CN115974797A - 1,5-双取代（4-f）苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-***、其制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1,5‑双取代(4‑F)苄基‑3‑脱氢枞基‑1,2,4‑***、其制备方法及其应用，1,5‑双取代(4‑F)苄基‑3‑脱氢枞基‑1,2,4‑***的结构式为：
本发明1,5‑双取代(4‑F)苄基‑3‑脱氢枞基‑1,2,4‑***，是基于巯基和氨基双取代而成的化合物，是一种全新的化合物；对辣椒疫霉病实现了高效防治，其EC50值仅为0.223μg/mL；制备过程安全简易、制备周期短、产率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-***、其制备方法及其应用，属于植物源农药技术领域。
背景技术
辣椒疫霉病，又称辣椒黑茎病，是辣椒疫霉菌侵染辣椒韧皮部导致辣椒死亡的严重细菌性疾病，辣椒疫霉病在辣椒整个生育期都能发生，该病原菌危害辣椒主茎、侧枝、花、果实和叶片，且该病一旦发生，发展迅速，几天内可使成片或全田植株枯死，给我国的农业生产带来巨大灾难。
传统化学农药虽然廉价且速效，但也因此对人类社会和自然环境带来巨大危害，而植物源农药具有细胞毒性低、环境相容性好的优点正引起科研学者们的广泛关注。本发明将脱氢枞酸、1,2,4-***等活性官能团进行拼接，设计开发出高效低毒、稳定的松香基药剂分子，不仅实现对辣椒疫霉病的精准防治，更为松香的高值化利用拓宽方向。
发明内容
本发明提供一种1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-***、其制备方法及其应用，能够实现对辣椒疫霉病菌的有效防治。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-***，其结构式为：
上述1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-***，稳定性好，对辣椒疫霉病菌具有优异的抑菌效果，可作为新型辣椒疫霉病菌候选药剂(EC50＝0.223μg/mL)。
上述1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-***的制备方法，由1-H-3-取代基-4-巯基-1,2,4-***和对氟氯苄反应制得。
为了提高产品得率，作为一种具体的实现方案，1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-***的制备方法为：将1-H-3-取代基-4-巯基-1,2,4-***和傅酸剂加入乙醇中搅拌溶解后，加入对氟氯苄，加热至60-90℃，回流反应6-10h，经酸洗、碱洗、水洗后，柱层析，得到1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-***。
上述傅酸剂为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾或三乙胺；柱层析以体积比为(5～20):1的石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂。
为了进一步提高产品得率，1-H-3-取代基-4-巯基-1,2,4-***、傅酸剂和对氟氯苄的摩尔比为1：(1～5)：(2～3)。
作为其中一种具体的实现方案，1-H-3-取代基-4-巯基-1,2,4-***的制备包括如下步骤：
1)将二氯甲烷和脱氢枞酸搅拌混合后，加入过量氯化亚砜，加热回流4-6h，旋蒸除去过量的氯化亚砜和二氯甲烷，得脱氢枞基酰氯；
2)将脱氢枞基酰氯用二氯甲烷稀释后，缓慢滴加到二氯甲烷、碳酸钠和氨基硫脲的混合物中，滴加完毕后，室温下反应3-6h，然后加入蒸馏水析出固体，经过滤、干燥，得化合物3；
3)冰水浴中将质量浓度为5-10％的氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液逐渐加入到混合物3中，搅拌混合，然后加热至80-120℃，回流反应4-6h，在pH＝5-6的条件下酸化、析出固体，将析出的固体水洗后，柱层析或乙醇重结晶，得到1-H-3-脱氢枞基-4-巯基-1,2,4-***。也即，在水洗后，采用柱层析或者乙醇重结晶都可以得到1-H-3-脱氢枞基-4-巯基-1,2,4-***。
步骤2)和步骤3)所得物质可直接用于下一步反应，也可用乙醇重结晶后用于下一步反应。步骤3)中，氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液作为闭环剂。
以脱氢枞酸为起始原料，本申请的合成路线为：
上述以脱氢枞酸为起始原料，经过酰氯化、亲核取代、分子内的耦合环化以及碱化闭环多步反应设计合成1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-***，制备过程安全简易、制备周期短、产率高。
脱氢枞酸是从歧化松香中分离得到的松香基衍生物，具有结构稳定、抗氧化能力较强等优点。
为了提高1-H-3-取代基-4-巯基-1,2,4-***的得率，步骤1)中，脱氢枞酸的摩尔用量：氯化亚砜的摩尔用量为1：(2～6)；步骤2)中，脱氢枞酸的摩尔用量：碳酸钠的摩尔用量：氨基硫脲的摩尔用量为1：(1～1.2)：(1～1.2)；步骤3)中，氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液的质量用量为混合物3质量的4～6倍。
上述步骤3)中，酸化所用试剂为冰乙酸或浓度为0.01mol/L-1mol/L；柱层析以体积比为(5～20):1的石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂。
本申请1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-***可用于辣椒疫霉病的防治。
本发明未提及的技术均参照现有技术。
本发明1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-***，是基于巯基和氨基双取代而成的化合物，这种结构未见有文献或者相关专利报道；对辣椒疫霉病实现了高效防治，其EC50值仅为0.223μg/mL；制备过程安全简易、制备周期短、产率高。
附图说明
图1为本发明1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-***的核磁共振氢谱；
图2为本发明1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-***的核磁共振碳谱；
图3为本发明1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-***的质谱；
图4为本发明1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-***对辣椒疫霉的皿内实验；
图5为1-H-3-取代基-4-巯基-1,2,4-***对辣椒疫霉的皿内实验；
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1
第一步，脱氢枞基酰氯的制备：
三口烧瓶中，依次加入80mL二氯甲烷和6.0g(20mmol)脱氢枞酸，搅拌溶解后，加入过量氯化亚砜8mL，加热回流4h，利用旋转薄膜蒸发仪除去过量的氯化亚砜和二氯甲烷，得脱氢枞基酰氯，产率为95％。
第二步，中间体化合物3的制备：
三口烧瓶中，依次加入80mL的二氯甲烷、2.20g(20mmol)碳酸钠和1.82g(20mmol)氨基硫脲，搅拌溶解后，将脱氢枞基酰氯用20mL二氯甲烷稀释后，缓慢(60滴/min)滴加到三口烧瓶，滴加完毕后，室温下反应4h，反应结束后，加入大量的蒸馏水即可析出固体，将析出的固体滤出、并干燥，得目标化合物3，化合物3无需纯化直接用于下一步反应，产率90％，或用乙醇重结晶后用于下一步反应，产率75％。
第三步，中间体化合物4(1-H-3-脱氢枞基-4-巯基-1,2,4-***)的制备：
三口烧瓶中加入20g化合物3(乙醇重结晶所得)，冰水浴条件下加入100mL的质量浓度为6％的氢氧化钠溶液，搅拌混合，加热至100℃，回流反应5h，反应结束后，用冰乙酸酸化至pH＝5-6即可析出大量固体，采用真空泵抽滤并收集滤饼，经过水洗后，采用柱层析法(V石油醚：V乙酸乙酯＝10:1)，即可得到1-H-3-脱氢枞基-4-巯基-1,2,4-***，产率80％；或，在水洗后，用乙醇重结晶，得到1-H-3-脱氢枞基-4-巯基-1,2,4-***，产率70％。
经实验，上述氢氧化钠溶液亦可是质量浓度为5-10％的氢氧化钾溶液，酸化亦可采用0.01mmol/L-1mmol/L的盐酸。
第四步，1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-***(化合物5)的合成：
三口烧瓶中加入80mL乙醇、1.75g(5mmol)的化合物4(乙醇重结晶所得)和0.53g(5mmol)的碳酸钠，搅拌溶解后加入1.73g(12mmol)的对氟氯苄，加热至80～85℃，回流反应6h，TLC检测至反应终点，经酸洗、碱洗、水洗后，柱层析法(洗脱剂：V石油醚：V乙酸乙酯＝10：1)，即得到1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-***，产率70％。
经实验，上述5mmol的碳酸钠亦可是10mmol的碳酸氢钠、10mmol氢氧化钠、5mmol碳酸钾或10mmol的三乙胺。
利用核磁共振和液相质谱联用仪对1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-***进行结构表征，结果如下：
图1是1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-***的核磁共振氢谱图，采用氘代DMSO为溶剂，TMS为内标物，从图中可以得知，7.51-6.81ppm为苯环上的11个H，5.19ppm是和1号位N原子相连的CH2的2个H，4.34ppm是和S原子相连的CH2的2个H，2.78-0.85均为脱氢枞酸骨架上的24个H。
图2是1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-***的核磁共振碳谱图，采用氘代DMSO为溶剂，TMS为内标物，从图中可以得知，172.12,161.73为***环上两个C原子的化学位移，161.05,159.77,159.09,150.34,147.45,145.44,134.83,131.64,130.52,130.19,129.57,126.92,125.00,124.50,124.12,123.16,115.98,115.81为苯环上18个C原子的化学位移，其余均为脱氢枞酸骨架上的C原子化学位移。
图3是1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-***的质谱图，采用甲醇为溶剂。[M+H]+理论值572.2911，从中可以找到572.2882；[M+2H]+理论值573.2989，从中可以找到573.2919，上述充分的说明1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-***合成成功。
按照上述第一步～第四步的方法，将各用量分别扩大10倍、100倍制备，产率均达到65％以上，并将制得的产物利用核磁共振和液相质谱联用仪进行结构表征，结果与图1-3无实质区别，证明成功合成了1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-***。
利用菌丝生长速率法测试目标化合物的抑菌活性。首先，称量20mg化合物5和化合物4，溶于1mL DMSO(二甲基亚砜)配置成20mg/mL得母液，然后稀释成50ppm,25ppm,12.5ppm,6.25ppm,3.13ppm,1.56ppm浓度的药液。于无菌环境下，将制备好的药液倒入装有马铃薯培养基的锥形瓶中，混合均匀，然后将配制好的含药培养基立即均匀分装到培养皿中。设无药培养基为空白对照CK，待冷却到室温用打孔器打出菌饼，菌丝面朝下，每个重复三次。接种完毕后于28℃恒温培养箱中培养，采用十字交叉法测量菌落直径，利用公式1-1计算目标化合物5和化合物4对辣椒疫霉真菌的抑制率，并利用SPSS软件对化合物浓度和抑制率进行相关回归分析，并计算其EC50。
抑制率(％)＝[(对照菌落直径/mm–药剂处理菌落直径/mm)/(对照菌落直径/mm-5)]×100(1-1)
抑菌结果如下：
上表中，化合物4为1-H-3-脱氢枞基-4-巯基-1,2,4-***，化合物5为1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-***。
图4是1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-***对辣椒疫霉病菌的皿内实验，发明人分别测试了目标化合物在50ppm,25ppm,12.5ppm,6.25ppm,3.125ppm,1.5625ppm对辣椒疫霉病菌的抑制效果，其EC50值为0.223μg/mL，实现了对辣椒疫霉病菌有有效防治，前述所用溶剂为DMSO。
图5为1-H-3-脱氢枞基-4-巯基-1,2,4-***对辣椒疫霉病菌的皿内实验，发明人分别测试了目标化合物在50ppm,25ppm,12.5ppm,6.25ppm,3.125ppm,1.5625ppm对辣椒疫霉病菌的抑制效果，相同浓度的抑制效果明显差于1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-***，其EC50值为11.582μg/mL，前述所用溶剂为DMSO。
术语解释：ppm为浓度单位μg/mL，EC50为药物安全性指标，其含义是：引起50％个体有效的药物浓度，CK为空白对照。
Claims (9)
1.一种1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-***，其特征在于：其结构式为：
2.权利要求1所述的1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-***的制备方法，其特征在于：由1-H-3-取代基-4-巯基-1,2,4-***和对氟氯苄反应制得。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：将1-H-3-取代基-4-巯基-1,2,4-***和傅酸剂加入乙醇中搅拌溶解后，加入对氟氯苄，加热至60-90℃，回流反应6-10h，经酸洗、碱洗、水洗后，柱层析，得到1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-***。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：1-H-3-取代基-4-巯基-1,2,4-***、傅酸剂和对氟氯苄的摩尔比为1：(1～5)：(2～3)。
5.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：傅酸剂为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾或三乙胺；柱层析以体积比为(5～20):1的石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂。
6.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：1-H-3-取代基-4-巯基-1,2,4-***的制备包括如下步骤：
1)将二氯甲烷和脱氢枞酸搅拌混合后，加入过量氯化亚砜，加热回流4-6h，旋蒸除去过量的氯化亚砜和二氯甲烷，得脱氢枞基酰氯；
2)将脱氢枞基酰氯用二氯甲烷稀释后，缓慢滴加到二氯甲烷、碳酸钠和氨基硫脲的混合物中，滴加完毕后，室温下反应3-6h，然后加入蒸馏水析出固体，经过滤、干燥，得化合物3；
3)冰水浴中将质量浓度为5-10％的氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液逐渐加入到混合物3中，搅拌混合，然后加热至80-120℃，回流反应4-6h，在pH＝5-6的条件下酸化、析出固体，将析出的固体水洗后，柱层析或乙醇重结晶，得到1-H-3-脱氢枞基-4-巯基-1,2,4-***。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，脱氢枞酸的摩尔用量：氯化亚砜的摩尔用量为1：(2～6)；步骤2)中，脱氢枞酸的摩尔用量：碳酸钠的摩尔用量：氨基硫脲的摩尔用量为1：(1～1.2)：(1～1.2)；步骤3)中，氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液的质量用量为混合物3质量的4～6倍。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤3)中，酸化所用试剂为冰乙酸或浓度为0.01-1mol/L的盐酸；柱层析以体积比为(5～20):1的石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂。
9.权利要求1所述的1,5-双取代(4-F)苄基-3-脱氢枞基-1,2,4-***的用途，其特征在于：用于辣椒疫霉病的防治。
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