JP6952668B2 - 血液凝固分析方法、血液凝固分析装置、プログラム - Google Patents

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Description

本発明は、血液凝固分析に関する。
高齢化の進展により、血栓リスクのコントロール、血栓症の早期診断などに貢献する血液凝固分析の重要性が高まっている。
血液凝固分析では、凝固時間が算出される。凝固時間は、血液試料に生じる濁度変化を光学的に検出して得られた凝固曲線から算出される。凝固曲線は、初期反応（Early Reaction）を示す場合がある。ここで、初期反応は、試薬を血液検体に添加してから数秒〜数分間、通常の凝固反応とは異なった濁度変化を生じさせる。それゆえ、初期反応が生じた場合、血液凝固分析において算出される凝固時間の信頼性に影響を及ぼす。なお、初期反応は、例えば、多量のヘパリン投与がされた被験者または播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の被験者から採取された血液において生じることがある。
近年では、初期反応の検出、および凝固時間の算出は自動化されており、初期反応が検出された場合、ＥＲＥが起きている可能性があるデータとして出力される。しかし、初期反応を凝固反応であると誤認識して、凝固時間を誤って算出する、いわゆる初期反応異常（Early Reaction Error、以下、ＥＲＥと記す）が発生し得るという問題がある。血液凝固分析において、初期反応の発生確率は１％程度である。初期反応が検出された血液試料の凝固曲線を表すデータについては、専門家が凝固曲線を検証し、算出された凝固時間が信頼できるか否かを個別に判断したり、測定試料の再調製などを行ったりする必要がある。
一方、初期反応が検出されたとしても、算出された凝固時間は正しい場合もあることが知られている。すなわち、初期反応が検出された血液試料の凝固曲線を表すデータの中には、凝固時間の算出には大きな影響がなく、自動で算出された凝固時間の信頼性に問題が無い場合もある。このような場合、初期反応が検出されていても、ＥＲＥは発生していない、として扱うことが望ましい。初期反応が検出されていてもＥＲＥは起きていない、として扱うべき場合を効果的に判断するための技術が求められている。
特許文献１には、凝固曲線の初期反応の特徴を検出する第１チェック処理により初期反応を検出したのち、第２チェック処理により凝固時間を正しく算出することができる凝固曲線であるか否かを判定する方法が開示されている。第２チェック処理では、凝固曲線の形状と基準凝固曲線の形状との適合性が判定される。
特開２０１８−０７２１５６号公報
しかし、特許文献１には、初期反応が検出されていてもＥＲＥは起きていない場合を判断する精度について向上させる余地があった。
本発明の一態様は、初期反応が検出されていてもＥＲＥは起きていない場合を、精度良く判断することを目的とする。
上記の課題を解決するために、本発明の一態様に係る血液凝固分析方法は、凝固反応を開始させるための試薬が添加された血液試料の光学的検出値の経時的な変化を示すデータに基づいて凝固時間を算出する凝固時間算出工程（Ｓ１）と、前固時間の算出に用いたデータが表す凝固曲線における初期反応を示す特徴を検出する検出工程（Ｓ２４１）と、初期反応を示す特徴が検出された凝固曲線について、凝固曲線について算出された微分値に関連する指標値を算出する指標値算出工程（Ｓ２）と、指標値を所定の閾値と比較した比較結果に基づいて、初期反応異常が起きているか否かを判定する判定工程（Ｓ３）と、を含み、指標値は、検出された初期反応を示す特徴の種類に応じて、＜Ｉ＞（１）試薬が添加された第１の時点（０）から、凝固曲線について算出された一次微分値の絶対値が最大となる第２の時点までの時間と前記凝固時間との差分を示す第１指標値（min1_time）と、（２）凝固曲線について算出された一次微分値の絶対値の最大値を示す第２指標値（｜Min1｜）と、の組み合わせ、＜ＩＩ＞（１）第１指標値（min1_time）と、（２）凝固反応による光学的検出値の変化が開始する第３の時点（bH_time）から、凝固曲線に基づいて算出された二次微分値の絶対値が最大となる第４の時点（min2_time）までの期間における光学的検出値と、第３の時点（bH_time）での光学的検出値との差分の積分値を示す第３指標値（Area_1）との組み合わせ、および、＜ＩＩＩ＞（１）第１指標値（min1_time）と、（２）第４の時点（min2_time）での光学的検出値と第３の時点での光学的検出値との差分と、凝固反応が停止したとみなせる第５の時点（凝固反応停止点）での光学的検出値と第３の時点（bH_time）での光学的検出値との差分との比を示す第４指標値との組み合わせ、からなる群から選択される。
初期反応が検出された凝固曲線が専門家によって検証される場合、専門家は、凝固時間の算出に用いられたデータが表す凝固曲線の形状の特徴に基づいて、算出された凝固時間が信頼できるか否かを個別に判断する。上記指標値は、凝固時間の算出に用いられたデータが表す凝固曲線について算出された微分値を用いて、凝固曲線の形状の特徴を端的に表す値である。
上記の構成によれば、凝固時間の算出に用いたデータが表す凝固曲線について算出された微分値に関連する指標値を算出し、指標値を所定の閾値と比較した比較結果に基づいて、血液試料における初期反応を凝固反応であると誤認識して凝固時間が算出されたか否かを判定する。これにより、初期反応が検出されていても、初期反応を凝固反応であると誤認識して凝固時間が算出されたか否かを精度良く判定することができる。
上記の指標値は、凝固曲線の形状の特徴を端的に示す値である。これらからなる群から選択された指標値を採用することにより、初期反応が検出されていても、初期反応を凝固反応であると誤認識して凝固時間が算出されたか否かを、精度良く判定することができる。
凝固時間算出工程（Ｓ１）において、凝固時間はパーセント検出法により算出され、判定工程（Ｓ３）において、凝固時間と、前記試薬が添加された第１の時点から、前記凝固曲線について算出された一次微分値の絶対値が最大となる第２の時点までの時間との差が閾値より大きい場合、初期反応異常が起きていると判定してもよい。
凝固時間算出工程（Ｓ１）において、凝固時間はパーセント検出法により算出された凝固時間と、第１の時点（０）から第２の時点までの時間との差の大きさによって、検出された初期反応による影響の大きさを評価することができる。
上記の構成によれば、検出された初期反応による影響の大きさに応じて、算出された凝固時間の信頼性を適切に判定することができる。これにより、初期反応が検出されていても、初期反応を凝固反応であると誤認識して凝固時間が算出されたか否かを精度良く判定することができる。
検出工程（Ｓ２４１）において、特徴は、凝固曲線において、第１光学的検出値（ＴＬ１）から第２光学的検出値（ＴＬ２）に変化するまでの時間が第１基準時間（Max Time）よりも長いこと、凝固曲線における初期の期間の光学的検出値の変化が、初期反応が検出されていない凝固曲線における初期の光学的検出値の変化の最大値（Delta）よりも大きいこと、および、凝固曲線において、第３光学的検出値（CheckPoint）に至るまでの時間が第２基準時間（Limit）より短いこと、からなる群から選択される少なくとも一つの特徴を含んでいてもよい。
検出すべき初期反応が凝固曲線の形状に与える影響はいくつかの典型的な類型に分類することが可能である。上記の構成によれば、検出工程（Ｓ２４１）においてこれらの類型を精度良く検出することができる。
判定工程（Ｓ３）は、検出工程（Ｓ２４１）において、少なくとも１つの特徴が検出された場合に行われ、特徴が検出されなかった場合には行われない構成であってもよい。
上記の構成によれば、検出工程（Ｓ２４１）において初期反応が検出された場合に、判定工程（Ｓ３）を行う。これにより、必要な場合にのみ判定工程（Ｓ３）を実行するように構成することができる。
凝固時間算出工程（Ｓ１）において、凝固時間は、凝固曲線に基づいて、血液試料が凝固点に達する時間として算出されてもよい。
これにより、凝固曲線に基づいて適切に凝固時間を算出することができる。
凝固時間算出工程（Ｓ１）において、凝固反応による光学的検出値の変化が開始する第３の時点での光学的検出値と、凝固反応が停止したとみなせる第５の時点での光学的検出値との差分に対する、第３の時点（bH_time）での光学的検出値との差分が、所定の割合（凝固検出％）となる光学的検出値が検出される第６の時点を決定し、試薬が添加された時点から第６の時点までを凝固時間としてもよい。
これにより、凝固曲線に基づいて適切に凝固時間を算出することができる。
凝固曲線を表すデータは、少なくとも、血液試料における凝固反応開始から凝固反応停止までの期間における光学的検出値を含んでいる構成であってもよい。
初期反応を検出する場合、凝固曲線は、全検出期間のデータで表されるものである必要はなく、凝固時間を算出するために用いられる期間のデータを含めばよい。それゆえ、凝固曲線を表すデータは、少なくとも、血液試料における凝固反応開始から凝固反応停止までの期間における光学的検出値を含んでいればよい。
判定工程（Ｓ３）において、初期反応異常が起きていると判定された場合に、血液試料における凝固反応開始時点を、凝固反応が確認される最初の時点から第４の時点に変更して凝固時間を算出する再算出工程（Ｓ２７１）をさらに含む構成であってもよい。
初期反応による影響を受けた形状を有する凝固曲線であっても、算出方法を変更すれば、該凝固曲線に基づいて凝固時間を算出できる場合がある。上記の構成によれば、初期反応異常が起きていると判定された場合に、血液試料における凝固反応開始時点を変更して凝固時間を再算出する。これにより、初期反応による影響を受けた形状を有する凝固曲線から、信頼性の高い凝固時間を算出することができる。
再算出工程において、凝固反応開始時点を第４の時点としてもよい。
発明者らは、初期反応が検出された多くの凝固曲線の形状において、凝固曲線に基づいて算出された二次微分値の絶対値が最大となる第４の時点は、初期反応による影響がほとんどなくなったと見做してよい時点であるということを見いだした。上記のように構成すれば、初期反応による影響を受けた形状を有する凝固曲線から、信頼性の高い凝固時間を算出することができる。
再算出工程（Ｓ２７１）の後に、再算出工程において算出された凝固時間と、試薬が添加された第１の時点から、第２の時点までの時間（min1_time）との差に基づいて、初期反応異常が起きているか否かを判定する再判定工程（Ｓ２７２）を、さらに含む構成であってもよい。
上記の構成によれば、再算出工程（Ｓ２７１）において算出された凝固時間と、試薬が添加された第１の時点から、凝固曲線の一次微分値の絶対値が最大となる第２の時点までの時間との差分に基づいて、初期反応異常が起きているか否かを判定する。これにより、初期反応による影響を受けた形状を有する凝固曲線から算出された凝固時間が、初期反応を凝固反応であると誤認識して算出されたものか否かを適切に判定することができる。
再判定工程（Ｓ２７２）において、血液試料における初期反応を凝固反応であると誤認識して凝固時間が算出されたと判定された場合、エラーフラグをディスプレイに表示させる構成であってもよい。
これにより、算出された凝固時間の信頼性が低いことを、血液凝固分析を行う者などに明確に知らせることができる。
判定工程（Ｓ３）において、血液試料における初期反応を凝固反応であると誤認識して凝固時間が算出されたと判定された場合、エラーフラグをディスプレイに表示させる構成であってもよい。
これにより、算出された凝固時間の信頼性が低いことを、血液凝固分析を行う者などに明確に知らせることができる。
エラーフラグは凝固時間と共に表示されてもよい。
これにより、表示されている凝固時間についてのエラーフラグであることを、血液凝固分析を行う者などに明確に知らせることができる。
判定工程（Ｓ３）における判定結果に応じた出力態様で凝固時間を出力する出力工程（Ｓ２９）と、をさらに含む構成であってもよい。
これにより、血液試料における初期反応を凝固反応であると誤認識して凝固時間が算出されたと判定されていることを、血液凝固分析を行う者などに明確に知らせることができる。また、算出された凝固時間が、通常の方法によって算出された値であるのか、あるいは、判定工程（Ｓ３）を経て再算出された値であるのかを血液凝固分析を行う者などに示すこともできる。
また、本発明の別の態様に係る血液凝固分析装置（１００）は、凝固反応を開始させるための試薬が添加された血液試料の光学的検出値の経時的な変化を示す凝固曲線を表すデータに基づいて凝固時間を算出する処理（Ｓ１）と、凝固時間の算出に用いたデータが表す凝固曲線における初期反応を示す特徴を検出する処理（Ｓ２４１）と、初期反応を示す特徴が検出された凝固曲線について、凝固曲線について算出された微分値に関連する指標値を、所定の閾値と比較した比較結果に基づいて、初期反応異常が起きているか否かを判定する処理（Ｓ３）と、を実行する分析制御部（３３ａ）を備え、指標値は、検出された初期反応を示す特徴の種類に応じて、＜Ｉ＞（１）試薬が添加された第１の時点（０）から、凝固曲線について算出された一次微分値の絶対値が最大となる第２の時点までの時間と前記凝固時間との差分を示す第１指標値（min1_time）と、（２）凝固曲線について算出された一次微分値の絶対値の最大値を示す第２指標値（｜Min1｜）との組み合わせ、＜ＩＩ＞（１）第１指標値（min1_time）と、（２）凝固反応による光学的検出値の変化が開始する第３の時点（bH_time）から、凝固曲線に基づいて算出された二次微分値の絶対値が最大となる第４の時点（min2_time）までの期間における光学的検出値と、第３の時点（bH_time）での光学的検出値との差分の積分値を示す第３指標値（Area_1）との組み合わせ、および、＜ＩＩＩ＞（１）第１指標値（min1_time）と、（２）第４の時点（min2_time）での光学的検出値と第３の時点での光学的検出値との差分と、凝固反応が停止したとみなせる第５の時点（凝固反応停止点）での光学的検出値と第３の時点（bH_time）での光学的検出値との差分との比を示す第４指標値との組み合わせ、からなる群から選択される。
上記の構成によれば、血液凝固分析装置（１００）は、凝固時間の算出に用いたデータが表す凝固曲線について算出された微分値に関連する指標値を所定の閾値と比較した比較結果に基づいて、初期反応異常が起きているか否かを判定する。これにより、血液凝固分析装置（１００）は、初期反応が検出されていても、初期反応を凝固反応であると誤認識して凝固時間が算出されたか否かを精度良く判定することができる。
分析制御部（３３ａ）は、判定する処理における判定結果に応じた出力態様で凝固時間を出力する処理をさらに実行する構成であってもよい。
これにより、血液凝固分析装置（１００）は、血液試料における初期反応を凝固反応であると誤認識して凝固時間が算出されたと判定したことを、血液凝固分析を行う者などに明確に知らせることができる。
また、本発明の他の態様に係るコンピュータプログラムは、血液凝固分析のための処理をコンピュータ（血液凝固分析装置１００）に実行させるためのコンピュータプログラムであって、血液凝固分析のための処理は、凝固反応を開始させるための試薬が添加された血液試料の光学的検出値の経時的な変化を示す凝固曲線を表すデータに基づいて凝固時間を算出する処理（Ｓ１）と、凝固時間の算出に用いたデータが表す凝固曲線における初期反応を示す特徴を検出する処理（Ｓ２４１）と、初期反応を示す特徴が検出された凝固曲線について、凝固曲線について算出された微分値に関連する指標値を、所定の閾値と比較した比較結果に基づいて、初期反応異常が起きているか否かを判定する処理（Ｓ３）と、を含み、指標値は、検出された初期反応を示す特徴の種類に応じて、＜Ｉ＞（１）試薬が添加された第１の時点（０）から、凝固曲線について算出された一次微分値の絶対値が最大となる第２の時点までの時間と前記凝固時間との差分を示す第１指標値（min1_time）と、（２）凝固曲線について算出された一次微分値の絶対値の最大値を示す第２指標値（｜Min1｜）との組み合わせ、＜ＩＩ＞（１）第１指標値（min1_time）と、（２）凝固反応による光学的検出値の変化が開始する第３の時点（bH_time）から、凝固曲線に基づいて算出された二次微分値の絶対値が最大となる第４の時点（min2_time）までの期間における光学的検出値と、第３の時点（bH_time）での光学的検出値との差分の積分値を示す第３指標値（Area_1）との組み合わせ、および、＜ＩＩＩ＞（１）第１指標値（min1_time）と、（２）第４の時点（min2_time）での光学的検出値と第３の時点での光学的検出値との差分と、凝固反応が停止したとみなせる第５の時点（凝固反応停止点）での光学的検出値と第３の時点（bH_time）での光学的検出値との差分との比を示す第４指標値との組み合わせ、からなる群から選択される。
上記の構成によれば、コンピュータプログラムは、コンピュータ（血液凝固分析装置１００）に、凝固時間の算出に用いたデータが表す凝固曲線について算出された微分値に関連する指標値を所定の閾値と比較した比較結果に基づいて、血液試料における初期反応を凝固反応であると誤認識して凝固時間が算出されたか否かを判定させる。これにより、コンピュータ（血液凝固分析装置１００）は、初期反応が検出されていても、初期反応を凝固反応であると誤認識して凝固時間が算出されたか否かを精度良く判定することができる。
血液凝固分析のための処理は、判定する処理における判定結果に応じた出力態様で凝固時間を出力する処理をさらに含む構成であってもよい。
これにより、コンピュータプログラムは、血液試料における初期反応を凝固反応であると誤認識して凝固時間が算出されたと判定されていることを、血液凝固分析を行う者などに明確に知らせることができる。
また、本発明の他の態様に係る血液凝固分析方法は、凝固反応を開始させるための試薬が添加された血液試料の光学的検出値の経時的な変化を示すデータに基づいて凝固時間を算出する凝固時間算出工程（Ｓ１）と、凝固時間の算出に用いた前記データが表す凝固曲線における初期反応を示す特徴を検出する検出工程（Ｓ２４１）と、凝固曲線について算出された微分値に関連する指標値を所定の閾値と比較した比較結果に基づいて、凝固時間を出力する工程（Ｓ２９）と、を含み、指標値は、検出された初期反応を示す特徴の種類に応じて、＜Ｉ＞（１）試薬が添加された第１の時点（０）から、凝固曲線について算出された一次微分値の絶対値が最大となる第２の時点までの時間と前記凝固時間との差分を示す第１指標値（min1_time）と、（２）凝固曲線について算出された一次微分値の絶対値の最大値を示す第２指標値（｜Min1｜）との組み合わせ、＜ＩＩ＞（１）第１指標値（min1_time）と、（２）凝固反応による光学的検出値の変化が開始する第３の時点（bH_time）から、凝固曲線に基づいて算出された二次微分値の絶対値が最大となる第４の時点（min2_time）までの期間における光学的検出値と、第３の時点（bH_time）での光学的検出値との差分の積分値を示す第３指標値（Area_1）との組み合わせ、および、＜ＩＩＩ＞（１）第１指標値（min1_time）と、（２）第４の時点（min2_time）での光学的検出値と第３の時点での光学的検出値との差分と、凝固反応が停止したとみなせる第５の時点（凝固反応停止点）での光学的検出値と第３の時点（bH_time）での光学的検出値との差分との比を示す第４指標値との組み合わせ、からなる群から選択される。
上記の構成によれば、凝固時間の算出に用いたデータが表す凝固曲線について算出された微分値に関連する指標値を所定の閾値と比較した比較結果に基づいて、算出された凝固時間を出力する。これにより、初期反応異常が起きているか否かに応じた態様で、凝固時間を出力することができる。よって、血液凝固分析を行う者などに対して、出力された凝固時間の信頼性の高低について明確に知らせることができる。
検出工程（Ｓ２４１）において、特徴は、凝固曲線において、第１光学的検出値（ＴＬ１）から第２光学的検出値（ＴＬ２）に変化するまでの時間が第１基準期間（Max Time）よりも長いこと、凝固曲線において、所定期間の光学的検出値の変化が、初期反応が検出されていない凝固曲線における初期の光学的検出値の変化の最大値（Delta）よりも大きいこと、および、凝固曲線において、第３光学的検出値（CheckPoint）に至るまでの時間が第２基準時間（Limit）よりも短いこと、からなる群から選択される少なくとも一つの特徴を含んでいてもよい。
上記の構成によれば、検出工程（Ｓ２４１）において、初期反応の類型を精度良く検出することができる。
本発明によれば、初期反応が検出されていてもＥＲＥは起きていない場合を、精度良く判断することができる。
本発明の実施形態１に係る血液凝固分析装置の構成を示すブロック図である。 実施形態１に係る血液凝固分析装置の搬送部および測定部を上から見た場合の構成を模式的に示す平面図である。 本発明の一態様に係る血液凝固分析方法の処理の流れの概要を示すフローチャートである。 血液凝固分析方法の処理の流れの一例を示すフローチャートである。 凝固時間の算出に用いられる凝固曲線の基本形状を示す図である。 第１チェック処理の流れの一例を示すフローチャートである。 Slow Reactionチェックの概略を説明する図である。 Start Angleチェックの概略を説明する図である。 Early %チェックの概略を説明する図である。 第２チェック処理の流れの一例を示すフローチャートである。 指標値を説明する図である。 指標値を説明する図である。 指標値を説明する図である。 第２チェック処理において用いられる指標値毎に設定された閾値の例を示す図である。 血液凝固分析方法の処理の流れの他の一例を示すフローチャートである。 第２チェック処理の流れの他の一例を示すフローチャートである。 第３チェック処理の流れの一例を示すフローチャートである。 凝固時間の再算出について説明する図である。 第３チェック処理において適用され得る閾値の例を示す図である。 第２チェック処理によってＥＲＥフラグが除去されたＡＰＴＴ凝固曲線の例を示す図である。 第２チェック処理によってＥＲＥフラグが除去されたＡＰＴＴ凝固曲線の例を示す図である。 第２チェック処理によってＥＲＥフラグが維持されたＡＰＴＴ凝固曲線の例を示す図である。 第２チェック処理によってＥＲＥフラグが維持されたＡＰＴＴ凝固曲線の例を示す図である。 第３チェック処理が適用されるＡＰＴＴ凝固曲線の例を示す図である。 第３チェック処理が適用されるＡＰＴＴ凝固曲線の例を示す図である。 本発明に係る血液凝固分析方法の適用例を示す図である。 本発明に係る血液凝固分析方法の第２チェック処理および第３チェック処理の効果を示す図である。 本発明に係る血液凝固分析方法の他の適用例を示す図である。 本発明に係る血液凝固分析方法の第２チェック処理および第３チェック処理の効果を示す図である。
〔実施形態１〕
以下、本発明の一実施形態について、詳細に説明する。
（血液凝固分析装置１００）
まず、血液凝固分析装置１００の構成について、図１および図２を用いて説明する。図１は、本発明の実施形態１に係る血液凝固分析装置１００のブロック図である。図２は、本発明の一態様に係る血液凝固分析方法の処理の流れの概要を示すフローチャートである。図１に示す血液凝固分析装置１００は、図２に示す血液凝固分析方法を実行する。
図１に示すように、血液凝固分析装置１００は、搬送部３１と、測定部３２と、分析部３３と、を備える。
測定部３２は、測定制御部３２ａと、記憶部３２ｂと、図７、８に示した各種の機構部と、を備える。測定制御部３２ａは、例えば、ＣＰＵである。記憶部３２ｂは、例えば、ＲＯＭ、ＲＡＭ、ハードディスクである。測定制御部３２ａは、記憶部３２ｂに記憶されたプログラムやデータに従って、測定部３２内の各部と、搬送部３１とを制御する。測定制御部３２ａは、搬送部３１によって供給された検体を吸引して、検体に対する血液凝固検査に関する測定を行い、測定結果を分析部３３に送信する。
分析部３３は、分析制御部３３ａと、記憶部３３ｂと、表示部３３ｃと、入力部３３ｄと、を備える。分析制御部３３ａは、例えば、ＣＰＵである。記憶部３３ｂは、例えば、ＲＯＭ、ＲＡＭ、ハードディスクである。分析制御部３３ａは、記憶部３３ｂに記憶されたプログラムやデータに従って、分析部３３内の各部と、測定部３２とを制御する。表示部３３ｃは、例えば、液晶ディスプレイである。入力部３３ｄは、例えば、マウスやキーボードである。表示部３３ｃと入力部３３ｄは、タッチパネル式のディスプレイなどにより一体的に構成されてもよい。
分析制御部３３ａは、測定部３２から受信した測定結果に基づいて、検体に対して血液凝固検査に関する分析を行う。具体的には、分析制御部３３ａは、ＰＴ、ＡＰＴＴ、Ｆｂｇ、外因系凝固因子、内因系凝固因子、凝固第XIII因子、ＨｐＴ、ＴＴＯ、ＦＤＰ、Ｄダイマー、ＰＩＣ、ＦＭ、ATIII、Ｐｌｇ、ＡＰＬ、ＰＣ、ＶＷＦ：Ａｇ、ＶＷＦ：ＲＣｏ、ＡＤＰ、コラーゲン、エピネフリンなどの測定項目について分析を行う。
（測定部３２および搬送部３１）
図１Ａに示すように、測定部３２は、搬送部３１の後方に配置される。測定部３２は、血液凝固検査に関する測定を行う。したがって、実施形態１では、検体容器２０に収容される検体は、血漿である。
搬送部３１は、検体ラック１０を搬送することにより、検体ラック１０に保持された検体容器２０を、測定部３２が検体を吸引する吸引位置３０１に搬送する。
なお、検体容器２０に検体として収容される液体は、血漿に限らない。すなわち、検体容器２０に収容される検体は、血漿に限らず、全血、血清、尿、リンパ液、体腔液などでもよい。たとえば、検体に対して測定部３２で血球検査に関する測定が行われる場合、検体は全血とされ得る。たとえば、検体に対して測定部３２で血液凝固検査、免疫検査、または生化学検査に関する測定が行われる場合、検体は血漿とされ得る。たとえば、検体に対して測定部３２で免疫検査または生化学検査に関する測定が行われる場合、検体は血清とされ得る。
測定部３２は、検体分注部４１０と、反応容器テーブル４２０と、加温テーブル４３０と、試薬テーブル４４０と、試薬分注部４５０、４６０と、移送部４７０と、検出部４８０と、検体分注部４９０と、を備える。
検体分注部４１０は、吸引位置３０１に位置付けられた検体容器２０に対して、吸引部４１１を上側から下降させて栓体２１０を貫通させる。そして、検体分注部４１０は、吸引部４１１を介して検体容器２０から検体を吸引し、吸引した検体を反応容器テーブル４２０の保持孔４２１に保持された反応容器４２２に吐出する。
検体分注部４９０は、検体分注部４１０と同様、吸引部４９１と、アーム４９２と、機構部４９３と、を備える。吸引部４９１は、アーム４９２の先端に設置されている。吸引部４９１は、ノズルにより構成される。検体分注部４９０は、開口２２１が開放された検体容器２０から微量な検体を吸引するために用いられるため、吸引部４１１の先端は、平坦な形状となっている。機構部４９３は、アーム４９２を周方向に回転させるとともに上下方向に移動させるよう構成されている。これにより、吸引部４９１が周方向および上下方向に移動可能となる。
検体分注部４９０は、ラック搬送部４２の搬送路４２ａ上の吸引位置３０２に位置付けられた検体容器２０に対して、吸引部４９１を上側から下降させて検体容器２０に挿入する。そして、検体分注部４９０は、吸引部４９１を介して検体容器２０から検体を吸引し、吸引した検体を反応容器テーブル４２０の保持孔４２１に保持された反応容器４２２に吐出する。
反応容器テーブル４２０は、平面視においてリング形状を有し、試薬テーブル４４０の外側に配置されている。反応容器テーブル４２０は、周方向に回転可能に構成されている。反応容器テーブル４２０は、反応容器４２２を保持するための複数の保持孔４２１を有する。
加温テーブル４３０は、反応容器４２２を保持するための複数の保持孔４３１と、反応容器４２２を移送するための移送部４３２と、を備える。加温テーブル４３０は、平面視において円形の輪郭を有し、周方向に回転可能に構成されている。加温テーブル４３０は、保持孔４３１にセットされた反応容器４２２を３７℃に加温する。
反応容器テーブル４２０に保持された反応容器４２２に検体が吐出されると、反応容器テーブル４２０が回転され、検体を収容する反応容器４２２が加温テーブル４３０の近傍まで移送される。そして、加温テーブル４３０の移送部４３２が、この反応容器４２２を把持して、加温テーブル４３０の保持孔４３１にセットする。
試薬テーブル４４０は、血液凝固検査に関する測定に使用する試薬を収容した試薬容器４４１を複数設置可能に構成されている。試薬テーブル４４０は周方向に回転可能に構成されている。試薬テーブル４４０には、測定項目の測定において用いる試薬を収容した試薬容器４４１が複数設置される。
試薬分注部４５０は、ノズル４５１と機構部４５２を備える。機構部４５２は、試薬テーブル４４０を横切るようにノズル４５１を水平方向に移動させるとともに、ノズル４５１を上下方向に移動させるよう構成されている。同様に、試薬分注部４６０は、ノズル４６１と機構部４６２を備える。機構部４６２は、試薬テーブル４４０を横切るようにノズル４６１を水平方向に移動させるとともに、ノズル４６１を上下方向に移動させるよう構成されている。試薬分注部４５０、４６０は、測定部３２の筐体上面の下側に設置されている。
試薬分注部４５０、４６０は、加温テーブル４３０で加温された反応容器４２２に試薬を分注する。試薬の分注の際は、移送部４３２または移送部４７０が、加温テーブル４３０の保持孔４３１から反応容器４２２を取り出し、加温テーブル４３０近傍の所定位置に位置付ける。そして、試薬分注部４５０、４６０が、試薬容器４４１からノズル４５１、４６１を介して試薬を吸引し、吸引した試薬を反応容器４２２に吐出する。これにより、検体に試薬が混合され、測定試料が調製される。その後、移送部４７０が、反応容器４２２を検出部４８０の保持孔４８１にセットする。
検出部４８０の測定原理は、たとえば、凝固法、合成基質法、免疫比濁法、凝集法、などである。検出部４８０は、複数の保持孔４８１を備える。検出部４８０は、保持孔４８１にセットされた反応容器４２２に対して光を照射し、測定試料を透過した光を受光して、受光強度に応じた信号を出力する。測定部３２の測定制御部３２ａは、検出部４８０から出力される信号を測定結果として記憶するとともに、測定結果を分析部３３に送信する。
（血液凝固分析装置１００の処理の概要）
測定部３２は、試薬が添加された血液試料の光学的検出値の経時的な変化を示す凝固曲線を表すデータを出力する。分析部３３は、測定部３２から取得した凝固曲線を用いて凝固時間を算出する（図２のステップＳ１）。次に、分析部３３は、凝固時間の算出に用いたデータが表す凝固曲線の微分値に関するパラメータを示す指標値を算出する（図２のステップＳ２）。言い換えれば、分析部３３は、凝固時間の算出に用いたデータが表す凝固曲線について算出された微分値に関連する指標値を算出する。算出された指標値は、凝固曲線の形状の特徴を示す値である。さらに、分析部３３は、ステップＳ２において算出した指標を、所定の閾値と比較した比較結果に基づいて、初期反応異常（Early Reaction Error、以下、ＥＲＥと記す）を判定する（図２のステップＳ３）。
ここで、ＥＲＥとは、初期反応を凝固反応であると誤認識して、凝固時間を誤って算出することを意図している。ステップＳ３の「ＥＲＥを判定する」とは、血液試料における初期反応を凝固反応であると誤認識して、ステップＳ１において凝固時間を算出したか否かを判定することを意図している。
血液凝固分析における凝固時間の測定では、試薬が添加された血液試料において初期反応が進行する。血液検体の乳び、血液検体に測定用試料を添加した後の攪拌状態、および血液試料の量などに応じて、血液試料毎にさまざまな初期反応が測定され得る。測定された初期反応は、血液試料における光学的検出値の経時的な変化として測定される。したがって、測定部３２から出力される凝固曲線を表すデータには、本来の血液凝固に関連する経時的な変化と、初期反応に関連する経時的な変化とが混ざっている。凝固曲線において、初期反応に関連する経時的な変化による影響が大きい場合、ステップＳ１において分析部３３が凝固時間を誤って算出してしまう可能性（すなわち、ＥＲＥが起きる可能性）がある。
本発明者らは、従来の判定方法によってＥＲＥが起きていると判定された場合であっても、得られている凝固曲線から凝固時間を正しく算出し得る場合があることに着目した。そして、本発明者らは、凝固曲線の形状に基づく指標を、所定の閾値と比較した比較結果に基づいてＥＲＥを判定する工程を導入すれば、初期反応による影響が大きい場合であっても、凝固時間を正しく算出し得る場合があることを見出した。
そこで、血液凝固分析装置１００の分析部３３は、ステップＳ１において凝固時間を算出した後に、ステップＳ２において、凝固曲線の形状に基づく指標を、所定の閾値と比較した比較結果に基づいて、ＥＲＥを判定する。凝固曲線の形状に基づく指標を、所定の閾値と比較することによって、ＥＲＥを精度良く判定することができる。
以下、測定部３２および分析部３３のそれぞれが行う処理について、図３を参照しながら説明する。図３は、血液凝固分析方法の処理の流れの一例を示すフローチャートである。
＜測定部３２＞
測定部３２は、被検者から採取された血液などの検体を用いて調製された試料において検出される検出値（例えば、光学的検出値）を分析部３３に出力する装置である。より具体的には、測定部３２は、例えば、凝固法により血液凝固分析のための測定をする装置であってもよい。凝固法では、定量した血液検体を一定時間加温した後に試薬を添加して血液試料を調製し、血液試料に光を照射し、血液が凝固する過程を血液試料の光学的特性の変化として検出する。
測定部３２は、血液試料の調製、および血液試料の光学的特性の検出を自動で行ってもよい。測定部３２は、血液検体を加温し、加温された血液検体に試薬を添加し、血液試料を調製する。試薬は、例えば、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）測定のための試薬である。血液試料は、測定部３２に搬送される。図３のステップＳ１１において、測定部３２は、血液試料の光学的検出を行う。
測定部３２は、光学的検出のため、血液試料に光を照射する。照射される光としては、例えば、ハロゲンランプまたはＬＥＤからの光が用いられ得る。測定部３２は、血液試料から受光した光量に応じた電気信号を光学的検出値として出力する。測定部３２は、血液試料からの透過光を受光してもよいし、散乱光を検出してもよい。なお、測定部３２が透過光を検出する場合、凝固反応の進行とともに検出される光量は減少する。一方、測定部３２が散乱光を検出する場合、凝固反応の進行とともに検出される光量は増大する。以下では、測定部３２は、透過光を検出するものとして説明する。
血液試料の凝固反応が進むと、血液試料の濁度が上昇するため、血液試料を透過する光量が変化する。測定部３２は、血液が凝固する過程を透過光量の経時的な変化として検出する。
測定部３２は、光学的検出値をデジタルデータに変換し、分析部３３へ送信する。分析部３３へ送信されるデジタルデータは、測定部３２において検出を開始してから検出終了するまでの検出期間における光学的検出値の時系列データである。この時系列データは、前述のように、血液が凝固する過程を透過光量の経時的な変化として検出したものであり、凝固曲線を表すデータである。凝固曲線を表すデータは、例えば、サンプリング時間間隔が０．１秒である。検出開始から検出完了までの時間は、例えば、最大１時間である。
図３のステップＳ２１〜Ｓ２３において、分析部３３の分析制御部３３ａは、測定部３２から受信した凝固曲線を表すデータに基づいて、凝固時間を算出する処理を実行する。実施形態においては、算出される凝固時間は、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）である。ＡＰＴＴの測定の際には、初期反応が生じやすい。凝固時間の算出の仕方については後述する。
続いて、分析制御部３３ａは、ステップＳ２４において、初期反応を検出するための第１チェック処理を行う（ステップＳ２４）。第１チェック処理は、凝固曲線から、初期反応を示す特徴を検出する処理である。また、分析制御部３３ａは、第１チェック処理において初期反応を示す特徴が検出された血液試料の凝固曲線を表すデータに対して、第２チェック処理を行う（ステップＳ２５）。第２チェック処理は、凝固曲線について算出された微分値に関連する指標値を算出し（図２のステップＳ２に対応）、所定の閾値と比較した比較結果に基づいてＥＲＥを判定する処理である（図２のステップＳ３に対応）。なお、「ＥＲＥを判定する」とは、ＥＲＥが発生しているか否かを判定することを意図しており、より具体的には、凝固時間の算出において、初期反応を凝固時間と誤認識して凝固時間が算出されたか否かを判定することを意図している。
すなわち、初期反応を示す特徴が検出された血液試料の凝固曲線を表すデータは、ステップＳ２５において、さらに第２チェック処理を受ける。第２チェック処理では、分析制御部３３ａは、各血液試料の凝固曲線を表すデータを、血液試料の凝固曲線において検出された初期反応を示す特徴に基づいて分類する。なお、第２チェック処理における分類に用いられる、初期反応を示す特徴としては、「Slow Reaction」、「Start Angle」、および「Early %」が挙げられる。
具体的には、分析制御部３３ａは、第１チェック処理において、血液試料の凝固曲線を表すデータのうち、初期反応が検出された血液試料の凝固曲線を表すデータに対して、ＥＲＥタグをセットする。分析制御部３３ａは、次に、ＥＲＥタグがセットされた各血液試料の凝固曲線を表すデータに対して、第２チェック処理を行う。なお、ＥＲＥタグをセットする、とは、ＥＲＥタグを付与することを意図している。
分析制御部３３ａは、第２チェック処理において、各血液試料の凝固曲線を表すデータを、「SlowReaction」、「Start Angle」、および「Early%」のいずれかに分類する。そして、分類された各血液試料の凝固曲線を表すデータに対して、セットされているＥＲＥタグを除去するか、維持するかを判定する。
ＥＲＥタグが除去された場合、分析制御部３３ａは、ステップＳ２３において算出された凝固時間を表示部３３ｃに表示させる。一方、ＥＲＥタグが維持された場合、ステップＳ２３において算出された凝固時間は、信用性が低いことを示すエラー表示を付与して、表示部３３ｃに表示させる。
第１チェック処理は、凝固時間の算出の障害となり得る初期反応の存在を検出するため
の処理であるのに対し、第２チェック処理は、初期反応が検出されていてもステップＳ１
において算出された凝固時間の信頼性は高いと考えてもよい凝固曲線であるか否かを判定するための処理である。
ステップＳ２９において、分析制御部３３ａは、ステップＳ２５における判定結果に応じた出力態様で凝固時間を出力する。ステップＳ２５において、血液試料における初期反応を凝固反応であると誤認識して凝固時間が算出されたと判定された場合、分析制御部３３ａは、エラーフラグ（例えば、エラー表示）を表示部３３ｃに表示させてもよい。エラーフラグは凝固時間と共に表示部３３ｃに表示させてもよい。なお、ステップＳ２９における出力は、他のコンピュータへの処理結果の送信であってもよい。
（凝固時間の算出）
分析制御部３３ａが、測定部３２から受信した凝固曲線を表すデータに基づいて、凝固時間を算出する処理について、図４を用いて説明する。図４は、凝固時間の算出に用いられる凝固曲線の基本形状を示す図である。なお、ここではパーセント検出法を例に挙げて説明するが、これに限定されず、他の公知の検出法が適用され得る。
図４は、凝固時間の算出に用いられる凝固曲線の基本形状を示している。図４に示すように、一般的な凝固曲線の形状は、例えば、シグモイド曲線に沿った形状となる。シグモイド曲線は、ギリシャ文字の語末形のシグマまたはラテン文字の「ｓ」に似た形状を有する。ここでのシグモイド曲線は、語末形のシグマまたは「ｓ」に似た形状であればよく、例えば、ロジスティック曲線、またはゴンペルツ曲線と呼ばれるものを含む。また、ここでのシグモイド曲線は、横軸の値が大きくなるにつれて縦軸の値が増加する第１形状を有する曲線のほか、横軸の値が大きくなるにつれて縦軸の値が減少する第２形状を有する曲線を含む。図３に示す形状は、第２形状である。なお、光学的検出値が透過光量である場合、一般的な凝固曲線は、図４に示す第２形状となるが、光学的検出値が散乱光量である場合、一般的な凝固曲線は、第１形状となる。
図４に示すように、異常のない（すなわち、初期反応が検出されていない）一般的な凝固曲線の場合、凝固反応開始前の透過光量は、ほぼ一定である。凝固反応の開始により、透過光量が単調減少する。凝固反応の停止後の透過光量は、ほぼ一定である。ただし、初期反応などの異常反応が生じた場合には、凝固曲線の形状は、図４に示す基本形状からの乖離が大きくなることがある。
凝固時間は、凝固曲線が図４のような形状をとることを前提として算出される。図４は、凝固時間の算出の仕方の一例として、パーセント検出法を示している。パーセント検出法は、凝固反応の進行が確認される前のベースラインＬ１となる透過光量を０％とし、凝固反応停止点における透過光量（Ｌ２）を１００％とし、透過光量が凝固検出％に達する時間を凝固時間として算出する方法である。凝固検出％は、ベースラインＬ１における透過光量と凝固反応停止点における透過光量との間隔に対する所定割合の値として設定される。凝固検出％は、透過光量が、ベースラインＬ１から所定割合（凝固検出％）ほど変化した凝固点を探索するために用いられる。凝固検出％は、０よりも大きく１００よりも小さい値に設定される。凝固検出％は、例えば、５０％に設定される。
図３のステップＳ２１において、分析制御部３３ａは、凝固曲線を表すデータにおいて、図４のベースライン探索区間内で透過光量が最大となる点（凝固反応開始点）を探索する。ベースライン探索区間は、検出開始からの所定期間（例えば、検出開始から６０秒後までの期間）であって、検出開始直後（０秒時点）に設定された所定のマスク時間を除く期間である。凝固曲線を表すデータのうち、ベースライン探索区間に対応するデータが、ベースライン探索に用いられる。なお、マスク時間は例えば数秒程度である。分析制御部３３ａは、探索された凝固反応開始点における透過光量をベースラインＬ１として決定する。なお、ここでは、ベースラインＬ１をベース光学的検出値ともいうものとする。
続いて、図３のステップＳ２２において、分析制御部３３ａは、凝固曲線を表すデータにおける凝固反応停止を探索する。凝固反応停止は、ベースラインＬ１と透過光量との差が、所定の凝固反応開始レベル（図４参照）を超えた時点以降の期間である凝固反応停止探索区間において探索される。凝固曲線データのうち、凝固反応停止区間に対応するデータが、凝固反応停止の探索に用いられる。凝固反応停止の探索においては、凝固反応停止による透過光の変化が小さくなる凝固反応停止点が探索される。凝固反応停止点における透過光量を示すラインＬ２とし、このときの光学的検出値を停止時光学的検出値というものとする。
次に、図３のステップＳ２３において、分析制御部３３ａは、パーセント検出法に基づき、凝固時間を算出する。具体的には、分析制御部３３ａは、ベースラインＬ１における透過光量を０％とし、凝固反応停止点における透過光量（停止時光学的検出値）を１００％とし、透過光量が凝固検出％（例えば、５０％）に達した時間を凝固時間として決定する。
すなわち、試薬が添加された時点から所定時間が経過した第３の時点での光学的検出値と、凝固反応が停止したとみなせる第５の時点での光学的検出値との差分に対する、第３の時点での光学的検出値との差分が、所定の割合（例えば、５０％）となる光学的検出値が検出される第６の時点を決定し、試薬が添加された時点から第６の時点までを凝固時間とする。第３の時点は、ベースラインＬ１と凝固曲線との交点を示す時点であってもよい。また、第５の時点は、ラインＬ２と凝固曲線との交点を示す時点であってもよい。なお、第６の時点における凝固曲線上の点は、「凝固点」と表記され得る。
（第１チェック処理）
次に、第１チェック処理（図３のステップＳ２４）について、図６〜８を参照しながら、図５を用いて説明する。図５は、第１チェック処理の流れの一例を示すフローチャートである。第１チェック処理は、初期反応を示す特徴を検出するための処理である。
図３のステップＳ２３において算出された凝固時間の信頼性を担保するため、分析制御部３３ａは、測定試料において生じた異常の有無を判定する処理を行う。異常は、ＥＲＥを含む。なお、異常有無の判定は、ＥＲＥ以外の異常の有無の判定を含んでも良い。
前述のように、実施形態においてＥＲＥに関する処理は、図３のステップＳ２４の第１チェック処理を含む。第１チェック処理では、凝固曲線において初期反応を示す特徴が検出される。図５のステップＳ２４１において、分析制御部３３ａは、凝固曲線において３つの特徴の少なくとも一つ検出されたか否かを判定する。分析制御部３３ａは、ステップＳ２４１において、初期反応を示す特徴として、以下の３つの特徴の有無をチェックする。なお、初期反応を示す特徴は、以下の３つの一部であってもよいし、他の特徴を含んでも良い。
・Slow Reaction：図６に示す凝固曲線において、第１光学的検出値ＴＬ１（第１の値）から第２光学的検出値ＴＬ２（第２の値）に変化するまでの時間（Time2−Time1）が第１基準期間（Maxtime）よりも長い。ここで、第１基準期間とは、初期反応が検出されていない凝固曲線における、第１光学的検出値ＴＬ１から第２光学的検出値ＴＬ２に変化するまでの時間（Time2−Time1）の最大値である。
・Start Angle：図７に示す凝固曲線において、所定期間（1st check timeから2nd Check time）の光学的検出値の変化dH2−dH1)が所定の基準値（Delta）よりも大きい。ここで、所定の基準値（Delta）とは、初期反応が検出されていない凝固曲線における、1st checktimeから2nd Check timeの光学的検出値の変化（dH2−dH1）の最大値である。
・Early %：図８に示す凝固曲線において、第３光学的検出値（図中の「Check Point」）に至るまでの時間が第２基準時間（Limit）よりも短い。ここで、第２基準時間（Limit）とは、初期反応が検出されていない凝固曲線における、第３光学的検出値CheckPointに至るまでの時間の最小値である。
凝固曲線において、上記のSlow Reaction、Start Angle、およびEarly %のうち、少なくとも一つの特徴が検出されると、ステップＳ２４２において、分析制御部３３ａは、ＥＲＥフラグを暫定的にセットする。なお、ステップＳ２４２において、分析制御部３３ａは、Slow Reactionフラグ、Start Angleフラグ、およびEarly %フラグをセットする構成であってもよい。初期反応を示す特徴が全く検出されない場合、分析制御部３３ａは、ＥＲＥを示すフラグをセットせずにステップＳ２９に進む。すなわち、図３のステップＳ２３で算出された凝固時間は、ＥＲＥは生じていないものとして扱われる。なお、ＥＲＥフラグがセットされた場合、分析制御部３３ａは、セットされたＥＲＥフラグを維持して良いか否かの確認のため、引き続きステップＳ２５の第２チェック処理を行う。第２チェック処理については後述する。
（初期反応を示す特徴）
以下、初期反応を示す特徴であるSlow Reaction、Start Angle、およびEarly %のそれぞれに関するチェック処理について説明する。
＜Slow Reactionチェック＞
Slow Reactionチェックは、反応速度異常を検出するためのチェック処理である。通常、血漿に試薬が添加されて反応が進んでフィブリンが形成されかける時点までは光学的検出値の変化量はごく小さいが、フィブリン形成が進むとともに短時間のうちに急激な光学的変化を起こす。したがって、フィブリン形成による光学的変化の起こり初めから凝固終了レベルの間に特定の変化量の位置にチェックポイントを設け、そこでの反応速度を調べれば、初期反応の特徴の有無をチェックすることが可能になる。
反応速度は、チェックポイントにおける単位時間当たりの光学的検出値の変化量を算出することにより得てもよいし、あるいは、チェックポイントを中心として一定範囲を設定し、その範囲内の光学的変化を起こすのに要する時間を算出してもよい。反応速度に閾値を設け、閾値に満たない場合は、「反応速度異常」の特徴が検出されたことになる。なお、閾値は、例えば、実験的あるいは経験的に設定することができる。
図６は、Slow Reactionチェックの概略を説明する図である。例えば、図６に示すように、凝固検出％を中心としたWidth％区間での反応時間(Time2−Time1)が、Max Timeより長かった場合に、ＥＲＥフラグをセットする。凝固検出％は、例えば、５０％であってもよく、Width%は、例えば、１２％であってもよく、Max timeは、例えば、８秒であってもよい。また、反応時間(Time2−Time1)が、MaxTimeより長いという条件を満たし、かつ凝固時間より前に反応速度比が基準比Ratioを超える点が存在しなかった場合に、ＥＲＥフラグがセットされてもよい。
正常な血液検体がWidth%区間での透過光量変化に要する反応時間に比較して、異常な血液検体ではWidth%区間での透過光量変化に要する反応時間は長くなる。したがって、あらかじめ閾値として用いるMax Timeを設定しておけば、Time2−Time1＞MaxTimeを満たした場合にＥＲＥとして判定できる。なお、Max Timeは実験的あるいは経験的に決めることができる。
＜Start Angleチェック＞
通常の凝固曲線における初期の時間帯（例えばＡＰＴＴでは約２０秒）には光学的検出量の変化はほとんどない。それゆえ、凝固曲線の初期において特定の２つの時間をチェックポイントとして設定し、その間の光学的検出値の変化量を算出することによって、初期反応の特徴の有無を判断することができる。
Start Angleチェックのための閾値をあらかじめ設定しておき、２つのチェックポイント間の光学的検出量の変化量が閾値を超えた場合は、初期反応の特徴があることが検出される。さらに、ベースラインから凝固反応停止点までの光学的検出量の変化量にも閾値を設けておき、閾値に満たない場合は凝固時間の測定エラーとして、凝固時間を表示せずエラーフラグを表示するようにすることができる。閾値以上の場合は、エラーフラグを表示して測定エラーであることを示した上で凝固時間を表示することができる。
図７は、Start Angleチェックの概略を説明する図である。例えば、図７に示すように、凝固曲線における初期の時間帯（ＡＰＴＴでは約２０秒）で第１時間ポイント（図中の1st Check Time）、第２時間ポイント(図中の2nd Check Time)をあらかじめ設定し、1st Check Timeと2nd Check Timeとの間をチェック領域とする。第１時間チェックポイントは、例えば、凝固曲線の開始時点から４秒後であり、第２時間チェックポイントは、例えば、凝固曲線の開始時点から８秒後である。
次に、チェック領域内の透過光変化量dHを算出する。dHはdH2−dH1によって得られる。正常検体の透過光変化量に対して、異常検体の透過光化量dHは大きくなる。したがって、閾値Deltaを設定し、dH1およびdH2の差：dH2−dH1≧Delta[レベル]を満たす場合は、ＥＲＥフラグをセットする。
また、ベースラインＬ１から凝固反応停止点までの透過光変化量dHに閾値（dH Limit）を設定し、dH2−dH1≧Delta、かつdH≦dH Limitの場合（以下、「Start Angle 1」と記す）は、初期反応が見られた上にフィブリン形成による十分な光学的変化量dHがなかったとして測定エラーとして凝固時間を表示せずＥＲＥフラグを表示する。dH2−dH1≧Delta、かつdH＞dHLimitの場合（以下、「Start Angle 2」と記す）は、初期反応が見られるが十分な光学的変化量dHがあったと判断し、エラーフラグを表示して測定エラーであることを示した上で凝固時間を表示する。
＜Early %チェック＞
通常の血液検体では、フィブリン形成による光学的変化を起こすまでには比較的時間がかかる。一方、光学的変化を徐々に起こす血液検体では、血漿に試薬を添加した直後あるいは比較的早い時間で光学的変化が起こる。したがって、特定の光学的検出値の位置をチェックポイント（第３の値）として設定し、そこに到達するまでの時間を算出し、あらかじめ設定しておいた第２基準時間（Limit）と比較することによって異常を検知することが可能になる。
図８は、Early %チェックの概略を説明する図である。例えば、図８に示すように、特定の透過光量となる位置にCheck Pointをあらかじめ設定しておく。Early %チェックは、透過光量が変化し始める時間が早すぎないかどうかをチェックするためのものである。それゆえ、Check Pointは、凝固曲線において、透過光量が変化し始める位置に設定することが好ましい。次にCheck Pointまで変化するのに要する時間を算出する。Check Pointは、例えば、ベースラインＬ１を０％としたときに、６％の位置に第３の値が設定されてもよい。正常検体において透過光量が第３の値になるまで変化するのに要する時間に比べて、異常検体において透過光量が第３の値になるまで変化するのに要する時間は短くなる。したがって、第２基準時間（Limit）をあらかじめ設定しておき、透過光量が第３の値になるまで変化するのに要する時間が、第２基準時間（Limit）よりも短い場合は、変化し始める時間が早すぎる、と判定し、ＥＲＥフラグを設定し、表示部３３ｃに表示する。第２基準時間（Limit）は、例えば、１６．８秒と設定されてもよい。
（第２チェック処理）
分析制御部３３ａは、ステップＳ２４１において初期反応を示す特徴が検出され、ステップＳ２４２においてＥＲＥフラグがセットされたデータについて、第２チェック処理を行う。
ここでは、第２チェック処理（図３のステップＳ２５）について、図１０〜１３を参照しながら、図９を用いて説明する。図９は、第２チェック処理の流れの一例を示すフローチャートである。図１０〜１２は、指標値を説明する図である。また、図１３は、第２チェック処理において用いられる指標値毎に設定された閾値の例を示す図である。
図３のステップＳ２４の後に、分析制御部３３ａは、ステップＳ２５１において、凝固曲線を表すデータから、連続的に一次微分値を算出する。算出された一次微分値は、凝固曲線における各時点での傾きを示す値である。なお、ステップＳ２５１において、分析制御部３３ａは、所定に時間における直線回帰に基づいて、凝固曲線における各時点での傾きを算出してもよい。
続いて、分析制御部３３ａは、ステップＳ２５２において、算出した一次微分値に基づいて、以下の指標値を算出する。ステップＳ２５２は、図２のステップＳ２に対応している。
・min1_time：図１０に示す凝固曲線において、試薬が添加された第１の時点から、凝固曲線について算出された一次微分値の最小値を与える第２の時点までの時間である。
・｜Min1｜：図１０に示す凝固曲線において、凝固曲線について算出された一次微分値の最小値の絶対値である。
・dH_ratio：図１１に示す凝固曲線において、凝固曲線について算出された二次微分値の最小値を与える第４の時点（min2_time）での光学的検出値と、試薬が添加された第１の時点から所定時間が経過した第３の時点（bH_time）での光学的検出値との差分と、凝固反応が停止したとみなせる第５の時点（凝固反応停止点）での前記光学的検出値と前記第３の時点での前記光学的検出値との差分との比である。なお、bH_timeにおける透過光量は、ベースラインＬ１が示す透過光量と同じであってもよい。bH_timeは、例えば、７．７秒などと設定され得る。
・Area_1：図１２に示す凝固曲線において、試薬が添加された第１の時点から所定時間が経過した第３の時点（bH_time）から、凝固曲線について算出された二次微分値の最小値を与える第４の時点（min2_time）までの期間における光学的検出値と、第３の時点での光学的検出値との差分の積分値である。
これらの指標値は、凝固曲線の形状の特徴を端的に示す値として選択された指標値である。第２チェック処理において、これらからなる群から選択された指標値を採用することにより、初期反応が検出されていても、初期反応を凝固反応であると誤認識して凝固時間が算出されたか否かを、精度良く判定することができる。
ステップＳ２５３において、分析制御部３３ａは、第１チェック処理において検出された初期反応を示す特徴に基づいて、初期反応の種類を判定する。分析制御部３３ａは、例えば、ステップＳ２４２においてセットされたフラグが、Slow Reactionフラグ、Start Angleフラグ、およびEarly %フラグのいずれであるかに基づいて、初期反応の種類を判定してもよい。
ステップＳ２５３以降の処理は、初期反応の種類毎に異なる処理が行われる。
＜Slow Reactionと判定された場合＞
ステップＳ２５９において、分析制御部３３ａは、ステップＳ２３において算出された凝固時間とmin1_timeとの差（差分）を、図１３に示すような所定の閾値と比較する。また、分析制御部３３ａは、│Min1│を、図１３に示すような所定の閾値と比較する。分析制御部３３ａは、比較結果に基づいて、ＥＲＥフラグを除去するか、維持するかを判定する。分析制御部３３ａは、凝固時間とmin1_timeとの差が、例えば１０秒より大きく、かつ、│Min1│が、例えば０．１より小さい場合（ステップＳ２５９においてＹＥＳ）、ＥＲＥフラグ（およびSlow Reactionフラグ）を維持し（ステップＳ２６０）、ステップＳ２９に進む。一方、分析制御部３３ａは、凝固時間とmin1_timeとの差が、例えば１０秒以下であるか、または、│Min1│が、例えば０．１以上である場合（ステップＳ２５９においてＮＯ）、ＥＲＥフラグ（およびSlow Reactionフラグ）を除去し（ステップＳ２６４）、ステップＳ２９に進む。
＜Start Angleと判定された場合＞
ステップＳ２５４において、分析制御部３３ａは、ステップＳ２３において算出された凝固時間とmin1_timeとの差を、図１３に示すような所定の閾値と比較する。分析制御部３３ａは、比較結果に基づいて、ＥＲＥフラグを除去するか、維持するかを判定する。凝固時間とmin1_timeとの差が所定の閾値より大きい場合（ステップＳ２５４においてＹＥＳ）、StartAngle1フラグをセットし（ステップＳ２５６）、ＥＲＥフラグを維持し（ステップＳ２５８）、ステップＳ２９に進む。一方、凝固時間とmin1_timeとの差が所定の閾値以下である場合（ステップＳ２５４においてＮＯ）には、ステップＳ２５５に進む。
ステップＳ２５５において、分析制御部３３ａは、Area1を、図１３に示すような所定の閾値と比較する。Area1が、例えば１より大きい場合（ステップＳ２５５においてＹＥＳ）、StartAngle2フラグをセットし（ステップＳ２５７）、ＥＲＥフラグを維持し（ステップＳ２５８）、ステップＳ２９に進む。一方、Area1が、例えば１以下である場合（ステップＳ２５５においてＮＯ）、ＥＲＥフラグ（およびStart Angleフラグ）を除去し（ステップＳ２６４）、ステップＳ２９に進む。
＜Early %と判定された場合＞
ステップＳ２６１において、分析制御部３３ａは、ステップＳ２３において算出された凝固時間とmin1_timeとの差を、図１３に示すような所定の閾値と比較する。分析制御部３３ａは、比較結果に基づいて、ＥＲＥフラグを除去するか、維持するかを判定する。凝固時間とmin1_timeとの差が所定の閾値より大きく、かつ、dH_ratioが、例えば０．２より小さい場合（ステップＳ２６１においてＹＥＳ）、Early %フラグをセットし（ステップＳ２６２）、ＥＲＥフラグを維持し（ステップＳ２６３）、ステップＳ２９に進む。一方、凝固時間とmin1_timeとの差が所定の閾値以下であるか、または、dH_ratioが、例えば０．２以上である場合（ステップＳ２６１においてＮＯ）、ＥＲＥフラグを除去し（ステップＳ２６４）、ステップＳ２９に進む。
なお、図１３に示す所定の閾値は、血液凝固分析における分析結果（例えば、算出された凝固時間など）が、臨床検査ならびに診断に適用され得る程度の信頼性を有するように設定された値である。言い換えれば、所定の閾値は、凝固曲線において初期反応が検出された場合に、血液凝固分析の専門家が当該凝固曲線を目視で確認したときの判断結果と大きく矛盾しない判定結果を出力するように設定された値である。このような構成を採用することにより、凝固時間の算出に用いられた凝固曲線に、初期反応が検出されていても、算出された凝固時間の信頼性に問題が無い場合、ＥＲＥフラグを適切に除去することができる。
〔実施形態２〕
本発明の他の実施形態について、以下に説明する。
図１４は、血液凝固分析方法の処理の流れの他の一例を示すフローチャートである。図１４に示すように、ステップＳ２５の第２チェック処理に続けて、第３のチェック処理（ステップＳ２７）を行う構成であってもよい。なお、第３チェック処理は、第２チェック処理の後に行うことに限定されない。例えば、図５のステップＳ２４１においてStart AngleおよびEarly %という初期反応の特徴が検出された場合、第２チェック処理の代わりに第３チェック処理を行う構成であってもよい。
ここでは、第２チェック処理の後に、第３チェック処理を行う構成について、図１５を用いて説明する。図１５は、第２チェック処理の流れの他の一例を示すフローチャートである。なお、説明の便宜上、上記実施形態にて説明した部材と同じ機能を有する部材については、同じ符号を付記し、その説明を繰り返さない。
図９では、ステップＳ２５６、ステップＳ２５７、およびステップＳ２６２において、ＥＲＥフラグを維持したが、図１５に示す例では、ＥＲＥフラグを維持するか否かを、第３チェック処理によってさらに判定する。
（第３チェック処理）
第３チェック処理（図１４のステップＳ２７）について、図１７および１８を参照しながら、図１６を用いて説明する。図１６は、第３チェック処理の流れの一例を示すフローチャートである。
ステップＳ２７１において、分析制御部３３ａは、凝固曲線の二次微分の最小値を与える第４の時点（図１１に示す凝固曲線におけるmin2_time）を、凝固反応開始点として凝固時間を再算出する。
図１７は、凝固時間の再算出について説明する図である。ステップＳ２３において凝固時間を算出する場合、分析制御部３３ａは、図１７の左側に示す凝固曲線上に示された反応開始時点を採用して算出する。一方、ステップＳ２７１において、分析制御部３３ａは、図１７の右側に示すように、反応開始時点を、凝固曲線について算出された二次微分値の最小値を与える第４の時点へと変更して、凝固時間を算出する。
次に、分析制御部３３ａは、ステップＳ２７２において、分析制御部３３ａは、ステップＳ２７２において再算出された凝固時間とmin1_timeとの差を、図１８に示すような所定の閾値と比較する。分析制御部３３ａは、比較結果に基づいて、ＥＲＥフラグを除去するか、維持するかを判定する。
分析制御部３３ａは、（再算出された凝固時間とmin1_timeとの差）が所定の閾値以上である場合（ステップＳ２７２においてＮＯ）、ＥＲＥフラグを維持し（ステップＳ２７３）、ステップＳ２９に進む。一方、（再算出された凝固時間とmin1_timeとの差）が所定の閾値より小さい場合（ステップＳ２７２においてＹＥＳ）、ＥＲＥフラグを除去し（ステップＳ２７４）、ステップＳ２９に進む。
なお、図１８に示す所定の閾値は、血液凝固分析における分析結果（例えば、算出された凝固時間など）が、臨床検査ならびに診断に適用され得る程度の信頼性を有するように設定された値である。言い換えれば、所定の閾値は、凝固曲線において初期反応が検出された場合に、血液凝固分析の専門家が当該凝固曲線を目視で確認したときの判断結果と大きく矛盾しない判定結果を出力するように設定された値である。
初期反応が検出された多くの凝固曲線について算出された二次微分値の最小値を与える第４の時点は、初期反応による影響がほとんどなくなったと見做してよい時点である。上記のように構成すれば、初期反応による影響を受けた形状を有する凝固曲線から、信頼性の高い凝固時間を再算出することができる。
（凝固時間の出力）
ＥＲＥフラグが除去されると、ステップＳ２９において、ステップＳ２３およびステップＳ２７１で算出された凝固時間は、エラーフラグの表示なしで、表示部３３ｃに表示される。ＥＲＥフラグがセットされている場合、エラーフラグが表示される。エラーフラグを表示する場合、凝固時間を表示することなくエラーフラグだけを表示してもよいし、凝固時間と共にエラーフラグを表示してもよい。このように、ＥＲＥフラグに応じて、凝固時間の出力態様を異ならせることができる。
ＥＲＥフラグがセットされている場合、凝固時間の表示には、エラーフラグの表示が付加されている。エラーフラグを示す表示は「＊」であってもよい。エラーフラグ「＊」は、例えば、表示されている凝固時間の信頼性が低いことを示す。
（判定例：ＥＲＥフラグが除去された例）
図１９および図２０は、ステップＳ２５の第２チェック処理によってＥＲＥフラグが除去されたＡＰＴＴ凝固曲線の例を示している。図１９の領域２４１および図２０の領域２４２に示されているように、Start Angle2チェックによりＥＲＥフラグがセットされている。
図１９に示すＡＰＴＴ凝固曲線から算出された凝固時間は２６．５秒であった。また、ステップＳ２において算出された指標値min1_timeは、２６．２秒であった。凝固時間とmin1_timeとの差分は、０．３であり、この値は、所定の閾値である１（図１３参照）以下である（図１５のステップＳ２５４においてＮＯに対応）。なお、図１９に示すＡＰＴＴ凝固曲線はStart Angle2チェックによりＥＲＥフラグがセットされているため、図１５のステップＳ２５５においてもＮＯである。それゆえ、図１５のステップＳ２６４に進み、ＥＲＥフラグは除去された。
図２０に示すＡＰＴＴ凝固曲線から算出された凝固時間は３４．７秒であった。また、ステップＳ２において算出された指標値min1_timeは、３５．１秒であった。凝固時間とmin1_timeとの差分は、０．４であり、この値は、所定の閾値である１（図１３参照）以下である（図１５のステップＳ２５４においてＮＯに対応）。なお、図２０に示すＡＰＴＴ凝固曲線はStart Angle2チェックによりＥＲＥフラグがセットされているため、図１５のステップＳ２５５においてもＮＯである。それゆえ、図１５のステップＳ２６４に進み、ＥＲＥフラグは除去された。
（判定例：ＥＲＥフラグが維持された例）
図２１および図２２は、ステップＳ２５の第２チェック処理によってＥＲＥフラグが維持されたＡＰＴＴ凝固曲線の例を示している。図２１に示す例は、領域２４３に示されているように、Early %チェックによりＥＲＥフラグがセットされている。一方、図２２に示す例は、領域２４４に示されているように、Start Angle1チェックによりＥＲＥフラグがセットされている。
図２１に示すＡＰＴＴ凝固曲線から算出された凝固時間は４６．７秒であった。また、ステップＳ２において算出された指標値min1_timeは、４９．２秒であった。凝固時間とmin1_timeとの差分は、２．５であり、この値は、所定の閾値である１（図１３参照）より大きく、かつ、図示しないが、指標値dH_ratioは、所定の閾値である０．２（図１３参照）より小さい（図１５のステップＳ２６１においてＹＥＳに対応）。それゆえ、図１５のステップＳ２６２を経てステップＳ２６３に進み、ＥＲＥフラグは維持された。
図２２に示すＡＰＴＴ凝固曲線から算出された凝固時間は４３．９秒であった。また、ステップＳ２において算出された指標値min1_timeは、４２．４秒であった。凝固時間とmin1_timeとの差分値は、１．５であり、この値は、所定の閾値である１（図１３参照）より大きい（図１５のステップＳ２５４においてＹＥＳに対応）。それゆえ、図１５のステップＳ２５６を経てステップＳ２５８に進み、ＥＲＥフラグは維持された。
（判定例：第３チェック処理が適用された例）
図２３および図２４は、ステップＳ２７に示す第３チェック処理が適用されるＡＰＴＴ凝固曲線の例を示す図である。図２３および図２４に示された凝固曲線は、第２チェック処理においても、ＥＲＥフラグが除去されなかった。
ステップＳ２３において凝固時間を算出したときに用いた凝固反応開始時点は、図２３において「変更後の凝固反応開始時点」として示された位置に変更された。変更後の凝固反応開始時点は、４１．９秒の時点であった。図中のラインＬ３１は、変更後の凝固反応開始時点における透過光量を示す線である。凝固時間は、ラインＬ３１の透過光量を０％とし、ラインＬ２の透過光量を１００％とした場合に、５０％の透過光量を示すライン（図中の破線）と凝固曲線との交点の位置に対応する時間軸の読みとして与えられる。図１６のステップＳ２７１において再算出された凝固時間は４８．２秒であった。図１６のステップＳ２７１において、再算出された凝固時間とmin1_tiumeとの差分は、図１８に示す所定の閾値より小さかったため、ＥＲＥフラグは除去された。なお、この再算出された凝固時間は、血液凝固分析を行う者が別途マニュアルで算出した値である４９．２秒と近い値であり、一定の信頼性を有することが確認された。
図２４に示す例においても同様である。すなわち、図１６のステップＳ２７１において再算出された凝固時間は４９．６秒であった。図１６のステップＳ２７１において、再算出された凝固時間とmin1_tiumeとの差分は、図１８に示す所定の閾値より小さかったため、ＥＲＥフラグは除去された。なお、この再算出された凝固時間は、血液凝固分析を行う者が別途マニュアルで算出した値である５２．１秒と近い値であり、一定の信頼性を有することが確認された。
（ＥＲＥフラグの削減結果）
図２５および図２６と、図２７及び図２８とは、図１５に示す血液凝固分析方法を適用した場合の、ＥＲＥフラグの削減結果を示している。図２５と図２８とは、それぞれ異なる都市において過去に分析された測定試料において検出された初期反応の類型毎の数が、「Current」欄に記載されている。また、本発明に係る血液凝固分析方法を適用した場合に、ＥＲＥフラグが維持された数（例えば、「Early %」）、ＥＲＥフラグが除去された数（No Error）、および凝固時間を再算出した結果を示した数（Coag % Changed）が示されている。
図２５に示す例では、初期反応が検出され、ＥＲＥフラグがセットされた測定試料に関する結果は２８例あり、本発明に係る血液凝固分析方法を適用した結果、１例ではＥＲＥフラグが維持され（「Early %」）、１８例ではＥＲＥフラグが除去され、９例では凝固時間を再算出した結果が示された。
初期反応が検出され、ＥＲＥが生じており、算出された凝固時間が信頼できないと血液凝固分析を行う専門家によって別途判断された（True error）２３例について、第２チェック処理、および第３チェック処理の効果を確認した結果を、図２６に示す。
２３件のうち、第２チェック処理を行ってもＥＲＥフラグが維持されたものは、１０件であった。また、第２チェック処理によってＥＲＥフラグが維持された１０件のうち、第３チェック処理によってＥＲＥフラグが維持されたものは、１件であった。
凝固曲線の形状を専門家が目視観察した結果、凝固時間が信頼できると判断されたものを「FalsePositive」と呼称すれば、第２チェック処理によって、ＥＲＥフラグがセットされた中からFalsePositiveを削減できた率は、１３／２３＝５７％であり、良好な結果が得られた。なお、第２チェック処理に加えて、第３チェック処理も行えば、ＥＲＥフラグがセットされた中からFalse Positiveを削減できた率は、２２／２３＝９６％にまで向上した。
図２７及び図２８に示す例においても同様である。第２チェック処理によって、ＥＲＥフラグがセットされた中からFalse Positiveを削減できた率は、４４／６９＝６４％であり、良好な結果が得られた。なお、第２チェック処理に加えて、第３チェック処理も行えば、ＥＲＥフラグがセットされた中からFalse Positiveを削減できた率は、６９／６９＝１００％にまで向上した。
本発明は上述した各実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。
３３ａ 分析制御部
１００ 血液凝固分析装置
Ｓ１ 凝固時間算出工程
Ｓ２、Ｓ２５２ 指標値算出工程
Ｓ３ 判定工程
Ｓ２４１ 検出工程
Ｓ２７１ 再算出工程
Ｓ２７２ 再判定工程

Claims (18)

  1. 凝固反応を開始させるための試薬が添加された血液試料の光学的検出値の経時的な変化を示すデータに基づいて凝固時間を算出する凝固時間算出工程と、
    前記凝固時間の算出に用いた前記データが表す凝固曲線における初期反応を示す特徴を検出する検出工程と、
    初期反応を示す特徴が検出された前記凝固曲線について、前記凝固曲線について算出された微分値に関連する指標値を算出する指標値算出工程と、
    前記指標値を所定の閾値と比較した比較結果に基づいて、初期反応異常が起きているか否かを判定する判定工程と、
    を含み、
    前記指標値は、検出された初期反応を示す特徴の種類に応じて、
    （１）前記試薬が添加された第１の時点から、前記凝固曲線について算出された一次微分値の絶対値が最大となる第２の時点までの時間と前記凝固時間との差分を示す第１指標値と、（２）前記凝固曲線について算出された一次微分値の絶対値の最大値を示す第２指標値との組み合わせ、
    （１）前記第１指標値と、（２）凝固反応による光学的検出値の変化が開始する第３の時点から、前記凝固曲線に基づいて算出された二次微分値の絶対値が最大となる第４の時点までの期間における前記光学的検出値と、前記第３の時点での前記光学的検出値との差分の積分値を示す第３指標値との組み合わせ、および、
    （１）前記第１指標値と、（２）前記第４の時点での前記光学的検出値と前記第３の時点での前記光学的検出値との差分と、前記凝固反応が停止したとみなせる第５の時点での前記光学的検出値と前記第３の時点での前記光学的検出値との差分との比を示す第４指標値との組み合わせ、
    からなる群から選択される
    血液凝固分析方法。
  2. 前記特徴は、
    前記凝固曲線において、第１光学的検出値から第２光学的検出値に変化するまでの時間が第１基準時間よりも長いこと、
    前記凝固曲線における初期の期間の光学的検出値の変化が、初期反応が検出されていない凝固曲線における初期の光学的検出値の変化の最大値よりも大きいこと、および、
    前記凝固曲線において、第３光学的検出値に至るまでの時間が第２基準時間より短いこと、
    からなる群から選択される少なくとも一つの特徴を含む
    請求項１に記載の血液凝固分析方法。
  3. 前記判定工程は、前記検出工程において、少なくとも１つの前記特徴が検出された場合に行われ、前記特徴が検出されなかった場合には行われない
    請求項２に記載の血液凝固分析方法。
  4. 前記凝固時間算出工程において、前記凝固時間は、前記凝固曲線に基づいて、前記血液試料が凝固点に達する時間として算出される
    請求項１から３のいずれか１項に記載の血液凝固分析方法。
  5. 前記凝固時間算出工程において、
    前記凝固反応による光学的検出値の変化が開始する第３の時点での前記光学的検出値と、前記凝固反応が停止したとみなせる第５の時点での前記光学的検出値との差分に対する、前記第３の時点での前記光学的検出値との差分が、所定の割合となる前記光学的検出値が検出される第６の時点を決定し、
    前記試薬が添加された時点から前記第６の時点までを前記凝固時間とする
    請求項１から４のいずれか１項に記載の血液凝固分析方法。
  6. 前記凝固曲線を表すデータは、少なくとも、前記血液試料における凝固反応開始から凝固反応停止までの期間における光学的検出値を含む
    請求項１から５のいずれか１項に記載の血液凝固分析方法。
  7. 前記判定工程において、前記初期反応異常が起きていると判定された場合に、前記血液試料における凝固反応開始時点を、前記凝固反応が確認される最初の時点から前記第４の時点に変更して凝固時間を算出する再算出工程をさらに含む
    請求項１から６のいずれか１項に記載の血液凝固分析方法。
  8. 前記再算出工程の後に、前記再算出工程において算出された凝固時間と、前記試薬が添加された第１の時点から、前記第２の時点までの時間との差分に基づいて、前記初期反応異常が起きているか否かを判定する再判定工程を、さらに含む
    請求項７に記載の血液凝固分析方法。
  9. 前記再判定工程において、前記初期反応異常が起きていると判定された場合、
    エラーフラグをディスプレイに表示させる
    請求項８に記載の血液凝固分析方法。
  10. 前記判定工程において、前記初期反応異常が起きていると判定された場合、
    エラーフラグをディスプレイに表示させる
    請求項１から９のいずれか１項に記載の血液凝固分析方法。
  11. 前記エラーフラグは前記凝固時間と共に表示される
    請求項９または１０に記載の血液凝固分析方法。
  12. 前記判定工程における判定結果に応じた出力態様で前記凝固時間を出力する出力工程と、をさらに含む
    請求項１から１１のいずれか１項に記載の血液凝固分析方法。
  13. 血液凝固分析装置であって、
    凝固反応を開始させるための試薬が添加された血液試料の光学的検出値の経時的な変化を示す凝固曲線を表すデータに基づいて凝固時間を算出する処理と、
    前記凝固時間の算出に用いた前記データが表す凝固曲線における初期反応を示す特徴を検出する処理と、
    初期反応を示す特徴が検出された前記凝固曲線について、前記凝固曲線について算出された微分値に関連する指標値を、所定の閾値と比較した比較結果に基づいて、初期反応異常が起きているか否かを判定する処理と、
    を実行する分析制御部を備え、
    前記指標値は、検出された初期反応を示す特徴の種類に応じて、
    （１）前記試薬が添加された第１の時点から、前記凝固曲線について算出された一次微分値の絶対値が最大となる第２の時点までの時間と前記凝固時間との差分を示す第１指標値と、（２）前記凝固曲線について算出された一次微分値の絶対値の最大値を示す第２指標値との組み合わせ、
    （１）前記第１指標値と、（２）凝固反応による光学的検出値の変化が開始する第３の時点から、前記凝固曲線に基づいて算出された二次微分値の絶対値が最大となる第４の時点までの期間における前記光学的検出値と、前記第３の時点での前記光学的検出値との差分の積分値を示す第３指標値との組み合わせ、および、
    （１）前記第１指標値と、（２）前記第４の時点での前記光学的検出値と前記第３の時点での前記光学的検出値との差分と、前記凝固反応が停止したとみなせる第５の時点での前記光学的検出値と前記第３の時点での前記光学的検出値との差分との比を示す第４指標値との組み合わせ、
    からなる群から選択される、
    血液凝固分析装置。
  14. 前記分析制御部は、前記判定する処理における判定結果に応じた出力態様で前記凝固時間を出力する処理をさらに実行する、
    請求項１３に記載の血液凝固分析装置。
  15. 血液凝固分析のための処理をコンピュータに実行させるためのコンピュータプログラムであって、
    血液凝固分析のための処理は、
    凝固反応を開始させるための試薬が添加された血液試料の光学的検出値の経時的な変化を示す凝固曲線を表すデータに基づいて凝固時間を算出する処理と、
    前記凝固時間の算出に用いた前記データが表す凝固曲線における初期反応を示す特徴を検出する処理と、
    初期反応を示す特徴が検出された前記凝固曲線について、前記凝固曲線について算出された微分値に関連する指標値を、所定の閾値と比較した比較結果に基づいて、初期反応異常が起きているか否かを判定する処理と、を含み、
    前記指標値は、検出された初期反応を示す特徴の種類に応じて、
    （１）前記試薬が添加された第１の時点から、前記凝固曲線について算出された一次微分値の絶対値が最大となる第２の時点までの時間と前記凝固時間との差分を示す第１指標値と、（２）前記凝固曲線について算出された一次微分値の絶対値の最大値を示す第２指標値との組み合わせ、
    （１）前記第１指標値と、（２）凝固反応による光学的検出値の変化が開始する第３の時点から、前記凝固曲線に基づいて算出された二次微分値の絶対値が最大となる第４の時点までの期間における前記光学的検出値と、前記第３の時点での前記光学的検出値との差分の積分値を示す第３指標値との組み合わせ、および、
    （１）前記第１指標値と、（２）前記第４の時点での前記光学的検出値と前記第３の時点での前記光学的検出値との差分と、前記凝固反応が停止したとみなせる第５の時点での前記光学的検出値と前記第３の時点での前記光学的検出値との差分との比を示す第４指標値との組み合わせ、
    からなる群から選択される、
    コンピュータプログラム。
  16. 前記血液凝固分析のための処理は、
    前記判定する処理における判定結果に応じた出力態様で前記凝固時間を出力する処理をさらに含む
    請求項１５に記載のコンピュータプログラム。
  17. 凝固反応を開始させるための試薬が添加された血液試料の光学的検出値の経時的な変化を示すデータに基づいて凝固時間を算出する凝固時間算出工程と、
    前記凝固時間の算出に用いた前記データが表す凝固曲線における初期反応を示す特徴を検出する検出工程と、
    初期反応を示す特徴が検出された前記凝固曲線について、前記凝固曲線について算出された微分値に関連する指標値を、所定の閾値と比較した比較結果に基づいて、凝固時間を出力する工程と、を含み、
    前記指標値は、検出された初期反応を示す特徴の種類に応じて、
    （１）前記試薬が添加された第１の時点から、前記凝固曲線について算出された一次微分値の絶対値が最大となる第２の時点までの時間と前記凝固時間との差分を示す第１指標値と、（２）前記凝固曲線について算出された一次微分値の絶対値の最大値を示す第２指標値との組み合わせ、
    （１）前記第１指標値と、（２）凝固反応による光学的検出値の変化が開始する第３の時点から、前記凝固曲線に基づいて算出された二次微分値の絶対値が最大となる第４の時点までの期間における前記光学的検出値と、前記第３の時点での前記光学的検出値との差分の積分値を示す第３指標値との組み合わせ、および、
    （１）前記第１指標値と、（２）前記第４の時点での前記光学的検出値と前記第３の時点での前記光学的検出値との差分と、前記凝固反応が停止したとみなせる第５の時点での前記光学的検出値と前記第３の時点での前記光学的検出値との差分との比を示す第４指標値との組み合わせ、
    からなる群から選択される、
    血液凝固分析方法。
  18. 前記特徴は、
    前記凝固曲線において、第１光学的検出値から第２光学的検出値に変化するまでの時間が第１基準期間よりも長いこと、
    前記凝固曲線における初期の期間の光学的検出値の変化が、初期反応が検出されていない凝固曲線における初期の光学的検出値の変化の最大値よりも大きいこと、及び
    前記凝固曲線において、第３光学的検出値に至るまでの時間が第２基準時間よりも短いこと、
    からなる群から選択される少なくとも一つの特徴を含む
    請求項１７に記載の血液凝固分析方法。
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