CN115974869A - 一种哌柏西利中间体合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种哌柏西利中间体合成方法,包括以下步骤:S1、在氮气保护下,将中间体1、有机碱、乙烯基正丁基醚、催化剂加入有机溶剂中进行反应;S2、反应完成后,加入吸附剂对催化剂进行吸附,过滤,降温析晶;抽滤,洗涤,干燥,即得中间体2。本发明使用价格廉价的原料产品,成本较低,且都是常规试剂,都能够在市场上买到。同时该合成方法工艺操作和后处理简单,反应条件较为温和,产品稳定性好,并具有较高的产率和纯度,适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域,特别涉及一种哌柏西利中间体合成方法。
背景技术
哌柏西利是一种靶向性CDK4/6抑制剂,最早由美国专利6936612报道。其化学名称为:6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮。哌柏西利选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6),恢复细胞周期控制,阻断肿瘤细胞增殖。哌柏西利联合来曲唑用于既往未接受过***治疗以控制晚期病情的绝经后女性***受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期或转移性乳腺癌的初始内分泌基础治疗;联合氟维司群用于接受内分泌治疗后病情进展的激素受体阳性(HR+)、HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。
因此,哌柏西利中间体((4-[6-[(6-溴-8-环戊基-7,8-二氢-5-甲基-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]吡啶-3-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯))也显得尤为重要,在哌柏西利中间体((4-[6-[(6-溴-8-环戊基-7,8-二氢-5-甲基-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]吡啶-3-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯))制备过程中需要使用贵金属氯化钯或醋酸钯,以及较贵的配体,合成成本较高。
发明内容
本发明的目的是提供一种哌柏西利中间体合成方法,解决上述现有技术问题中的一个或者多个。
本发明提供的一种哌柏西利中间体合成方法,包括以下步骤:
S1、在氮气保护下,将中间体1、有机碱、乙烯基正丁基醚、催化剂加入有机溶剂中进行反应;
S2、反应完成后,加入吸附剂对催化剂进行吸附,过滤,降温析晶;抽滤,洗涤,干燥,即得中间体2;
在某些实施方案中,所述有机碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基胺、N,N-二异丙基乙胺、三正丙基胺、二甲基吡啶、N-甲基***啉中的一种或多种。
在某些实施方案中,所述有机碱选自N,N-二异丙基乙胺。
在某些实施方案中,所述催化剂选自Fe(acac)2、Ni(dppf)Cl2中的一种或两种。
在某些实施方案中,所述有机溶剂选自正丁醇、异丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇中的一种多种。
在某些实施方案中,所述有机溶剂选自正丁醇。
在某些实施方案中,有机溶剂与中间体1的重量比为8:1。
在某些实施方案中,中间体1与乙烯基正丁基醚的重量比为1:0.9。
在某些实施方案中,中间体1与有机碱的重量比为1:0.53。
在某些实施方案中,中间体1与催化剂的重量比为50:1。
在某些实施方案中,步骤S1中反应温度为100-110℃,步骤S2中析晶温度为15-20℃。
在某些实施方案中,该一种哌柏西利中间体合成方法,包括以下步骤:
S1、在氮气置换反应瓶中加入有机溶剂,在进行氮气鼓泡后加入中间体1、乙烯基正丁基醚、有机碱和催化剂,氮气置换3次后,升温至100-110℃,在氮气保护下进行保温搅拌;
S2、HPLC检测中间体1的重量百分比≤0.6%时,加入吸附剂对催化剂进行吸附,过滤,降温至15-20℃析晶;抽滤,洗涤,干燥,即得中间体2;
有益效果:本发明使用价格廉价的原料产品,成本较低,且都是常规试剂,都能够在市场上买到。同时该合成方法工艺操作和后处理简单,反应条件较为温和,产品稳定性好,并具有较高的产率和纯度,适用于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施方式对本发明进行进一步详细的说明。
实施例1
本实施例提供了一种中间体2的合成方法,其化学反应式为:
具体的合成方法如下:
在氮气置换反应瓶中加入400g正丁醇,氮气鼓泡,加入50g中间体1,加入45g乙烯基正丁基醚,26.5g N,N-二异丙基乙胺和1g Fe(acac)2,氮气置换3次,升温至100℃,氮气保护下,保温搅拌,HPLC检测中间体1的重量百分比≤0.6%,加入0.2g的改性树脂吸附催化剂后过滤,降温至15℃析晶,后经抽滤、干燥得中间体2为45.5g,收率为91%,纯度为98%。
实施例2
本实施例提供了一种中间体2的合成方法,其化学反应式为:
具体的合成方法如下:
在氮气置换反应瓶中加入400g正丁醇,氮气鼓泡,加入50g中间体1,加入45g乙烯基正丁基醚,26.5gN,N-二异丙基乙胺,1gNi(dppf)Cl2,氮气置换3次,升温至105℃,氮气保护下,保温搅拌,HPLC检测中间体1的重量百分比≤0.6%,加入0.2g的改性树脂吸附催化剂后过滤,降温至17℃析晶,后经抽滤、干燥得中间体2为46g,收率为92%,纯度为98%。
实施例3
本实施例提供了一种中间体2的合成方法,其化学反应式为:
具体的合成方法如下:
在氮气置换反应瓶中加入400g正丁醇,氮气鼓泡,加入50g中间体1,加入45g乙烯基正丁基醚,26.5g N,N-二异丙基乙胺,0.5g Fe(acac)2以及0.5gNi(dppf)Cl2,氮气置换3次,升温至110℃,氮气保护下,保温搅拌,HPLC检测中间体1的重量比为≤0.6%,加入0.2g的改性树脂吸附催化剂后过滤,降温至15~20℃析晶,后经抽滤、干燥得中间体2为45.8g,收率为91.6%,纯度为98.2%。
实施例4
本实施例提供了一种中间体2的合成方法,其化学反应式为:
具体的合成方法如下:
在氮气置换反应瓶中加入400g异丁醇,氮气鼓泡,加入50g中间体1,加入45g乙烯基正丁基醚,26.5g三乙胺和1g Fe(acac)2,氮气置换3次,升温至100℃,氮气保护下,保温搅拌,HPLC检测中间体1的重量百分比≤0.6%,加入0.2g的改性树脂吸附催化剂后过滤,降温至15℃析晶,后经抽滤、干燥得中间体2为45g,收率为90%,纯度为98%。
实施例5
本实施例提供了一种中间体2的合成方法,其化学反应式为:
具体的合成方法如下:
在氮气置换反应瓶中加入400g异丙醇,氮气鼓泡,加入50g中间体1,加入45g乙烯基正丁基醚,26.5g吡啶和1g Fe(acac)2,氮气置换3次,升温至100℃,氮气保护下,保温搅拌,HPLC检测中间体1的重量百分比≤0.6%,加入0.2g的改性树脂吸附催化剂后过滤,降温至15℃析晶,后经抽滤、干燥得中间体2为45g,收率为90%,纯度为98%。
实施例6
本实施例提供了一种中间体2的合成方法,其化学反应式为:
具体的合成方法如下:
在氮气置换反应瓶中加入400g乙醇,氮气鼓泡,加入50g中间体1,加入45g乙烯基正丁基醚,26.5g二异丙基胺和1g Fe(acac)2,氮气置换3次,升温至100℃,氮气保护下,保温搅拌,HPLC检测中间体1的重量百分比≤0.6%,加入0.2g的改性树脂吸附催化剂后过滤,降温至15℃析晶,后经抽滤、干燥得中间体2为44.95g,收率为89.9%,纯度为98%。
实施例7
本实施例提供了一种中间体2的合成方法,其化学反应式为:
具体的合成方法如下:
在氮气置换反应瓶中加入400g正丁醇,氮气鼓泡,加入50g中间体1,加入45g乙烯基正丁基醚,26.5g三正丙基胺和1g Fe(acac)2,氮气置换3次,升温至100℃,氮气保护下,保温搅拌,HPLC检测中间体1的重量百分比≤0.6%,加入0.2g的改性树脂吸附催化剂后过滤,降温至15℃析晶,后经抽滤、干燥得中间体2为45g,收率为90%,纯度为98%。
实施例8
本实施例提供了一种中间体2的合成方法,其化学反应式为:
具体的合成方法如下:
在氮气置换反应瓶中加入400g正丁醇,氮气鼓泡,加入50g中间体1,加入45g乙烯基正丁基醚,26.5g二甲基吡啶和1g Fe(acac)2,氮气置换3次,升温至100℃,氮气保护下,保温搅拌,HPLC检测中间体1的重量百分比≤0.6%,加入0.2g的改性树脂吸附催化剂后过滤,降温至15℃析晶,后经抽滤、干燥得中间体2为45g,收率为90%,纯度为98%。
实施例9
本实施例提供了一种中间体2的合成方法,其化学反应式为:
具体的合成方法如下:
在氮气置换反应瓶中加入400g正丁醇,氮气鼓泡,加入50g中间体1,加入45g乙烯基正丁基醚,26.5g N-甲基***啉和1g Fe(acac)2,氮气置换3次,升温至100℃,氮气保护下,保温搅拌,HPLC检测中间体1的重量百分比≤0.6%,加入0.2g的改性树脂吸附催化剂后过滤,降温至15℃析晶,后经抽滤、干燥得中间体2为45g,收率为90%,纯度为98%。
综上所述:本发明使用价格廉价的原料产品,成本较低,且都是常规试剂,都能够在市场上买到。同时该合成方法工艺操作和后处理简单,反应条件较为温和,产品稳定性好,并具有较高的产率和纯度,适用于工业化生产。
以上表述仅为本发明的优选方式,应当指出,对本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明创造构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些也应视为发明的保护范围之内。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的一种哌柏西利中间体合成方法,其特征在于,所述有机碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基胺、N,N-二异丙基乙胺、三正丙基胺、二甲基吡啶、N-甲基***啉中的一种或多种,优选为N,N-二异丙基乙胺。
3.根据权利要求1所述的一种哌柏西利中间体合成方法,其特征在于,所述催化剂选自Fe(acac)2、Ni(dppf)Cl2中的一种或两种。
4.根据权利要求1所述的一种哌柏西利中间体合成方法,其特征在于,所述有机溶剂选自正丁醇、异丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇中的一种多种,优选为正丁醇。
5.根据权利要求1所述的一种哌柏西利中间体合成方法,其特征在于,有机溶剂与中间体1的重量比为8:1。
6.根据权利要求1所述的一种哌柏西利中间体合成方法,其特征在于,中间体1与乙烯基正丁基醚的重量比为1:0.9。
7.根据权利要求1所述的一种哌柏西利中间体合成方法,其特征在于,中间体1与有机碱的重量比为1:0.53。
8.根据权利要求1所述的一种哌柏西利中间体合成方法,其特征在于,中间体1与催化剂的重量比为50:1。
9.根据权利要求1所述的一种哌柏西利中间体合成方法,其特征在于,步骤S1中反应温度为100-110℃,步骤S2中析晶温度为15-20℃。
10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的一种哌柏西利中间体合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
S1、在氮气置换反应瓶中加入有机溶剂,在进行氮气鼓泡后加入中间体1、乙烯基正丁基醚、有机碱和催化剂,氮气置换3次后,升温至100-110℃,在氮气保护下进行保温搅拌;
S2、HPLC检测中间体1的重量百分比≤0.6%时,加入吸附剂对催化剂进行吸附,过滤,降温至15-20℃析晶;抽滤,洗涤,干燥,即得中间体2。
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