CN115944753A - 一种有机无机复合放疗微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及C03C17/23领域,具体地,本发明涉及一种有机无机复合放疗微球及其制备方法。有机无机复合放疗微球,为镶嵌90Y无机粒子的水凝胶微球,其中,90Y无机粒子的粒径为5‑50微米,水凝胶微球的粒径为30‑300微米。该类复合微球具有90Y负载量高,且90Y元素不会脱落,同时水凝胶网络壳层可以负载化疗药物,实现d‑TACE和TARE两种治疗手段相结合。另外我们通过壳层水凝胶微球设计得到100um以上的大尺寸微球,巧妙的解决了小微球穿透肝窦的风险,且术前不需要做预手术,是一种理想的用于肝癌TARE治疗的核素微球。
Description
技术领域
本发明涉及C03C17/23领域,具体地,本发明涉及一种有机无机复合放疗微球及其制备方法。
背景技术
由于肝癌为沉默性疾病,早期无症状,病程发展快,所以绝大部分患者发现时都处于中晚期。而针对中晚期肝癌患者,依据临床指南,基本上都要进行经动脉栓塞化疗(TACE1)这项手术。早期c-TACE通过碘油或者PVA颗粒,明胶海绵颗粒或者空白微球对肿瘤靶灶供血动脉进行栓塞,通过“饥饿”治疗的方式阻断肿瘤的血供,达到杀灭肿瘤的目的。近年来随着国外载药栓塞微球的引入,越来越多的病人和医生开始接受采用这类产品。区别于传统c-TACE,这一类采用可载药微球实现药物缓释的TACE手术被定义为d-TACE手术。美国波科,迈瑞通载药栓塞微球等前后在中国上市,目前中国仅有恒瑞迦俐生的载药栓塞微球获得药监局批准上市。
在d-TACE手术的基础上发展而来的经动脉栓塞放疗(TARE)手术逐渐进入中国医生的视野。区别于d-TACE微球,TARE微球所载药物为具有放射性的核素药物。目前,全球仅两款TARE放疗微球上市,分别是SIR-Spheres和 TheraSphere。两者均为Y90放疗微球,前者为树脂Y90微球,后者为玻璃Y90 微球。SIR-Spheres于18年被中国的远大医药收购,TheraSphere则被波士顿科学收购。与树脂微球相比,玻璃微球本身含有Y-89成分,性能稳定,球化好,具有化学惰性,无毒性,经高通量中子轰击后理化性能不变。微球比重较大而容易沉积,但单位微球所带放射性活度高,所需的微球数量少,因而产生肿瘤血管的栓塞作用小,同时可降低因反流导致的异位栓塞的发生率。缺点是玻璃微球本身不能在体内降解,会永久留在肝脏中。树脂微球优点就是密度小,漂浮性好。缺点就是Y90元素存在脱落的风险,同时Y90载量低。
因此,需要提供一种Y90元素不易脱落,且Y90载量高的树脂微球。
发明内容
针对现有技术中存在的一些问题,本发明第一个方面提供了一种有机无机复合放疗微球,为镶嵌90Y无机粒子的水凝胶微球,其中,90Y无机粒子的粒径为 5-50微米,水凝胶微球的粒径为30-300微米,90Y无机粒子的负载量为 10-50vol%。
90Y无机粒子由89Y无机粒子得到,89Y无机粒子可以是Y2O3,Y2(CO3)2, YPO4或者其它无机含Y的沉淀化合物。
在一种实施方式中,所述水凝胶微球的材料为含有羟基的有机高分子化合物,优选的,选自PVA,PAA,玻尿酸,多糖类高分子化合物(例如壳聚糖)中一种或多种。
在一种实施方式中,所述水凝胶微球为接枝阴离子基团的化合物,优选的,该阴离子基团选自磺酸根、磷酸根、碳酸根、硫酸根、乙酸根中任一种,该接枝阴离子基团的化合物用于负载阳离子化疗药物。
在一种实施方式中,所述水凝胶微球为接枝阳离子基团的化合物,优选的,该阳离子基团为NH4+,该接枝阳离子基团的化合物用于负载阴离子药物。
本发明第二个方面提供了一种所述有机无机复合放疗微球的制备方法,包括下面步骤:
(1)反相悬浮聚合合成水凝胶微球,并洗涤、脱水、烘干;
(2)步骤(1)得到的水凝胶微球在89Y3+离子溶液中吸水溶胀,除去多余的89Y3+离子溶液后,将得到的微球浸泡在碱性溶液中,使得微球水凝胶网络中89Y3+离子从溶液中沉淀出来,形成含89Y的无机粒子,清洗后进行粒径分筛,然后脱水;
(3)步骤(2)得到的微球放入反应堆辐照处理。
在一种实施方式中,所述步骤(1)包括:对含有羟基的有机高分子化合物接枝可聚合官能团之后,然后与离子型丙烯酸单体以反相悬浮聚合的方式共聚形成高分子水凝胶微球。
本申请中可聚合官能团可以列举的有丙烯酸酯基团,丙烯酰胺基团等。
本申请中离子型丙烯酸单体可以列举的有2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠单体等。
在一种优选的实施方式中,所述步骤(1)包括:
1)功能化大分子水凝胶中间体的合成:向盛有规定量纯水的烧瓶中加入重均分子量为2×104-2×105的含有羟基的有机高分子化合物1质量份,搅拌10分钟,使其分散均匀;加热升温至90-100℃,在含有羟基的有机高分子化合物完全溶解后,冷却降温至25℃以下后,向其中加入N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺1-5%质量份,搅拌10分钟后,向溶液中滴加浓盐酸50%质量份,滴加结束后反应继续搅拌6-7小时,然后收集粗产物,经洗涤、去水、浓缩、干燥后得到功能化大分子水凝胶中间体;
2)水凝胶微球的合成:取离子型丙烯酸单体和过硫酸盐溶解于水中,在25℃搅拌混合直到过硫酸盐完全溶解后,加入上述功能化大分子水凝胶中间体并搅拌均匀,得到聚合物单体溶液并搅拌均匀;另取乙酸丁脂,加入乙酸纤维素,同时通入N2气体,搅拌,加热至50-75℃恒温,然后依次加入上述聚合物单体溶液和四甲基乙二胺,形成油水混合反应体系,所述油水混合反应体系中,聚合物单体的总浓度为50-100g/L,其中功能化大分子水凝胶中间体占聚合物单体总质量的 70-90%,离子型丙烯酸单体占聚合物单体总质量的4-8%,过硫酸盐浓度为 3-6g/L,四甲基乙二胺浓度为1-5g/L,乙酸纤维素浓度为2-4g/L;所述油水混合反应体系在50-75℃继续搅拌反应2-4小时,反应结束后,将反应混合物过滤收集微球,然后依次用乙酸丁酯、乙酸乙酯和丙酮洗涤,再经过真空干燥,得到水凝胶微球。
在一种实施方式中,步骤(2)包括:将步骤(1)得到的水凝胶微球与 1mg/mL-100mg/mL89Y3+离子溶液充分混合,在20℃-50℃恒温下震荡20-60分钟,经过滤除去反应液,随后用纯化水反复清洗,得到含89Y3+离子的水凝胶微球。用NaOH溶液浸泡已吸附89Y3+离子的水凝胶微球,并在20℃-50℃恒温下震荡 20-60分钟,生成89Y2O3沉淀,经过滤除去反应液后用纯化水反复清洗,经筛网分筛后,用丙酮反复清洗,置于烘箱烘干微球,得到含89Y有机无机复合微球。
在一种实施方式中,步骤(3)包括:将步骤(2)得到的微球密封于石英玻璃管中置于热中子通量高于5×1013n/cm2.s的核反应堆辐照,经89Y(n,r)90Y反应生成90Y2O3,比放射性活度大于370GBq(10Ci)/gY,得到90Y有机无机复合微球。
本申请有机无机复合放疗微球是用介入导管、注射器方式给予的。
本申请首先以羟基修饰的聚乙烯醇等高分子、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠为主要原料通过反相悬浮聚合经两步交联的水凝胶微球,然后通过丙酮脱水和89Y3+离子溶液吸水得到含89Y3+离子的水凝胶微球。将多余的89Y3+离子过滤除去后,接着将得到的含89Y3+离子的水凝胶微球在碱性溶液中沉淀出89Y2O3粒子,形成含89Y2O3粒子的有机-无机复合水凝胶微球。对以上复合微球多次清洗、过滤,随后进行粒径分筛和丙酮脱水得到分散性满足要求的89Y2O3@PVA有机无机复合微球。最后将微球放置在反应堆辐照获得含90Y的复合微球。该类复合微球具有90Y负载量高,且90Y元素不会脱落,同时水凝胶网络壳层可以负载化疗药物,实现d-TACE和TARE两种治疗手段相结合。另外我们通过壳层水凝胶微球设计得到100um以上的大尺寸微球,巧妙的解决了小微球穿透肝窦的风险,且术前不需要做预手术,是一种理想的用于肝癌TARE治疗的核素微球。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果:
本申请90Y有机无机复合放疗微球结构如附图1所示,蓝色部分为有机交联聚乙烯醇水凝胶微球(30-300微米),黄色部分为Y2O3无机粒子微球(5-50微米),该无机有机复合放疗微球具有如下优势:Y2O3负载量高;Y90元素不会脱落;蓝色部分还可以载化疗药物,由此可以将d-TACE和TARE相结合;通过有机交联聚乙烯醇水凝胶微球的大粒径,解决小微球穿透肝窦的风险,不需要做预手术,测分流数;通过水凝胶微球的含量调节,微球密度低,漂浮性好;该微球对于核素来源,无论是先微球后核素(入反应堆辐照法)、还是先核素后微球(Sr-Y 发生器法)均试用。
此外,该类复合微球具有90Y负载量高,且90Y元素不会脱落,同时水凝胶网络壳层可以负载化疗药物,实现d-TACE和TARE两种治疗手段相结合。另外我们通过壳层水凝胶微球设计可以得到100um以上的大尺寸微球,巧妙的解决了小微球穿透肝窦的风险,且术前不需要做预手术,是一种理想的用于肝癌 TARE治疗的核素微球。
附图说明
图1为本申请中90Y有机无机复合放疗微球的结构示意图;
图2为本申请实施例1中高分子水凝胶微球的结构示意图;
图3为本申请实施例1中89Y有机无机复合放疗微球的结构示意图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式说明本发明,但不局限于以下给出的具体实施例。
实施例1
有机无机复合放疗微球制备如下:
(1)高分子水凝胶微球的合成:①功能化大分子水凝胶中间体的合成:向盛有规定量纯水(水的用量为聚乙烯醇质量的90倍)的烧瓶中加入重均分子量为2×104的聚乙烯醇1质量份,搅拌10分钟,使其分散均匀;加热升温至95℃,待反应体系完全溶解,冷却降温至25℃以下后,向其中加入N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺(上海浔棠化工科技有限公司,牌号:NAAADA210805)1%质量份,搅拌10分钟后,向溶液中滴加浓盐酸50%质量份,滴加结束后反应继续搅拌6.5小时,然后收集粗产物,经洗涤、去水、浓缩、干燥后得到功能化大分子水凝胶中间体;②水凝胶微球的合成:取2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠单体和过硫酸盐溶解于水中,在25℃搅拌混合直到过硫酸盐完全溶解后,加入上述功能化大分子水凝胶中间体并搅拌均匀,得到聚合物单体溶液并搅拌均匀;另取乙酸丁脂,加入乙酸纤维素,同时通入N2气体,搅拌,加热至50℃恒温,然后依次加入上述聚合物单体溶液和四甲基乙二胺,形成油水混合反应体系,所述油水混合反应体系在50℃继续搅拌反应3小时,反应结束后,将反应混合物过滤收集微球,然后依次用乙酸丁酯、乙酸乙酯和丙酮反复洗涤得到水凝胶微球,然后放置烘箱烘干微球。见图1。
其中,所述油水混合反应体系中,聚合物单体的总浓度为80g/L,其中功能化大分子水凝胶中间体占聚合物单体总质量的80%,2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠单体占聚合物单体总质量的5%,过硫酸盐浓度为5g/L,四甲基乙二胺浓度为 3g/L,乙酸纤维素浓度为34g/L。
(2)89Y有机无机复合放疗微球的制备:将以上得到的水凝胶微球与 50mg/mL的89YCl3溶液充分混合,在30℃恒温下震荡30分钟,经过滤除去反应液,随后用纯化水反复清洗,得到含89Y3+离子的水凝胶微球。用NaOH溶液浸泡已吸附89Y3+离子的水凝胶微球,并在30℃恒温下震荡30分钟,生成89Y2O3沉淀,经过滤除去反应液后用纯化水反复清洗,经筛网分筛后,用丙酮反复清洗,置于烘箱烘干微球,得到含89Y有机无机复合放疗微球。见图2。
(3)90Y有机无机复合放疗微球的制备:将上述89Y2O3复合放疗微球密封于石英玻璃管中置于热中子通量高于5×1013n/cm2.s的核反应堆辐照,经89Y(n,r)90Y反应生成90Y2O3,比放射性活度大于370GBq(10Ci)/gY,得到90Y有机无机复合放疗微球。
该实施例90Y2O3的粒径为5-30微米,微球的粒径为50-300微米。
实施例2
(1)高分子水凝胶微球的合成同实施例1中所述。所不同的是聚乙烯醇的重均分子量为2×105,N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺3%质量份。
(2)89Y有机无机复合放疗微球的制备同实施例1中所述。
(3)90Y有机无机复合放疗微球的制备同实施例1中所述。
该实施例90Y2O3的粒径为5-30微米,微球的粒径为100-300微米。
实施例3
(1)高分子水凝胶微球的合成同实施例1中所述。所不同的是聚乙烯醇的分子量为2×105,N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺为5%质量份,水凝胶微球的合成体系加热温度为75℃。
(2)89Y有机无机复合放疗微球的制备同实施例1中所述。
(3)90Y有机无机复合放疗微球的制备同实施例1中所述。
该实施例90Y2O3的粒径为20-50微米,微球的粒径为100-300微米。
实施例4
(1)高分子水凝胶微球的合成同实施例1中所述。所不同的是反应物聚乙烯醇更改成聚乙二醇。
(2)89Y有机无机复合放疗微球的制备同实施例1中所述。
(3)90Y有机无机复合放疗微球的制备同实施例1中所述。
该实施例90Y2O3的粒径为5-30微米,微球的粒径为50-300微米。
实施例5
(1)高分子水凝胶微球的合成同实施例1中所述。所不同的是反应物聚乙烯醇更改成壳聚糖。
(2)89Y有机无机复合放疗微球的制备同实施例1中所述。
(3)90Y有机无机复合放疗微球的制备同实施例1中所述。
该实施例90Y2O3的粒径为5-30微米,微球的粒径为50-300微米。
实施例6
(1)高分子水凝胶微球的合成同实施例1中所述。
(2)89Y有机无机复合放疗微球的制备同实施例1中所述。所不同的是89YCl3溶液浓度为100mg/mL。
(3)90Y有机无机复合放疗微球的制备同实施例1中所述。
该实施例90Y2O3的粒径为20-50微米,微球的粒径为50-300微米。
实施例7
(1)高分子水凝胶微球的合成同实施例1中所述。
(2)89Y有机无机复合放疗微球的制备同实施例1中所述。所不同的是碱性溶液由NaOH更改为Na2CO3,生成89Y无机粒子由生成89Y2O3变成89Y2(CO3)3。
(3)90Y有机无机复合放疗微球的制备同实施例1中所述。
该实施例89Y2(CO3)3的粒径为15-30微米,微球的粒径为50-300微米。
实施例8
(1)高分子水凝胶微球的合成同实施例1中所述。
(2)89Y有机无机复合放疗微球的制备同实施例1中所述。所不同的是碱性溶液由NaOH更改为NaHCO3,生成89Y无机粒子由生成89Y2O3变成89Y2(CO3)3。
(3)90Y有机无机复合放疗微球的制备同实施例1中所述。
该实施例89Y2(CO3)3的粒径为15-30微米,微球的粒径为50-300微米。
实施例9
(1)高分子水凝胶微球的合成同实施例1中所述。
(2)89Y有机无机复合放疗微球的制备同实施例1中所述。所不同的是碱性溶液由NaOH更改为NH4HCO3,生成89Y无机粒子由生成89Y2O3变成89Y2(CO3)3。
(3)90Y有机无机复合放疗微球的制备同实施例1中所述。
该实施例89Y2(CO3)3的粒径为15-30微米,微球的粒径为50-300微米。
Claims (10)
1.一种有机无机复合放疗微球,其特征在于,为镶嵌90Y无机粒子的水凝胶微球,其中,90Y无机粒子的粒径为5-50微米,水凝胶微球的粒径为30-300微米,90Y无机粒子的负载量为10-50vol%。
2.根据权利要求1所述有机无机复合放疗微球,其特征在于,所述水凝胶微球的材料为含有羟基的有机高分子化合物,优选的,选自PVA,PAA,玻尿酸,多糖类高分子化合物中一种或多种。
3.根据权利要求2所述有机无机复合放疗微球,其特征在于,90Y无机粒子由89Y无机粒子得到,89Y无机粒子选自Y2O3,Y2(CO3)2,YPO4中一种或多种。
4.根据权利要求1-3任一项所述有机无机复合放疗微球,其特征在于,所述水凝胶微球为接枝阴离子基团或阳离子基团的化合物。
5.根据权利要求4所述有机无机复合放疗微球,其特征在于,所述阴离子基团选自磺酸根、磷酸根、碳酸根、硫酸根、乙酸根中任一种。
6.根据权利要求4所述有机无机复合放疗微球,其特征在于,所述阳离子基团为NH4 +。
7.一种根据权利要求1-6任一项所述有机无机复合放疗微球的制备方法,其特征在于,包括下面步骤:
(1)反相悬浮聚合合成水凝胶微球,并洗涤、脱水、烘干;
(2)步骤(1)得到的水凝胶微球在89Y3+离子溶液中吸水溶胀,除去多余的89Y3+离子溶液后,将得到的微球浸泡在碱性溶液中,使得微球水凝胶网络中89Y3+离子从溶液中沉淀出来,形成含89Y的无机粒子,清洗后进行粒径分筛,然后脱水;
(3)步骤(2)得到的微球放入反应堆辐照处理。
8.根据权利要求7所述有机无机复合放疗微球的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)包括:对含有羟基的有机高分子化合物接枝可聚合官能团之后,然后与离子型丙烯酸单体以反相悬浮聚合的方式共聚形成高分子水凝胶微球。
9.根据权利要求7所述有机无机复合放疗微球的制备方法,其特征在于,步骤(2)包括:将步骤(1)得到的水凝胶微球与1mg/mL-100mg/mL 89Y3+离子溶液充分混合,在20℃-50℃恒温下震荡20-60分钟,经过滤除去反应液,随后用纯化水反复清洗,得到含89Y3+离子的水凝胶微球;用NaOH溶液浸泡已吸附89Y3+离子的水凝胶微球,并在20℃-50℃恒温下震荡20-60分钟,生成89Y2O3沉淀,经过滤除去反应液后用纯化水反复清洗,经筛网分筛后,用丙酮反复清洗,置于烘箱烘干微球,得到含89Y有机无机复合微球。
10.根据权利要求8或9所述有机无机复合放疗微球的制备方法,其特征在于,步骤(3)包括:将步骤(2)得到的微球密封于石英玻璃管中置于热中子通量高于5×1013n/cm2.s的核反应堆辐照,经89Y(n,r)90Y反应生成90Y2O3,比放射性活度大于370GBq(10Ci)/gY,得到90Y有机无机复合微球。
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Cited By (1)
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---|---|---|---|---|
CN117257996A (zh) * | 2023-07-06 | 2023-12-22 | 北京普尔伟业生物科技有限公司 | 含有放射性微球的混悬液及其制备方法和应用 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030007928A1 (en) * | 2000-10-25 | 2003-01-09 | Gray Bruce Nathaniel | Polymer based radionuclide containing particulate material |
CN101810587A (zh) * | 2007-08-10 | 2010-08-25 | 苏州迦俐生生物医药科技有限公司 | 微球型栓塞剂的制备工艺 |
EP3031472A1 (en) * | 2000-10-25 | 2016-06-15 | Sirtex Medical Limited | Polymer based radionuclide containing particulate material |
US20170189569A1 (en) * | 2017-03-16 | 2017-07-06 | Omid Souresrafil | Biodegradable microspheres incorporating radionuclides technical field |
CN110639033A (zh) * | 2019-11-06 | 2020-01-03 | 清华大学 | 一种基于液态金属的可视化放射微球及其制备方法 |
CN110944678A (zh) * | 2017-04-26 | 2020-03-31 | 拜欧罗技克医疗有限责任公司 | 掺入放射性核素的可生物降解的微球 |
CN111603575A (zh) * | 2020-02-28 | 2020-09-01 | 彭盛 | 一种核壳结构的放射栓塞微球及其制备方法与应用 |
-
2022
- 2022-07-12 CN CN202210817269.3A patent/CN115944753A/zh active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030007928A1 (en) * | 2000-10-25 | 2003-01-09 | Gray Bruce Nathaniel | Polymer based radionuclide containing particulate material |
EP3031472A1 (en) * | 2000-10-25 | 2016-06-15 | Sirtex Medical Limited | Polymer based radionuclide containing particulate material |
CN101810587A (zh) * | 2007-08-10 | 2010-08-25 | 苏州迦俐生生物医药科技有限公司 | 微球型栓塞剂的制备工艺 |
US20170189569A1 (en) * | 2017-03-16 | 2017-07-06 | Omid Souresrafil | Biodegradable microspheres incorporating radionuclides technical field |
CN110944678A (zh) * | 2017-04-26 | 2020-03-31 | 拜欧罗技克医疗有限责任公司 | 掺入放射性核素的可生物降解的微球 |
CN110639033A (zh) * | 2019-11-06 | 2020-01-03 | 清华大学 | 一种基于液态金属的可视化放射微球及其制备方法 |
CN111603575A (zh) * | 2020-02-28 | 2020-09-01 | 彭盛 | 一种核壳结构的放射栓塞微球及其制备方法与应用 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN117257996A (zh) * | 2023-07-06 | 2023-12-22 | 北京普尔伟业生物科技有限公司 | 含有放射性微球的混悬液及其制备方法和应用 |
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