CN1160397C - 含富活性羟基的聚天冬酰胺衍生物 - Google Patents
含富活性羟基的聚天冬酰胺衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种医用聚氨基酸类高分子化合物，特别是一种含富活性羟基的聚天冬酰胺衍生物，本发明的化学结构式见右式：本发明的聚天冬酰胺侧链上有更多的活性基团(羟基)，既有利提高化学键合药物载药率，又有利于降低成品的制备成本，具有广泛的推广应用前景。
Description
一、所属技术领域：
本发明涉及一种医用聚氨基酸类高分子化合物，特别是一种含富活性羟基的聚天冬酰胺衍生物。
二、背景技术：
聚氨基酸及其衍生物是一类新型医用高分子化合物，具有优良的生物相容性，作用于生物体可以被完全降解吸收，且无毒和无副作用。
目前，美国Signam公司已经有聚(α，β-N-羟乙基-DL-天冬酰胺)[Poly-(hydroxyethyl-DL-aspartamide，代号：PHEA)上市，其主要用途为前体药物载体及血浆代用品，结构式为：
由于该结构以侧链-NH-CH2-CH2OH作为载体，所以羟基数量偏少，不利于化学键合药物，且制备的成本高，成品销售价格昂贵，每克在100美元以上，这些均在一定程度上限制了其应用范围。
浙江医科大学汤谷平专利申请CN1257887A公开了聚-(2-羟丁基)-DL-天冬酰胺)(代号：PHBA)，其侧链基团为2-羟丁基即--CH(CH2-CH3)-CH2OH，较PHEA的亲脂性好；汤谷平等人还合成了结构通式为聚α，β--N--R-DL-天冬酰胺衍生物(R为2-羟乙基、3-羟丙基，4-羟丁基)聚(α，β-N-羟乙基-DL-天冬酰胺)(代号：PHEA)、聚(α，β-N-羟丙基-DL-天冬酰胺)(代号：PHPA)。这些聚天冬酰胺衍生物随着非极性取代基链长增加，亲脂性逐步提高，但其亲水性降低，不利于极性药物化学键合。
综上所述，目前各种聚天冬酰胺衍生物，普遍存在侧链上的活性羟基数量偏少的问题，不利于化学键合药物。如何使聚天冬酰胺侧链上含有富量的活性羟基，以有利于化学键合成药物，提高药物缓释载体的效果，已成为当今各国研究的重大难题。
三、发明内容：
本发明的 目的在于提供一种生物相容性好、有利于多种药物键合、且作用于生物体可以被完全降解吸收的含富活性羟基的聚天冬酰胺衍生物。
根据本发明提出的一种含富活性羟基的聚天冬酰胺衍生物，其特征是化学结构式为：
化学命名为聚(α，β-N，N-二羟乙基-DL-天冬酰胺)[Poly(α，β-N，N-dihydroxyethyl-DL-aspartamide)，代号：PDHEA]。
本发明的合成原理是：首先将天冬氨酸在一定量的酸催化剂(酸催化剂可以为磷酸、硫酸等)下，于100--250℃、压力小于5×104Pa条件下，减压缩聚可制得聚丁二酰亚胺(代号：PSI)；然后将聚丁二酰亚胺与一定量的二乙醇胺在溶剂(溶剂可以为四氢呋喃、二氧六环等)中低温开环反应，将反应物加到沉淀剂中(如丁醇等)，过滤，洗涤，干燥，可制得白色粉末PDHEA，其化学反应式如下：
天冬氨酸在催化剂作用下，通过酰胺化反应分子间缩合，可制得聚丁二酰亚胺，二乙醇胺N上的孤对电子进攻聚丁二酰亚胺的羰基(有两个不同位置的羰基即α、β位)，进行开环反应，其中进攻α位羰基得α取代天冬酰胺，其数量表示为Y，进攻β位羰基得β取代天冬酰胺，其数量表示为X，两种反应同时存在，因此反应式中X＞0，Y＞0，从而制得了一种含富活性羟基的聚天冬酰胺衍生物-聚(α，β-N，N-二羟乙基-DL-天冬酰胺)(代号：PDHEA)。
本发明与现有技术相比，侧链上有更多的亲水活性基团、生物相容性好、且有利于多种药物键合；作为控制释放药物载体，具有载药量大、作用时间长、作用于生物体可以被完全降解吸收、且无毒和无副作用等优点；本发明的制备方法简便易行，成本低，具有广泛的推广应用前景。
四：附图说明
附图是聚丁二酰亚胺(代号：PSI)、聚(α，β-N，N-二羟乙基-DL-天冬酰胺)(代号：PDHEA)以及PDHEA-阿司匹林复合物(代号：PDHEA-ASA)的红外吸收谱图。
五、具体实施方式
以下结合附图对本发明作进一步的详细描述。
根据本发明提出的一种含富活性羟基的聚天冬酰胺衍生物，其制备方法是：首先称取200克天冬氨酸，添加催化剂浓磷酸10克，在180℃条件下进行缩聚反应，反应10小时，逐步减压到1×104Pa，可制得聚丁二酰亚胺(代号：PSI)，产率95％；然后将50克PSI溶解于250ml N，N-二甲基甲酰胺(代号：DMF)中，冷却至0℃，在此温度下开始滴加120毫升二乙醇胺，室温反应4小时，将混合物滴加到1500毫升正丁醇中并不断搅拌，静置1小时后过滤，用丙酮洗涤直至滤液pH值显中性，室温下真空干燥24小时，制得PDHEA白色粉末87克，产率85％。
根据本发明提出的应用效果，以PDHEA和阿司匹林共价复合物的制备为例，对本发明的应用效果进一步说明与验证。
分别称取0.1摩尔的苯并三氮唑与阿司匹林(乙酰水杨酸)置于烧瓶中，用适量的溶剂DMF将其搅拌溶解；另称取0.01摩尔二环己基碳酰亚胺(代号：DCC)，用适量的氯仿将其搅拌溶解，在冰浴及搅拌条件下，混合两种溶液，产生白色沉淀，将沉淀抽滤、洗涤得白色晶体-1-(乙酰水杨酸)苯并三氮唑酰胺(代号：ASBA)备用。
将8克PDHEA溶于200毫升DMF中，加入ASBA 12.4克，三乙胺4.4克，在室温下搅拌反应72小时。将溶液浓缩至100毫升，滴加到1000毫升正丙醇中，过滤，沉淀用DMF和正丙醇再溶解-析出处理一次，然后在甲醇中浸泡过夜、过滤、沉淀，在室温下真空干燥24小时，制得白色粉末13克为PDHEA-阿司匹林复合物(代号：PDHEA-ASA)，产率70％。经测试，阿司匹林的接入率稳定在50％以上。
附图中a、b、c曲线分别是聚丁二酰亚胺(代号：PSI)、聚(α，β-N，N-二羟乙基-DL-天冬酰胺)(代号：PDHEA)以及PDHEA-阿司匹林复合物(代号：PDHEA-ASA)的红外吸收谱图。与PSI的红外吸收谱图相比，PDHEA的红外吸收谱图在3300cm-1有υ-OH吸收，在1715cm-1处有υC＝O吸收，在1630和1540cm-1处有酰胺基中υC-O和υC-N的吸收。PDHEA-ASA的谱图中上述吸收峰都存在，还在759cm-1处出现苯环的吸收峰，这表明ASA已键合到PDHEA上。
Claims (2)
1、一种含富活性羟基的聚天冬酰胺衍生物，其特征是化学结构式为：
2、根据权利要求1所述的聚天冬酰胺，其特征是X＞0，Y＞0。
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