOR DE/>
Figure BDA0004090364070001823
-Green底物(Enzo Life Sciences，目录：BML-KI572，FdL_G)或Boc-Lys(Tfa)-AMC(Bachem，目录：4060676.005，Tfal)–在分析缓冲液中的2X浓缩的溶液。反应一段时间后(不同同功型的反应时间和温度不同，报告于表1)，添加50μL的由浓缩的FLUOR DE/>
Figure BDA0004090364070001824
显影剂I(Enzo LifeSciences，目录：BML-KI105)(该显影剂在缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 8，137mM NaCl，2.7mMKCl，1mM MgCl2)中稀释200倍并加上2μM TSA)组成的显影溶液，并于室温黑暗中25分钟后，使用Victor 1420Multilabel Counter Perkin Elmer Wallac仪器，进行荧光读值。
表1：各个个别同功型的酶测试的操作细节
Figure BDA0004090364070001821
评估了每种合成的化合物对重组人类HDAC6和HDAC1的酶活性(表2)。所有测试的化合物的结果，在HDAC1上实质地无活性(IC50>30μM)。也针对所有其它同功型筛选数量有限的化合物，以便获得完整的概貌(表3)。
表2：对HDAC6和对HDAC1的酶抑制性活性分析(IC50以nM为单位)。
Figure BDA0004090364070001822
/>
Figure BDA0004090364070001831
/>
Figure BDA0004090364070001841
/>
Figure BDA0004090364070001851
/>
Figure BDA0004090364070001861
/>
Figure BDA0004090364070001871
/>
Figure BDA0004090364070001881
n.a.＝无法取得
本发明的优选化合物显示HDAC6IC50值低于500nM，其中大多数显示IC50值低于20nM。所有化合物对HDAC1均无活性。
表3：依据本发明的一些优选化合物对所有HDAC的抑制概貌(IC50nM)
Figure BDA0004090364070001882
/>
Figure BDA0004090364070001891
实施例78：细胞毒性
针对大多数合成的化合物，在B697早幼粒细胞株评估细胞毒性活性，其显示出非常安全的概貌，因为它们几乎完全没有活性。
将细胞接种在平盘中(每孔2x104个细胞)。在DMSO中制备测试化合物的连续稀释液，然后在培养基(补充有10％FBS的RPMI培养基1640)中稀释1000倍。然后将100μl的化合物溶液转移到100μl的细胞悬浮液中(最终浓度范围为0.13nM-10000nM，最终DMSO含量–0.05％)并培养48小时。使用CellTiter
Figure BDA0004090364070001893
Aqueous One Solution Cell ProliferationAssay(Promega)评估分子的细胞毒性活性，其按照制造商的说明测量线粒体功能。
IC50值示于表4。
表4：一些优选化合物对697B-前体急性淋巴细胞白血病细胞株的细胞毒性(IC50nM)。
Figure BDA0004090364070001892
/>
Figure BDA0004090364070001901
实施例79：大鼠和人类S9肝脏部分(fraction)中第一阶段代谢(Phase Imetabolism)的稳定性
测试化合物于37℃在大鼠和人类肝脏S9部分中培养长达90分钟，以便评估它们对肝酶的第一阶段代谢的稳定性。在恒温振荡浴、于37℃，每个测试化合物均以μM浓度(通过UV/HPLC分析样品时为50μM，通过LC-MS/MS分析样品时为1或2μM)与S9部分(蛋白质含量2mg/mL)一起，在100mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4)、3,3mM MgCl2和1.3mM NADPH中培养0、10、30、60和90分钟。将样品置于冰浴上并添加酸化的乙腈以停止反应。离心后(14000rpm 10分钟)，以水稀释等分上清液，以0.45μm再生纤维素注射器过滤器过滤，并注入HPLC-UV或LC-MS/MS中。计算不同培养时间的剩余量相对于初始量的百分比。还计算固有清除率。
实施例80：大鼠和人类血浆中的稳定性
为了评估对循环性酶的稳定性，于37℃、恒温振荡浴中，将测试化合物在人类和大鼠血浆中培养。每个测试化合物均以μM浓度(通过UV/HPLC分析样品时为50μM，通过LC-MS/MS分析样品时为1或2μM)培养0、15、30分钟和1、2和4小时。将样品置于冰浴上并添加酸化的乙腈以停止反应。离心后(14000rpm10分钟)，以水稀释等分上清液，以0.45μm再生纤维素注射器过滤器过滤，并注入HPLC-UV或LC-MS/MS中。计算不同培养时间的剩余量相对于初始量的百分比。还计算血浆中的半衰期。
表5中总结有限数量的化合物的活体外代谢稳定性数据。大多数分子显示出良好的稳定性。值得注意地，最有效力的化合物也是最稳定的。
表5：优选化合物的活体外酶稳定性分析(在S9中90分钟后和在血浆中4小时后的剩余百分比)。
Figure BDA0004090364070001911
/>
Figure BDA0004090364070001921
/>
Figure BDA0004090364070001931
n.a.＝无法取得
实施例81：在697细胞株中的活体外α-微管蛋白乙酰化
在B 697早幼粒细胞株评估活体外α-微管蛋白乙酰化测定。
测试分子是从20mM的DMSO中的储备原液进行稀释，该储备原液具有RPMI 10％FCS+0.01％DMSO培养基，与最终浓度相比为20X浓度，添加到细胞中(15x106个细胞，在RPMI培养基10％FCS+0.01％DMSO中，总体积为30mL)以获得1000、333、111、37nM的最终浓度，并于37℃、5％CO2下培养16小时。
在培养期间结束，自每个样品采取5x106个细胞，以1100rpm离心5分钟，并于4℃、0.9％NaCl中洗涤。通过以150μl的含有蛋白酶抑制剂(Complete Lysis-M Roche+CompleteTablets,Mini Easypack，目录：4719956001)和磷酸酶抑制剂鸡尾酒(PhosStopEasypack,Roche，目录：4906837001)的Complete Lysis-M缓冲液于4℃处理30分钟而将生成的沉淀块进行溶胞，然后以14,000rpm(20817x g)离心10分钟。将0.3μg的上清液(总蛋白质萃取物)在100μl的1x PBS中稀释并于室温在Maxisorp F96NUN-IMMUNO Plate(Nunc MaxiSorpflat-bottom,Nunc，目录：442404)中固定过夜。将平盘以洗涤缓冲液(PBS 1X+0,005％吐温20)洗涤两次，并于室温以300μL的含有10％FCS的1x PBS饱和1小时。以洗涤缓冲液洗涤两次后，将平盘在抗乙酰化-α-微管蛋白抗体(单克隆抗乙酰化微管蛋白克隆6-11B-1，小鼠腹水，Sigma，目录：T6793)存在下，于室温培养两小时，该抗体是在含有10％FCS的1x PBS中以1:1000稀释，100μl/孔，或者使用总抗α-微管蛋白抗体(由小鼠生产的单克隆抗α-微管蛋白，Sigma，目录：T6074)。以洗涤缓冲液洗涤平盘5次后，以100μl/孔的体积添加与酶HRP(山羊抗小鼠IgG、IgM、IgA(H+L)，Thermo Fisher Scientific，目录：A10668)结合的二级抗体，在1x PBS+10％FBS中稀释1:1000。
洗涤4次后，添加100μl/孔的TMB底物试剂盒，于室温、黑暗中10分钟。通过添加50μl的2N H2SO4来停止反应。在Multiskan Spectrum分光光度计上以450nm的波长读取平盘。
通过将乙酰化α-微管蛋白获得的吸光度除以总微管蛋白的吸光度来计算乙酰化程度。
表6中总结每个样品相对于对照样品(未处理)的微管蛋白乙酰化的结果，表示为乙酰化α-微管蛋白/总α-微管蛋白的比率的倍数增加。
表6：有限数量的化合物在697细胞株中的微管蛋白乙酰化(乙酰化微管蛋白与总微管蛋白的比率相对于对照组的倍数增加)。
化合物 倍数增加@1uM TubAc 化合物 倍数增加@1uM TubAc
1 25 18 11
2 26 19 4
3 13 20 11
4 13 21 16
5 19 22 17
6 19 23 31
7 16 29 15
8 10 32 31
9 17 34 28
10 11 41 4
11 18 46 5
12 11 51 26
13 16 89 8
14 19 104 15
15 16 116 5
16 19 124 13
17 32 274 12

Claims (18)

1.一种式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐、异构体和前药，
Figure FDA0004090364060000011
其中：
X和X’独立地选自CH、N、CF或CCl；
Y和Y’独立地选自CH、N或CF；
A＝C、N、O、S；
B＝C、N；
D＝C、N、O；
E＝C、N、O；
M＝C、N；
Z＝-CD2-、-CF2-、-CHR3-、-NH-、-S-；
R3＝H、C1-C4烷基或选自下列子结构：
Figure FDA0004090364060000021
L＝不存在、C1-C4烷基、-CHPh-、-CH2NHCH2-、或选自下列子结构：
Figure FDA0004090364060000022
R4＝H、C1-C4烷基；
R1＝不存在、-H、C1-C4烷基、-LR2；当R1＝-LR2时，在M上的取代不存在；
R2选自：
Figure FDA0004090364060000031
/>
Figure FDA0004090364060000041
/>
Figure FDA0004090364060000051
/>
Figure FDA0004090364060000061
/>
Figure FDA0004090364060000071
R5和R6独立选自：-H、-D、-OH、-O-C1-C4烷基、C1-C4烷基、-卤素、CF3、-NR’R”、-NHR7、-COOH、-COR8、-NO2、-CN、-Ph、-SO2NMe2、-CH2NH2，或者选自下列子结构：
Figure FDA0004090364060000072
/>
Figure FDA0004090364060000081
R7＝-CH2Ph或选自下列子结构：
Figure FDA0004090364060000082
/>
Figure FDA0004090364060000091
R8＝-NR’R”、C1-C4烷基或选自下列子结构：
Figure FDA0004090364060000092
其中R’和R”独立为-H或C1-C4烷基；
其条件为：
-当A、D和E＝N；B和M＝C时，则Y和Y’＝CH；X和X’独立地选自CH或CF；Z＝-S-；R1＝Me；
-当A＝C且B、D、E和M＝N时，则Y和Y’＝CH；X和X’独立地选自CH或N；R1＝-LR2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中当A、D和E＝N，B和M＝C时以及当A＝C且B、D、E和M＝N时，则R2选自下列子结构：
Figure FDA0004090364060000101
其中：
R5＝-NH2或选自下列子结构：
Figure FDA0004090364060000102
3.根据权利要求1所述的化合物，其中五元杂环核A-B-D-E-M选自1,2,3-***、2,5-二取代的四唑、1,4-二取代的吡唑、咪唑、1,3,4-噻二唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑和异噁唑。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中五元杂环核A-B-D-E-M选自1,2,3-***其中B＝C且M＝N、2,5-二取代的四唑、1,4-二取代的吡唑、1,3,4-噻二唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑和异噁唑；优选为1,2,3-***其中B＝C且M＝N、1,3,4-噻二唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑和异噁唑。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X、X’、Y和Y’中的至少一者为CF，或者X和X’中的至少一者为CCl。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z＝-CD2-、-CF2-、-CHR3-、-NH-、-S-；
其中R3选自下列子结构：
Figure FDA0004090364060000111
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
R2选自：
Figure FDA0004090364060000112
/>
Figure FDA0004090364060000121
/>
Figure FDA0004090364060000131
其中R5和R6的至少一者选自：-OH、-NR’R”、-NHR7、-SO2NMe2、CH2NH2、-COR8，或者选自下列子结构：
Figure FDA0004090364060000141
R7选自下列子结构：
Figure FDA0004090364060000142
R8＝-NR’R”或选自下列子结构：
Figure FDA0004090364060000151
其中R’和R”独立为-H或C1-C4烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其条件为当B＝N，Z＝CHR3，其中R3为H或C1-C4烷基，L不存在且X、X’、Y、Y’的每一者为CH或者X、X’、Y、Y’的一或二者为N时，则R2不选自未取代的或者被一或多个烷基、烷氧基、硫代烷氧基或其卤化衍生物、或卤素取代的苯基或吡啶基、未取代的噻吩基或呋喃基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其条件为排除下列化合物：
2-(二氟甲基)-5-(4-((5-苯基-1H-四唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑；
2-(二氟甲基)-5-(6-((4-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑；
2-(二氟甲基)-5-(4-((4-苯基-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑；
2-(4-((4-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑；
2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑；
2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(吡啶-4-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑；
2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(吡啶-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑；
2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(噻吩-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑；
2-(二氟甲基)-5-(4-(1-(4-苯基-1H-1,2,3-***-1-基)乙基)苯基)-1,3,4-噁二唑；
2-(二氟甲基)-5-(4-((5-甲基-4-苯基-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑；
2-(二氟甲基)-5-(6-((4-苯基-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑；
2-(二氟甲基)-5-(5-((4-苯基-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑；
2-(6-((4-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑；
2-(6-((4-(2-氯苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑；
2-(6-((4-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑；
2-(6-((4-(3,4-二氯苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑；
2-(6-((4-(3,5-二氯苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑；
2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑；
2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2,6-二氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑；
2-(6-((4-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,34-噁二唑；和
2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(3,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中
X和X’独立地选自CH、N或CF；
Y和Y’独立地选自CH、N或CF；
A＝C、N、S；
B＝C、N；
D＝C、N；
E＝C、N、O；
M＝C；
Z＝CH2、CHR3；
R3＝Me或选自下列子结构：
Figure FDA0004090364060000161
L不存在；
R2选自：
Figure FDA0004090364060000162
/>
Figure FDA0004090364060000171
/>
Figure FDA0004090364060000181
R5和R6独立选自：-OH、-OMe、-Br、NH2、-NHR7、-COR8、-COCH3、-CH3、-CH2NH2，或者选自下列子结构：
Figure FDA0004090364060000182
R7＝Me、Et或选自下列子结构：
Figure FDA0004090364060000191
R8＝-NH2、-NHEt、-NMe2或选自下列子结构：
Figure FDA0004090364060000192
11.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
--6-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯并[d]噻唑-2-胺(化合物1)；
-N-(5-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-羟基苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物2)；
-5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯并[d]噻唑-2-胺(化合物3)；
-6-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)异吲哚啉-1-酮(化合物4)；
-5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物5)；
-N-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物6)；
-5-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)苯并[d]噁唑-2-胺(化合物7)；
-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(化合物8)；
-2-(6-((4-(2-氯-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物9)；
-N-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺(化合物10)；
-5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(化合物11)；
-5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-2-胺(化合物12)；
-5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(化合物13)；
-6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯并[d]噻唑-2-胺(化合物14)；
-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物15)；
-N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物16)；
-5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(化合物17)；
-6-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)-N-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(化合物18)；
-5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(化合物19)；
-N-(4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺(化合物20)；
-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物21)；
-N-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-咪唑-4-基)苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺(化合物22)；
-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(化合物23)；
-N-(4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺(化合物24)；
-N-(5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-2-羟基苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物25)；
-5'-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(化合物26)；
-7'-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-1',4'-二氢-3'H-螺[环戊烷-1,2'-喹喔啉]-3'-酮(化合物27)；
-5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-2-酮(化合物28)；
-3-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(化合物29)；
-6-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(化合物30)；
-3-(5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-2-羟基苯基)-1,1-二甲基脲(化合物31)；
-(R)-5-(1-(1-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物32)；
-(4-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)甲胺(化合物33)；
-6-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)-N-甲基喹啉-2-胺(化合物34)；
-2-氨基-4-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯酚(化合物35)；
-7'-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)-1',4'-二氢-3'H-螺[哌啶-4,2'-喹喔啉]-3'-酮(化合物36)；
-N-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)乙酰胺(化合物37)；
-5-(3-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)噻唑-2-胺(化合物38)；
-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物39)；
-6-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2H-四唑-5-基)异吲哚啉-1-酮(化合物40)；
-6'-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)-1',4'-二氢-3'H-螺[哌啶-4,2'-喹喔啉]-3'-酮(化合物41)；
-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物42)；
-(4-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)甲胺(化合物43)；
-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)甲胺(化合物44)；
-5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-2H-四唑-5-基)吡啶-2-胺(化合物45)；
-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(化合物46)；
-N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物47)；
-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物48)；
-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-2-酮(化合物49)；
-3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(化合物50)；
-N-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(化合物51)；
-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物52)；
-2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑(化合物53)；
-3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(化合物54)；
-6-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)异吲哚啉-1-酮(化合物55)；
-4-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯酚(化合物56)；
-6-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-2H-四唑-5-基)异吲哚啉-1-酮(化合物57)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物58)；
-5-(1-(1-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物59)；
-6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-N-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(化合物60)；
-5'-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(化合物61)；
-N-(3-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基)-3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙基)甲磺酰胺(化合物62)；
-N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(化合物63)；
-5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)吡啶-2-胺(化合物64)；
-5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基吡啶-3-胺(化合物65)；
-N-(3-(1-(1-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物66)；
-2-(3,5-二氟-4-((4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物67)；
-N-(5-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酰胺(化合物68)；
-(3-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)(吗啉基)甲酮(化合物69)；
-N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)乙酰胺(化合物70)；
-N-(3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物71)；
-2-氨基-5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(化合物72)；
-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-3-胺(化合物73)；
-2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑(化合物74)；
-3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(化合物75)；
-2-氨基-5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)烟酰胺(化合物76)；
-5-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶-2-胺(化合物77)；
-N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物78)；
-5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-2-胺(化合物79)；
-3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(化合物80)；
-3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物81)；
-2-(4-((5-(5-溴吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物82)；
-7-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物83)；
-7-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)喹唑啉-4-胺(化合物84)；
-2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(噻吩-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑(化合物85)；
-N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(化合物86)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物87)；
-N-(5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酰胺(化合物88)；
-3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟苄基)-2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(化合物89)；
-5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)吡啶-3-胺(化合物90)；
-3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-N-乙基苯甲酰胺(化合物91)；
-1-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-3,3-二甲基氮杂环丁烷-2-酮(化合物92)；
-(3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)(吗啉基)甲酮(化合物93)；
-2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基)-2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)乙-1-醇(化合物94)；
-N-(5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-2H-四唑-5-基)-2-羟基苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物95)；
-3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-N-(呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺(化合物96)；
-6-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟苄基)-2H-四唑-5-基)异吲哚啉-1-酮(化合物97)；
-N-(3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物98)；
-5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-N-乙基吡啶-2-胺(化合物99)；
-(4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)甲胺(化合物100)；
-(5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-基)甲胺(化合物101)；
-N-(5-(5-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酰胺(化合物102)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物103)；
-N-(3-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物104)；
-2-(3,5-二氟-4-((4-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物105)；
-(R)-5-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物106)；
-6-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)异吲哚啉-1-酮(化合物107)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物108)；
-6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)异吲哚啉-1-酮(化合物109)；
-7'-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-1',4'-二氢-3'H-螺[环戊烷-1,2'-喹喔啉]-3'-酮(化合物110)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物111)；
-(3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)(吗啉基)甲酮(化合物112)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(喹啉-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物113)；
-3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-N-乙基苯胺(化合物114)；
-2-(二氟甲基)-5-(6-((4-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑(化合物115)；
-4-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(化合物116)；
-5-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物117)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(异喹啉-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物118)；
-N-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物119)；
-(3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)(吗啉基)甲酮(化合物120)；
-4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯胺(化合物121)；
-2-(3,5-二氟-4-((4-(噻吩-2-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物122)；
-6'-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)螺[环戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(化合物123)；
-5-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物124)；
-5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物125)；
-N-(5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酰胺(化合物126)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(异喹啉-7-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物127)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(3,4-二甲氧基苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物128)；
-3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯胺(化合物129)；
-4-(5-(3-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)噻唑-2-基)吗啉(化合物130)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物131)；
-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯并[d]噻唑-2-胺(化合物132)；
-N-(5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基吡啶-3-基)乙酰胺(化合物133)；
-5-(1-(2-氯-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物134)；
-5-(5-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-胺(化合物135)；
-2-(4-((4-(2-氯-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物136)；
-(3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)(吗啉基)甲酮(化合物137)；
-5-((4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苄基)氨基)-2-甲氧基烟酰胺(化合物138)；
-N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)乙酰胺(化合物139)；
-1-(3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)乙-1-酮(化合物140)；
-5-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡啶-2-胺(化合物141)；
-6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-N-甲基喹啉-2-胺(化合物142)；
-(R)-5-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丁基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物143)；
-2-氨基-N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)乙酰胺(化合物144)；
-N-(3-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物145)；
-N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(化合物146)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(1-(吡啶-2-基)环丙基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物147)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物148)；
-N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(化合物149)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(2-硝基苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物150)；
-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-2-胺(化合物151)；
-5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯并[d]噁唑-2-胺(化合物152)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(异喹啉-5-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物153)；
-5-((4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苄基)氨基)-2-甲氧基烟酰胺(化合物154)；
-(5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-基)甲胺(化合物155)；
-N-(3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)苯甲酰胺(化合物156)；
-7'-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-1',4'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,2'-喹喔啉]-3'-酮(化合物157)；
-5-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物158)；
-(R)-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物159)；
-2-氨基-4-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-2H-四唑-5-基)苯基吗啉-4-甲酸酯(化合物160)；
-6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(化合物161)；
-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-1,3-二甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-亚胺(化合物162)；
-3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-4-氟-N,N-二甲基苯磺酰胺(化合物163)；
-4-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-N1-甲基苯-1,2-二胺(化合物164)；
-N-(3-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物165)；
-6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(化合物166)；
-5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)异吲哚啉-1-酮(化合物167)；
-5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物168)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(4-((4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)-3,5-二氟苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物169)；
-1-(5-(5-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲(化合物170)；
-(S)-5-(1-(1-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物171)；
-(2-((3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物172)；
-7-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物173)；
-4-(6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吗啉(化合物174)；
-1-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)硫脲(化合物175)；
-N-(5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-2-(甲基氨基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物176)；
-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-甲酸叔丁酯(化合物177)；
-6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物178)；
-N-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苄基)-N-甲基-1-(吡啶-4-基)甲胺(化合物179)；
-3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-N-乙基苯胺(化合物180)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(2-氟苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物181)；
-(S)-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(6-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物182)；
-N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-N-(呋喃-2-基甲基)乙酰胺(化合物183)；
-N-(3-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物184)；
-5-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物185)；
-5-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物186)；
-2-(二氟甲基)-5-(2-((5-(噻吩-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑(化合物187)；
-2-(4-((5-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物188)；
-N-(3-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物189)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物190)；
-(4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)甲胺(化合物191)；
-3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯胺(化合物192)；
-5-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丁基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物193)；
-5-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物194)；
-6'-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-1',4'-二氢-3'H-螺[环戊烷-1,2'-喹喔啉]-3'-酮(化合物195)；
-4-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-2H-四唑-5-基)-2-(吗啉-4-甲酰胺基)苯基吗啉-4-甲酸酯(化合物196)；
-3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-咪唑-4-基)苯胺(化合物197)；
-5-(1-((6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物198)；
-N-(5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)吗啉-4-甲酰胺(化合物199)；
-5-(3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)噻唑-2-胺(化合物200)；
-N-(4-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-2H-四唑-5-基)苄基)-N-甲基-1-(吡啶-4-基)甲胺(化合物201)；
-5-(5-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)异噁唑-3-基)吡啶-2-胺(化合物202)；
-6-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(化合物203)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(4-甲氧基苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物204)；
-N-(3-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丁基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物205)；
-N-(4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苄基)-2,2-二氟-N-甲基乙酰胺(化合物206)；
-2-(4-((5-(苯并[b]噻吩-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物207)；
-4-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(化合物208)；
-6'-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-1',4'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,2'-喹喔啉]-3'-酮(化合物209)；
-5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(化合物210)；
-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(化合物211)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物212)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物213)；
-2-(3,5-二氟-4-((4-(4-((3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物214)；
-N-(4-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苄基)-N-甲基-1-(吡啶-4-基)甲胺(化合物215)；
-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(化合物216)；
-2-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)-1,1,3,3-四甲基胍(化合物217)；
-5-(5-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-胺(化合物218)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(2-(吡啶-4-基)丙-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物219)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(呋喃-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物220)；
-5-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-苯基乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物221)；
-2-(4-((4-(1H-吲唑-6-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物222)；
-3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-咪唑-4-基)苯甲酰胺(化合物223)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物224)；
-5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(化合物225)；
-3-(5-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺(化合物226)；
-N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-吡唑-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物227)；
-N-(3-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物228)；
-7-(2-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)乙基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(化合物229)；
-(4-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)(吗啉基)甲酮(化合物230)；
-5-(1-(2-(4-氯苯基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物231)；
-4-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(化合物232)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物233)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((4-苯基-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物234)；
-5-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)戊基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物235)；
-5-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-2-苯氧基乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物236)；
-8-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-4-甲基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂
Figure FDA0004090364060000321
-2-酮(化合物237)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物238)；
-N-(环丙基甲基)-1-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺(化合物239)；
-3-(3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(化合物240)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物241)；
-5-(1-(2-环丁基-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物242)；
-5-(5-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-胺(化合物243)；
-N-(3-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)戊基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物244)；
-6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-3,3-二甲基异吲哚啉-1-酮(化合物245)；
-2-(4-((5-([1,1'-联苯]-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物246)；
-5-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡啶-2-胺(化合物247)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物248)；
-5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-N,N-二甲基苯并[d]噁唑-2-胺(化合物249)；
-(S)-5-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丁基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺对映异构体(化合物250)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(吡啶-2-基甲基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物251)；
-5-(2-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(化合物252)；
-4-(5-(3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)噻唑-2-基)吗啉(化合物253)；
-N-(4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苄基)-N-甲基-1-(吡啶-4-基)甲胺(化合物254)；
-(S)-5-(1-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物255)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(1-苯基环丙基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物256)；
-1-(4-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(化合物257)；
-N-(5-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)-2-(苯硫基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物258)；
-N-(4-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苄基)-2,2-二氟-N-甲基乙酰胺(化合物259)；
-3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯甲酸(化合物260)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(噻吩-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物261)；
-3-(3-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酰胺(化合物262)；
-2-(4-((5-(2,4-二氯苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物263)；
-N-(3-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物264)；
-5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-甲酸叔丁酯对映异构体A(化合物265)；
-5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-1'-甲酸叔丁酯对映异构体B(化合物266)；
-N-(3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-咪唑-4-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(化合物267)；
-7'-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-3'-氧代-3',4'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹喔啉]-1-甲酸叔丁酯(化合物268)；
-N-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺(化合物269)；
-N-(4-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺(化合物270)；
-7'-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-1',4'-二氢-3'H-螺[哌啶-4,2'-喹喔啉]-3'-酮(化合物271)；
-2-(3-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)苯基)-1,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(化合物272)；
-5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-2-酮对映异构体A(化合物273)；
-5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-2-酮对映异构体B(化合物274)；
-3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯甲酸(化合物275)；
-2-(二氟甲基)-5-(6-((5-(3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑(化合物276)；
-6'-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-1',4'-二氢-3'H-螺[哌啶-4,2'-喹喔啉]-3'-酮(化合物277)；
-6-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)喹唑啉-2-胺(化合物278)；
-6'-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-3'-氧代-3',4'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹喔啉]-1-甲酸叔丁酯(化合物279)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物280)；
-4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-N,N-二甲基苯胺(化合物281)；
-N-(4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苄基)-N-甲基-1-(吡啶-4-基)甲胺(化合物282)；
-1-((1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)甲基)-1-乙基-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)脲(化合物283)：
-5-(5-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苯基)硫基)-4-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-胺(化合物284)；
-5-(5-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)硫基)-4-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-胺(化合物285)；
-5-((4-(4-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-1-基)苄基)氨基)-2-甲氧基烟酰胺(化合物286)；
-2-(二氟甲基)-5-(4-((5-(嘧啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(化合物287)；
-2-(4-((5-(苯并[b]噻吩-3-基)-1H-四唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物288)；
-2-(4-((5-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1H-四唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物289)；
-5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-1H-四唑-5-基)吡啶-2-胺(化合物290)；
-5-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-1H-四唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(化合物291)；
-6-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-基)异吲哚啉-1-酮(化合物292)；
-N-(3-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基)-3-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)丙基)甲磺酰胺(化合物293)；
-6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-咪唑-4-基)异吲哚啉-1-酮(化合物294)；
-N-(3-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-1,2,3-***-1-基)-3-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)丙基)-2,2-二氟乙酰胺(化合物295)；
-4-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯胺(化合物296)；
-3-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯胺(化合物297)；
-6-(1-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-1H-四唑-5-基)异吲哚啉-1-酮(化合物298)；
-2-(二氟甲基)-5-(2-((5-(噻吩-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑(化合物299)；
-5-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-咪唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-胺(化合物300)；
-5-(1-(1-(5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-2-胺(化合物301)。
12.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
-N-[2-[4-(6-氨基吡啶-3-基)***-1-基]-2-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]乙基]甲磺酰胺化合物302
-5-[1-[1-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]-4-哌啶-1-基丁基]***-4-基]吡啶-2-胺化合物303
-5-[1-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟吡啶-2-基]甲基]***-4-基]吡啶-2-胺化合物304
-3-[1-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]咪唑-4-基]苯甲酰胺化合物305
-6-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]咪唑-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物306
-6-[1-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]咪唑-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物307
-5-[1-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]咪唑-4-基]-1,3-苯并噁唑-2-胺化合物308
-5-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]咪唑-4-基]-1,3-苯并噁唑-2-胺化合物309
-N-[(3S)-3-[4-(6-氨基吡啶-3-基)***-1-基]-3-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]丙基]甲磺酰胺化合物310
-N-[(3R)-3-[4-(6-氨基吡啶-3-基)***-1-基]-3-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]丙基]甲磺酰胺化合物311
-5-[1-[(1R)-1-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]-2-吡咯烷-1-基乙基]***-4-基]吡啶-2-胺化合物312
-5-[1-[(1S)-1-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]-2-吡咯烷-1-基乙基]***-4-基]吡啶-2-胺化合物313
-(2R)-2-[4-(6-氨基吡啶-3-基)***-1-基]-2-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]乙醇化合物314
-4-[4-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]***-1-基]苯胺化合物315
-N-[4-[4-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]***-1-基]苯基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺化合物316
-7-[1-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]***-4-基]喹唑啉-4-胺化合物317
-6-[1-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]吡唑-4-基]-2,3-二氢异吲哚-1-酮化合物318
-6-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]吡唑-4-基]-2,3-二氢异吲哚-1-酮化合物319
-5-[1-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]吡唑-4-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物320
-5-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]吡唑-4-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物321
-5-[1-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]咪唑-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物322
-5-[1-[1-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]-3-吡咯烷-1-基丙基]***-4-基]吡啶-2-胺化合物323
-5-[1-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]***-4-基]-3,3-二甲基-1H-吲哚-2-酮化合物324
-5-[1-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]***-4-基]-1,3-二氢吲哚-2-酮化合物325
-6-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]吡唑-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物326
-6-[1-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]吡唑-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物327
-5-[1-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]咪唑-4-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物328
-5-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]咪唑-4-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物329
-4-[5-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]-1,3-噁唑-2-基]苯胺化合物330
-5-[1-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]吡唑-4-基]-1H-苯并咪唑-2-胺化合物331
-5-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]吡唑-4-基]-1H-苯并咪唑-2-胺化合物332
-3-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]吡唑-4-基]苯甲酰胺化合物333
-3-[1-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]吡唑-4-基]苯甲酰胺化合物334
-4-[4-(6-氨基吡啶-3-基)***-1-基]-4-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]丁-1-醇化合物335
-N-[3-[1-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟吡啶-2-基]甲基]***-4-基]苯基]吗啉-4-甲酰胺化合物336
-N-[3-[1-[[2-氯-4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]***-4-基]苯基]吗啉-4-甲酰胺化合物337
-N-[3-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氟苯基]甲基]***-4-基]苯基]吗啉-4-甲酰胺化合物338
-6-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]***-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物339
-6-[1-[[2-氯-4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]***-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物340
-6-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氟苯基]甲基]***-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物341
-6-[1-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟吡啶-2-基]甲基]***-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物342
-6-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]***-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物343
-5-[1-[[2-氯-4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]***-4-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物344
-5-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氟苯基]甲基]***-4-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物345
-5-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]***-4-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物346
-6-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]***-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物347
-5-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]四唑-5-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物348
-5-[1-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟吡啶-2-基]甲基]***-4-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物349
-5-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]***-4-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物350
-6-[1-[二氘-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]***-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物351
-N-[3-[1-[二氘-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]***-4-基]苯基]吗啉-4-甲酰胺化合物352
-2-(二氟甲基)-5-[5-氟-6-[[5-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯基]四唑-2-基]甲基]吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑化合物353
-2-(二氟甲基)-5-[3-氟-4-[[5-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯基]四唑-2-基]甲基]苯基]-1,3,4-噁二唑化合物354
-2-(二氟甲基)-5-[2,3-二氟-4-[[5-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯基]四唑-2-基]甲基]苯基]-1,3,4-噁二唑化合物355
-5-[1-[二氘-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]***-4-基]吡啶-2-胺化合物356
-N-[4-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]咪唑-4-基]苯基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺化合物357
-N-[4-[1-[[2-氯-4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]咪唑-4-基]苯基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺化合物358
-N-[4-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氟苯基]甲基]咪唑-4-基]苯基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺化合物359
-N-[4-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]咪唑-4-基]苯基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺化合物360
-N-[4-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]咪唑-4-基]苯基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺化合物361
-5-[1-[二氘-[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]***-4-基]吡啶-2-胺化合物362
-N-[3-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]***-4-基]苯基]吗啉-4-甲酰胺化合物363
-2-(二氟甲基)-5-[2-氟-4-[[5-[3-(4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯基]四唑-2-基]甲基]苯基]-1,3,4-噁二唑化合物364
-2-[3-氯-4-[[5-[3-(4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯基]四唑-2-基]甲基]苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑化合物365
-6-[5-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]-1,2-噁唑-3-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物366
-2-(二氟甲基)-5-[2,5-二氟-4-[[5-[3-(4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯基]四唑-2-基]甲基]苯基]-1,3,4-噁二唑化合物367
-N-[4-[1-[二氘-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]咪唑-4-基]苯基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺化合物368
-N-[3-[1-[二氘-[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]***-4-基]苯基]吗啉-4-甲酰胺化合物369
-5-[2-[[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟吡啶-2-基]甲基]四唑-5-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物370
-5-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物371
-5-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物372
-5-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]四唑-5-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物373
-5-[2-[[2-氯-4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]四唑-5-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物374
-4-[5-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基]苯胺化合物375
-6-[1-[二氘-[5-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-基]甲基]***-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物376
-6-[4-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]***-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物377
-5-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]***-4-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物378
-N-[4-[5-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基]-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺化合物379
-5-[1-[二氘-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]***-4-基]吡啶-2-胺化合物381
-6-[1-[二氘-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]***-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物382
-N-(4-(5-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟苄基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺化合物383
-6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺化合物384
-5-[1-[二氘-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氟苯基]甲基]***-4-基]吡啶-2-胺化合物385
-6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺化合物386
-7-[1-({4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基}甲基)-1H-1,2,3-***-4-基]喹唑啉-4-胺化合物387
-6-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-2H-四唑-5-基)-N-甲基喹啉-2-胺化合物388
-6-[1-({4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氟苯基}甲基)-1H-1,2,3-***-4-基]-N-甲基喹唑啉-2-胺化合物389
-6-[1-({4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基}甲基)-1H-1,2,3-***-4-基]-N-甲基喹唑啉-2-胺化合物390
-6-[1-({4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基}甲基)-1H-1,2,3-***-4-基]-N-甲基喹唑啉-2-胺化合物391
-6-[1-({4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,6-二氟苯基}甲基)-1H-1,2,3-***-4-基]-N-甲基喹唑啉-2-胺化合物392
-6-[1-({4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基}甲基)-1H-1,2,3-***-4-基]-N-甲基喹唑啉-2-胺化合物393
-6-[1-({4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基}甲基)-1H-1,2,3-***-4-基]-N-乙基喹唑啉-2-胺化合物394
-6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-N-乙基喹唑啉-2-胺化合物395
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]异喹啉-1-胺化合物396
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]四唑-5-基]异喹啉-1-胺化合物397
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]喹啉-3-胺化合物398
-6-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)-N,N-二甲基喹啉-2-胺化合物399
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]四唑-5-基]喹啉-3-胺化合物400
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]四唑-5-基]-N-甲基喹啉-2-胺化合物401
-6-[1-({4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基}甲基)-1H-1,2,3-***-4-基]-N,N-二甲基喹唑啉-2-胺化合物402
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]四唑-5-基]-N-甲基喹啉-2-胺化合物403
-6-(1-(2-氯-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)异喹啉-3-胺化合物404
-6-[1-({4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基}甲基)-1H-1,2,3-***-4-基]异喹啉-3-胺化合物405
-6-[1-({4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基}甲基)-1H-1,2,3-***-4-基]异喹啉-3-胺化合物406
-6-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3-二氟苄基)-2H-四唑-5-基)-N-甲基喹啉-2-胺化合物407
-4-(5-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟苄基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺化合物408
-6-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,5-二氟苄基)-2H-四唑-5-基)-N-乙基喹啉-2-胺化合物409
-6-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟苄基)-2H-四唑-5-基)-N-乙基喹啉-2-胺化合物410
-5-(4-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-1-基)吡啶-2-胺化合物413
-5-[4-({4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基}甲基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-胺化合物414
-6-[1-({4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基}甲基)-1H-1,2,3-***-4-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺化合物415
-6-[1-({4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基}甲基)-1H-1,2,3-***-4-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺化合物416
-6-[1-({4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基}甲基)-1H-1,2,3-***-4-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺化合物417
-7-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)喹唑啉-4-胺化合物418
-4-(5-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺化合物419
-N-(4-(5-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺化合物420
-6-(2-(2-氯-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)异喹啉-1-胺化合物422
-6-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,5-二氟苄基)-2H-四唑-5-基)喹唑啉-2-胺化合物423
-6-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苄基)-2H-四唑-5-基)喹唑啉-2-胺化合物424
-6-(2-(2-氯-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)喹唑啉-2-胺化合物425
-2-(3-氯-4-((5-(异喹啉-6-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑化合物426
-2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((5-(异喹啉-6-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑化合物427
-2-(2,5-二氟-4-((5-(异喹啉-6-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑化合物428
-6-(2-(2-氯-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-2H-四唑-5-基)喹啉-3-胺化合物429
-2-(3-氯-4-((5-(异喹啉-1-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑化合物430
-2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-((5-(异喹啉-1-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑化合物431
-2-(2,5-二氟-4-((5-(异喹啉-1-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑化合物432
-7-(1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,5-二氟苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)喹唑啉-4-胺化合物433
-7-(1-(2-氯-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)喹唑啉-4-胺化合物434
-2-(二氟甲基)-5-[3-氟-4-[[5-(1-吡嗪-2-基环丙基)四唑-2-基]甲基]苯基]-1,3,4-噁二唑化合物435
-2-(二氟甲基)-5-[2-氟-4-[[5-(1-吡嗪-2-基环丙基)四唑-2-基]甲基]苯基]-1,3,4-噁二唑化合物436
-2-(二氟甲基)-5-[2,3-二氟-4-[[5-(1-吡嗪-2-基环丙基)四唑-2-基]甲基]苯基]-1,3,4-噁二唑化合物437
-2-(二氟甲基)-5-[2,5-二氟-4-[[5-(1-吡嗪-2-基环丙基)四唑-2-基]甲基]苯基]-1,3,4-噁二唑化合物438
-2-(二氟甲基)-5-[3,5-二氟-4-[[5-(1-吡嗪-2-基环丙基)四唑-2-基]甲基]苯基]-1,3,4-噁二唑化合物439
-2-[3-氯-4-[[5-(1-吡嗪-2-基环丙基)四唑-2-基]甲基]苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑化合物440
-6-[2-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]四唑-5-基]丙-2-基]吡啶-3-胺化合物441
-6-[2-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]四唑-5-基]丙-2-基]吡啶-3-胺化合物442
-6-[2-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]丙-2-基]吡啶-3-胺化合物443
-6-[2-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]丙-2-基]吡啶-3-胺化合物444
-6-[2-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,6-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]丙-2-基]吡啶-3-胺化合物445
-6-[2-[2-[[2-氯-4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]四唑-5-基]丙-2-基]吡啶-3-胺化合物446
-2-[2-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]四唑-5-基]丙-2-基]吡啶-4-胺化合物447
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-2-[2-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]丙-2-基]吡啶-4-胺化合物449
-2-[2-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]丙-2-基]吡啶-4-胺化合物450
-2-[2-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,6-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]丙-2-基]吡啶-4-胺化合物451
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-2-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]四唑-5-基]嘧啶-5-胺化合物453
-2-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]四唑-5-基]嘧啶-5-胺化合物454
-2-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]嘧啶-5-胺化合物455
-2-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]嘧啶-5-胺化合物456
-2-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,6-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]嘧啶-5-胺化合物457
-2-[2-[[2-氯-4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]四唑-5-基]嘧啶-5-胺化合物458
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]异喹啉-1-胺化合物459
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-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,6-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]喹啉-3-胺化合物461
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]喹啉-3-胺化合物462
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]四唑-5-基]喹唑啉-2-胺化合物463
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]喹唑啉-2-胺化合物464
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,6-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]喹唑啉-2-胺化合物465
-2-(二氟甲基)-5-[2-氟-4-[(5-异喹啉-6-基四唑-2-基)甲基]苯基]-1,3,4-噁二唑化合物466
-2-[2,3-二氟-4-[(5-异喹啉-6-基四唑-2-基)甲基]苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑化合物467
-2-[3,5-二氟-4-[(5-异喹啉-6-基四唑-2-基)甲基]苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑化合物468
-2-(二氟甲基)-5-[2-氟-4-[(5-异喹啉-1-基四唑-2-基)甲基]苯基]-1,3,4-噁二唑化合物469
-2-[2,3-二氟-4-[(5-异喹啉-1-基四唑-2-基)甲基]苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑化合物470
-2-[3,5-二氟-4-[(5-异喹啉-1-基四唑-2-基)甲基]苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑化合物471
-6-[2-[[2-氯-4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]四唑-5-基]-N-甲基喹啉-2-胺化合物472
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-6-[2-[[2-氯-4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]四唑-5-基]-N-乙基喹啉-2-胺化合物476
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-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]四唑-5-基]-N,N-二甲基喹唑啉-2-胺化合物487
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-6-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]***-4-基]-N,N-二甲基喹唑啉-2-胺化合物494
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-6-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]***-4-基]-N,N-二甲基喹唑啉-2-胺化合物496
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-6-[1-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]***-4-基]异喹啉-3-胺化合物500
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-6-(2-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,5-二氟苄基)-2H-四唑-5-基)-N-甲基喹啉-2-胺化合物504
-5-[1-[二氘-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]***-4-基]吡啶-2-胺化合物505
-5-[1-[二氘-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]***-4-基]吡啶-2-胺化合物506
-6-[1-[二氘-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]***-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物507
-6-[1-[二氘-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]***-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物508
-6-[1-[二氘-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氟苯基]甲基]***-4-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物509
-5-[1-[二氘-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]***-4-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物510
-5-[1-[二氘-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]***-4-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物511
-5-[1-[二氘-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]***-4-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物512
-5-[1-[二氘-[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氟苯基]甲基]***-4-基]-1-甲基苯并咪唑-2-胺化合物513
-6-[5-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯基]甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺化合物514
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]四唑-5-基]异喹啉-1-胺化合物515
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]四唑-5-基]喹啉-3-胺化合物516
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]-N-甲基喹啉-2-胺化合物517
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]异喹啉-3-胺化合物518
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]四唑-5-基]异喹啉-3-胺化合物519
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]四唑-5-基]异喹啉-3-胺化合物520
-7-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]喹唑啉-4-胺化合物521
-7-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]四唑-5-基]喹唑啉-4-胺化合物522
-7-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]四唑-5-基]喹唑啉-4-胺化合物523
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氟苯基]甲基]四唑-5-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺化合物524
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,5-二氟苯基]甲基]四唑-5-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺化合物525
-6-[2-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氟苯基]甲基]四唑-5-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺化合物526。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其与选自下列的药物组合：蛋白酶体抑制剂、免疫化学抑制剂、类固醇、布罗莫结构域抑制剂(bromodomain inhibitor)、表观遗传药物(epigenetic drug)、传统化学治疗剂如顺铂和紫杉醇、蛋白酶体抑制剂如硼替佐米(bortezomib)、激酶抑制剂如JAK家族、CTLA4、PD1或PDL1检查点抑制剂如纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pemprolizumab)、皮立珠单抗(pidilizumab)、BMS-936559、阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、伊匹单抗(ipilimumab)和曲美木单抗(tremelimumab)。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其作为药物的用途。
15.根据权利要求14所述的用途的化合物，其用于治疗一或多种HDAC6介导的疾病，所述疾病选自：化学治疗相关的认知损伤(CRCI)、移植物排斥、GVHD、肌炎、与淋巴细胞功能异常有关的疾病、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、周围神经病变、自身免疫疾病、炎症性疾病、癌症和神经退行性疾病、眼部疾病。
16.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、异构体和前药的至少一者，同时包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其适于通过肠内途径、肠胃外途径、口服途径、局部途径、或吸入途径施用。
18.根据权利要求16或17所述的药物组合物，其为液体或固体的形式，优选为胶囊、片剂、包衣片剂、粉末、颗粒、霜剂或软膏剂的形式。
CN202180051892.6A 2020-08-07 2021-07-30 作为组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)的选择性抑制剂用于治疗例如周围神经病变的2-(4-((5-(苯并[b]噻吩-3-基)-1H-四唑-1-基)甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噁二唑衍生物和类似化合物 Pending CN116157398A (zh)

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