CN115916230A - 用于促进白细胞介素-10产生的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于促进白细胞介素‑10产生的组合物，其包含属于乳杆菌属的乳酸菌和发酵乳。
Description
相关申请的参照
本专利申请基于此前提出的日本专利申请日本特愿2020-107035号(申请日：2020年6月22日)主张优先权。上述在先专利申请中的全部公开内容通过引用成为本说明书的一部分。
技术领域
本发明涉及用于促进白细胞介素-10产生的组合物。
背景技术
白细胞介素-10(IL-10)是由免疫细胞(树突状细胞、巨噬细胞等)产生的抗炎性的细胞因子，在生物体内担负抑制过度的炎症的作用。即，通过诱导IL-10产生，从而能够改善炎症、进而改善起因于炎症的疾病等。例如，报道了通过向对象给予诱导IL-10产生的活性高的乳酸菌，从而可以抑制该对象的肠炎(例如，非专利文献1和2)。另外，报道了通过利用基因重组来过量地表达IL-10，从而借助炎症的抑制而可以抑制心肌梗塞(例如，非专利文献3)。另外，报道了通过向对象给予促进IL-10产生的乳酸菌，从而可以预防和/或治疗该对象中由炎症引起的疾病(例如，专利文献1、非专利文献4)。因此，生物体内的IL-10的量被认为是炎症抑制的重要指标。
另一方面，已知白细胞介素-12(IL-12)虽然与IL-10同样为由免疫细胞产生的细胞因子，但是与IL-10不同的是在生物体内具有促进炎症的功能(例如，非专利文献5和6)。因此，生物体内的IL-12的量被认为是炎症促进的一个指标。
因此，IL-10与IL-12的比率(即，IL-10量/IL-12量)被认为与IL-10的量同样是炎症抑制(抗炎)活性的重要指标(例如，非专利文献7～9)。
目前，进行了诱导IL-10产生的活性高的细菌株(例如，乳酸菌等)、诱导IL-12产生的活性低的细菌株的探索，报道了促进IL-10产生和/或抑制IL-12产生的乳酸菌株(例如，专利文献2、非专利文献10)。然而，由于已明确了炎症与各种疾病(代谢综合征、血脂异常症、糖尿病、肥胖、高血糖、癌症、自身免疫疾病等)具有相关性，因此需要比以往进一步有效地促进IL-10产生和/或抑制IL-12产生的方法、进而进一步有效地改善炎症的方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2012/014971号
专利文献2：国际公开第2018/038004号
非专利文献
非专利文献1：O’Mahony L.et al.“Lactobacillus and bifidobacterium inirritable bowel syndrome:symptom responses and relationship to cytokineprofiles.”Gastroenterology,2005；128(3):541-51
非专利文献2：Sokol H.et al.“Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis ofCrohn disease patients.”Proc.Natl.Sci.U.S.A.,2008；105(43):16731-16736
非专利文献3：Yang Yu et al.“Central gene transfer of interleukin-10reduces hypothalamic inflammation and evidence of heart failure in ratsafter myocardial infarction.”Circ.Res.,2007；101(3):304-312
非专利文献4：Toshimitsu T.et al.“Identification of lactobacillusplantarum strain that ameliorates chronic inflammation and metabolicdisorders in obese and type 2diabetic mice.”J.Dairy Sci.,2016；99(2):933-946
非专利文献5：Sennello JA,et al.Interleukin-18,together withinterleukin-12,induces severe acute pancreatitis in obese but not in nonobeseleptin-deficient mice.”Proc Natl Acad Sci U S A 105:8085-8090,2008
非专利文献6：Pini M,et al.“Effect of diet-induced obesity on acutepancreatitis induced by administration of interleukin-12plus interleukin-18inmice.”Obesity 18:476-481,2010
非专利文献7：Toshimitsu T,et al.“Effects of Lactobacillus plantarumstrain OLL2712 culture conditions on the anti-inflammatory activities formurine immune cells and obese and type 2diabetic mice.”Appl.Environ.Microbiol.83,pii:e03001-03016,2017
非专利文献8：Foligne B,et al.“Correlation between in vitro and in vivoimmunomodulatory properties of lactic acid bacteria.”World J Gastroenterol13:236-243,2007
非专利文献9：Sokol H,et al.“Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis ofCrohn disease patients.”Proc Natl Acad Sci U S A 105:16731-16736,2008
非专利文献10：Toshimitsu T.et al.“Effects of 12-wk Lactobacillusplantarum OLL2712 treatment on glucose metabolism and chronic inflammation inprediabetic individuals:A single-arm pilot study.”Nutrition,2019；58:175-180
发明内容
本发明的目的之一在于，提供对促进免疫细胞中的IL-10产生有用的组合物。另外，本发明的目的之一在于，提供对抑制免疫细胞中的IL-12产生有用的组合物。
本发明人等进行了深入研究，结果发现：在将属于乳杆菌属的乳酸菌和发酵乳组合并向对象给予时，可以促进该对象的骨髓来源树突状细胞等免疫细胞中的IL-10产生，进而可以抑制IL-12产生。本发明基于这样的见解。
根据本发明，可提供以下的发明。
[1]一种用于促进白细胞介素-10产生的组合物，其包含属于乳杆菌属的乳酸菌和发酵乳。
[2]根据[1]所述的组合物，其用于抑制白细胞介素-12的产生。
[3]根据[1]或[2]所述的组合物，其用于提高白细胞介素-10的量相对于白细胞介素-12的量的比。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的组合物，其为抗炎用组合物。
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的组合物，其用于治疗或预防起因于炎症的疾病。
[6]根据[5]所述的组合物，其中，起因于炎症的疾病选自由代谢综合征、血脂异常症、糖尿病、肥胖、高血糖、癌症和自身免疫疾病组成的组。
[7]根据[1]～[6]中任一项所述的组合物，其中，前述乳酸菌为植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)。
[8]根据[1]～[7]中任一项所述的组合物，其中，前述乳酸菌包含乳酸菌的死菌体。
[9]根据[1]～[8]中任一项所述的组合物，其中，前述乳酸菌包含加热处理死菌体。
[10]根据[1]～[9]中任一项所述的组合物，其中，前述组合物为食品组合物。
[11]根据[1]～[9]中任一项所述的组合物，其中，前述组合物为药物组合物。
[12]根据[1]～[11]中任一项所述的组合物，其中，前述乳酸菌具有与序列号1所示的碱基序列具有90％以上的同源性的16S rRNA基因。
[13]根据[1]～[12]中任一项所述的组合物，其中，前述乳酸菌是以保藏号FERMBP-11262进行了保藏的植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)OLL2712株。
[14]根据[1]～[13]中任一项所述的组合物，其中，前述发酵乳的平均粒径为0.5～100μm。
[15]一种[1]～[14]中任一项所述的组合物的制造方法，其包括如下工序：
发酵剂接种工序，将发酵剂接种于原料乳中而得到发酵乳基材；
发酵工序，使前述发酵乳基材发酵而得到发酵乳；
乳酸菌添加工序，在选自由前述原料乳、发酵乳基材和发酵乳组成的组中的至少一者中添加属于乳杆菌属的乳酸菌而得到含乳酸菌组合物；及
搅拌工序，对选自由前述原料乳、发酵乳基材、发酵乳和含乳酸菌组合物组成的组中的至少一者进行搅拌。
[16]根据[15]所述的制造方法，其中，前述搅拌工序中的搅拌是在使得包含乳杆菌属乳酸菌的发酵乳的平均粒径成为0.5～100μm的条件下进行的。
[17]根据[15]或[16]所述的制造方法，其中，前述搅拌工序中的搅拌是在30～500rpm的条件下进行的。
[18][1]～[14]中任一项所述的组合物在制造用于治疗起因于白细胞介素-10的产生量降低的疾病的药物中的应用。
[19]根据[18]所述的应用，其中，前述疾病选自由炎症和起因于炎症的疾病组成的组。
[20]根据[19]所述的应用，其中，前述起因于炎症的疾病选自由代谢综合征、血脂异常症、糖尿病、肥胖、高血糖、癌症和自身免疫疾病组成的组。
[21][1]～[14]中任一项所述的组合物在制造用于治疗起因于白细胞介素-10的产生量降低的疾病的饮食品中的应用。
[22]根据[21]所述的应用，其中，前述疾病选自由炎症和起因于炎症的疾病组成的组。
[23]根据[21]所述的应用，其中，前述起因于炎症的疾病选自由代谢综合征、血脂异常症、糖尿病、肥胖、高血糖、癌症和自身免疫疾病组成的组。
[24][1]～[14]中任一项所述的组合物的用于促进白细胞介素-10的产生的应用。
[25]一种促进白细胞介素-10的产生的方法，其包括使有需要的对象摄取有效量的[1]～[14]中任一项所述的组合物的步骤。
根据本发明，通过将属于乳杆菌属的乳酸菌和发酵乳组合向对象给予，从而能够在该对象的免疫细胞中促进已知可抑制炎症的IL-10产生、并且抑制可促进炎症的IL-12产生。因此，根据本发明，能够有效地抑制炎症。
附图说明
图1是示出在本发明的组合物制造过程中的各时间点(发酵开始前、发酵开始3小时后，搅拌冷却前、搅拌冷却后和均质化后)的、组合物的IL-10产生促进活性的基于Tukey-Kramer法的多重比较检验的结果的图。
图2是示出每种发酵乳冷却搅拌条件下的、组合物的IL-10产生促进活性的基于Tukey-Kramer法的多重比较检验的结果的图。
图3是示出关于配混了乳杆菌属乳酸菌OLL2712株的加热菌的发酵乳和未配混乳杆菌属乳酸菌OLL2712株的加热菌的发酵乳的、每种冷却搅拌条件下的、组合物的IL-10产生促进活性的基于Tukey-Kramer法的多重比较检验的结果的图。
图4：图4的A是示出关于乳杆菌属乳酸菌OLL2712株的加热菌、发酵乳(对照发酵乳)、发酵乳与OLL2712株的加热菌的组合(含乳酸菌发酵乳)各自的、骨髓来源树突状细胞中的IL-10产生促进活性的基于Tukey-Kramer法的多重比较检验的结果的图。图4的B是示出关于OLL2712株的加热菌、发酵乳(对照发酵乳)、发酵乳与OLL2712株的加热菌的组合(含乳酸菌发酵乳)各自的、骨髓来源树突状细胞中的IL-12产生抑制活性的基于Tukey-Kramer法的多重比较检验的结果的图。
图5是示出关于OLL2712株的加热菌、发酵乳(对照发酵乳)、发酵乳与OLL2712株的加热菌的组合(含乳酸菌发酵乳)各自的、骨髓来源树突状细胞中的IL-10量相对于IL-12量的比(IL-10量/IL-12量)的基于Tukey-Kramer法的多重比较检验的结果的图。
图6：图6的A是示出关于使用发酵剂A制备的发酵乳(对照发酵乳)、使用发酵剂A制备的发酵乳与OLL2712株的加热菌的组合(含乳酸菌发酵乳1)、和使用发酵剂A制备的发酵乳与P200021株的加热菌的组合(含乳酸菌发酵乳2)各自的、骨髓来源树突状细胞中的IL-10产生促进活性的基于Tukey-Kramer法的多重比较检验的结果的图。图6的B是示出使用发酵剂A制备的发酵乳(对照发酵乳)、使用发酵剂A制备的发酵乳与OLL2712株的加热菌的组合(含乳酸菌发酵乳1)、和使用发酵剂A制备的发酵乳与P200021株的加热菌的组合(含乳酸菌发酵乳2)各自的、骨髓来源树突状细胞中的IL-12产生抑制活性的基于Tukey-Kramer法的多重比较检验的结果的图。
图7是示出关于使用发酵剂A制备的发酵乳(对照发酵乳)、使用发酵剂A制备的发酵乳与OLL2712株的加热菌的组合(含乳酸菌发酵乳1)、和使用发酵剂A制备的发酵乳与P200021株的加热菌的组合(含乳酸菌发酵乳2)各自的、骨髓来源树突状细胞中的IL-10量相对于IL-12量的比(IL-10量/IL-12量)的基于Tukey-Kramer法的多重比较检验的结果的图。
图8：图8的A是示出关于使用发酵剂B制备的发酵乳(对照发酵乳)、使用发酵剂B制备的发酵乳与OLL2712株的加热菌的组合(含乳酸菌发酵乳1)、和使用发酵剂B制备的发酵乳与P200021株的加热菌的组合(含乳酸菌发酵乳2)各自的、骨髓来源树突状细胞中的IL-10产生促进活性的基于Tukey-Kramer法的多重比较检验的结果的图。图8的B是示出关于使用发酵剂B制备的发酵乳(对照发酵乳)、使用发酵剂B制备的发酵乳与OLL2712株的加热菌的组合(含乳酸菌发酵乳1)、和使用发酵剂B制备的发酵乳与P200021株的加热菌的组合(含乳酸菌发酵乳2)各自的、骨髓来源树突状细胞中的IL-12产生抑制活性的基于Tukey-Kramer法的多重比较检验的结果的图。
图9是示出关于使用发酵剂B制备的发酵乳(对照发酵乳)、使用发酵剂B制备的发酵乳与OLL2712株的加热菌的组合(含乳酸菌发酵乳1)、和使用发酵剂B制备的发酵乳与P200021株的加热菌的组合(含乳酸菌发酵乳2)各自的、骨髓来源树突状细胞中的IL-10量相对于IL-12量的比(IL-10量/IL-12量)的基于Tukey-Kramer法的多重比较检验的结果的图。
具体实施方式
用于促进白细胞介素-10产生的组合物
根据本发明的一个方式，可提供用于促进对象的白细胞介素-10(IL-10)产生的组合物，所述组合物包含属于乳杆菌属的乳酸菌(以下也称为“乳杆菌属乳酸菌”、“乳酸菌”)和发酵乳。需要说明的是，本说明书中，“对象的IL-10产生”、“对象中的IL-10产生”等术语均是指“对象的免疫细胞中的IL-10产生”。本说明书中“免疫细胞”只要是具有IL-10产生能力的细胞就没有特别限定，例如可列举出骨髓来源的树突状细胞(BMDC：Bone MarrowDerived Cell)。
根据本发明的一个实施方式，应用本发明的组合物的对象只要本发明可发挥效果就没有特别限定，例如为人、猴子、黑猩猩、牛、马、绵羊和山羊等哺乳类，优选为人。
本发明的组合物通过将乳杆菌属乳酸菌和发酵乳组合，从而与将乳杆菌属乳酸菌或发酵乳分别单独给予的情况相比能够促进应用对象的免疫细胞中的IL-10产生。如此，通过乳杆菌属乳酸菌与发酵乳的组合能够有效地促进对象中的IL-10产生，这一事实对于本领域技术人员来说是意料之外的。
另外，本发明的组合物能够发挥IL-10产生促进效果而不依赖于应用对象的免疫细胞中的IL-10的量(浓度)。即，对于IL-10在免疫细胞中处于低浓度状态的对象、和IL-10在免疫细胞中处于高浓度状态的对象而言，均能够发挥IL-10产生促进效果。
本发明的组合物能够有效地促进IL-10产生，因此能够用于改善起因于IL-10产生量的降低的炎症等疾病。
另外，已知炎症可能成为各种疾病的原因，因此本发明的组合物通过有效地促进已知抑制炎症的IL-10产生，从而不仅能够抑制炎症本身，而且还能够用于改善起因于炎症的疾病等。因此，本发明的组合物优选为用于改善起因于炎症的疾病的组合物。作为起因于炎症的疾病，例如可列举出代谢综合征、血脂异常症、糖尿病、肥胖、高血糖、癌症、自身免疫疾病等。本说明书中，疾病的“改善”包括疾病的治疗和预防。另外，疾病的“治疗”不仅包括通过医疗行为使疾病的进展或恶化停止、缓和或延迟，还包括通过非医疗行为使疾病的进展或恶化停止、缓和或延迟。另外，疾病的“预防”包括对于疾病的可预期的恶化做好准备，通过医疗行为或非医疗行为提前防止疾病的发生或复发。
根据本发明的一个实施方式，本发明的组合物中含有的乳杆菌属乳酸菌优选为在摄取了该乳酸菌或包含该乳酸菌的组合物的对象的免疫细胞中具有IL-10产生促进活性的乳酸菌。使用在免疫细胞中具有IL-10产生促进活性的乳酸菌有利于在摄取了该乳酸菌或包含该乳酸菌的组合物的对象中有效地促进IL-10产生、改善炎症和起因于炎症的疾病等。
本说明书中，关于IL-10的“产生促进”和“具有……产生促进活性”是指：在用包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物刺激骨髓来源的树突状细胞(BMDC)时，与未受到刺激的对象相比，受到刺激的BMDC中的IL-10量统计学上显著(即，超过误差范围)增大。需要说明的是，IL-10量的测定例如可以利用后述的实施例中记载的方法进行测定。另外，关于IL-10量的统计分析可以使用本领域技术人员公知的统计分析方法来进行。具体而言，可以通过基于Tukey-Kramer法的多重比较检验来进行。
根据本发明的优选实施方式，本发明的组合物是能够抑制应用对象中的IL-12产生的组合物。另外，根据本发明的优选实施方式，本发明的组合物是与分别单独给予乳杆菌属乳酸菌或发酵乳的情况相比能够抑制应用对象的免疫细胞中的IL-12产生的组合物。需要说明的是，本说明书中，“对象的IL-12产生”、“对象中的IL-12产生”等术语均是指“对象的免疫细胞中的IL-12产生”。
另外，根据本发明的优选实施方式，本发明的组合物可以发挥IL-12产生抑制效果，而不依赖于应用对象的免疫细胞中的IL-12的量(浓度)。即，根据本发明的优选实施方式，本发明的组合物对于IL-12在免疫细胞中处于低量状态的对象、和IL-12在免疫细胞中处于高量状态的对象均可以发挥IL-12产生抑制效果。
根据上述的非专利文献5和6的记载，已知IL-12促进炎症，因此通过有效地抑制IL-12产生，从而能够更有效地抑制炎症、更有效地改善起因于炎症的疾病等。
根据本发明的优选实施方式，本发明的组合物中含有的乳杆菌属乳酸菌是具有给予了该乳酸菌的对象的免疫细胞中的IL-12产生抑制活性的乳酸菌。使用具有免疫细胞中的IL-12产生抑制活性的乳酸菌在抑制给予了包含该乳酸菌的组合物的对象中的IL-12产生、改善炎症和起因于炎症的疾病等方面是有利的。
本说明书中，关于IL-12的“产生抑制”和“具有……产生抑制活性”是指：用包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物刺激BMDC时，与未受到刺激的对象相比，受到刺激的BMDC中的IL-12量统计学上显著(即，超过误差范围)减少。需要说明的是，IL-12量的测定例如可以利用后述的实施例中记载的方法进行测定。另外，IL-12量的统计分析可以使用本领域技术人员公知的统计分析方法来进行。具体而言，可以通过基于Tukey-Kramer法的多重比较检验来进行。
根据本发明的优选实施方式，本发明的组合物是能提高BMDC中的IL-10的量相对于IL-12的量的比(即，IL-10量/IL-12量)的组合物。另外，根据本发明的优选实施方式，本发明的组合物是与分别单独给予乳杆菌属乳酸菌或发酵乳的情况相比能提高应用对象的免疫细胞中的上述比的组合物。
根据上述的非专利文献7～9的记载，已知IL-10量/IL-12量是炎症抑制(抗炎)活性的指标，因此能有效地提高对象的免疫细胞中的IL-10量/IL-12量的组合物可以说是炎症抑制活性优异的组合物。
本发明的组合物中包含的乳酸菌只要是乳杆菌属乳酸菌就可以没有特别限定地使用。乳杆菌属乳酸菌优选为具有免疫细胞中的IL-10产生促进活性的乳酸菌，更优选为具有免疫细胞中的IL-10产生促进活性和IL-12产生抑制活性这两者的乳酸菌。
作为属于乳杆菌属的乳酸菌，例如可列举出德氏乳杆菌保加利亚亚种(Lactobacillus delbrueckii subsp.burgaricus)、德氏乳杆菌乳亚种(Lactobacillusdelbrueckii subsp.lactis)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)、噬淀粉乳杆菌(Lactobacillus amylovorus)、鸡乳杆菌(Lactobacillus gallinarum)、加氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)、口乳杆菌(Lactobacillus oris)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)、发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)、短乳杆菌(Lactobacillus brevis)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、戊糖乳杆菌(Lactobacillus pentosus)、类植物乳杆菌(Lactobacillus paraplantarum)、副柯林氏乳杆菌(Lactobacillus paracollinoides)、黑氏乳杆菌(Lactobacillus hammesii)等。这些乳杆菌属乳酸菌中，优选使用植物乳杆菌、更优选植物乳杆菌OLL2712株。需要说明的是，本说明书中“属于乳杆菌属的乳酸菌”是指：2020年4月15日发行的INTERNATIONAL JOURNALOF SYSTEMATIC AND EVOLUTIONARY MICROBIOLOGY,Volume 70,Issue 4中的论文“Ataxonomic note on the genus Lactobacillus:Description of 23novel genera,emended description of the genus Lactobacillus Beijerinck 1901,and union ofLactobacillaceae and Leuconostocaceae”中发表的通过乳酸菌的重排而新设定的25个属，即，是指属于乳杆菌(Lactobacillus)属、副乳杆菌属(Paralactobacillus)属、Holzapfelia属、淀粉乳杆菌(Amylolactobacillus)属、Bombilactobacillus属、香肠乳杆菌(Companilactobacillus)属、Lapidilactobacillus属、宜兰农杆菌(Agrilactobacillus)属、Schleiferilactobacillus属、Loigolactobacilus属、乳酸链球菌(Lacticaseibacillus)属、Latilactobacillus属、Dellaglioa属、Liquorilactobacillus属、联合乳杆菌(Ligilactobacillus)属、植物乳杆菌(Lactiplantibacillus)属、Furfurilactobacillus属、Paucilactobacillus属、发酵乳杆菌(Limosilactobacillus)属、果乳杆菌(Fructilactobacillus)属、醋酸乳杆菌(Acetilactobacillus)属、Apilactobacillus属、Levilactobacillus属、嗜戊糖乳杆菌(Secundilactobacillus)属和布氏乳杆菌(Lentilactobacillus)属中任意的属的乳酸菌。在属于上述重排后的属的乳酸菌中，本发明中优选使用属于乳杆菌属、乳酸链球菌属、植物乳杆菌属、清酒乳杆菌属、发酵乳杆菌属和促原料乳杆菌属中任意者的乳酸菌。需要说明的是，根据上述重排后的分类，现有的植物乳杆菌被分类为植物乳杆菌属，被称为植物乳杆菌。
植物乳杆菌OLL2712株于2010年7月2日保藏于独立行政法人产业技术综合研究所专利生物保藏中心(日本茨城县筑波市东1丁目1番地1中央第6)，之后转为国际保藏并赋予了保藏号FERM BP-11262。需要说明的是，如Budapest Notification No.282(http://www.wipo.int/treaties/en/notifications/budapest/treaty_budapest_282.html)所记载那样，国家高级工业科学技术学院，国际专利生物保藏中心(IPOD、NITE)由独立行政法人产业技术综合研究所专利生物保藏中心(IPOD、AIST)承接了专利微生物保藏业务，因此植物乳杆菌OLL2712株目前以保藏号：FERM BP-11262保藏于国家高级工业科学技术学院，国际专利生物保藏中心(IPOD、NITE)(日本国千叶县木更津市上总镰足2-5-8 120号室)。
作为本发明的组合物中包含的乳杆菌属乳酸菌，也可以使用与上述保藏菌株实质上同等的菌株。上述保藏菌株和实质上同等的菌株能够促进IL-10产生、并且/或者抑制IL-12产生的这一事实，对于本领域技术人员来说是意料之外的。实质上同等的菌株例如是指作为上述的乳杆菌属的乳酸菌的菌株的、其16S rRNA基因的碱基序列与上述保藏菌株的16S rRNA基因的碱基序列(序列号1)具有90％以上、优选具有95％以上、更优选具有98％以上、更进一步优选具有99％以上的同源性、并且优选具有与上述菌株相同菌学性质的菌株。具有相同菌学性质的菌株优选在具有免疫细胞中的IL-10产生促进活性方面具有与上述保藏菌株相同程度的活性的菌株。进而，本发明的组合物中包含的乳杆菌属乳酸菌，只要可发挥本发明的效果，也可以是由保藏菌株或与其实质上同等的菌株通过突变处理、基因重组、自然突变株的选择等育种而得的菌株。
作为本发明的组合物中包含的乳杆菌属乳酸菌，除了可列举出乳杆菌属乳酸菌的菌体本身之外，例如可列举出包含乳杆菌属乳酸菌的菌体的培养物等。作为乳杆菌属乳酸菌的菌体，可以使用活菌体和死菌体中的任意者，但优选为死菌体，更优选为通过对活菌体进行加热处理而得到的死菌体(加热处理死菌体)。即，本发明的组合物中包含的乳杆菌属乳酸菌中优选包含死菌体、更优选包含加热处理死菌体。另外，乳杆菌属乳酸菌的传代次数只要发挥本发明的效果就没有特别限定，例如为1～30、优选为5～15、更优选为11～13。
作为乳杆菌属乳酸菌的培养条件，只要发挥本发明的效果就没有特别限定，可以设为通常用于培养乳酸菌的条件。例如，作为培养基，可以使用如下培养基：将乳清粉末、乳清蛋白浓缩物溶解于灭菌水中，通过蛋白酶A消化后，添加酵母提取物、鱼提取物和MnSO4，进而添加各种营养素(维生素、矿物质、脂肪酸酯)，通过NaOH将pH调节至6.7后，通过高压釜进行灭菌而得到的培养基。另外，培养时的pH可以设为4.8～6.8。可以使用K2CO3调节pH。培养中的温度可以设为29～40℃。
用于得到乳杆菌属乳酸菌的加热处理死菌体的加热处理只要发挥本发明的效果就没有特别限定，在通常用于杀灭乳酸菌的条件下进行。
作为乳杆菌属乳酸菌，也可以使用除了上述加热处理之外例如还进行了浓缩、稀释、冷冻、干燥、粉末化等处理所得者。
作为本发明的组合物中包含的乳杆菌属乳酸菌，可以使用通过上述的培养、各种处理而制备者，也可以使用含有乳杆菌属乳酸菌的市售的组合物。
本发明的组合物中，组合物的每单位质量的乳杆菌属乳酸菌个数只要发挥本发明的效果就没有特别限定，优选为106～1013个/g、更优选为106～1012个/g、更进一步优选为107～1011个/g、进而更优选为108～1011个/g、特别优选为108～1010个/g。另外，本发明的组合物中，组合物中的固体成分的每单位质量的菌体干燥质量优选为0.01～100质量％、更优选为1～80质量％、更进一步优选为10～40质量％。
作为本发明的组合物中包含的发酵乳，包括与乳和乳制品的成分标准等相关的省令(乳等省令)中定义的“发酵乳”、“乳制品乳酸菌饮料”和“乳酸菌饮料”，还包括酸奶等。具体而言，作为发酵乳，可列举出：使用乳酸菌或酵母使生乳、牛乳、特殊牛乳、生山羊乳、杀菌山羊乳、生绵羊乳、配方牛乳、低脂肪牛乳、脱脂肪牛乳、加工乳等乳或包含与其同等以上的脱脂乳固体成分的乳等发酵，制成糊状或液态者、或将这些冷冻而成者，这些当中包括作为凝固型酸乳(固体发酵乳、硬酸奶)、糊状发酵乳(软酸奶)和液态发酵乳的可饮酸奶。作为本发明的组合物中包含的发酵乳，优选为凝固型酸乳和可饮酸奶、更优选为可饮酸奶。本发明的组合物中包含的发酵乳的平均粒径可以根据所期望的组合物的特性进行适宜设定。具体而言，发酵乳的平均粒径的下限值优选为0.5μm、优选为1μm、更优选为5μm、更进一步优选为10μm、特别优选为15μm，上限值优选为100μm、更优选为50μm、更进一步优选为25μm。另外，发酵乳的平均粒径的范围优选为0.5～100μm、更优选为5～50μm、更进一步优选为10～25μm、特别优选为15～25μm。通过将发酵乳的平均粒径设为上述范围，从而能够特别大幅地提高IL-10产生促进活性。发酵乳的平均粒径例如可以通过激光衍射式的粒度分布测定装置(例如，SALD-2200、株式会社岛津制作所制)进行测定。
只要不影响本发明的效果，本发明的组合物就还可以包含除乳杆菌属乳酸菌和发酵乳以外的成分。作为除乳杆菌属乳酸菌和发酵乳以外的成分，例如可列举出培养基成分、适于经口经管摄取的添加物、水等溶剂、糖质、蛋白质、脂质、维生素类、矿物质类、生物必需微量金属(硫酸锰、硫酸锌、氯化镁、碳酸钾等)、香料、食品卫生上或药学上可接受的载体、食品添加物等。
作为糖质，例如可列举出糖类、加工淀粉(糊精、可溶性淀粉、英国淀粉、氧化淀粉、淀粉酯、淀粉醚等)、膳食纤维等。
作为蛋白质，例如可列举出全脂奶粉、脱脂奶粉、部分脱脂奶粉、酪蛋白、乳清粉末、乳清蛋白、乳清蛋白浓缩物、乳清蛋白分离物、α-酪蛋白、β-酪蛋白、κ-酪蛋白、β-乳球蛋白、α-乳清蛋白、乳铁蛋白、大豆蛋白、鸡蛋蛋白、肉蛋白等动植物性蛋白、它们的水解物、黄油、乳性矿物质、奶油、乳清、非蛋白态氮、唾液酸、磷脂、乳糖等各种乳来源成分等。
作为脂质，例如可列举出猪油、鱼油等、它们的分提油、氢化油、酯交换油等动物性油脂；棕榈油、红花油、玉米油、菜籽油、椰油、它们的分提油、氢化油、酯交换油等植物性油脂等。
作为维生素类，例如可列举出维生素A、胡萝卜素类、维生素B族、维生素C、维生素D族、维生素E、维生素K族、维生素P、维生素Q、尼亚新(Niacin)、烟酸、泛酸、生物素、肌醇、胆碱、叶酸等。
作为矿物质类，例如可列举出钙、钾、镁、钠、铜、铁、锰、锌、硒等。
根据本发明的一个实施方式，可以以食品组合物的形式提供本发明的用于促进IL-10产生的组合物。本发明的食品组合物可以是应用对象中的IL-10量的增大促进用途、IL-10量的减少抑制用途、IL-10量的维持用途、炎症抑制用途、抗炎用途、代谢综合征、血脂异常症、糖尿病、肥胖、高血糖、癌症、自身免疫疾病等的预防和/或治疗用途。
本发明的食品组合物只要是可含有乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的饮食品就可以是任何形态，可以是溶液、悬浮液、乳浊液、粉末、糊剂、半固体成型物、固体成型物等能经口或经管摄取的形态。作为具体的饮食品，例如可列举出乳饮料、清凉饮料、发酵乳、乳酸菌饮料、乳性饮料、酸奶、干酪、黄油、奶油、冰淇淋、冰甜点、巧克力、压片(压片糖)、软糖、面包、流食、患者用食品、营养食品、冷冻食品、加工食品、调味剂等市售食品等。
本发明的食品组合物可以制成标示有IL-10产生促进用途、炎症抑制用途等用途的饮食品。饮食品可以标示“IL-10量的增大促进用途”、“IL-10量的减少抑制用途”、“IL-10量的维持用途”、“IL-10产生促进用途”、“炎症抑制用途”、“抗炎用途”、“代谢综合征、血脂异常症、糖尿病、肥胖、高血糖、癌症、自身免疫疾病的预防用途”等。另外，即使是除这些以外的标示，只要是表示通过促进IL-10产生所产生的效果的措辞，就可以同样地使用。
本发明的食品组合物是能够抑制应用对象的免疫细胞中的IL-12产生的组合物时，可以制成标示为IL-12产生抑制用途、炎症抑制用途等用途的饮食品。饮食品上可以标示：“IL-12量的减少促进用途”、“IL-12量的增大抑制用途”、“IL-12量的维持用途”、“IL-12产生抑制用途”、“炎症抑制用途”、“抗炎用途”、“代谢综合征、血脂异常症、糖尿病、肥胖、高血糖、癌症、自身免疫疾病的预防用途”等。另外，即使是除这些以外的标示，只要是表示通过IL-12产生抑制而产生的效果的措辞就可以同样地使用。
本说明书中“标示”是指：用于使需要者知悉上述用途的全部行为，只要是可想起/类推上述用途的表现方式则不论标示目的、标示内容、标示对象物/介质等如何，均相当于本发明的“标示”。然而，优选通过使需要者直接意识到上述用途的表现方式来进行标示。
作为标示，标示内容优选为得到行政等许可的标示(例如，基于行政规定的各种制度而得到许可、并以基于这种许可的形态进行的标示)。可例示出作为健康食品、功能性食品、功能性标示食品、经肠营养食品、特殊用途食品、患者用食品、营养功能食品、药物用准药物等的标示，此外可以示例出经厚生劳动省许可的标示，例如特定保健用食品、与这些类似的制度许可的标示。作为后者的例子，可以示例出作为特定保健用食品的标示、作为附加条件的特定保健用食品的标示、对身体的结构或功能带来影响的标示、疾病风险降低标示等。进一步详细而言，可以示例出作为健康增进法实施细则(平成15年4月30日日本厚生劳动省令第86号)中规定的特定保健用食品的标示(特别是保健用途的标示)及与其类似的标示等。
根据本发明的一个实施方式，可以以药物组合物的形式提供本发明的用于促进IL-10产生的组合物。本发明的药物组合物也可以是应用对象中的IL-10量的增大促进用途、IL-10量的减少抑制用途、IL-10量的维持用途、炎症抑制用途、抗炎用途、代谢综合征、血脂异常症、糖尿病、肥胖、高血糖、癌症、自身免疫疾病等的预防和/或治疗用途。本发明的药物组合物除含有乳杆菌属乳酸菌和发酵乳之外，可以依据该药物的通常的制造步骤来制造。此处，药物组合物是指依据常规方法将本发明的组合物制成经口制剂或非经口制剂而成的物质。制剂化时，也可以组合使用用于进行制剂化的可接受的添加剂。作为用于进行制剂化的可接受的添加剂，例如可列举出赋形剂、稳定剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、润滑剂、甜味剂、着色料、香料、缓冲剂、抗氧化剂、pH调节剂等。在药物组合物为经口制剂的情况下，可采取片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、缓释剂等固体制剂、溶液、悬浮液、乳浊液等液体制剂的形态。另外，在药物组合物为非经口制剂的情况下，可采取注射剂、栓剂等形态。需要说明的是，从摄取对象容易摄取(容易给予患者)的方面考虑，药物组合物优选为经口制剂。
另外，根据本发明的一个实施方式，可提供包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的抗炎用组合物。
本发明的组合物的应用量(摄取量、给药量)只要发挥本发明的效果就没有特别限定，可以根据应用对象的年龄、健康状态、体重等进行适宜调整。典型地是，每天0.001～10g/kg体重，优选为0.01～7g/kg体重、更优选为0.5～5g/kg体重、更进一步优选为1～2g/kg体重。另外，以乳杆菌属乳酸菌的菌体干燥质量计，优选为0.001～1000mg/kg体重、更优选为0.01～100mg/kg体重、更优选为0.05～30mg/kg体重、更进一步优选为0.1～10mg/kg体重。另外，作为乳杆菌属乳酸菌的菌数，优选为104～1012个/kg体重、更优选为105～1011个/kg体重、更进一步优选为106～1010个/kg体重、特别优选为106～108个/kg体重。
为了更好地发挥该效果，本发明的组合物优选长期间持续应用(摄取、给予)，具体而言，优选持续应用3天以上，更优选持续应用1周以上。作为应用时间时间，例如可列举出1～6周、1～12周、2～10周、4～10周、4～12周等。本说明书中“持续”是指每天持续应用规定量的本发明的组合物。
用于促进IL-10产生的组合物的制造方法
本发明的组合物可以通过除了配混乳杆菌属乳酸菌和发酵乳之外还配混如上所述的药学可接受的载体和/或添加物、食品卫生可接受的载体和/或添加物等而制造。因此，根据本发明的另一方式，可提供用于促进IL-10产生的组合物的制造方法，其包括配混乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的工序。
根据本发明的一个方式，可提供用于促进IL-10产生的组合物的制造方法，其包括以下的工序：
发酵剂接种工序，将发酵剂接种于原料乳中而得到发酵乳基材；
发酵工序，使前述发酵乳基材发酵而得到发酵乳；
乳酸菌添加工序，在前述发酵乳中添加属于乳杆菌属的乳酸菌而得到乳酸菌添加发酵乳；以及
搅拌工序，对选自由前述发酵乳和乳酸菌添加发酵乳组成的组中的至少一种进行搅拌。
本发明的制造方法中，原料乳可以根据期望的组合物的种类使用公知者。原料乳包含选自由乳、浓缩乳、全脂乳粉、脱脂乳、脱脂浓缩乳、脱脂乳粉、部分脱脂乳、部分脱脂浓缩乳、部分脱脂乳粉和乳蛋白质浓缩物组成的组中的1种以上。作为原料乳，例如可以使用生乳。另外，也可以使用在生乳中添加了杀菌乳、全脂乳、脱脂乳、全脂浓缩乳、脱脂浓缩乳、全脂乳粉、脱脂乳粉、酪乳、有盐黄油、无盐黄油、乳清、乳清粉、乳清蛋白浓缩物(WPC)、乳清蛋白单离物(WPI)、α-乳清蛋白(α-La)、β-乳球蛋白(β-Lg)、乳糖、奶油、水等的混合物。
原料乳可以为预先经均质化处理而成者。均质化处理中，主要对由原料乳中包含的蛋白质和/或脂肪成分构成的颗粒(脂肪球)进行微细地破碎(微细化)。均质化处理可以仅进行1次，也可以进行2次以上。作为对原料乳进行均质化的方法，例如可列举出边对原料乳进行加压并挤出边通过狭窄的间隙的方法、边对原料乳进行减压抽吸边通过狭窄的间隙的方法等。
另外，原料乳可以为预先经杀菌处理而成者。杀菌处理通过调整加热温度和加热时间进行加热，直至能够杀灭原料乳中包含的杂菌的程度，由此进行。原料乳的加热温度为例如80℃以上、90℃以上。杀菌处理例如可以利用高温短时间杀菌处理(HTST)、超高温杀菌处理(UHT)等公知的方法来进行。通过加热对原料乳进行杀菌处理时，优选：在发酵剂接种工序之前将成为高温的原料乳冷却至适于发酵的温度范围(发酵温度范围)。发酵温度是指：乳酸菌等微生物被激活，促进该微生物增殖的温度。例如，原料乳的发酵温度范围为30～60℃。
以下对本发明的制造方法中的各工序进行说明。
＜发酵剂接种工序＞
发酵剂接种工序是在原料乳中接种(添加)发酵剂的工序。原料乳中摄取的发酵剂的量例如相对于原料乳的总质量为0.01质量％以上、0.01～15质量％、0.05～10质量％、0.11～5质量％。需要说明的是，本说明书中，也将摄取了发酵剂的原料乳称为“发酵乳基材”。
发酵剂包含乳酸菌和酵母中的两者或任一者。作为乳酸菌，优选包含德氏乳杆菌、更优选包含德氏乳杆菌保加利亚亚种。另外，更进一步优选除了德氏乳杆菌保加利亚亚种之外包含嗜热链球菌。另外，发酵剂中除了上述德氏乳杆菌保加利亚亚种、嗜热链球菌之外可以包含公知的乳酸菌、双歧杆菌；或者可以代替其包含公知的乳酸菌、双歧杆菌。作为公知的乳酸菌，例如可列举出加氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)、乳酸乳球菌乳脂亚种(Lactococcus lactis subsp.cremoris)等。作为公知的双歧杆菌(Bifidobacterium)，例如可列举出长双歧杆菌(Bifidobacteriumlongum)、两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)等。发酵剂中包含的乳酸菌与在后述的乳酸菌添加工序中添加于发酵乳中的乳酸菌可以相同或不同，但优选使用不同的乳酸菌。
＜发酵工序＞
发酵工序是通过发酵剂使原料乳发酵的工序。发酵工序中，将摄取了发酵剂的原料乳(发酵乳基材)保持在发酵温度范围(例如，30～60℃)使其发酵而得到发酵乳。作为发酵条件，可以根据原料乳的种类、发酵剂的种类、量、期望的发酵乳的风味、口感等适宜调整发酵温度、发酵时间。具体而言，将原料乳在发酵温度范围内保持1小时以上、优选为1～12小时、更优选为2～8小时、更进一步优选为3～5小时。另外，可以将原料乳的发酵条件设定为得到的发酵乳的乳酸酸度(酸度)、pH。例如，作为发酵条件，原料乳的脱脂乳固体成分(SNF)为8～10质量％的情况下，可持续发酵至得到的发酵乳的乳酸酸度为例如0.7％以上、0.8％以上为止。需要说明的是，原料乳的酸度可依据乳等省令的“乳等成分标准的试验法”进行测定。
＜乳酸菌添加工序＞
乳酸菌添加工序是向选自由原料乳、发酵乳基材和发酵乳组成的组中的至少一者中添加乳杆菌属乳酸菌而得到含乳酸菌组合物的工序。乳杆菌属乳酸菌可添加至添加发酵剂之前的原料乳、添加发酵剂之后的发酵乳基材、发酵乳基材发酵中的发酵乳、和/或发酵乳基材发酵后的发酵乳中。作为乳杆菌属乳酸菌，可以使用与用于促进白细胞介素-10产生的组合物中包含的乳杆菌属乳酸菌相同者。作为乳杆菌属乳酸菌，优选为植物乳杆菌，更优选为植物乳杆菌OLL2712株。作为乳杆菌属乳酸菌，可以使用培养液、浓缩培养液、冷冻浓缩菌、冷冻团块、冷冻干燥粉末等。需要说明的是，上述的发酵剂接种工序中接种在原料乳中的发酵剂包含乳杆菌属乳酸菌时，该发酵剂中包含的乳杆菌属乳酸菌与本乳酸菌添加工序中添加的乳酸菌可以相同，或者也可以不同。根据本发明的优选实施方式，发酵剂接种工序中的发酵剂中包含的乳杆菌属乳酸菌与乳酸菌添加工序中添加的乳酸菌不同。
原料乳、发酵乳基材和/或发酵乳中添加的乳杆菌属乳酸菌的量例如相对于要添加乳杆菌属乳酸菌的原料乳、发酵乳基材或发酵乳的总质量为0.01质量％以上、0.01～15质量％、0.02～10质量％、0.03～5质量％，特别优选为0.03～1质量％。以添加于发酵乳的乳杆菌属乳酸菌的菌数计，优选为106个/g～1012个/g、更优选为107个/g～1011个/g、更进一步优选为108cfu/g～1010个/g。
＜搅拌工序＞
搅拌工序是对原料乳、发酵乳基材、发酵乳和/或含乳酸菌组合物进行搅拌的工序。通过对含乳酸菌组合物进行搅拌，从而能够特别大幅地提高利用本发明的制造方法得到的组合物的IL-10产生促进活性。
搅拌工序中的搅拌条件可以根据搅拌中使用的容器、搅拌工具等的尺寸、形状等、搅拌速度、搅拌时间等进行适宜设定。例如，搅拌对象为包含乳杆菌属乳酸菌的发酵乳时，可设定为如下条件：搅拌后的发酵乳的平均粒径的下限值优选为0.5μm、更优选为5μm、更进一步优选为10μm、特别优选为15μm，上限值优选为100μm、更优选为50μm、更进一步优选为25μm。搅拌后的发酵乳的平均粒径的范围可以优选为0.5～100μm、更优选为1～50μm、更优选为5～50μm、更进一步优选为10～25μm、特别优选为15～25μm。通过将包含乳杆菌属乳酸菌的发酵乳的平均粒径设为上述范围，从而能够特别大幅地提高IL-10产生促进活性。本发明中，包含乳杆菌属乳酸菌的发酵乳的平均粒径可以利用与上述的本发明的组合物中的发酵乳的平均粒径的测定同样的方法测定。另外，例如，使用3.0L容量的不锈钢制桶(直径15cm)和直径10cm的T字型搅拌叶片对1000g的原料乳、发酵乳基材、发酵乳或含乳酸菌组合物进行搅拌时，可以将搅拌速度的下限值设为30rpm、50rpm、100rpm、150rpm、160rpm、200rpm，可以将搅拌速度的上限值设为500rpm、400rpm、350rpm、300rpm、250rpm。搅拌速度的范围可以优选为30～500rpm、更优选为50～400rpm、更进一步优选为100～200rpm。搅拌可以连续地进行，也可以间歇地进行，但从去除产生的二氧化碳、抑制固体物的漂浮的观点出发，优选连续地进行。搅拌工序中，也可以使用公知的桨叶型搅拌叶片、混合器、食品切割机。另外，搅拌工序时对含乳酸菌组合物施加剪切的剪切力可以根据搅拌机(剪切机)的种类、搅拌条件等进行适宜调整。
＜冷却工序＞
本发明的制造方法可以进一步包括对含乳酸菌组合物进行冷却的冷却工序。
冷却工序中，将含乳酸菌组合物冷却至低于发酵温度范围(例如，30～60℃)的温度、例如冷却至15℃以下。将含乳酸菌组合物冷却至优选为1～15℃、更优选为3～12℃、更进一步优选为5～10℃。冷却的方法(冷却条件)没有特别限定，可以通过冰冷等进行迅速地冷却，也可以通过冰箱等恒温器、恒温室等进行缓慢地冷却。需要说明的是，“迅速地冷却”是指：例如，处于40℃左右的发酵温度范围的含乳酸菌组合物变为10℃以下所需的时间为10～30分钟左右的冷却方法。另一方面，“缓慢地冷却”是指：例如，处于40℃左右的发酵温度范围的含乳酸菌组合物变为10℃以下所需的时间为1～3小时左右的冷却方法。
冷却工序可以独立地进行，也可以与上述的搅拌工序并列进行。从提高组合物的制造效率的观点、以及从提高得到的组合物的IL-10产生促进活性的观点出发，冷却工序优选与搅拌工序并列进行。并列进行搅拌工序和冷却工序时的搅拌条件和冷却条件可以采用与分别在搅拌工序和冷却工序中记载的同样的条件。
根据本发明的一个方式，可提供促进对象中的IL-10产生的方法，其包括将乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合的有效量应用于对象的步骤。另外，根据本发明的优选实施方式，上述方法是用于改善对象中的炎症的方法。改善对象中的炎症的方法可以为非治疗方法，也可以为治疗方法。根据本发明的一个实施方式，治疗性方法以改善起因于炎症的疾病等的方法的形式提供。根据另一优选实施方式，治疗性方法中的改善是指治疗和/或预防。因此，一个实施方式为治疗和/或预防对象中的炎症的方法，其包括将乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合的有效量应用于对象的步骤。另外，另一实施方式为治疗和/或预防对象中的起因于炎症的疾病的方法，其包括将乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合的有效量应用于对象的步骤。
作为起因于炎症的疾病，没有特别限定，例如可列举出代谢综合征、血脂异常症、糖尿病、肥胖、高血糖、癌症、自身免疫疾病等。因此，另一实施方式为治疗和/或预防对象中的选自由代谢综合征、血脂异常症、糖尿病、肥胖、高血糖、癌症和自身免疫疾病组成的组中的疾病的方法，其包括将乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合的有效量应用于对象的步骤。
另外，乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合的应用对象只要是需要促进IL-10产生的对象就没有特别限定，可以为健康的人，另外，也可以为IL-10产生已经降低的人、IL-10产生趋于降低的人。
促进IL-10产生的方法中，乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合的应用量和应用时间只要可发挥本发明的效果就没有特别限定，可以根据应用对象的年龄、健康状态、体重等进行适宜调整。典型地是，乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合的应用量和应用时间与本发明的组合物中的应用量和应用时间同样。
根据本发明的另一方式，可提供包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物的用于促进IL-10产生的应用。根据本发明的一个实施方式，上述应用以包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物的用于炎症的治疗和/或预防的应用的形式提供。另外，根据另一实施方式，上述应用以包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物的用于治疗和/或预防起因于炎症的疾病的应用的形式提供。
作为起因于炎症的疾病，没有特别限定，例如可列举出代谢综合征、血脂异常症、糖尿病、肥胖、高血糖、癌症、自身免疫疾病等。因此，另一实施方式是包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物的用于治疗和/或预防选自由代谢综合征、血脂异常症、糖尿病、肥胖、高血糖、癌症和自身免疫疾病组成的组中的疾病的应用。
根据优选实施方式，包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物以食品组合物的形式提供。根据另一优选实施方式，利用非治疗性方法将包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物应用于对象。
根据本发明的另一方式，可提供乳杆菌属乳酸菌和发酵乳在制备用于促进IL-10产生的组合物中的应用。根据本发明的一个实施方式，上述应用以乳杆菌属乳酸菌和发酵乳在制备用于治疗和/或预防炎症的组合物中的应用的形式提供。另外，根据另一实施方式，上述应用以包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物在制备用于治疗和/或预防起因于炎症的疾病的组合物中的应用的形式提供。
作为起因于炎症的疾病，没有特别限定，例如可列举出代谢综合征、血脂异常症、糖尿病、肥胖、高血糖、癌症、自身免疫疾病等。因此，另一实施方式是包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物在制备用于治疗和/或预防选自由代谢综合征、血脂异常症、糖尿病、肥胖、高血糖、癌症和自身免疫疾病组成的组中的疾病的组合物中的应用。
根据优选实施方式，乳杆菌属乳酸菌和发酵乳可用于食品组合物的制造。根据另一优选实施方式，利用非治疗性方法将乳杆菌属乳酸菌和发酵乳应用于对象。
根据本发明的另一方式，可提供包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物在制备用于治疗起因于IL-10产生量降低的疾病的药物中的应用。根据优选实施方式，起因于IL-10产生量降低的疾病是指炎症、起因于炎症的疾病等。因此，一个实施方式是包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物在制备用于治疗炎症的药物中的应用。另外，另一实施方式是包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物在制备用于治疗起因于炎症的疾病的药物中的应用。
作为起因于炎症的疾病，没有特别限定，例如可列举出代谢综合征、血脂异常症、糖尿病、肥胖、高血糖、癌症、自身免疫疾病等。因此，另一实施方式是包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物在制备用于治疗选自由代谢综合征、血脂异常症、糖尿病、肥胖、高血糖、癌症和自身免疫疾病组成的组中的疾病的药物中的应用。
根据本发明的另一方式，可提供促进对象中的IL-10产生的方法，其包括将有效量的包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物应用于有需要的对象的步骤。另外，根据本发明的优选实施方式，可提供抑制对象中的炎症、起因于炎症的疾病的方法，其包括将有效量的包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物应用于有需要的对象的步骤。此处，“抑制”不仅包括治疗已经发生的病情，还包括预防未来可能发生的病情的概念。进而“抑制”还包括非治疗性概念，例如，改善或缓和炎症或起因于炎症的疾病等。因此，一个实施方式是改善和/或缓和对象中的炎症的方法，其包括将有效量的包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物应用于有需要的对象的步骤。另外，另一实施方式是改善和/或缓和对象中的起因于炎症的疾病的方法，其包括将有效量的包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物应用于有需要的对象的步骤。
根据本发明的另一方式，可提供包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物在制备用于治疗起因于IL-10产生量降低的疾病的饮食品中的应用。根据优选实施方式，起因于IL-10产生量的降低的疾病是指炎症、起因于炎症的疾病等。因此，一个实施方式是包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物在制备用于治疗炎症的饮食品中的应用。另外，另一实施方式是包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物在制备用于治疗起因于炎症的疾病的饮食品中的应用。
作为起因于炎症的疾病，没有特别限定，例如可列举出代谢综合征、血脂异常症、糖尿病、肥胖、高血糖、癌症、自身免疫疾病等。因此，另一实施方式是包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物在制备用于治疗选自由代谢综合征、血脂异常症、糖尿病、肥胖、高血糖、癌症和自身免疫疾病组成的组中的疾病的饮食品中的应用。
作为起因于炎症的疾病，没有特别限定，例如可列举出代谢综合征、血脂异常症、糖尿病、肥胖、高血糖、癌症、自身免疫疾病等。因此，另一实施方式是改善和/或缓和对象中的选自由代谢综合征、血脂异常症、糖尿病、肥胖、高血糖、癌症和自身免疫疾病组成的组中的疾病的方法，其包括将有效量的包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物应用于有需要的对象的步骤。
实施例
基于以下的例子对本发明进行具体地说明，本发明不限定于这些例子。需要说明的是，只要没有特别记载，则本实施例中的单位和测定方法依据JIS(日本工业标准)。另外，只要没有特别记载，则本实施例中的IL-10量和IL-12量的统计解析通过基于Tukey-Kramer法的多重比较检验来进行。
例1：包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物的制造方法的研究
对于包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物的制造方法，从得到的组合物的IL-10产生促进活性的观点出发进行了研究。
(1)包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物的制造工序中的IL-10产生促进活性的变动
在原料乳(包含生乳、脱脂乳粉、奶油、砂糖和甜菊糖的混合物)中，添加由德氏乳杆菌保加利亚亚种和嗜热链球菌构成的乳酸菌发酵剂A和经加热处理的乳酸菌植物乳杆菌OLL2712株(保藏号：FERM BP-11262)，直至成为pH4.4～4.6左右为止(4～6小时)保持在43℃下，使原料乳发酵而制备了发酵乳。需要说明的是，乳酸菌植物乳杆菌OLL2712株的加热处理通过将菌体浓缩后在60℃下加热10分钟来进行。接着，边以150rpm搅拌发酵乳边在冰箱中缓慢地冷却至4℃。然后，通过高速搅拌机对发酵乳进行均质化，得到可饮酸奶。需要说明的是，发酵乳中包含的乳酸菌植物乳杆菌OLL2712株的菌体量为5×109个以上/112g。
在直至将发酵乳均质化的过程中，分别采集发酵开始时(pH6.5左右)的原料乳、发酵开始3小时后(pH4.8～5.0左右)的发酵乳、搅拌冷却前(pH4.4～4.6左右)的发酵乳、搅拌冷却后(pH4.2～4.4左右)的发酵乳、均质化后的发酵乳，在-80℃下保存。
分别将在-80℃下保存的原料乳和各发酵乳解冻，如下所述测定了骨髓来源树突状细胞(BMDC)中的IL-10产生促进活性。
使从BALB/c小鼠(日本SLC株式会社制)的大腿骨提取的骨髓液通过70μm细胞滤网，进行溶血后，为了防止抗体的非特异性结合而添加了兔子IgG。接着，添加生物素标记抗CD4抗体、抗CD8抗体和I-Ad(MHCII标记物)抗体，在冰上静置30分钟。接着，添加链霉亲和素磁珠和抗B220抗体磁珠。通过40μm的细胞滤网后，用auto MACS DEPLETE回收了阴性级分。通过该操作，从骨髓液所含细胞中去除T细胞、B细胞和抗原提呈细胞，能够仅分离未成熟树突状细胞。
在10ml含有10％ GM-CSF的RPMI-10中培养得到的未成熟树突状细胞，在3天后添加5ml含有GM-CSF的RPMI-10。进而在5天后回收悬浮细胞，用作BMDC。
将得到的BMDC以成为105个/孔的方式接种在96孔板中，接着，以0.5～2％的浓度分别添加原料乳或各发酵乳并进行培养。在24小时后回收培养上清液，使用小鼠ELISA试剂盒，测定回收的培养基上清中的IL-10量(浓度)，测定BMDC中的IL-10产生量。需要说明的是，使用的抗体类和ELISA试剂盒均从BectonDickinson公司购入。对于原料乳和各发酵乳，分别将BMDC中的IL-10产生量(即，各试样的IL-10产生促进活性)的结果示于图1。
图1的结果显示，添加了搅拌冷却前、搅拌冷却后和均质化后的各时间点的发酵乳的情况下，与添加了发酵开始前的原料乳的情况相比显著促进IL-10产生。特别示出了，添加了搅拌冷却后和均质化后的各时间点的发酵乳的情况下特别显著地促进了IL-10产生。这些结果启示出：包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物使IL-10产生促进活性增大；进而，通过对包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物进行搅拌冷却，从而该组合物的IL-10产生促进活性特别显著地增大。
(2)搅拌冷却工序的条件的研究1
按照以下的步骤进行了包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳(可饮酸奶)的组合物的制造中的搅拌冷却工序的条件研究。
在原料乳(包含生乳、脱脂乳粉、奶油、砂糖和甜菊糖的混合物)中添加乳酸菌发酵剂A和经加热处理的乳酸菌植物乳杆菌OLL2712株，直至成为pH4.4～4.6左右为止(4～6小时)保持在43℃下，使原料乳发酵而制备了发酵乳。需要说明的是，乳酸菌植物乳杆菌OLL2712株的加热处理通过将菌体浓缩后在60℃下加热10分钟来进行。另外，得到的发酵乳中包含的乳酸菌植物乳杆菌OLL2712株的菌体量为5×109个以上/112g。将得到的发酵乳分为3个组，在以下的条件下将各组的发酵乳冷却。
第1组：边在冰冷中迅速地冷却边进行搅拌。
第2组：边在冰箱内缓慢地冷却边进行搅拌。
第3组：未进行搅拌的情况下在冰箱内静置进行缓慢地冷却。
需要说明的是，第1组和第2组中，以150rpm进行搅拌。另外，第1组的迅速的冷却中，直至乳酸菌添加发酵乳变为10℃以下为止需要20分钟左右的时间。另一方面，第2组和第3组的缓慢的冷却中，直至乳酸菌添加发酵乳变为10℃以下为止需要2小时左右的时间。
采集搅拌冷却后的各组的发酵乳，在-80℃下保存。将保存后的各发酵乳解冻，对于各发酵乳，与上述(1)同样地测定BMDC中的IL-10产生促进活性。分别将结果示于图2。
图2的结果示出，边迅速地冷却边进行搅拌的第1组和边缓慢地冷却边进行搅拌的第2组中，与未进行搅拌的情况下进行了缓慢地冷却的第3组相比均显著促进IL-10产生。该结果启示出：通过在包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物的制造过程中进行搅拌，从而使该组合物的IL-10产生促进活性显著增大。
(3)搅拌冷却工序的条件的研究2
按照以下的步骤对包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物的制造中的搅拌冷却工序的条件进行了研究。
在原料乳(包含生乳、脱脂乳粉、奶油、砂糖和甜菊糖的混合物)中添加乳酸菌发酵剂A和经加热处理的乳酸菌植物乳杆菌OLL2712株，直至成为pH4.4～4.6左右为止(4～6小时)保持在43℃下，使原料乳发酵而制备了含乳酸菌发酵乳。需要说明的是，乳酸菌植物乳杆菌OLL2712株的加热处理通过将菌体浓缩后在60℃下加热10分钟来进行。另外，得到的含乳酸菌发酵乳中包含的乳酸菌植物乳杆菌OLL2712株的菌体量为5×109个以上/112g。另一方面，未添加乳酸菌植物乳杆菌OLL2712株，除此以外与上述含乳酸菌发酵乳同样地制备了对照发酵乳。将上述含乳酸菌发酵乳和对照发酵乳分别分成两个组，在以下的条件下对各组的发酵乳进行冷却/搅拌。
第1组(对照发酵乳)：在未进行搅拌的情况下在冰箱内静置并缓慢地冷却。
第2组(对照发酵乳)：边在冰箱内缓慢地冷却边进行搅拌。
第3组(含乳酸菌发酵乳)：在未进行搅拌的情况下在冰箱内静置并缓慢地冷却。
第4组(含乳酸菌发酵乳)：边在冰箱内缓慢地冷却边进行搅拌。
采集冷却前和冷却后的各组的发酵乳，在-80℃下保存。将保存后的各发酵乳解冻，对于各发酵乳，与上述(1)同样地测定BMDC中的IL-10产生促进活性。分别将结果示于图3。
图3的结果示出，含乳酸菌发酵乳中的进行了静置冷却的情况(第3组)和进行了搅拌冷却的情况(第4组)中，与对照发酵乳相比均显著促进IL-10产生。进而示出，进行了搅拌冷却的含乳酸菌发酵乳(第4组)与进行了静置冷却的含乳酸菌发酵乳(第3组)相比，显著促进IL-10产生。这些结果启示出：包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物使IL-10产生促进活性增大；进而，通过在包含乳杆菌乳酸菌的组合物的制造过程中进行搅拌，从而使该组合物的IL-10产生促进活性增大，由此使该组合物IL-10产生促进活性特别显著地增大。
例2：包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物对细胞因子所产生的效果的确认
研究了包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物对抗炎性细胞因子(IL-10)和炎症性细胞因子(IL-12)的产生所产生的效果。
(1)对细胞因子的产生促进活性所产生的效果1
在原料乳(包含生乳、脱脂乳粉、奶油、砂糖和甜菊糖的混合物)中，添加与乳酸菌发酵剂A不同的由德氏乳杆菌保加利亚亚种和嗜热链球菌构成的乳酸菌发酵剂B和经加热处理的乳酸菌植物乳杆菌OLL2712株。直至乳酸酸度(酸度)成为0.7％为止保持在43℃下，使原料乳发酵而制备了含乳酸菌发酵乳(硬酸奶)。需要说明的是，乳酸菌的加热处理通过将菌体浓缩后在60℃下加热10分钟来进行。另外，得到的含乳酸菌发酵乳中包含的乳杆菌属乳酸菌的菌体量为5×109个以上/112g。另一方面，未添加乳杆菌属乳酸菌植物乳杆菌OLL2712株，除此以外与上述含乳酸菌发酵乳同样地制备了对照发酵乳(硬酸奶)。
将制备第二天的各发酵乳以1％的浓度添加至骨髓来源树突状细胞(105个/孔)中，除此以外利用与上述例1同样的方法测定抗炎性细胞因子IL-10产生量。另外，除使用“Mouse IL-12(p70)ELISA Set”(Becton Dickinson公司制)作为ELISA试剂盒以外，利用与上述例1中的IL-10产生量的测定相同的方法测定IL-10产生量。此处，IL-12产生量(浓度)作为活性型即IL-12(p70)的产生量(浓度)进行测定。另外，以成为与含乳酸菌发酵乳中包含的菌体量相同程度的方式仅添加乳酸菌植物乳杆菌OLL2712株，除此以外与上述同样地进行，测定骨髓来源树突状细胞中的IL-10和IL-12产生量。分别将IL-10产生量和IL-12产生量的结果示于图4的A和B。
图4的A的结果示出，添加了包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的含乳酸菌发酵乳的情况下，与单独添加了乳杆菌属乳酸菌或发酵乳(对照发酵乳)的情况相比，显著促进IL-10产生。进而，添加了包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的含乳酸菌发酵乳时的IL-10产生量大于单独添加了乳杆菌属乳酸菌时和单独添加了发酵乳(对照发酵乳)时各自的IL-10产生量的总计。这些结果启示出：包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物使IL-10产生促进活性增大；进而，包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物与单独包含乳杆菌属乳酸菌或发酵乳的组合物相比，可协同促进IL-10产生。
图4的B的结果示出，添加了包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的含乳酸菌发酵乳的情况下，与单独添加了乳杆菌属乳酸菌的情况相比显著抑制IL-12产生，与单独添加了发酵乳(对照发酵乳)的情况相比，有抑制IL-12产生的趋势(p＝0.08)。这些结果启示出：包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物可抑制IL-12产生。
进而，基于图4的A和B的结果计算出IL-10量相对于IL-12量的比(IL-10量/IL-12量)，将结果示于图5。
图5的结果示出，添加了包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的含乳酸菌发酵乳的情况下，与单独添加了乳杆菌属乳酸菌或发酵乳(对照发酵乳)的情况相比，IL-10量/IL-12量的比显著增大。进而示出，添加了包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的含乳酸菌发酵乳时的IL-10量/IL-12量的比大于单独添加了乳杆菌属乳酸菌时和单独添加了发酵乳(对照发酵乳)时各自的IL-10量/IL-12量之比的总计。这些结果启示出：与单独包含乳杆菌属乳酸菌或发酵乳的组合物相比，包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物使IL-10量/IL-12量的比协同地增大。
(2)对细胞因子的产生促进活性所产生的效果2
在原料乳(包含生乳、脱脂乳粉、奶油、砂糖和甜菊糖的混合物)中添加乳酸菌发酵剂A和经加热处理的乳酸菌植物乳杆菌OLL2712株。直至乳酸酸度(酸度)成为0.7％为止保持在43℃下，使其发酵而制备了含乳酸菌发酵乳1(硬酸奶)。需要说明的是，乳酸菌的加热处理通过将菌体浓缩后在60℃下加热10分钟来进行。另外，得到的被检组合物1中包含的乳杆菌属乳酸菌的菌体量为5×109个以上/112g。另外，将所添加的乳杆菌属乳酸菌变为经加热处理的乳酸菌植物乳杆菌P200021株，除此以外与上述含乳酸菌发酵乳1同样地制备了含乳酸菌发酵乳2。另一方面，未添加乳杆菌属乳酸菌，除此以外与上述各被检组合物同样地制备了对照发酵乳(硬酸奶)。
将制备第二天的各组合物以1％的浓度添加至骨髓来源树突状细胞(105个/孔)，除此以外利用与上述例1同样的方法测定抗炎性细胞因子IL-10产生量。另外，使用“MouseIL-12(p70)ELISA Set”(Becton Dickinson公司制)作为ELISA试剂盒，除此以外利用与上述例1中的IL-10产生量的测定相同的方法测定IL-12产生量。此处，IL-12产生量(浓度)作为活性型即IL-12(p70)的产生量(浓度)进行测定。分别将IL-10产生量和IL-12产生量的结果示于图6的A和B。
图6的A的结果示出，添加了包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的含乳酸菌发酵乳1或2的情况下，与单独添加了发酵乳(对照发酵乳)的情况相比，显著促进IL-10产生。进而示出，添加了含乳酸菌发酵乳1的情况与添加了含乳酸菌发酵乳2的情况相比，显著促进IL-10产生。由这些结果启示出：包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物使IL-10产生促进活性显著增大；包含乳酸菌植物乳杆菌OLL2712株和发酵乳的组合物使IL-10产生促进活性特别显著地增大。
图6的B的结果示出，添加了包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的含乳酸菌发酵乳1或2的情况下，与单独添加了发酵乳(对照发酵乳)的情况相比，显著抑制IL-12产生。该结果启示出：包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物可显著抑制IL-12产生。
进而，基于图6的A和B的结果计算出IL-10量相对于IL-12量的比(IL-10量/IL-12量)，将结果示于图7。
图7的结果示出，添加了包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的含乳酸菌发酵乳1或2的情况下，与单独添加了发酵乳(对照发酵乳)的情况相比，IL-10量/IL-12量的比显著增大。进而示出，添加了含乳酸菌发酵乳1的情况与添加了含乳酸菌发酵乳2的情况相比，IL-10量/IL-12量的比显著增大。这些结果启示出：包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物使IL-10量/IL-12量的比显著增大；进而，包含乳酸菌植物乳杆菌OLL2712株和发酵乳的组合物使IL-10量/IL-12量的比特别显著地增大。
(3)对细胞因子的产生促进活性所产生的效果3
将使原料乳发酵而制备发酵乳时的发酵剂由乳酸菌发酵剂A变更为乳酸菌发酵剂B，除此以外与上述(2)同样地制备了含乳酸菌发酵乳1和2、以及对照发酵乳。
利用与上述(2)同样的方法，测定抗炎性细胞因子IL-10和炎症性细胞因子IL-12产生量。分别将IL-10产生量和IL-12产生量的结果示于图8的A和图8的B。
图8的A的结果示出，添加了包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的含乳酸菌发酵乳1或2的情况下，与单独添加了发酵乳(对照发酵乳)的情况相比，显著促进IL-10产生。进而示出，添加了含乳酸菌发酵乳1的情况与添加了含乳酸菌发酵乳2的情况相比，显著促进IL-10产生。这些结果启示出：包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物使IL-10产生促进活性显著增大；进而，包含乳酸菌植物乳杆菌OLL2712株和发酵乳的组合物使IL-10产生促进活性特别显著地增大。
图8的B的结果示出，添加了包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的含乳酸菌发酵乳1或2的情况下，与单独添加了发酵乳(对照发酵乳)的情况相比，IL-12产生得到显著抑制。该结果启示出：包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物可显著抑制IL-12产生。
进而，基于图8的A和B的结果计算出IL-10量相对于IL-12量的比(IL-10量/IL-12量)，将结果示于图9。
图9的结果示出，添加了包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的含乳酸菌发酵乳1或2的情况下，与单独添加了发酵乳(对照发酵乳)的情况相比，IL-10量/IL-12量的比显著增大。该结果启示出：包含乳杆菌属乳酸菌和发酵乳的组合物使IL-10量/IL-12量的比显著增大。由这些结果示出：不依赖于制造发酵乳时所使用的发酵剂的种类，通过组合使用乳杆菌属乳酸菌和发酵乳，从而与单独使用乳杆菌属乳酸菌或单独使用发酵乳相比，IL-10产生促进活性增大，IL-12产生被显著抑制，IL-10量/IL-12量的比显著增大。
产业上的可利用性
根据本发明，能够促进对象中的IL-10产生。另外，根据本发明，能够抑制对象中的IL-12产生。已知IL-10抑制炎症、IL-12促进炎症，因此根据本发明，能够改善炎症和起因于炎症的疾病等。
Claims (19)
1.一种用于促进白细胞介素-10产生的组合物，其包含属于乳杆菌属的乳酸菌和发酵乳。
2.根据权利要求1所述的组合物，其用于抑制白细胞介素-12的产生。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其用于提高白细胞介素-10的量相对于白细胞介素-12的量的比。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的组合物，其为抗炎用组合物。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的组合物，其中，所述乳酸菌为植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的组合物，其中，所述乳酸菌包含乳酸菌的死菌体。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的组合物，其中，所述乳酸菌包含加热处理死菌体。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的组合物，其中，所述组合物为食品组合物。
9.根据权利要求1～7中任一项所述的组合物，其中，所述组合物为药物组合物。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的组合物，其中，所述乳酸菌具有与序列号1所示的碱基序列具有90％以上的同源性的16S rRNA基因。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的组合物，其中，所述乳酸菌是以保藏号FERMBP-11262进行了保藏的植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)OLL2712株。
12.根据权利要求1～11中任一项所述的组合物，其中，所述发酵乳的平均粒径为0.5～100μm。
13.一种权利要求1～12中任一项所述的组合物的制造方法，所述方法包括如下工序：
发酵剂接种工序，将发酵剂接种于原料乳中而得到发酵乳基材；
发酵工序，使所述发酵乳基材发酵而得到发酵乳；
乳酸菌添加工序，在选自由所述原料乳、发酵乳基材和发酵乳组成的组中的至少一者中添加属于乳杆菌属的乳酸菌而得到含乳酸菌组合物；及
搅拌工序，对选自由所述原料乳、发酵乳基材、发酵乳和含乳酸菌组合物组成的组中的至少一者进行搅拌。
14.根据权利要求13所述的制造方法，其中，所述搅拌工序中的搅拌是在使得包含乳杆菌属乳酸菌的发酵乳的平均粒径成为0.5～100μm的条件下进行的。
15.根据权利要求13或14所述的制造方法，其中，所述搅拌工序中的搅拌是在30～500rpm的条件下进行的。
16.权利要求1～12中任一项所述的组合物在制造用于治疗起因于白细胞介素-10的产生量降低的疾病的药物中的应用。
17.权利要求1～12中任一项所述的组合物在制造用于治疗起因于白细胞介素-10的产生量降低的疾病的饮食品中的应用。
18.权利要求1～12中任一项所述的组合物的用于促进白细胞介素-10的产生的应用。
19.一种促进白细胞介素-10的产生的方法，其包括：使有需要的对象摄取有效量的权利要求1～12中任一项所述的组合物的步骤。
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