CN115974869A - 一种哌柏西利中间体合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种哌柏西利中间体合成方法，包括以下步骤：S1、在氮气保护下，将中间体1、有机碱、乙烯基正丁基醚、催化剂加入有机溶剂中进行反应；S2、反应完成后，加入吸附剂对催化剂进行吸附，过滤，降温析晶；抽滤，洗涤，干燥，即得中间体2。本发明使用价格廉价的原料产品，成本较低，且都是常规试剂，都能够在市场上买到。同时该合成方法工艺操作和后处理简单，反应条件较为温和，产品稳定性好，并具有较高的产率和纯度，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种哌柏西利中间体合成方法。
背景技术
哌柏西利是一种靶向性CDK4/6抑制剂，最早由美国专利6936612报道。其化学名称为：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮。哌柏西利选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。哌柏西利联合来曲唑用于既往未接受过***治疗以控制晚期病情的绝经后女性***受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期或转移性乳腺癌的初始内分泌基础治疗；联合氟维司群用于接受内分泌治疗后病情进展的激素受体阳性(HR+)、HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。
因此，哌柏西利中间体((4-[6-[(6-溴-8-环戊基-7,8-二氢-5-甲基-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]吡啶-3-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯))也显得尤为重要，在哌柏西利中间体((4-[6-[(6-溴-8-环戊基-7,8-二氢-5-甲基-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]吡啶-3-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯))制备过程中需要使用贵金属氯化钯或醋酸钯，以及较贵的配体，合成成本较高。
发明内容
本发明的目的是提供一种哌柏西利中间体合成方法，解决上述现有技术问题中的一个或者多个。
本发明提供的一种哌柏西利中间体合成方法，包括以下步骤：
S1、在氮气保护下，将中间体1、有机碱、乙烯基正丁基醚、催化剂加入有机溶剂中进行反应；
S2、反应完成后，加入吸附剂对催化剂进行吸附，过滤，降温析晶；抽滤，洗涤，干燥，即得中间体2；
在某些实施方案中，所述有机碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基胺、N，N-二异丙基乙胺、三正丙基胺、二甲基吡啶、N-甲基***啉中的一种或多种。
在某些实施方案中，所述有机碱选自N，N-二异丙基乙胺。
在某些实施方案中，所述催化剂选自Fe(acac)2、Ni(dppf)Cl2中的一种或两种。
在某些实施方案中，所述有机溶剂选自正丁醇、异丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇中的一种多种。
在某些实施方案中，所述有机溶剂选自正丁醇。
在某些实施方案中，有机溶剂与中间体1的重量比为8:1。
在某些实施方案中，中间体1与乙烯基正丁基醚的重量比为1:0.9。
在某些实施方案中，中间体1与有机碱的重量比为1:0.53。
在某些实施方案中，中间体1与催化剂的重量比为50:1。
在某些实施方案中，步骤S1中反应温度为100-110℃，步骤S2中析晶温度为15-20℃。
在某些实施方案中，该一种哌柏西利中间体合成方法，包括以下步骤：
S1、在氮气置换反应瓶中加入有机溶剂，在进行氮气鼓泡后加入中间体1、乙烯基正丁基醚、有机碱和催化剂，氮气置换3次后，升温至100-110℃，在氮气保护下进行保温搅拌；
S2、HPLC检测中间体1的重量百分比≤0.6％时，加入吸附剂对催化剂进行吸附，过滤，降温至15-20℃析晶；抽滤，洗涤，干燥，即得中间体2；
有益效果：本发明使用价格廉价的原料产品，成本较低，且都是常规试剂，都能够在市场上买到。同时该合成方法工艺操作和后处理简单，反应条件较为温和，产品稳定性好，并具有较高的产率和纯度，适用于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施方式对本发明进行进一步详细的说明。
实施例1
本实施例提供了一种中间体2的合成方法，其化学反应式为：
具体的合成方法如下：
在氮气置换反应瓶中加入400g正丁醇，氮气鼓泡，加入50g中间体1，加入45g乙烯基正丁基醚，26.5g N，N-二异丙基乙胺和1g Fe(acac)2，氮气置换3次，升温至100℃，氮气保护下，保温搅拌，HPLC检测中间体1的重量百分比≤0.6％，加入0.2g的改性树脂吸附催化剂后过滤，降温至15℃析晶，后经抽滤、干燥得中间体2为45.5g，收率为91％，纯度为98％。
实施例2
本实施例提供了一种中间体2的合成方法，其化学反应式为：
具体的合成方法如下：
在氮气置换反应瓶中加入400g正丁醇，氮气鼓泡，加入50g中间体1，加入45g乙烯基正丁基醚，26.5gN，N-二异丙基乙胺，1gNi(dppf)Cl2，氮气置换3次，升温至105℃，氮气保护下，保温搅拌，HPLC检测中间体1的重量百分比≤0.6％，加入0.2g的改性树脂吸附催化剂后过滤，降温至17℃析晶，后经抽滤、干燥得中间体2为46g，收率为92％，纯度为98％。
实施例3
本实施例提供了一种中间体2的合成方法，其化学反应式为：
具体的合成方法如下：
在氮气置换反应瓶中加入400g正丁醇，氮气鼓泡，加入50g中间体1，加入45g乙烯基正丁基醚，26.5g N，N-二异丙基乙胺，0.5g Fe(acac)2以及0.5gNi(dppf)Cl2，氮气置换3次，升温至110℃，氮气保护下，保温搅拌，HPLC检测中间体1的重量比为≤0.6％，加入0.2g的改性树脂吸附催化剂后过滤，降温至15～20℃析晶，后经抽滤、干燥得中间体2为45.8g，收率为91.6％，纯度为98.2％。
实施例4
本实施例提供了一种中间体2的合成方法，其化学反应式为：
具体的合成方法如下：
在氮气置换反应瓶中加入400g异丁醇，氮气鼓泡，加入50g中间体1，加入45g乙烯基正丁基醚，26.5g三乙胺和1g Fe(acac)2，氮气置换3次，升温至100℃，氮气保护下，保温搅拌，HPLC检测中间体1的重量百分比≤0.6％，加入0.2g的改性树脂吸附催化剂后过滤，降温至15℃析晶，后经抽滤、干燥得中间体2为45g，收率为90％，纯度为98％。
实施例5
本实施例提供了一种中间体2的合成方法，其化学反应式为：
具体的合成方法如下：
在氮气置换反应瓶中加入400g异丙醇，氮气鼓泡，加入50g中间体1，加入45g乙烯基正丁基醚，26.5g吡啶和1g Fe(acac)2，氮气置换3次，升温至100℃，氮气保护下，保温搅拌，HPLC检测中间体1的重量百分比≤0.6％，加入0.2g的改性树脂吸附催化剂后过滤，降温至15℃析晶，后经抽滤、干燥得中间体2为45g，收率为90％，纯度为98％。
实施例6
本实施例提供了一种中间体2的合成方法，其化学反应式为：
具体的合成方法如下：
在氮气置换反应瓶中加入400g乙醇，氮气鼓泡，加入50g中间体1，加入45g乙烯基正丁基醚，26.5g二异丙基胺和1g Fe(acac)2，氮气置换3次，升温至100℃，氮气保护下，保温搅拌，HPLC检测中间体1的重量百分比≤0.6％，加入0.2g的改性树脂吸附催化剂后过滤，降温至15℃析晶，后经抽滤、干燥得中间体2为44.95g，收率为89.9％，纯度为98％。
实施例7
本实施例提供了一种中间体2的合成方法，其化学反应式为：
具体的合成方法如下：
在氮气置换反应瓶中加入400g正丁醇，氮气鼓泡，加入50g中间体1，加入45g乙烯基正丁基醚，26.5g三正丙基胺和1g Fe(acac)2，氮气置换3次，升温至100℃，氮气保护下，保温搅拌，HPLC检测中间体1的重量百分比≤0.6％，加入0.2g的改性树脂吸附催化剂后过滤，降温至15℃析晶，后经抽滤、干燥得中间体2为45g，收率为90％，纯度为98％。
实施例8
本实施例提供了一种中间体2的合成方法，其化学反应式为：
具体的合成方法如下：
在氮气置换反应瓶中加入400g正丁醇，氮气鼓泡，加入50g中间体1，加入45g乙烯基正丁基醚，26.5g二甲基吡啶和1g Fe(acac)2，氮气置换3次，升温至100℃，氮气保护下，保温搅拌，HPLC检测中间体1的重量百分比≤0.6％，加入0.2g的改性树脂吸附催化剂后过滤，降温至15℃析晶，后经抽滤、干燥得中间体2为45g，收率为90％，纯度为98％。
实施例9
本实施例提供了一种中间体2的合成方法，其化学反应式为：
具体的合成方法如下：
在氮气置换反应瓶中加入400g正丁醇，氮气鼓泡，加入50g中间体1，加入45g乙烯基正丁基醚，26.5g N-甲基***啉和1g Fe(acac)2，氮气置换3次，升温至100℃，氮气保护下，保温搅拌，HPLC检测中间体1的重量百分比≤0.6％，加入0.2g的改性树脂吸附催化剂后过滤，降温至15℃析晶，后经抽滤、干燥得中间体2为45g，收率为90％，纯度为98％。
综上所述：本发明使用价格廉价的原料产品，成本较低，且都是常规试剂，都能够在市场上买到。同时该合成方法工艺操作和后处理简单，反应条件较为温和，产品稳定性好，并具有较高的产率和纯度，适用于工业化生产。
以上表述仅为本发明的优选方式，应当指出，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些也应视为发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种哌柏西利中间体合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、在氮气保护下，将中间体1、有机碱、乙烯基正丁基醚、催化剂加入有机溶剂中进行反应；
S2、反应完成后，加入吸附剂对催化剂进行吸附，过滤，降温析晶；抽滤，洗涤，干燥，即得中间体2；
2.根据权利要求1所述的一种哌柏西利中间体合成方法，其特征在于，所述有机碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基胺、N，N-二异丙基乙胺、三正丙基胺、二甲基吡啶、N-甲基***啉中的一种或多种，优选为N，N-二异丙基乙胺。
3.根据权利要求1所述的一种哌柏西利中间体合成方法，其特征在于，所述催化剂选自Fe(acac)2、Ni(dppf)Cl2中的一种或两种。
4.根据权利要求1所述的一种哌柏西利中间体合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自正丁醇、异丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇中的一种多种，优选为正丁醇。
5.根据权利要求1所述的一种哌柏西利中间体合成方法，其特征在于，有机溶剂与中间体1的重量比为8:1。
6.根据权利要求1所述的一种哌柏西利中间体合成方法，其特征在于，中间体1与乙烯基正丁基醚的重量比为1:0.9。
7.根据权利要求1所述的一种哌柏西利中间体合成方法，其特征在于，中间体1与有机碱的重量比为1:0.53。
8.根据权利要求1所述的一种哌柏西利中间体合成方法，其特征在于，中间体1与催化剂的重量比为50:1。
9.根据权利要求1所述的一种哌柏西利中间体合成方法，其特征在于，步骤S1中反应温度为100-110℃，步骤S2中析晶温度为15-20℃。
10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的一种哌柏西利中间体合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、在氮气置换反应瓶中加入有机溶剂，在进行氮气鼓泡后加入中间体1、乙烯基正丁基醚、有机碱和催化剂，氮气置换3次后，升温至100-110℃，在氮气保护下进行保温搅拌；
S2、HPLC检测中间体1的重量百分比≤0.6％时，加入吸附剂对催化剂进行吸附，过滤，降温至15-20℃析晶；抽滤，洗涤，干燥，即得中间体2。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101492340A (zh) * | 2009-02-26 | 2009-07-29 | 华东师范大学 | 1,3-烯炔类化合物的制备方法 |
| CN102613177A (zh) * | 2011-01-27 | 2012-08-01 | 温州医学院 | 一种松毛虫性信息素合成方法 |
| CN105924439A (zh) * | 2016-06-24 | 2016-09-07 | 石家庄海瑞药物科技有限公司 | 一种帕布昔利布的制备方法 |
| CN109836425A (zh) * | 2017-11-24 | 2019-06-04 | 江苏创诺制药有限公司 | 一种合成培美酸的制备工艺 |
| CN112552297A (zh) * | 2020-12-12 | 2021-03-26 | 江西国药有限责任公司 | 一种哌柏西利的制备方法与流程 |
-
2022
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101492340A (zh) * | 2009-02-26 | 2009-07-29 | 华东师范大学 | 1,3-烯炔类化合物的制备方法 |
| CN102613177A (zh) * | 2011-01-27 | 2012-08-01 | 温州医学院 | 一种松毛虫性信息素合成方法 |
| CN105924439A (zh) * | 2016-06-24 | 2016-09-07 | 石家庄海瑞药物科技有限公司 | 一种帕布昔利布的制备方法 |
| CN109836425A (zh) * | 2017-11-24 | 2019-06-04 | 江苏创诺制药有限公司 | 一种合成培美酸的制备工艺 |
| CN112552297A (zh) * | 2020-12-12 | 2021-03-26 | 江西国药有限责任公司 | 一种哌柏西利的制备方法与流程 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| TAIGA YURINO等: "Salt-Free Reduction of Nonprecious Transition-Metal Compounds: Generation of Amorphous Ni Nanoparticles for Catalytic C–C Bond Formation", ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 54, 31 December 2015 (2015-12-31), pages 14437 - 14441, XP055574744, DOI: 10.1002/anie.201507902 * |
| TIMOTHY F等: "Simplifying Nickel(0) Catalysis: An Air-Stable Nickel Precatalyst for the Internally Selective Benzylation of Terminal Alkenes", J. AM. CHEM. SOC., vol. 135, 31 December 2013 (2013-12-31), pages 1585 * |
| YANG YE等: "Nickel-catalyzed cross-electrophile allylation of vinyl bromides and the modification of anti-tumour natural medicine b-elemene", CHEM. SCI., vol. 13, 12 May 2022 (2022-05-12), pages 6959 * |
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