CN116057383A - 凝血反应的分析方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种凝血反应的分析方法。该方法包括：测量被检检体的凝血反应，取得用于算出该被检检体的凝血时间的第1数据和用于推断该被检检体的凝血异常因素的第2数据；该第2数据的取得包括：求出凝固反应曲线R(i)的一阶微分V(i)，以及确定在V(i)达到最大值Vmax之前成为Xk的点pk和在V(i)达到Vmax之后成为Xk的点qk。
Description
技术领域
本发明涉及凝血反应的分析方法。
背景技术
凝血检查是通过向患者的血液检体中添加规定的试剂而测定凝血时间等，从而用于诊断患者的凝血能力的检查。作为凝血时间的典型例，有凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间等。凝血能力的异常导致凝固时间的延长。作为产生凝固时间的延长的原因，可举出抗凝药剂的影响、参与凝固的成分的减少、先天性凝血因子的缺乏、阻碍凝固反应的自身抗体的后天性出现等。
在凝血检查中发现凝固时间、例如APTT的延长时，一般而言，进一步进行交叉混合试验，判定APTT的延长起因于凝固因子抑制剂(抗凝因子)、狼疮抗凝物(LA)或血友病等凝固因子缺乏中的哪一个。在交叉混合试验中测定正常血浆、被检血浆和以各种容量比包含被检血浆和正常血浆的混合血浆在刚制备后的APTT(即时反应)以及在37℃孵育2小时后的APTT(延迟反应)。使纵轴为APTT(秒)，使横轴为被检血浆与正常血浆的容量比，将交叉混合试验的测定值进行图表化。制作的即时反应和延迟反应的图表根据APTT延长因素而分别显示“向下凸”、“直线”或“向上凸”的图案。基于这些即时反应和延迟反应的图案来判定APTT延长因素。
凝血检查中，可以通过经时测定向血液检体中添加试剂后的凝血反应量而求出凝固反应曲线。该凝固反应曲线根据凝血***的异常的类型而分别具有不同的形状(非专利文献1)。因此，公开了基于凝固反应曲线来判定凝血***的异常的方法。例如，在专利文献1～3和非专利文献2～4中记载了基于与患者的血液的凝固反应曲线的一阶微分曲线和二阶微分曲线有关的参数、例如最大凝固速度、最大凝固加速度、最大凝固减速度和达到它们的时间等来评价该患者有无凝固因子的异常的方法。在专利文献4中记载了基于至患者的凝固反应达到最大凝固速度或最大凝固加速度的时间为止的凝固速度的平均变化率来判定血友病的严重程度的方法。在专利文献5、6中记载了算出凝固反应速度曲线的规定高度处的峰宽，使用基于该峰宽的信息来判定凝固因子异常的有无、凝固因子的浓度、凝固时间延长因素等的方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特开2016－194426号公报
专利文献2:日本特开2016－118442号公报
专利文献3:日本特开2017－106925号公报
专利文献4:日本特开2018－017619号公报
专利文献5:日本特开2019－086517号公报
专利文献6:国际公开公报第2020/101025号
非专利文献
非专利文献1:British Journal of Haematology,1997,98:68-73
非专利文献2:临床血液，2017,vol.58,no.9,p.1754,PS2-37-7
非专利文献3:日本血栓与止血杂志，2018,vol.29,no.2,p.184,O-056,P-080
非专利文献4:日本血栓与止血杂志，2018,vol.29,no.4,p.413-420
发明内容
本发明涉及一种凝血反应的分析方法，能够取得用于测定血液检体的凝固时间的数据以及对推断血液检体中的凝固异常因素有用的数据。
即，本发明提供以下的方案。
〔1〕一种凝血反应的分析方法，包括：测量被检检体的凝血反应，取得用于算出该被检检体的凝血时间的第1数据和用于推断该被检检体的凝血异常因素的第2数据，
该第2数据的取得包括：
求出凝固反应曲线R(i)的一阶微分V(i)，其中i表示测量点数或时间，以及
确定在V(i)达到最大值Vmax之前成为Xk的点pk和在V(i)达到Vmax之后成为Xk的点qk，其中k表示1～n的一系列的整数，n为2以上的整数，0＜Xk＜Vmax。
〔2〕根据〔1〕所述的方法，其中，上述Xk由Vmax×Sk％(Sk为0.5～99)规定。
〔3〕根据〔1〕或〔2〕所述的方法，其中，上述第2数据的取得进一步包括算出pk或qk或者它们的统计值作为第2数据。
〔4〕根据〔1〕或〔2〕所述的方法，其中，上述第2数据的取得进一步包括算出选自前Ave、后Ave、前SD、后SD、前CV、后CV、前后平均差、前后SD比、Mk、Wk、偏度指标和峰度指标中的至少1种作为第2数据，
前Ave、前SD和前CV分别表示pk的平均值、标准偏差和变动系数，
后Ave、后SD和后CV分别表示qk的平均值、标准偏差和变动系数，
前后平均差表示(后Ave－前Ave)/(pk和qk的平均值)，
前后SD比表示后SD/前SD，
Mk表示(pk+qk)/2，
Wk表示qk－pk，
偏度指标表示Mk的变动系数，
峰度指标表示(V(i)的峰的下部的Wk的和或平均值)/(V(i)的峰的上部的Wk的和或平均值)。
〔5〕根据〔4〕所述的方法，其中，上述第2数据的取得进一步包括算出关于上述被检检体的目标参数的标准偏差区间(SDI)作为第2数据，
其中，
关于被检检体的目标参数的SDI＝(α－β)÷γ
α：来自被检检体的目标参数的值
β：基于正常检体组的数据的目标参数的值的基准值
γ：基于正常检体组的数据的目标参数的值的基准偏差，
该目标参数为选自前CV、后CV、偏度指标、峰度指标、前后平均差和前后SD比中的任意2个。
〔6〕根据〔1〕～〔5〕中任一项所述的方法，其中，进一步包括使用上述第1数据算出凝血时间。
〔7〕根据〔1〕～〔6〕中任一项所述的方法，其中，上述第1数据包含凝固反应曲线R(i)上的点R(E)(E为凝固反应结束点)或V(i)的最大值Vmax。
〔8〕根据〔1〕～〔7〕中任一项所述的方法，其中，包括持续测量上述凝血反应直至凝固反应结束后，取得上述第2数据。
〔9〕根据〔1〕～〔8〕中任一项所述的方法，其中，进一步包括基于上述第2数据进行上述被检检体的凝血异常因素的推断。
〔10〕根据〔9〕所述的方法，其中，上述凝血异常因素的推断包括推断上述被检检体的凝血异常因素的类型，该凝血异常因素的类型选自凝固因子缺乏、狼疮抗凝物阳性、凝固因子抑制剂和肝素阳性。
〔11〕根据〔9〕或〔10〕所述的方法，其中，上述凝血异常因素的推断包括推断上述被检检体的凝血异常因素的有无。
〔12〕根据〔9〕～〔11〕中任一项所述的方法，其中，上述凝血异常因素的推断包括依照由机器学习构建的推断模型来推断上述被检检体的凝血异常因素，
该推断模型通过以表示教师检体群体的各检体的凝血反应的特征量为说明变量、以关于该教师检体群体的各检体的凝固异常的有无或凝固异常因素的数据为目标变量的机器学习而构建，
该教师检体群体包含不具有凝固异常的血液检体以及分别具有不同的凝固异常因素的血液检体，
该特征量包含上述第2数据，
该推断模型根据该被检检体的该特征量来推断该被检检体的凝固异常的有无或凝固异常因素。
根据本发明的方法，能够取得对测定血液检体的凝固时间以及推断血液检体中的凝固异常因素有用的数据。根据本发明，不仅能够推断血液检体中的凝固异常因素的有无，而且能够在不用如以往那样进行耗费时间的交叉混合试验的情况下推断异常检体中的凝固异常因素。另外，根据本发明，能够用简便的步骤检测凝固时间没有延长且乍一看正常而实际上也具有凝固异常因素的检体。
附图说明
图1是本发明的凝血反应的分析方法的步骤的一个实施方式。
图2是凝固反应测量数据的一个例子。
图3是用于说明Xk、pk和qk的概念图。
图4是各种检体的凝固反应曲线R(上)和一阶微分V(下)。V上的圆标记和三角标记分别表示(pk，Xk)和(qk，Xk)。虚线表示将(Mk，Xk)连接的线。FVIII：FVIII缺乏检体、FIX：FIX缺乏检体、肝素：肝素阳性检体、抑制剂：抑制剂阳性检体、LA：LA阳性检体。
图5的A是FVIII缺乏检体的一阶微分V。圆标记、三角标记和虚线的含义与图4相同。图5的B是将图5的A的pk、qk和Mk相对于时间标绘而得的图。图5的C是表示图5的A的由pk、qk求出的Wk的基于k的变化的图。
图6的A是正常检体的一阶微分V。圆标记、三角标记和虚线的含义与图4相同。图6的B是将图6A的pk、qk和Mk相对于时间标绘而得的图。图6的C是表示图6的A的由pk、qk求出的Wk的基于k的变化的图。
图7是表示用于进行本发明的凝血反应的分析方法的自动分析装置的构成的概念图。
图8是实施例1中测定的各种检体的APTT。
图9的A是检体的前CV与后CV的二维图。B是检体的相对＿前CV与相对＿后CV的二维图。C是检体的前CV的SDI与后CV的SDI的二维图。肝素：肝素浓度系列检体、FIX：FIX活性系列检体、FVIII：FVIII活性系列检体、VIII#Inh：FVIII抑制剂检体、LA：LA阳性检体、PNP：正常检体。
图10是因子活性(对数值)与相对＿前CV(A)、相对＿后CV(B)和图9的B中的标绘的距原点的距离(C)的关系。检体种类的表示与图9相同。
图11的A是检体的偏度指标与峰度指标的二维图。B是检体的相对＿偏度指标与相对＿峰度指标的二维图。C是检体的偏度指标的SDI与峰度指标的SDI的二维图。检体种类的表示与图9相同。
图12是因子活性(对数值)与相对＿偏度指标(A)、相对＿峰度指标(B)和图11的B中的标绘的距原点的距离(C)的关系。检体种类的表示与图9相同。
图13的A是具有凝固异常因素但APTT为正常范围内的异常检体的相对＿偏度指标与相对＿峰度指标的二维图。检体种类的表示与图9相同。B是相同的异常检体的偏度指标SDI与峰度指标SDI的二维图。C是表示图13的A所示的异常检体的APTT、偏度指标、峰度指标、相对＿偏度指标和相对＿峰度指标的表。D是表示图13的B所示的异常检体的APTT、偏度指标、峰度指标、偏度指标SDI和峰度指标SDI的表。
图14的A是检体的前后平均差与前后SD比的二维图。B是检体的相对＿前后平均差与相对＿前后SD比的二维图。C是检体的前后平均差的SDI与前后SD比的SDI的二维图。检体种类的表示与图9相同。
图15是因子活性(对数值)与相对＿前后平均差(A)、相对＿前后SD比(B)和图14的B中的标绘的距原点的距离(C)的关系。检体种类的表示与图9相同。
图16是图9的C所示的二维图上的各检体种类的标绘的分布区域。肝素：肝素浓度系列检体、FIX：FIX活性系列检体、FVIII：FVIII活性系列检体、VIII#Inh：FVIII抑制剂检体、LA：LA阳性检体、PNP：正常检体。
图17是图11的C所示的二维图上的各检体种类的标绘的分布区域。检体种类的表示与图16相同。
图18是图14的C所示的二维图上的各检体种类的标绘的分布区域。检体种类的表示与图16相同。
图19是检体的相对＿VmaxT与相对＿Vmax的二维图。检体种类的表示与图9相同。
具体实施方式
凝血检查中，向血液检体中添加规定的试剂并测量其后的凝血反应，由该凝固反应测定凝血时间。以下的本说明书中，将血液检体有时简称为检体。凝血反应的测量可使用一般的手段、例如测定散射光量、透射度、吸光度等的光学手段或者测定血浆的粘度的力学手段等。凝血反应一般由表示凝固反应量的经时变化的凝固反应曲线表示。没有凝固异常因素的正常检体的凝固反应曲线依赖于测量手段，但基本上显示S形(sigmoid)形状。例如，基于正常检体的散射光量的凝固反应曲线通常在从添加试剂起经过一定程度的时间的时刻因凝固的进行而急剧上升，其后，随着凝固反应接近结束而达到平稳。另一方面，具有凝固异常因素的异常检体的凝固反应曲线显示曲线的上升时间的延迟、平缓的上升等依赖于异常原因而显示各种形状。
在检体的凝血时间的测定中，在凝固反应结束之前，即凝固反应曲线达到平稳之前，收集数据，基于该数据，可以算出凝固时间。例如，将从反应开始到反应结束为止的反应量设为100％，可以算出反应量达到50％为止的时间作为凝固时间。或者可以基于凝固反应曲线的变化率、例如凝固反应速度的峰或微小时间段的凝固反应的累积值的经时变化等而算出凝固时间(参照日本特开平6－249855号公报)。后者的方法中，由于可以在凝固反应结束前算出凝固时间，因此能够实现更短时间的凝固时间测定。具有凝固异常因素的检体在大多数情况下与正常检体相比，凝固时间延长。凝固时间的延长是有无凝固异常因素的指标。另一方面，无法由凝固时间推断凝固异常因素的类型(凝固时间的延长因素)。
以往，凝固时间的延长因素(凝固异常因素的类型)的判定主要通过交叉混合试验而进行。因此，在以往的方法中，如果不与凝固时间测定分开进行交叉混合试验，则无法判定凝固时间的延长因素。进而，交叉混合试验需要对被检检体与正常检体的混合检体测定即时反应和孵育2小时后的延迟反应，因此，耗费时间和精力。
另外，在以往的手法中，交叉混合试验通常仅适用于在凝固反应测量中发现凝固时间延长的检体，另一方面，凝固时间为正常范围内的检体以往被视为正常检体。然而，根据本发明人的研究，发现实际上具有凝固异常因素的检体有时由于对凝固测定用试剂的敏感性的大小等而显示正常范围内的凝固时间(参照图8)。这样的实际上具有异常因素但不显示明显的凝固时间延长的检体在以往的方法中不会被供于交叉混合试验或其它检查，因此不会作为异常检体被检测出。
本发明中，在凝固反应测量时，取得用于算出凝固时间的数据，并且取得用于推断凝固异常因素的数据。因此，本发明能够通过一次的测量而取得用于算出检体的凝固时间和推断凝固异常因素的数据。另外，本发明能够在不进行耗费时间的交叉混合试验的情况下在进行凝固反应测量的场所就能够推断凝固异常因素或取得用于推断的数据。另外，根据本发明，能够用简便的步骤检测出不显示凝固时间延长但实际上具有凝固异常因素的检体。
〔凝血反应的分析方法〕
本发明提供一种凝血反应的分析方法。本发明的凝血反应的分析方法(以下也称为本发明的方法)中，测量被检血液检体(以下也称为被检检体)的凝血反应，基于该测量中得到的凝固反应的时间序列数据，取得用于算出该被检检体的凝血时间的数据(第1数据)和用于推断该被检检体的血液凝固异常因素的数据(第2数据)。
作为可以依照本发明而算出的凝血时间的例子，可举出凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(Fbg)浓度测定中的凝固时间等。以下的本说明书中，主要例举活化部分凝血活酶时间(APTT)作为凝固时间对本发明的方法进行说明。本领域技术人员能够实施本发明的方法向其它凝固时间(例如凝血酶原时间(PT))的变更。
以下，参照图1所示的本发明的方法的一个实施方式的基本流程对本发明的方法进行说明。
1.凝固反应测量
本发明的方法中，作为被检检体，优选使用被检者的血浆。该检体中可添加凝固检查中通常使用的抗凝剂。例如，使用装有柠檬酸钠的采血管采血后，进行离心分离，从而得到血浆。
凝血反应的测量中，向被检检体中添加凝固时间测定试剂，开始凝血反应。可测量包含该试剂和被检检体的混合液的凝固反应。所使用的凝固时间测定试剂可以根据测定目的而任意地选择。市售有用于测定各种凝固时间的试剂(例如，APTT试剂COAGPIA APTT－N；积水医疗株式会社制)。凝固反应的测量只要采用一般的手段、例如测量散射光量、透射度、吸光度等的光学手段或者测量血浆的粘度的力学手段等即可。以下的本说明书中，以基于散射光量的凝固反应测量为例对本发明的方法进行说明。
凝固反应的反应开始时刻典型而言可定义为在检体中混合试剂而开始凝固反应的时刻，但也可以将其它时机定义为反应开始时刻。继续凝固反应的测量的时间例如可以为从检体与试剂混合的时刻起几十秒～7分钟左右。该测量时间可以为任意规定的固定值，也可以为至检测出各检体的凝固反应结束的时刻为止。可以在该测量时间的区间以规定的间隔反复进行凝固反应的进行状况的测量(在光学检测的情况下测光)。例如，只要以0.1秒间隔进行测量即可。该测量中的混合液的温度为通常的条件，例如30℃～40℃，优选为35℃～39℃。另外，测量的各种条件可以根据被检检体、试剂、测量手段等而适当地设定。
上述的凝固反应测量中的一系列的操作可以使用自动分析装置进行。作为自动分析装置的一个例子，可举出凝血自动分析装置CP3000(积水医疗株式会社制)。或者一部分操作可以通过手动操作来进行。例如，由人来制备被检检体，其以的操作可以由自动分析装置进行。
通过上述的凝固反应测量，逐次取得测量数据D(i)(散射光量的测光值)。在此“i”表示测量点数或从凝固反应开始起的时间(也简称为时间)。例如，如果测量(测光)间隔为0.1秒，则由时间＝0.1×测量点数表示。将测量数据的一个例子示于图2。图2的横轴表示时间，纵轴表示散射光量。随着时间经过，混合液的凝固反应进行，因此散射光量增加。如图2所示的基于散射光量的凝固反应曲线通常为S形状。
2.反应R(i)和一阶微分V(i)的取得
接下来，由测量数据D(i)取得反应R(i)(步骤1)。测量数据D(i)包含测光时的噪声、测光刚开始后出现的与反应无关的变动，因此优选通过公知的方法对该测量值进行平滑化处理。另外，在以散射光量对凝固反应进行测光的情况下，优选进行减去来自反应前的检体混合液的散射光量的零点调整处理。测量数据的平滑化处理可使用与除去噪声有关的各种公知的方法中的任一种。例如，作为平滑化处理，可举出滤波处理、或者利用差分值、后述的区间内平均斜率的运算等来求出微分值后对其进行积分的处理等。对于零点调整，例如，只要将经平滑化的测量数据以测量开始时刻的值成为0的方式进行调整即可。可以进一步对测量数据D(i)进行初期变动除去处理。初期变动除去处理只要以从测光开始时刻到预定的初期变动除去时间为止的全部值成为0的方式进行即可。优选对测量数据D(i)进行平滑化或零点调整而取得反应R(i)。更优选对测量数据D(i)进行平滑化和零点调整而取得反应R(i)。或者可以对测量数据D(i)进行平滑化和零点调整后，进一步进行相对值化而取得反应R(i)。例如，可以以测量开始时刻的D(i)为0、凝固反应结束时刻的D(i)为规定值、例如100的方式转换D(i)而取得反应R(i)。反应R(i)构成凝固反应曲线。
由求出的反应R(i)取得其一阶微分V(i)(步骤2)。由R(i)求出V(i)的微分处理可以通过任意的方法而实施，例如，可以通过算出区间内平均斜率值而进行。区间内平均斜率值的算出可利用各测量点i的前后的一定数量的测量点、例如从i－K到i+K为止的2K+1个的测量点。在此，K为任意的整数。例如，K为2时，可利用第i－2、i－1、i、i+1、i+2这5点的测量点。平均斜率值是指将这些多个测量点进行直线近似时的斜率值。线性近似的运算方法可利用最小二乘法等通用办法。这些测量点的平均斜率值可视为测量点i处的一阶微分。进而，R(i)的一阶微分的相对值也可以取得为V(i)。例如，可以将R(i)的一阶微分值以测量开始时刻的值为0、最大值为规定值、例如100的方式转换而取得V(i)。一阶微分V(i)构成表示凝固反应的速度或变化率的曲线。
由上述求出的R(i)或V(i)取得用于算出被检检体的凝血时间的数据(第1数据)和用于推断被检检体的凝血异常因素的数据(第2数据)。本发明的方法中，关于被检检体的R(i)和V(i)的取得可以与该被检检体的凝固反应的测量同时进行，或者也可以在该凝固反应的测量结束后进行。本发明的方法中，被检检体的凝固反应的测量优选进行至凝固反应结束。凝固反应结束可以依照R(i)达到平稳的时刻、V(i)达到峰值后减少至0或一定值(例如最大峰值的S％以下)的时刻等任意的基准来决定。
如上所述，本说明书中的D(i)、R(i)和V(i)分别可以为测量点数的函数，也可以为时间的函数。后述的第1数据和第2数据均可以为基于测量点数基准的数据，或者可以为基于时间基准的数据。以下的本说明书中，有时将R(i)和V(i)分别简记为R和V。
一个实施方式中，一边进行被检检体的凝固反应测量一边逐次取得关于该被检检体的R和V。在凝固反应测量中适时由该R或V取得第1数据，进一步根据需要由该第1数据算出该被检检体的凝固时间。其后，优选持续取得R和V直至凝固反应结束后，取得第2数据，进一步根据需要由该第2数据推断该被检检体的凝固异常因素。
又一个实施方式中，一边进行被检检体的凝固反应测量一边逐次取得关于该被检检体的R。在凝固反应测量中适时由该R取得第1数据，进一步根据需要由该第1数据算出该被检检体的凝固时间。其后，优选持续取得R直至凝固反应结束后，由该R取得V，取得第2数据，进一步根据需要由该第2数据推断该被检检体的凝固异常因素。
又一个实施方式中，优选一边进行被检检体的凝固反应测量直至凝固反应结束一边逐次取得该被检检体的R。其后，取得V、第1数据和第2数据。进一步根据需要由该第1数据算出该被检检体的凝固时间，由该第2数据推断该被检检体的凝固异常因素。
又一个实施方式中，优选在持续进行被检检体的凝固反应测量直至凝固反应结束后，取得R和V，取得第1数据和第2数据。进一步根据需要由该第1数据算出该被检检体的凝固时间，由该第2数据推断该被检检体的凝固异常因素。
上述的各实施方式中，只要可得到取得第1数据和第2数据所需的测量值，则可以在比凝固反应结束早的时机结束凝固反应测量。
3.第1数据的取得
本发明的方法中，第1数据的取得和利用该第1数据的被检检体的凝固时间的算出(步骤3)可以依照任意的方法进行。作为凝固时间的算出方法的例子，可举出如下方法：算出R(i)达到表示凝固反应结束点E处的反应R的R(E)的N％(N是任意的，以下相同)的时刻作为凝固时间的方法；算出V(i)达到最大值Vmax或其N％的时刻作为凝固时间的方法；基于微小时间段的R(i)的累积值的经时变化算出凝固时间的方法(参照日本特开平6－249855号公报和日本特愿2019－237427)；基于V(i)的加权平均时间而算出凝固时间的方法(参照日本特愿2020－039344)；将V(i)达到最大值Vmax后达到规定值的时刻作为计算起点Te，算出R(i)达到R(Te)的N％的时刻作为凝固时间的方法(参照日本特愿2020－068877)等。
因此，使用上述举出的凝固时间的算出方法时，作为本发明的方法中所取得的第1数据的例子，可举出如下数据：表示凝固反应结束点E处的反应R的R(E)、或者与R(i)达到R(E)的N％的时刻有关的数据；V(i)的最大值Vmax、或者与V(i)达到Vmax或其N％的时刻有关的数据；与微小时间段的R(i)的累积值的经时变化有关的数据；V(i)的加权平均时间；表示V(i)达到Vmax后达到规定值的点的计算起点Te、或者与R(i)达到R(Te)的N％的时刻有关的数据等。其中，本发明的方法中的凝固时间的算出方法和其中使用的第1数据的种类不限于这些。
4.第2数据的取得
本发明的方法中，第2数据的取得和使用该第2数据的被检检体的凝固异常因素的推断(步骤4)使用一阶微分V。如上所述，V可以一边进行凝固反应测量一边逐次取得，或者也可以在凝固反应测量结束后取得。在本发明的方法中，优选在进行凝固反应测量直至凝固反应结束后，使用所取得的V取得第2数据，根据需要进一步进行凝固异常因素的推断。或者只要可得到取得第2数据所需的V，则也可以在比凝固反应结束早的时机结束凝固反应测量。
在取得第2数据的步骤中，决定V成为预先设定的基准值Xk的(即满足V(i)＝Xk)测量点数或时间i。或者在V(i)＜Xk＜V(i+1)或V(i－1)＜Xk＜V(i)的情况下，可以选择i作为满足V(i)＝Xk的测量点数或时间。由于V通常具有以最大值Vmax为峰顶的峰形状，因此满足V(i)＝Xk的i在V达到Vmax之前和之后的时刻至少各存在1个。本发明的方法中，对于达到Vmax之前和之后的V，分别决定满足V(i)＝Xk的i。进而，本发明的方法中，Xk为变量，决定与各Xk对应的i。例如，Xk以(X1，···，Xn)的形式存在n个的情况下(k表示1～n的一系列的整数，n为2以上的整数)，分别决定V(i)在达到Vmax之前成为Xk的点pk和V(i)在达到Vmax之后成为Xk的点qk，得到n个pk(p1，···，pn)和n个qk(q1，···，qn)。应予说明，在V显示双峰性的情况下，有时检测到多个达到Vmax后V成为Xk的点，此时，选择检测到的点中的最大的点作为qk。同样地检测到多个达到Vmax之前V成为Xk的点时，选择检测到的点中的最小的点(其中不包括初期噪声中的点)作为pk。如上所述，pk和qk可以为基于测量点数基准的数据，也可以为基于时间基准的数据。
变量Xk的值可以任意设定。优选Xk大于0且小于Vmax。Xk可以将Vmax设定为基准。例如，Xk由Vmax×Sk(％)规定，在此Sk只要大于0且小于100即可，优选在0.5～99的范围设定。设定n个Xk(X1，···，Xn)时，设定n个Sk(S1，···，Sn)(在此，k、n如上所述，各Sk大于0且小于100，优选为0.5～99)。设定的变量Xk的个数没有特别限定，优选为5～50个，更优选为10～30个，即，k优选为5～50，更优选为10～30的整数。
参照图3对Xk、pk和qk进行说明。图3中，将凝固反应曲线的一阶微分V相对于时间进行标绘。V的峰顶为最大值Vmax(100％)，V＝Vmax的时间由VmaxT表示。设定了20个Xk(即k为1～20的整数)，分别规定为从Vmax×3％(k＝1)到Vmax×98％(k＝20)为止的值。在V的曲线下引一条表示各Xk的线。相对于各Xk，存在2个V为Xk的时刻(Xk的线与V的交点)，其中一方存在于VmaxT之前，另一方存在于VmaxT之后。结果，相对于20个Xk，检测到40点的V＝Xk的时间。这些时刻中，比VmaxT靠前的20个(从t[1]到t[20])与pk对应，比VmaxT靠后的20个(从t[40]到t[21])与qk对应。
上述的pk、qk可作为第2数据而取得。或者第2数据可以包含pk、qk，或者不包含pk、qk而包含由pk或qk算出的参数。作为第2数据中可包含的该参数的例子，可举出pk或qk的统计值。作为pk或qk的统计值的例子，可举出pk(p1，···，pn)或qk(q1，···，qn)的平均值(Ave)、标准偏差(SD)和变动系数(CV)。本说明书中，有时将存在于V达到Vmax的点之前的点pk的Ave、SD和CV分别称为前Ave、前SD和前CV，同样地有时将存在于V达到Vmax的点之后的点qk的Ave、SD和CV称为后Ave、后SD和后CV。作为pk和qk的统计值的进一步的例子，可举出前Ave与后Ave的差与pk和qk整体的平均值之比(也称为[(后Ave－前Ave)/(pk和qk的平均值)]、前后平均差)、以及前SD与后SD之比(也称为[后SD/前SD]、前后SD比)。
作为第2数据中可包含的该参数的进一步的例子，可举出由下式求出的pk与qk的中点Mk、表示从pk到qk的宽度的峰宽Wk、以及中点Mk的变动系数(CV)。下式中k表示1～n的一系列的整数，n表示2以上的整数。因此，可算出n个Mk(M1，···，Mn)和Wk(W1，···，Wn)。中点Mk(M1，···，Mn)的CV反映了V的峰形状的偏度，本说明书中也称为偏度指标。即，V的峰形状越偏(非对称性越大)，Mk的变化越大，因此Mk的CV，即偏度指标越大。
Mk＝(pk+qk)/2
Wk＝qk－pk
作为第2数据中可包含的该参数的进一步的例子，可举出反映V的峰形状的尖度的峰度指标。例如，峰度指标由下式求出，由V的峰的上部与下部的Wk(W1，···，Wn)的和(或平均值)之比表示。
峰度指标＝(V的峰的下部的Wk的和或平均值)/(V的峰的上部的Wk的和或平均值)
例如，如图3那样等间隔地设定了20个Xk的情况下，W1～W10表示V的峰下半部分的Wk，W11～W20表示V的峰上半部分的Wk。此时，峰度指标作为W1～W10的和(或平均值)除以W11～W20的和(或平均值)而得的值来求出。即，V的峰越尖，在V的峰的上部与下部峰宽的差异越大，因此峰度指标越大。
一个实施方式中，通过本发明的方法取得的第2数据只要至少包含pk和qk即可，优选包含pk和qk以及选自上述的由pk或qk算出的参数中的至少1种。一个例子中，第2数据包含pk和qk以及选自前Ave、后Ave、前SD、后SD、前CV、后CV、前后平均差、前后SD比、Mk、Wk、偏度指标和峰度指标中的至少1种。优选的例子中，第2数据包含pk和qk以及前CV和后CV。其它优选的例子中，第2数据包含pk和qk以及前后平均差和前后SD比。其它优选的例子中，第2数据包含pk和qk以及Mk和Wk。其它优选的例子中，第2数据包含pk和qk以及偏度指标和峰度指标。更优选的例子中，第2数据包含pk和qk以及前CV、后CV、前后平均差、前后SD比、偏度指标和峰度指标。
一个实施方式中，通过本发明的方法取得的第2数据至少包含选自上述的由pk或qk算出的参数中的至少1种。一个例子中，第2数据包含选自前Ave、后Ave、前SD、后SD、前CV、后CV、前后平均差、前后SD比、Mk、Wk、偏度指标和峰度指标中的至少1种。优选的例子中，第2数据包含前CV和后CV。其它优选的例子中，第2数据包含前后平均差和前后SD比。其它优选的例子中，第2数据包含Mk和Wk。其它优选的例子中，第2数据包含偏度指标和峰度指标。更优选的例子中，第2数据包含前CV、后CV、前后平均差、前后SD比、偏度指标和峰度指标。
除上述的pk、qk、或者由pk或qk算出的参数以外，V本身、V的最大值Vmax、或者表示V＝Vmax的时间或测量点数的VmaxT可以进一步包含在第2数据中。
检体的凝固反应曲线的形状具有依赖于其凝血特性(即凝血异常因素)而不同的趋势，该趋势反映在上述的pk、qk以及由pk或qk算出的参数中。如图4上部所示，具有凝固异常因素的异常检体典型而言与正常检体相比，凝固反应曲线R的形状不同，凝固时间延长。另外，如图4下部所示，异常检体的V与正常检体相比，峰小，另外，依赖于延长因素而有显示宽幅、非对称形、双峰性等不同形状的趋势。在图4下部的各V上标记了在比VmaxT更前和靠后成为V＝Xk(k＝1～20)的点(pk，Xk)(圆)和(qk，Xk)(三角)，进一步用虚线表示将(Mk，Xk)连接的线。
作为更详细的例子，参照图5对凝固第VIII因子(FVIII)缺乏检体的参数进行说明。图5的A中示出了FVIII缺乏检体的V，在V上用圆标记了点(pk，Xk)，用三角标记了点(qk，Xk)，用虚线表示将(Mk，Xk)连接的线。从pk到qk的宽度为Wk。图5的B是将图5的A的pk、qk和Mk相对于时间标绘而得的图。图5的C是表示图5的A的由pk、qk求出的Wk的基于k的变化的图。该FVIII缺乏检体显示出凝固时间的延长(凝固时间120秒)，该检体的V如图5的A所示为双峰性，急剧上升至Vmax后暂时减少，显示第二次比较平缓的增加和减少。因此，该检体中，与pk的变化相比，qk的变化大，Mk的变化也大(图5的B)。该检体的Wk在最初的尖锐的峰(k为18～20)的部分非常小，在其以外的部分反映出后半的平缓的峰，变得宽幅(图5的C)。因此，该检体中，前CV小，另一方面，后CV和偏度指标较大，且峰度指标也大。
图6的A中示出了正常检体的V。图中的圆、三角和虚线的含义与图5的A相同。图6的B是与图5的B同样地将图6的A的pk、qk和Mk相对于时间标绘而得的图。图6的C是表示图6的A的由pk、qk求出的Wk的基于k的变化的图。该检体没有凝固时间的延长，显示正常的凝固时间(凝固时间26秒)，该检体的V中，Vmax与图5的A所示的FVIII缺乏检体相比，具有大的单峰性的峰形状。因此，该检体中，与图5的A所示的FVIII缺乏检体相比，pk、qk和Mk的变化小(图6的B)。另外，该检体的Wk与图5的A所示的FVIII缺乏检体相比，整体较小，且变化也少(图6的C)。因此，该正常检体与FVIII缺乏检体相比，偏度指标和峰度指标小。
如此，第2数据中可包含的上述的pk、qk以及由pk或qk算出的参数反映检体的V的形状以及该检体的凝血特性。因此，可以基于第2数据来推断检体的凝固异常因素。
5.凝固异常因素的推断
本发明的方法中，可以基于第2数据来推断凝固时间延长的异常检体的凝固异常因素(即，凝固时间的延长因素)。另外，本发明的方法中，对于未发现凝固时间延长的检体，也可以同样地基于第2数据来推断该检体中潜在存在的凝固异常因素。另外，本发明的方法中，可以基于第2数据来推断检体中有无凝固异常因素。以下的本说明书中，将凝固时间延长的异常检体的凝固异常因素(即，凝固时间的延长因素)和未发现凝固时间延长的检体中潜在存在的凝固异常因素统称为凝固异常因素(或简称为异常因素)。另外，以下的本说明书中，将凝固异常因素的类型的推断和凝固异常因素的有无的推断统称为凝固异常因素的推断。
作为可通过发明的方法推断的凝固异常因素的类型，例如，可举出凝固因子缺乏、狼疮抗凝物(LA)阳性、凝固因子抑制剂(抑制剂)、肝素阳性(精确地为含有肝素的检体)。作为凝固因子缺乏的例子，可举出凝固第V因子(FV)缺乏、凝固第VIII因子(FVIII)缺乏、凝固第IX因子(FIX)缺乏、凝固第X因子(FX)缺乏、凝固第XI因子(FXI)缺乏、凝固第XII因子(FXII)缺乏。作为抑制剂，可举出FVIII抑制剂。可通过本发明的方法推断的凝固异常因素的类型优选选自凝固因子缺乏、LA阳性、抑制剂和肝素阳性，更优选选自FVIII缺乏、FIX缺乏、LA阳性、FVIII抑制剂和肝素阳性中。
本发明的方法的一个实施方式中，可以根据被检检体的前CV和后CV相对于基于正常检体组的前CV和后CV的相对值来推断该检体的异常因素。该基于正常检体组的前CV和后CV例如为多个正常检体的前CV和后CV的平均值，本说明书中，也分别称为基准＿前CV和基准＿后CV。关于该正常检体的数据可以在被检检体的测定前预先准备，或者通过与被检检体一起测定正常检体而取得。
一个实施方式中，从被检检体的前CV减去基准＿前CV而得的值为该被检检体的相对＿前CV，从被检检体的后CV减去基准＿后CV而得的值为该被检检体的相对＿后CV。
又一个实施方式中，被检检体的相对＿前CV由(被检检体的前CV/基准＿前CV)－1表示，被检检体的相对＿后CV由(被检检体的后CV/基准＿后CV)－1表示。
可以由该被检检体的相对＿前CV和相对＿后CV推断该被检检体的异常因素。例如，对正常检体和各种异常检体种类(例如FVIII缺乏、FIX缺乏、LA阳性、FVIII抑制剂和肝素阳性)分别预先确定相对＿前CV和相对＿后CV的标准值(或范围)，通过调查被检检体的相对＿前CV和相对＿后CV最接近哪一个检体种类的标准值或者落入哪一个检体种类的标准范围来推断该被检检体的异常因素。
本发明的方法的一个实施方式中，可以根据被检检体的偏度指标和峰度指标相对于基于正常检体组的偏度指标和峰度指标的相对值来推断该检体的异常因素。该基于正常检体组的偏度指标和峰度指标例如为多个正常检体的偏度指标和峰度指标的平均值，本说明书中，也分别称为基准＿偏度指标和峰度指标。关于该正常检体的数据可以在被检检体的测定前预先准备，或者通过与被检检体一起测定正常检体而取得。
一个实施方式中，从被检检体的偏度指标减去基准＿偏度指标而得的值为该被检检体的相对＿偏度指标，从被检检体的峰度指标减去基准＿峰度指标而得的值为该被检检体的相对＿峰度指标。
又一个实施方式中，被检检体的相对＿偏度指标由(被检检体的偏度指标/基准＿偏度指标)－1表示，被检检体的相对＿峰度指标由(被检检体的峰度指标/基准＿峰度指标)－1表示。
可以由该被检检体的相对＿偏度指标和相对＿峰度指标来推断该被检检体的异常因素。例如，与上述的相对＿前CV和相对＿后CV的情况同样地，可以通过调查被检检体的相对＿偏度指标和相对＿峰度指标最接近哪一个检体种类的标准值或者落入哪一个检体种类的标准范围来推断该被检检体的异常因素。
本发明的方法的一个实施方式中，可以根据被检检体的前后平均差和前后SD比相对于基于正常检体组的前后平均差和前后SD比的相对值来推断该检体的异常因素。该基于正常检体组的前后平均差和前后SD比例如为多个正常检体的前后平均差和前后SD比的平均值，本说明书中，也分别称为基准＿前后平均差和基准＿前后SD比。关于该正常检体的数据可以在被检检体的测定前预先准备，或者通过与被检检体一起测定正常检体而取得。
一个实施方式中，从被检检体的前后平均差减去基准＿前后平均差而得的值为该被检检体的相对＿前后平均差，从被检检体的前后SD比减去基准＿前后SD比而得的值为该被检检体的相对＿前后SD比。
又一个实施方式中，被检检体的相对＿前后平均差由(被检检体的前后平均差/基准＿前后平均差)－1表示，被检检体的相对＿前后SD比由(被检检体的前后SD比/基准＿前后SD比)－1表示。
可以由该被检检体的相对＿前后平均差和相对＿前后SD比来推断该被检检体的异常因素。例如，与上述的相对＿前CV和相对＿后CV的情况同样地，可以通过调查被检检体的前后平均差和相对＿前后SD比最接近哪一个检体种类的标准值或者落入哪一个检体种类的标准范围来推断该被检检体的异常因素。
本发明的方法的又一个实施方式中，可以基于关于被检检体的上述的由pk或qk算出的参数的标准偏差区间(SDI)来推断该检体的异常因素。关于该被检检体的目标参数的SDI由下式算出。
关于被检检体的目标参数的SDI＝(α－β)÷γ
α：来自被检检体的目标参数的值
β：基于正常检体组的数据的目标参数的基准值
γ：基于正常检体组的数据的目标参数的基准偏差
上式中，基于正常检体组的数据的基准值(β)和基准偏差(γ)可以预先确定。
例如，基准值(β)和基准偏差(γ)可以分别应用由给定的正常检体组算出的该目标参数的平均值和标准偏差。或者可以通过下述步骤来确定基准值(β)和基准偏差(γ)：由任意决定的第一正常检体组算出目标参数的平均值，将具有偏离该平均值的(例如偏离超过±3SD)目标参数的检体从该第一正常检体组中排除。接下来，使用由剩余的检体构成的第二正常检体组并反复进行相同的步骤。反复进行上述步骤直至最终检测不到具有偏离平均值的目标参数的检体，采用来自由留到最后的检体构成的正常检体组的目标参数的平均值和标准偏差作为基准值(β)和基准偏差(γ)。
上述SDI表示来自被检检体的该参数值(α)相对于基于正常检体的基准值(β)的偏差。例如，在被检检体的参数α1的SDI为3、参数α2的SDI为－4的情况下，该被检检体中，参数α1的值相对于基准值(β)高3SD，参数α2的值相对于基准值(β)低4SD。通过将参数值转换成SDI，能够用全部的参数，以相同的尺度(相对于SD的相对值基准)来评价被检检体与正常检体的差异。进而，通过求出SDI，能够对不同的参数进行相互比较，因此能够选择更适于异常因素的推断的(能够进行更高精度的推断)参数。
可以由该被检检体的参数的SDI来推断该被检检体的异常因素。例如，可以对正常检体和各种异常检体种类(例如FVIII缺乏、FIX缺乏、LA阳性、FVIII抑制剂和肝素阳性)分别预先确定各种参数的SDI的标准值(或范围)。可以通过调查被检检体的相同的参数的SDI最接近哪一个检体种类的标准值或者落入哪一个检体种类的标准范围来推断该被检检体的异常因素。
在更详细的例子中，可以使用参数或其SDI的二维图来推断该被检检体的异常因素。这种情况下，可利用使用选自上述参数中的任意2个或选自上述参数的SDI中的任意2个的二维图。优选的例子中，二维图中使用的参数为选自前CV、后CV、偏度指标、峰度指标、前后平均差和前后SD比中的任意2个。其它优选的例子中，二维图中使用的参数为选自相对＿前CV、相对＿后CV、相对＿偏度指标、相对＿峰度指标、相对＿前后平均差和相对＿前后SD比中的任意2个。其它优选的例子中，二维图中使用的参数为选自前CV的SDI、后CV的SDI、偏度指标的SDI、峰度指标的SDI、前后平均差的SDI和前后SD比的SDI中的任意2个。
以前CV和后CV为例对基于二维图的异常因素的推断步骤进行说明。被检检体的前CV和后CV标绘为前CV和后CV在二维平面上的1个点(前CV，后CV)或(后CV，前CV)(参照图9的A)。另一方面，将基准＿前CV和基准＿后CV也标绘为该二维平面上的1个点，将该点规定为基准点。使图以该基准点与该二维平面的原点重合的方式移动，在该二维平面上标绘被检检体的相对＿前CV和相对＿后CV。或者也可以将上述求出的相对＿前CV和相对＿后CV进行二维标绘(参照图9的B)。
可以基于该相对＿前CV和相对＿后CV的标绘在该二维平面上的位置来推断该被检检体的异常因素。例如，可以对正常检体和各种异常检体种类(例如FVIII缺乏、FIX缺乏、LA阳性、FVIII抑制剂和肝素阳性)分别预先确定相对＿前CV和相对＿后CV的标绘在该二维平面上的标准分布区域，通过调查被检检体的标绘落入哪一个检体种类的标准分布区域来推断该被检检体的异常因素。
使用SDI时，将被检检体的前CV的SDI和后CV的SDI标绘为二维平面上的1个点(前CV的SDI，后CV的SDI)或(后CV的SDI，前CV的SDI)(参照图9的C)。可以基于该标绘在该二维平面上的位置来推断该被检检体的异常的有无或异常因素。例如，可以对正常检体和各种异常检体种类(例如FVIII缺乏、FIX缺乏、LA阳性、FVIII抑制剂和肝素阳性)分别预先确定前CV的SDI和后CV的SDI的标绘在该二维平面上的标准分布区域(参照图16)，通过调查被检检体的标绘落入哪一个检体种类的标准分布区域来推断该被检检体的异常因素。
作为一个例子，如果参照后述的表1－2、图9－C和图16，则可以进行如下所述的推断：
被检检体的前CV的SDI超过±3或者后CV的SDI超过±3时，推断该被检检体具有凝固异常因素；
被检检体的前CV的SDI为6.2～25.2且后CV的SDI为1.3～12.5时，推断该被检检体的异常因素有可能为FVIII缺乏；
在推断为有可能是FVIII缺乏的上述被检检体中，前CV的SDI为7.8～17.1且后CV的SDI为4.6～8.0时，该被检检体的异常因素有可能为LA阳性；
被检检体的前CV的SDI为2.1～13.1且后CV的SDI为－4.2～－1.2时，推断该被检检体的异常因素为FIX缺乏；
被检检体的前CV的SDI为－0.2～4.3且后CV的SDI为22.6～44.7时，推断该被检检体的异常因素为FVIII抑制剂；
被检检体的前CV的SDI为－6.2～－3.9且后CV的SDI为9.8～28.9时，推断该被检检体的异常因素为LA阳性；
被检检体的前CV的SDI为－1.6～3.6且后CV的SDI为－10.4～－3.7时，推断该被检检体的异常因素为肝素阳性。
对于偏度指标和峰度指标、以及前后平均差和前后SD比也同样。即，对于基于相对＿偏度指标和相对＿峰度指标的标绘、基于相对＿前后平均差和相对＿前后SD比的标绘、基于偏度指标的SDI和峰度指标的SDI的标绘、以及基于前后平均差的SDI和前后SD比的SDI的标绘，也可以使用与上述的前CV和后CV的情况同样的步骤。例如，可以对正常检体和各种异常检体种类分别预先确定基于偏度指标和峰度指标的SDI的标绘或基于前后平均差和前后SD比的SDI的标绘在二维平面上的标准分布区域(参照图17和18)，通过调查被检检体的标绘落入哪一个检体种类的标准分布区域来推断该被检检体的异常因素。
上述的推断中从被检检体中推断出2个以上的异常因素时，可以通过使用其它参数进行上述步骤中的推断，或者进行其它试验(例如，交叉混合试验等以往公知的延长因素鉴别试验)来锁定被检检体的推断异常因素。
例如，在通过图16那样的使用前CV的SDI和后CV的SDI的二维图的推断而推断出FVIII缺乏和LA阳性这两者作为被检检体的异常因素时，通过进行图18那样的使用前后平均差的SDI和前后SD比的SDI的二维图的推断，能够确定被检检体的推断异常因素为FVIII缺乏还是LA阳性。或者可以进行被检检体的交叉混合试验的即时反应来确定推断异常因素为FVIII缺乏还是LA阳性。
6.基于机器学习模型的凝固异常因素推断
本发明的方法的又一个实施方式中，可以依照由机器学习构建的凝固异常因素推断模型(机器学习模型)来推断检体的凝固异常因素。用于机器学习的教师数据使用来自教师检体群体的凝血反应的数据和关于凝固异常的有无或异常因素的类型的数据。例如，通过以表示教师检体群体的各检体的凝血反应的特征量为说明变量、以关于该教师检体群体的各检体的凝固异常的有无或异常因素的类型的数据为目标变量的机器学习来构建用于推断被检检体的凝固异常因素的机器学习模型。
教师检体群体使用凝血反应和凝固异常的有无或异常因素的类型已知的血液检体组。一个实施方式中，教师检体群体包含不具有凝固异常的血液检体(正常检体)和具有凝固异常的血液检体(异常检体)。一个实施方式中，教师检体群体包含分别具有不同的凝固异常因素(优选为凝固因子缺乏、LA阳性、抑制剂和肝素阳性等)的异常检体。优选教师检体群体包含正常检体和分别具有不同的凝固异常因素(优选为凝固因子缺乏、LA阳性、抑制剂和肝素阳性等)的异常检体。
作为关于说明变量中使用的凝血反应的特征量，可举出选自上述的第2数据取得工序中取得的参数中的至少一个。
优选的例子中，说明变量可举出选自前CV、后CV、前后平均差、前后SD比、偏度指标和峰度指标中的至少一个，更优选举出选自前CV与后CV的组合、前后平均差与前后SD比的组合、以及偏度指标与峰度指标的组合中的至少一个。或者可以使用前CV、后CV、前后平均差、前后SD比、偏度指标和峰度指标全部作为说明变量。
其它优选的例子中，说明变量可举出选自相对＿前CV、相对＿后CV、相对＿前后平均差、相对＿前后SD比、相对＿偏度指标和相对＿峰度指标中的至少一个，更优选举出选自相对＿前CV与相对＿后CV的组合、相对＿前后平均差与相对＿前后SD比的组合、以及相对＿偏度指标与相对＿峰度指标的组合中的至少一个。或者可以使用相对＿前CV、相对＿后CV、相对＿前后平均差、相对＿前后SD比、相对＿偏度指标和相对＿峰度指标全部作为说明变量。
其它优选的例子中，说明变量可举出选自前CV的SDI、后CV的SDI、前后平均差的SDI、前后SD比的SDI、偏度指标的SDI和峰度指标的SDI中的至少一个，更优选举出选自前CV的SDI与后CV的SDI的组合、前后平均差的SDI与前后SD比的SDI的组合、以及偏度指标的SDI与峰度指标的SDI的组合中的至少一个。或者可以使用前CV的SDI、后CV的SDI、前后平均差的SDI、前后SD比的SDI、偏度指标的SDI和峰度指标的SDI全部作为说明变量。
可以与上述一起进一步将其它参数、例如选自上述的p k、q k、前Ave、后Ave、前SD、后SD、M k、W k、Vmax、VmaxT等中的至少一个加入到说明变量中。
作为凝固异常的有无或异常因素的类型的数据，可举出表示凝固异常的有无的数据、或者表示异常因素的类型(例如，凝固因子缺乏、LA阳性、抑制剂、肝素阳性等)的数据。
作为机器学习模型的构建中使用的机器学习算法，可举出支持向量机(SVM)、神经网络(NN)、决策树、随机森林、k最近邻法等公知的机器学习算法。
在构建的模型中输入验证用的数据而算出凝固异常因素的推断结果。可以选择该推断结果最符合实际结果的模型、例如该推断结果相对于实际结果的准确率最大的模型或该推断结果与实际结果的误差最小的模型作为最佳模型。
构建的机器学习模型根据关于被检检体的凝血反应的特征量(即与上述的说明书对应的数据)输出该被检检体的凝固异常的有无或异常因素的类型(例如凝固因子缺乏、LA、抑制剂、肝素阳性等)的推断结果。
一个实施方式中，该机器学习模型为用于推断凝固异常的有无的模型，通过输入关于被检检体的凝血反应的特征量来推断该被检检体的凝固异常的有无(例如是正常还是具有凝固异常)。
又一个实施方式中，该机器学习模型为用于推断凝固异常因素的模型，通过输入关于被检检体的凝血反应的特征量来推断该被检检体的凝固异常因素的类型(例如凝固因子缺乏、LA阳性、抑制剂、肝素阳性等)。
优选该机器学习模型为用于推断凝固异常的有无和异常因素的类型的模型，通过输入关于被检检体的凝血反应的特征量来推断该被检检体的凝固异常的有无、以及具有异常时的该异常因素的类型。
7.向其它凝固反应测量法的应用
以上，以基于散射光量的凝固反应测量的情况为例对本发明的凝血时间测定方法进行了说明。然而，只要是本领域技术人员，则可以将本发明的方法应用于使用其它凝固反应测量法(例如基于透射度、吸光度、粘度等的凝血反应测量法)的凝血时间测定方法，因此该应用包含在本发明的范围中。例如，由基于透射光量这样的反S形状的凝固反应曲线得到的反应R(i)相对于上述基于散射光量的情况而言正负相反。这样的情况下，上述的步骤1～4中R(i)和V(i)的符号反转；确定最小值Vmin代替V的最大值Vmax；将pk和qk分别确定为在V(i)达到Vmin之前和之后成为Xk的点等对本领域技术人员而言是清楚的。
8.程序和装置
上述的本发明的凝血反应的分析方法可以使用电脑程序自动地进行。因此，本发明的一个方式是用于进行上述的本发明的凝血反应的分析方法的程序。另外，上述的本发明的方法的一系列的工序可以通过自动分析装置而自动地进行。因此，本发明的一个方式是用于进行上述的本发明的凝血反应的分析方法的装置。
以下对本发明的装置的一个实施方式进行说明。本发明的装置的一个实施方式是如图7所示的自动分析装置1。自动分析装置1具备：控制单元10、操作单元20、测定单元30和输出单元40。
控制单元10控制自动分析装置1整体的动作。控制单元10例如可以由个人电脑(PC)构成。控制单元10具备CPU、内存、存储、器通讯接口(I/F)等，进行来自操作单元20的命令的处理、测定单元30的动作的控制、从测定单元30收到的测定数据的保存、数据分析、分析结果的保存、从输出单元40得到的测定数据、分析结果的输出的控制等。进而，控制单元10可以与外部媒体、主机等其它机器连接。应予说明，控制单元10中，控制测定单元30的动作的PC与进行测量数据的分析的PC可以相同，也可以不同。
操作单元20取得来自操作者的输入，将所得到的输入信息传递到控制单元10。例如，操作单元20具备键盘、触摸面板等用户界面(UI)。输出单元40在控制单元10的控制下输出测定单元30的测量数据、基于其的第1数据、第2数据和根据需要的凝固时间或凝固异常因素的推断结果等分析结果。例如，输出单元40具备显示器等显示装置。
测定单元30执行用于凝血检查的一系列的操作，取得包含血液检体的试样的凝固反应的测量数据。测定单元30具备凝血检查所需的各种器材、分析模块、例如，收纳血液检体的检体容器、收纳检查用试剂的试剂容器、用于检体与试剂的反应的反应容器、用于将血液检体和试剂分注到反应容器的探针、光源、用于检测来自反应容器内的试样的散射光或透射光的检测器、将来自检测器的数据送到控制单元10的数据处理电路、接收控制单元10的指令而控制测定单元30的操作的控制电路等。
控制单元10基于测定单元30所测量到的数据进行检体的凝固反应的分析。本分析可包含：上述的凝固反应曲线R、一阶微分V的取得，第1数据和第2数据的取得，以及使用该第1数据的凝固时间的算出和使用第2数据的凝固异常因素的推断等。或者凝固反应曲线R或一阶微分V可以基于来自测定单元30的测量数据，由控制单元10制作，或也可以由其它机器、例如测定单元30制作，被送到控制单元10。控制单元10可以保存凝固异常因素的推断中使用的基准＿前CV和基准＿后CV、各种参数的基准值(β)和基准偏差(γ)等基准值，或者控制单元10在分析时获取被保存在外部机器或网络上的该基准值。
控制单元10中的凝固异常因素的推断可以基于用于推断上述的凝固异常因素的机器学习模型进行。此时，优选在控制单元10中可以保存用于推断凝固异常因素的机器学习模型。该机器学习模型可以在外部构建而送到控制单元10来保存或使用，或者可以在控制单元10中构建该机器学习模型而保存或使用。
以上的本分析可以利用用于进行本发明的方法的程序来实施。因此，控制单元10可以具备用于进行本发明的凝血反应的分析方法的程序。
控制单元10中得到的分析结果被送到输出单元40进行输出。输出可以采取显示到画面上、向主机发送、打印等任意的形态。来自输出单元的输出信息可以包含：R或V的波形数据，凝固时间、凝固异常因素的推断结果、与第1数据中包含的凝固时间的判定基准有关的信息、与第2数据中包含的Vmax、VmaxT、p k、q k或由它们算出的参数有关的信息、参数的二维图图像等。来自输出单元的输出信息的种类可以利用本发明的程序控制。
本发明的装置的一个实施方式中，测定单元30持续测量被检检体直至凝固反应结束，数据逐次被送到控制单元10。控制单元10逐次持续用于由凝固反应曲线R或一阶微分V取得第1数据的计算，适时算出凝固时间。另一方面，与第1数据的取得同时持续取得凝固反应曲线R或一阶微分V，取得R和V直至凝固反应结束。接下来，控制单元10取得第2数据，进行用于推断凝固异常因素的计算。所得到的分析结果被送到输出单元进行输出。例如，与测量同时进行，逐次输出R和V直至凝固反应结束，在其中途输出凝固时间，在测量结束后输出凝固异常因素的推断结果。
实施例
以下举出实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1
1.方法
1.1)检体
·正常检体(PNP)的6个检体使用从健康人得到的2种加入柠檬酸的混合血浆(各N＝1)、积水医疗株式会社的COAGPIA用校准品N(N＝1)、Sysmex株式会社的Coagtrol N(N＝1)、George King Bio-Medical,Inc.的正常混合血浆(N＝1)和Precision BioLogicIncorporated的CRYOcheck正常混合血浆(N＝1)。
·LA阳性检体(LA)使用George King Bio-Medical,Inc.的狼疮抗凝物阳性血浆(N＝10)。
·FVIII抑制剂检体(VIII#Inh)使用George King Bio-Medical,Inc.的FactorVIII因子缺乏抑制剂(N＝6)。
·FVIII缺乏血浆(HA)和FIX缺乏血浆(HB)使用George King Bio-Medical,Inc.的Factor VIII Deficient和Factor IX Deficient(各N＝1)。将PNP(从健康人得到的加入柠檬酸的混合血浆)与HA的FVIII活性分别视为100％、0％，将PNP与HA混合，制备FVIII活性为50％、25％、10％、5％、2.5％、1％、0.75％、0.5％、0.25％、0.1％的FVIII活性系列检体(各活性中N＝1)。同样地将PNP(从健康人得到的加入柠檬酸的混合血浆)与HB的FIX活性分别视为100％、0％，将PNP与HB混合而制备FIX活性为50％、25％、10％、5％、2.5％、1％、0.75％、0.5％、0.25％、0.1％的FIX活性系列检体(各活性中N＝1)。
·在PNP(从健康人得到的加入柠檬酸的混合血浆)中添加肝素(持田制药株式会社的肝素钠注射液5000单位/5mL“Mochida”)，使肝素浓度从0.1单位/mL到1.0单位/mL以0.1单位/mL间隔成为10个梯度的浓度系列的方式制备肝素浓度系列检体(各浓度中N＝1)。
1.2)凝固反应测量
作为测定用试剂，使用APTT测定用试剂COAGPIA APTT－N(积水医疗株式会社制)，作为氯化钙液，使用COAGPIAAPTT－N氯化钙液(积水医疗株式会社制)。包含检体的试样的凝固反应测量使用凝血自动分析装置CP3000(积水医疗株式会社制)进行。将检体50μL在比色皿内以37℃加温45秒后，添加约37℃的测定用试剂50μL，进一步在经过171秒后，添加25mM氯化钙液50μL使凝固反应开始。反应在37℃进行。凝固反应的测定中，对比色皿照射以LED为光源的波长660nm的光，以0.1秒间隔测量90度侧向散射光的散射光量。测量时间为360秒。
1.3)反应R(i)和反应速度V(i)的取得
对来自各检体的测光数据进行包括噪声除去的平滑化处理后，以测光开始时刻的散射光量成为0的方式进行零点调整处理而制作反应R(i)。由R(i)算出一阶微分V(i)。
1.4)第1数据取得和APTT测定
利用百分率法测定各检体的APTT。即，在测量时间内检测R(i)达到最大值Rmax的时刻作为凝固反应结束点E，算出R(i)达到R(E)的50％的时刻，确定为APTT。
图8中示出各检体的APTT。图中的数据按照检体的种类和检体编号在纵轴方向错开显示。图中的虚线表示凝固时间判断为正常(无延长)的范围的上限(39秒)。正常检体(PNP)的凝固时间均正常。LA阳性检体和FVIII抑制剂检体(图中为LA和VIII#Inh)的凝固时间均延长。FVIII活性系列检体、FIX活性系列检体和肝素浓度系列检体(图中为FVIII、FIX和肝素)可见伴随活性的降低或肝素浓度的上升而凝固时间延长的趋势，但活性高或肝素浓度低的检体的凝固时间落入正常的范围内。根据这些结果，表明了在以往基于凝固时间判断为正常的检体中存在具有轻度的凝固异常因素的检体。对凝固时间具有异常的检体选择性地实施交叉混合试验或其它鉴别的现有的方法无法检测出这些具有轻度凝固异常因素的检体。
1.5)第2数据取得
确定各检体的V(i)的最大值Vmax和V(i)＝Vmax的时间VmaxT。将Xk规定为Vmax×S％(将S从3％以每次5％、20个梯度的方式增加至98％)，检测出在VmaxT之前满足V(i)＝Xk的20个pk(p1，···，p20)和在VmaxT之后满足V(i)＝Xk的20个qk(q1，···，q20)(参照图3)。由得到的pk和qk算出以下的参数。
前Ave：pk(p1，···，p20)的平均值
后Ave：qkk(q1，···，q20)的平均值
全Ave：pk(p1，···，p20)和qkk(q1，···，q20)的平均值
前SD：pk(p1，···，p20)的标准偏差
后SD：qkk(q1，···，q20)的标准偏差
前CV：pk(p1，···，p20)的变动系数(％)
后CV：qkk(q1，···，q20)的变动系数(％)
Mk：(pk+qk)/2(k为1～20的任意整数)
Wk：qk－pk(k为1～20的任意整数)
前后平均差：(后Ave－前Ave)/全Ave
前后SD比：后SD/前SD
偏度指标：Mk(M1，···，M20)的变动系数(％)
峰度指标：(W1～W10的和)/(W11～W20的和)
1.6)凝固异常与参数的关系
1.6.1)前CV和后CV
图9的A是各检体的前CV与后CV的二维图。可见依赖于检体种类、即检体的凝固异常因素的类型而显示标绘不同的分布的趋势。为了对标绘位置进行相对值化，对6个正常检体(PNP)分别求出前CV和后CV的平均值作为基准＿前CV和基准＿后CV，接下来由下式求出各检体的相对＿前CV和相对＿后CV。
相对＿前CV＝(被检检体的前CV/基准＿前CV)－1
相对＿后CV＝(被检检体的后CV/基准＿后CV)－1
将求出的相对＿前CV与相对＿后CV的二维图示于图9的B。图9的B中，基准点(基准＿前CV，基准＿后CV)位于原点(0，0)。因此，图9的B相当于以基准点与原点重合的方式使整个图移动而得的图。图9的B的各标绘表示各检体的前CV和后CV相对于基准点的相对位置。
接下来，由下式求出各检体的前CV和后CV的标准偏差区间(SDI)。
SDI＝(α－β)÷γ
α：来自被检检体的目标参数(前CV或后CV)的值
β：来自6个正常检体(PNP)的目标参数的值(前CV或后CV)的平均值
γ：来自6个正常检体(PNP)的目标参数的值(前CV或后CV)的标准偏差
将求出的前CV的SDI与后CV的SDI的二维图示于图9的C。
图10表示FVIII活性系列检体和FIX活性系列检体(图中为FVIII和FIX)中的因子活性(对数值)与相对＿前CV和相对＿后CV的关系。如图10的A和B所示，FVIII活性与相对＿前CV和相对＿后CV的相关性均高，FIX活性与相对＿前CV的相关性高。另外，如图10的C所示，图9的B所示的二维图上的点(相对＿前CV，相对＿后CV)距原点的距离与FVIII活性和FIX活性的相关性均高。
表1－1中示出了各检体种类的APTT、前CV、后CV、相对＿前CV和相对＿后CV。表1－1中，相对＿前CV由*前CV表示，相对＿后CV由*后CV表示。表1－1中的APTT超过正常范围的上限(39秒)时，在浅灰色背景上用粗体黑色字表示。另外，表1－1中的前CV、后CV、相对＿前CV和相对＿后CV在检体的值比PNP的最低值低时，在深灰色背景上用白色字表示，在比PNP的最高值高时，在浅灰色背景上用粗体黑色字表示，在检体的值为来自PNP的值的范围内时，在白色背景上用黑色字表示。
表1－2中示出了各检体种类的APTT、前CV、后CV、前CV的SDI和后CV的SDI。表1－2中，前CV的SDI由*前CV表示，后CV的SDI由*后CV表示。表1－2中的APTT、前CV和后CV的字体为与表1－1含义相同。另外，表1－2中的*前CV和*后CV在SDI低于－3时，在深灰色背景上用白色字表示，在SDI高于3时，在浅灰色背景上用粗体黑色字表示，在SDI为±3以内时，在白色背景上用黑色字表示。
[表1-1]
[表1-2]
1.6.2)偏度指标和峰度指标
图11的A是各检体的偏度指标与峰度指标的二维图。可见依赖于检体种类、即检体的凝固异常因素的类型而显示标绘不同的分布的趋势。为了对标绘点位置进行相对值化，对6个正常检体(PNP)分别求出偏度指标和峰度指标的平均值作为基准＿偏度指标和基准＿峰度指标，接下来由下式求出各检体的相对＿偏度指标和相对＿峰度指标。
相对＿偏度指标＝(被检检体的偏度指标/基准＿偏度指标)－1
相对＿峰度指标＝(被检检体的峰度指标/基准＿峰度指标)－1
将求出的相对＿偏度指标与相对＿峰度指标的二维图示于图11的B。图11的B中，基准点(基准＿偏度指标，基准＿峰度指标)位于原点(0，0)。因此，图11的B相当于以基准点与原点重合的方式使整个图移动而得的图。图11的B的各标绘表示各检体的偏度指标和峰度指标相对于基准点的相对位置。
接下来，按照与1.6.1)相同的步骤求出各检体的偏度指标和峰度指标的SDI。将求出的偏度指标的SDI与峰度指标的SDI的二维图示于图11的C。
图12表示FVIII活性系列检体和FIX活性系列检体(图中，FVIII和FIX)中的因子活性(对数值)与相对＿偏度指标和相对＿峰度指标的关系。如图12的A和B所示，FVIII活性与相对＿偏度指标的相关性高。另外，如图12的C所示，图11的B所示的二维图上的点(相对＿偏度指标，相对＿峰度指标)距原点的距离与FVIII活性的相关性高。
表2－1中示出了各检体种类的APTT、偏度指标、峰度指标、相对＿偏度指标和相对＿峰度指标。表2－1中，相对＿偏度指标由*偏度指标表示，相对＿峰度指标由*峰度指标表示。表2－2中示出了各检体种类的APTT、偏度指标、峰度指标、偏度指标的SDI和峰度指标的SDI。表2－2中，偏度指标的SDI由*偏度指标表示，峰度指标的SDI由*峰度指标表示。表2－1和表2－2中的字体分别为与表1－1和1－2相同的含义。
[表2-1]
[表2-2]
图13的A将具有凝固异常因素但APTT为正常范围(39秒以下)的异常检体的相对＿偏度指标和相对＿峰度指标的二维图与PNP的标绘一起示出。图13的B将相同的异常检体的偏度指标的SDI和峰度指标的SDI的二维图与PNP的标绘一起示出。图13的C和D是表示图13的A和B所示的异常检体的APTT、偏度指标、峰度指标、*偏度指标(相对＿偏度指标或偏度指标SDI)和*峰度指标(相对＿峰度指标或峰度指标SDI)的表。图13的C和D的表中的字体为与表2－1和2－2相同的含义。图13所示的异常检体的相对＿偏度指标和相对＿峰度指标中的至少一方与PNP不同或者显示出与PNP不同的SDI。
根据这些结果，表明了可以使用相对＿偏度指标和相对＿峰度指标、或者偏度指标和峰度指标的SDI作为用于区别异常检体与正常检体的指标，并且利用这些指标，对凝固时间为正常范围内但实际上具有异常因素的检体的检测有效。其中，2个检体(0.1单位肝素的检体和50％活性FIX的检体)的标绘与PNP接近，因此利用这些指标难以与PNP相区别。
1.6.3)前后平均差和前后SD比
图14的A是各检体的前后平均差与前后SD比的二维图。可见依赖于检体种类、即检体的凝固异常因素的类型而显示标绘不同的分布的趋势。为了对标绘点位置进行相对值化，对6个正常检体(PNP)分别求出前后平均差和前后SD比的平均值作为基准＿前后平均差和基准＿前后SD比，接下来由下式求出各检体的相对＿前后平均差和相对＿前后SD比。
相对＿前后平均差＝(被检检体的前后平均差/基准＿前后平均差)－1
相对＿前后SD比＝(被检检体的前后SD比/基准＿前后SD比)－1
将求出的相对＿前后平均差与相对＿前后SD比的二维图示于图14的B。图14的B中，基准点(基准＿前后平均差，基准＿前后SD比)位于原点(0，0)。因此，图14的B相当于以基准点与原点重合的方式使整个图移动而得的图。图14的B的各标绘表示各检体的前后平均差和前后SD比相对于基准点的相对位置。
接下来，按照与1.6.1)相同的步骤求出各检体的前后平均差和前后SD比的SDI。将求出的前后平均差的SDI与前后SD比的SDI的二维图示于图14的C。
图15表示FVIII活性系列检体和FIX活性系列检体(图中为FVIII和FIX)中的因子活性(对数值)与相对＿前后平均差和相对＿前后SD比的关系。如图15的A和B所示，相对＿前后平均差与FVIII活性和FIX活性的相关性均高。相对＿前后SD比与FVIII活性的相关性高。另外，如图15的C所示，图14的B所示的二维图上的点(相对＿前后平均差，相对＿前后SD比)距原点的距离与FVIII活性和FIX活性的相关性均高。
表3－1中示出了各检体种类的APTT、前后平均差(InA)、前后SD比(InB)、相对＿前后平均差(*InA)和相对＿前后SD比(*InB)。表3－2中示出了各检体种类的APTT、前后平均差(InA)、前后SD比(InB)、前后平均差SDI(*InA)和前后SD比SDI(*InB)。表3－1和表3－2中的字体分别为与表1－1和1－2相同的含义。
[表3-1]
[表3-2]
1.6.4)基于凝固异常的参数分布的变化
图16是表示图9的C所示的二维图上的各检体种类的标绘的分布区域的趋势的图。前CV和后CV的SDI的标绘的分布区域显示根据检体种类、即检体的凝固异常因素的类型而不同的趋势。其中，LA的分布区域分为2个，一方与FVIII重合。
图17是表示图11的C所示的二维图上的各检体种类的标绘的分布区域的趋势的图。偏度指标和峰度指标的SDI的标绘的分布区域显示根据检体种类、即检体的凝固异常因素的类型而不同的趋势。LA的分布区域分为2个，一方与FVIII重合。
图18是表示图14的C所示的二维图上的各检体种类的标绘的分布区域的趋势的图。前后平均差和前后SD比的SDI的标绘的分布区域显示根据检体种类、即检体的凝固异常因素的类型而不同的趋势。
根据以上的结果，启示了前CV和后CV的SDI、偏度指标和峰度指标的SDI或者前后平均差和前后SD比的SDI可成为用于推断被检检体的凝固异常因素的指标。同样地，相对＿前CV和相对＿后CV、相对＿偏度指标和相对＿峰度指标或者相对＿前后平均差和相对＿前后SD比也可成为用于推断被检检体的凝固异常因素的指标。
比较例1
使用与实施例1相同的检体组，调查参数Vmax和VmaxT与凝固异常的关系。对6个正常检体(PNP)分别求出VmaxT和Vmax的平均值作为基准＿VmaxT和基准＿Vmax，接下来由下式求出各检体的相对＿VmaxT和相对＿Vmax。
相对＿VmaxT＝(被检检体的VmaxT/基准＿VmaxT)－1
相对＿Vmax＝(被检检体的Vmax/基准＿Vmax)－1
将各检体的相对＿VmaxT与相对＿Vmax的二维图示于图19。全部异常检体的标绘根据凝固反应的延迟而位于PNP的右下方。另外，可见标绘的位置根据检体的严重程度(因素浓度或活性)而向右下方向移动的趋势。结果LA、FVIII和FIX的分布区域重合，并且LA的分布区域的一部分与肝素重合。
Claims (12)
1.一种凝血反应的分析方法，包括：测量被检检体的凝血反应，取得用于算出该被检检体的凝血时间的第1数据和用于推断该被检检体的凝血异常因素的第2数据；
该第2数据的取得包括：
求出凝固反应曲线R(i)的一阶微分V(i)，其中，i表示测量点数或时间，
确定在V(i)达到最大值Vmax之前成为Xk的点pk和在V(i)达到Vmax之后成为Xk的点qk，其中，k表示1～n的一系列的整数，n为2以上的整数，0＜Xk＜Vmax。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述Xk由Vmax×Sk％规定，Sk为0.5～99。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述第2数据的取得进一步包括算出pk或qk或者它们的统计值作为第2数据。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述第2数据的取得进一步包括算出选自前Ave、后Ave、前SD、后SD、前CV、后CV、前后平均差、前后SD比、Mk、Wk、偏度指标和峰度指标中的至少1种作为第2数据，
前Ave、前SD和前CV分别表示pk的平均值、标准偏差和变动系数，后Ave、后SD和后CV分别表示qk的平均值、标准偏差和变动系数，
前后平均差表示(后Ave－前Ave)/(pk和qk的平均值)，
前后SD比表示后SD/前SD，
Mk表示(pk+qk)/2，
Wk表示qk－pk，
偏度指标表示Mk的变动系数，
峰度指标表示(V(i)的峰的下部的Wk的和或平均值)/(V(i)的峰的上部的Wk的和或平均值)。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述第2数据的取得进一步包括算出关于所述被检检体的目标参数的标准偏差区间(SDI)作为第2数据，
其中，
关于被检检体的目标参数的SDI＝(α－β)÷γ
α：来自被检检体的目标参数的值
β：基于正常检体组的数据的目标参数的值的基准值
γ：基于正常检体组的数据的目标参数的值的基准偏差，
该目标参数为选自前CV、后CV、偏度指标、峰度指标、前后平均差和前后SD比中的任意2个。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的方法，其中，进一步包括使用所述第1数据算出凝血时间。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的方法，其中，所述第1数据包含凝固反应曲线R(i)上的点R(E)或V(i)的最大值Vmax，所述E为凝固反应结束点。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的方法，其中，包括持续测量所述凝血反应直至凝固反应结束后，取得所述第2数据。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的方法，其中，进一步包括基于所述第2数据进行所述被检检体的凝血异常因素的推断。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述凝血异常因素的推断包括推断所述被检检体的凝血异常因素的类型，该凝血异常因素的类型选自凝固因子缺乏、狼疮抗凝物阳性、凝固因子抑制剂和肝素阳性。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中，所述凝血异常因素的推断包括推断所述被检检体的凝血异常因素的有无。
12.根据权利要求9～11中任一项所述的方法，其中，所述凝血异常因素的推断包括依照由机器学习构建的推断模型来推断所述被检检体的凝血异常因素，
该推断模型通过以表示教师检体群体的各检体的凝血反应的特征量为说明变量、以关于该教师检体群体的各检体的凝固异常的有无或凝固异常因素的数据为目标变量的机器学习而构建，
该教师检体群体包含不具有凝固异常的血液检体以及分别具有不同的凝固异常因素的血液检体，
该特征量包含所述第2数据，
该推断模型根据该被检检体的该特征量来推断该被检检体的凝固异常的有无或凝固异常因素。
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