CN115894306A - N-正丁磺酰基-l-酪氨酸甲酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了N‑正丁磺酰基‑L‑酪氨酸甲酯的制备方法，所述方法包括：将正丁基磺酰氯与L‑酪氨酸甲酯或其盐于含有缚酸剂的反应溶剂中进行磺酰胺化反应，得到所述N‑正丁磺酰基‑L‑酪氨酸甲酯，其中，所述反应溶剂选自二氯甲烷，所述缚酸剂选自吡啶。利用本发明的方法制备N‑正丁磺酰基‑L‑酪氨酸甲酯具有反应温度低、用时短、高收率、高纯度、后处理简单等优点，适于工业化生产应用。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域。具体地，本发明涉及制备N-正丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯的方法。
背景技术
盐酸替罗非班(结构如式I所示)对血小板IIb/IIIa受体具有高度的选择性和特异性，可逆性抑制血小板聚集，目前用于与肝素联用治疗不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死患者及经皮冠状动脉介入治疗(PCI)中预防心脏缺血。
目前已知的盐酸替罗非班的制备工艺基本涉及磺酰胺化工序、成醚工序、水解工序、氢化工序及成盐工序等。作为起始反应的磺酰胺化工序的反应收率及纯度对于盐酸替罗非班制备工艺的收率及纯度等影响非常重要。
然而，现有的磺酰胺化工序反应存在收率低、纯度低、反应温度高、用时长等缺陷，制约着盐酸替罗非班的生产和应用。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题，为此，本发明提出了N-正丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯的制备方法，利用本发明的方法制备N-正丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯具有反应温度低、用时短、高收率、高纯度、后处理简单等优点，适于工业化生产应用。
在本发明的一个方面，本发明提出了一种N-正丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯的制备方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：将正丁基磺酰氯与L-酪氨酸甲酯或其盐于含有缚酸剂的反应溶剂中进行磺酰胺化反应，得到所述N-正丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯，其中，所述反应溶剂选自二氯甲烷，所述缚酸剂选自吡啶(示例性的反应式如下所示)。
发明人在研究过程中发现，正丁基磺酰氯与L-酪氨酸甲酯或其盐的反应溶剂的类型会显著影响磺酰胺化反应的温度和时间，进一步会影响收率和纯度。进而，发明人经过大量实验发现，采用二氯甲烷作为反应溶剂，可以降低反应温度、缩短反应时间，并且有助于提高收率和纯度。进一步地，发明人意外发现，二氯甲烷与不同缚酸剂的作用效果差别较大，例如，若采用碳酸氢钠和碳酸钾作缚酸剂时反应不完全，收率低；采用三乙胺、4-二甲氨基吡啶和二异丙基乙胺作缚酸剂时，收率达到50％左右，纯度达到80％左右；采用吡啶作缚酸剂时，为均相反应，不仅反应完全，而且杂质少，反应效果较好，故优选吡啶为缚酸剂。由此，根据本发明实施例的方法具有反应温度低、用时短、高收率、高纯度、后处理简单等优点，适于工业化生产应用。
根据本发明的实施例，上述N-正丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯的制备方法还可以具有下列附加技术特征：
根据本发明的实施例，所述正丁基磺酰氯与L-酪氨酸甲酯或其盐的摩尔比为(0.9～1.1)：1。发明人经过大量实验得到上述较优配比，由此，可以促进磺酰胺化反应发生，减少副产物生成。在一些实施例中，所述正丁基磺酰氯与L-酪氨酸甲酯或其盐的摩尔比为(1～1.05)：1，优选(1.01～1.03)：1。
根据本发明的实施例，所述缚酸剂与所述L-酪氨酸甲酯或其盐的摩尔比为(2～3)：1。发明人经过大量实验得到上述较优配比，由此，可以促进磺酰胺化反应正向进行，提高产物收率和纯度。在一些实施例中，所述缚酸剂与所述L-酪氨酸甲酯或其盐的摩尔比为(2～2.7)：1，优选(2～2.6)：1。
根据本发明的实施例，所述反应溶剂与所述L-酪氨酸甲酯或其盐的质量比可为(5～30)：1。发明人经过大量实验得到上述较优配比，由此，可以促进磺酰胺化反应正向进行，提高产物收率和纯度，降低反应温度和时间。在一些实施例中，所述反应溶剂与所述L-酪氨酸甲酯或其盐的质量比为(10～20)：1。
根据本发明的实施例，所述制备方法进一步包括如下步骤：将所述正丁基磺酰氯滴加进入所述L-酪氨酸甲酯、缚酸剂及反应溶剂的混合液中，进行所述磺酰胺化反应。进一步地，滴加时控制混合液的温度不高于10℃。
根据本发明的实施例，所述制备方法进一步包括：(1)将所述缚酸剂、L-酪氨酸甲酯或其盐和部分所述反应溶剂进行混合，得到第一混合液；(2)将含有所述正丁基磺酰氯的剩余部分所述反应溶剂滴加至所述第一混合液中，进行所述磺酰胺化反应，得到所述N-正丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯。
根据本发明的实施例，所述第一混合液进行步骤(2)之前，将所述第一混合液进行降温至不高于5℃；所述滴加过程中，所述第一混合液的温度不高于10℃。
根据本发明的实施例，所述磺酰胺化反应的反应温度为20～30℃。
根据本发明的实施例，所述磺酰胺化反应的反应时间可为4～6小时。
发明人经过大量实验得到上述较优的反应温度和时间，由此，可以在室温(20～30℃)下短时间反应，可以一定程度上避免长时间高温反应引发的副反应，提高收率和纯度，整体提升了制备效率。
根据本发明的实施例，将所述磺酰胺化反应所得到的反应液进行如下后处理：将所述反应液进行减压浓缩，得到浓缩物；用乙酸乙酯溶解所述浓缩物，再分别用稀盐酸溶液、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠溶液洗涤所述浓缩物，每次收集有机层进行下次洗涤，将最终所得有机层用无水硫酸钠进行干燥，过滤，将所得滤饼用乙酸乙酯洗涤，将所得滤液进行浓缩，得到所述N-正丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯。上述后处理方法操作简便，且可以高效去除杂质，提高产物纯度和收率。
根据本发明的实施例，N-正丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯的制备方法包括：
(1)将吡啶、L-酪氨酸甲酯或其盐和部分二氯甲烷进行混合，得到第一混合液，将所述第一混合液的温度降至不高于5℃；
(2)将含有正丁基磺酰氯的剩余部分二氯甲烷滴加至所述第一混合液中，期间控制所述第一混合液的温度不高于10℃，滴加完成后，于20～30℃进行磺酰胺化反应4～6小时，得到所述N-正丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯；
其中，正丁基磺酰氯与L-酪氨酸甲酯或其盐的摩尔比为(1.01～1.03)：1，吡啶与L-酪氨酸甲酯或其盐的摩尔比为(2～2.6)：1，二氯甲烷的总量与L-酪氨酸甲酯或其盐的质量比为(10～20)：1。
由此，可以有效地提高N-正丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯的收率和纯度，缩短反应时间，降低反应速度，整体提升生产效率。
在本发明的另一方面，本发明提出了一种N-正丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯制品。根据本发明的实施例，所述N-正丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯制品是通过前面制备N-正丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯的方法所获得的。由此，根据本发明实施例的N-正丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯制品具有纯度高的优点，可以提升其应用价值，例如可应用于盐酸替罗非班的制备。
需要说明的是，前面针对N-正丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯的制备方法所描述的特征和优点，同样适用于该N-正丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯制品，在此不再赘述。
在本发明的又一方面，本发明提出了一种盐酸替罗非班的制备方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：采用前面所述方法制备N-正丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯。如前所述，N-正丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯制品具有纯度高的优点，由此，以其制备的盐酸替罗非班也将具有纯度高的优点，且该制备方法操作简便，成本低，适于工业化生产。
需要说明的是，前面针对N-正丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯制品所描述的特征和优点，同样适用于盐酸替罗非班的制备方法，在此不再赘述。
本发明的有益技术效果：本发明采用的N-正丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯的制备方法，以正丁基磺酰氯与L-酪氨酸甲酯或其盐为原料进行磺酰胺化反应，采用二氯甲烷作为反应溶剂，吡啶作为缚酸剂，可在室温下反应且反应时间大大缩短，收率可提到80％以上，纯度可提高到90％以上，且经KG级生产工艺验证适用于工业化生产。相对于现有的N-正丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯的制备方法，反应高效，节约能源，具有重要的工业化意义。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
采用下列方法制备N-正丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯：
将缚酸剂、L-酪氨酸甲酯和部分反应溶剂混合得到混合液，降温至5℃以下，滴加含有正丁基磺酰氯的反应溶剂至上述混合液中，控制混合液温度在10℃以下。升温进行反应，TLC监测反应终点。
反应毕，减压浓缩反应液，用乙酸乙酯溶解浓缩液，再分别用稀盐酸溶液、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠溶液洗涤，分层得有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，浓缩滤液，得N-正丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯，10℃以下保存。
反应参数及反应结果参见表1。可以看出，实验组获得的N-正丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯的收率和纯度优于对比组，而实验组和对比组的区别主要就是缚酸剂和反应溶剂的选择不同，由此表明，吡啶(缚酸剂)和二氯甲烷(反应溶剂)两者搭配使用效果最优，能够有效地提高收率和纯度。
表1反应参数和反应结果
注：“※”表明在20小时时尚未反应完全，室温为20-30℃。
实施例2
将32kg二氯甲烷(376.8mol)、2.3kg吡啶(29.1mol)和2.2kg L-酪氨酸甲酯(11.3mol)投入反应釜中，搅拌降温至5℃以下，滴加1.78kg正丁基磺酰氯(11.4mol)的二氯甲烷溶液(4.0kg，47.1mol)混合至上述反应釜中，温度控制在10℃以下。升温至20-30℃反应5小时，TLC监测反应终点。反应毕，减压浓缩反应液，乙酸乙酯溶解浓缩液，再分别用稀盐酸溶液、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠溶液洗涤，分层得有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用约1.0kg乙酸乙酯洗涤，浓缩滤液，得3.18kg N-正丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯，10℃以下保存，收率89.3％，纯度为94.1％。
上述实验是将工艺放大，仍可以实现在常温下生产出N-正丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯，收率高，纯度高，用时短，适用于工业化生产。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种N-正丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括：
将正丁基磺酰氯与L-酪氨酸甲酯或其盐于含有缚酸剂的反应溶剂中进行磺酰胺化反应，得到所述N-正丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯，
其中，所述反应溶剂选自二氯甲烷，所述缚酸剂选自吡啶。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述正丁基磺酰氯与L-酪氨酸甲酯或其盐的摩尔比为(0.9～1.1)：1，进一步为(1～1.05)：1，更进一步为(1.01～1.03)：1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缚酸剂与所述L-酪氨酸甲酯或其盐的摩尔比为(2～3)：1，进一步为(2～2.7)：1，更进一步为(2～2.6)：1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应溶剂与所述L-酪氨酸甲酯或其盐的质量比为(5～30)：1，进一步可为(10～20)：1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述磺酰胺化反应的温度为20～30℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述制备方法进一步包括如下步骤：将所述正丁基磺酰氯滴加进入所述L-酪氨酸甲酯、缚酸剂及反应溶剂的混合液中，进行所述磺酰胺化反应。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，进一步包括：
(1)将所述缚酸剂、L-酪氨酸甲酯或其盐和部分所述反应溶剂进行混合，得到第一混合液；
(2)将含有所述正丁基磺酰氯的剩余部分所述反应溶剂滴加至所述第一混合液中，进行所述磺酰胺化反应，得到所述N-正丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述第一混合液进行步骤(2)之前，将所述第一混合液进行降温至不高于5℃；
所述滴加过程中，所述第一混合液的温度不高于10℃。
9.一种N-正丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯制品，其特征在于，是通过权利要求1～8任一项所述制备N-正丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯的方法所获得的。
10.一种盐酸替罗非班的制备方法，其特征在于，包括：采用权利要求1～8任一项所述方法制备N-正丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯。
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| CN102285912A (zh) * | 2011-06-30 | 2011-12-21 | 上海景峰制药有限公司 | N-正丁基磺酰基-o-(4-(4-吡啶基)-丁基)-l-络氨酸烷基酯的制备方法 |
| CN111138349A (zh) * | 2018-11-04 | 2020-05-12 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种盐酸替罗非班中间体iii的合成方法 |
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Patent Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| CN1415606A (zh) * | 2002-11-01 | 2003-05-07 | 北京天衡药物研究院 | 一种制备o－取代磺酰酪氨酸类化合物的方法 |
| CN102285912A (zh) * | 2011-06-30 | 2011-12-21 | 上海景峰制药有限公司 | N-正丁基磺酰基-o-(4-(4-吡啶基)-丁基)-l-络氨酸烷基酯的制备方法 |
| CN111138349A (zh) * | 2018-11-04 | 2020-05-12 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种盐酸替罗非班中间体iii的合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CRAIG P. JOHNSTON等: "Metallaphotoredox-catalysed sp3-sp3 cross-coupling of carboxylic acids with alkyl halides", 《NATURE (LONDON, UNITED KINGDOM)》, pages 322 - 325 * |
| 刘超等: "盐酸替罗非班的合成研究", 《精细化工中间体》, pages 42 - 45 * |
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