CN115844887A - Selonsertib在制备治疗癌症的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域,具体涉及Selonsertib在制备治疗癌症的药物中的用途。所述Selonsertib为化合物5‑(4‑环丙基‑1H‑咪唑‑1‑基)‑2‑氟‑N‑(6‑(4‑异丙基‑4H‑1,2,4‑***‑3‑基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基苯甲酰胺的英文名称,其化学式为C24H24FN7O,CAS No.:1448428‑04‑3。本发明研究结果表明,Selonsertib能够高效抑制RSK4激酶的活性,且对多种肿瘤生长均具有显著的抑制效果,与EGFR‑TKI靶向药物联用,能够降低肿瘤对EGFR‑TKI靶向药物的耐药性;Selonsertib与Anti‑PD1联用,与单独用药相比,抑制肿瘤生长的效果明显。本发明提供的含有Selonsertib的药物组合物在多种癌症的靶向治疗方面具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及Selonsertib在制备治疗癌症的药物中的用途。
背景技术
RSK4(ribosomal s6 kinase 4,RSK4)又称RPS6KA6,是由Yntema等在研究X染色体连锁的智力障碍病人时得到的一个基因,该基因位于X染色体q21的位点,可编码大约746个氨基酸的蛋白质,属于RSK激酶家族,是一种丝/苏氨酸蛋白激酶。迄今为止,已发现4种RSK亚型(RSK-1、RSK-2、RSK-3和RSK-4),它们的基本结构相似,但其功能却完全不同。
RSK4是本发明的某些发明人一直关注的一种蛋白激酶。RSK4可能作为一种促癌因子,在食管鳞状细胞癌、肾细胞癌及胰腺癌高表达,且与患者的不良预后相关。本申请发明人前期研究发现RSK4在食管鳞癌(ESCC),肾癌(RCC)中高表达并促进肿瘤细胞的侵袭转移,并且在ESCC中促进放疗抵抗,增强肿瘤干性中发挥着重要作用。探索特异性针对RSK4的小分子激酶抑制剂并验证其在癌症中的抗肿瘤活性,以期能扩大并弥补现有RSK4抑制剂种类及不足,为癌症的小分子靶向治疗提供潜在的治疗靶点和理论依据,具有重要的临床意义。
近年来,随着肿瘤免疫学的快速发展,肿瘤免疫疗法取得了重大突破,T细胞免疫检查点抑制剂是目前肿瘤免疫治疗的主要研究方向,其中最具代表性的是PD-1/PD-L1抑制剂。以靶向PD-1及其配体PD-L1为代表的单抗药物阻断PD1/PD-L1负向免疫检查位点使T-细胞激活与增殖,能够逆转肿瘤免疫抑制微环境,增强抗肿瘤免疫反应,有效的抑制肿瘤的生长。癌症的治疗过程中,免疫治疗仍然无法实现大部分肿瘤患者的有效治疗,且现有临床研究的样本量局限,数据仍有待进一步积累。单独给药治疗效果有一定的局限性,药效不明显,且容易产生耐药性。随着肿瘤治疗的进展,新兴的治疗方案,如新的化疗药物、三联疗法、免疫治疗及小分子抑制剂治疗也正逐步被应用至癌症的治疗中,以改善其不良预后。
发明内容
为解决上述技术问题,本发明提供了化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酰胺(Selonsertib)在制备治疗癌症的药物中的用途,所述癌症包括食管鳞癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、***癌、尿路上皮癌、肺癌和黑色素瘤,所述化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酰胺的化学式为C24H24FN7O,结构式如下所示:
进一步的,所述癌症包括食管鳞癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、***癌、尿路上皮癌、肺癌或黑色素瘤。
进一步的,所述化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酰胺联合EGFR-TKI靶向药物用于制备治疗癌症的药物所述EGFR-TKI为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。
进一步的,所述EGFR-TKI靶向药物和化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酰胺同时或以任何顺序连续给药。
更进一步的,所述药物用于治疗已对EGFR-TKI靶向药物发展出耐药性的食管鳞癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、***癌、尿路上皮癌、肺癌和黑色素瘤,或防治食管鳞癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、***癌、尿路上皮癌、肺癌和黑色素瘤对EGFR-TKI靶向药物的获得性耐药性,或防治食管鳞癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、***癌、尿路上皮癌、肺癌和黑色素瘤在停止使用EGFR-TKI靶向药物的治疗后复发。
更进一步的,所述EGFR-TKI靶向药物包括一代药物:Icotinib、Gefitinib、Erlotinib,二代药物:Afatinib,三代药物:Osimertini。
进一步的,所述化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酰胺联合Anti-PD1用于制备治疗癌症的药物,所述Anti-PD1是一种人源化IgG4抗体,为PD-1的抑制剂,所述PD-1为程序性死亡受体1,Anti-PD1包括:Pembrolizumab、Nivolumab,Sintilimab、Toripalimab、Camrelizumab。
进一步的,所述Anti-PD1和化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基)_4-甲基苯甲酰胺同时或以任何顺序连续给药。
更进一步的,所述癌症包括食管鳞癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、***癌、尿路上皮癌、肺癌和黑色素瘤。
与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:
本发明提供了化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酰胺(Selonsertib)的新用途,本发明的研究结果表明,Selonsertib能够高效抑制RSK4酶的表达,且对多种癌症(食管鳞癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、***癌、尿路上皮癌、肺癌和黑色素瘤)均具有显著的治疗效果,与EGFR-TKI靶向药物联用,能够降低肿瘤对EGFR-TKI靶向药物的耐药性;与Anti-PD1联用,能够显著提高Anti-PD1对癌症的治疗效果。
附图说明
图1为Selonsertib的化学结构式。
图2为Selonsertib对RSK4激酶的活性的抑制作用(IC50=50.44nM)o
图3为Western blot检测不同浓度Selonsertib对RSK4下游底物的磷酸化水平的影响。A:TE10细胞B:ECA109细胞。
图4为不同浓度Selonsertib对食管鳞癌细胞(TE10)增殖的影响(A)以及Selonsertib的半抑制曲线(B)。
图5为不同浓度Selonsertib对食管鳞癌细胞(ECA109)增殖的影响(A)以及Selonsertib的半抑制曲线(B)。
图6为不同浓度Selonsertib对食管鳞癌细胞(TE10)迁移的影响(A)以及Selonsertib的半抑制曲线(B)。
图7为不同浓度Selonsertib对食管鳞癌细胞(ECA109)迁移的影响(A)以及Selonsertib的半抑制曲线(B)。
图8为Selonsertib在体内抑制食管鳞癌生长,A裸鼠成瘤实验比较各处理组的治疗效果,B为肿瘤生长曲线。
图9为Selonsertib逆转食管鳞癌icotinib耐药株对icotinib的耐药。
图10为Selonsertib逆转食管鳞癌afatinib耐药株对afatinib的耐药。
图11为Selonsertib增强Anti-PD1对黑色素瘤生长的抑制,A:C57BL/6小鼠移植瘤模型观察对不同处理组的治疗效果,B,C:为肿瘤生长曲线和瘤重比较。
图12为Selonsertib增强Anti-PD1对Lewis肺癌生长的抑制A:C57BL/6小鼠移植瘤模型观察对不同处理组的治疗效果,B,C:为肿瘤生长曲线和瘤重比较。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明,但不应理解为本发明的限制。如未特殊说明,下述实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段,下述实施例中所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
本发明披露了化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酰胺(英文名称Selonsertib)的新用途,Selonsertib的化学式为C24H24FN7O,CASNo.:1448428-04-3,结构式如图1所示。
以下涉及的Selonsertib、BI-D1870、Icotinib和afatinib均购买自上海陶术生物科技公司。
实施例1:Selonsertib对RSK4酶的抑制
1实验方法
本次实验利用ADP-Glo方法检测待测化合物(Selonsertib)在RSK4酶上的作用,待测化合物起始浓度为10μM,5倍梯度稀释,2个重复,6个浓度。
(1)冰上解冻RSK4酶,RSK Substrate,kinase assay buffer III(5×缓冲液),DTT(0.1M)和ATP(10mM),并且以上试剂在整个实验过程中需要一直放置在冰上。
(2)将5×的缓冲液用去离子水配置成1×的缓冲液,并在其中加入DTT,DTT在1×缓冲液中的浓度为50μM;
(3)将1μl/孔5×待测化合物加入到白色微孔板中,微孔板在离心机上1000转离心1分钟;
阳性对照孔(Pos.Ctrl):1μl/孔化合物稀释溶剂;
空白对照孔(Blank):1μl/孔1×缓冲液。
(4)RSK4酶完全解冻后,使用1×的缓冲液将RSK4酶稀释到1ng/μl,取2μl/孔加入到白色微孔板中,此时每孔中RSK4的酶量为2ng;空白对照孔加入2μl/孔1×缓冲液;此步骤请在冰上进行,加完后,微孔板在离心机上1000转离心1分钟;
(5)配制RSK Substrate/ATP混合液:
RSK Substrate/ATP混合液:取130μl的RSK Substrate(1mg/ml)加入3.25μl 5mMATP和127μl的2×缓冲液(注意此处是按比例稀释),此时ATP浓度为62.5μM,RSK Substrate浓度为0.5mg/ml;此步骤请在冰上进行;
(6)取2μl/孔RSK Substrate/ATP的混合溶液到白色微孔板中,此时RSKSubstrate浓度为0.2mg/ml,ATP浓度为25μM,加完后微孔板1000转离心1分钟;
(7)离心完毕后,给微孔板贴上膜,压紧贴膜,在25℃中孵育1小时;
(8)将Promega的试剂盒中需要用的ADP-GloTM reagent和Kinase Detection相关试剂平衡到室温,并按照说明书将Kinase Detection buffer和Kinase DetectionSubstrate混合备用。
(9)结束孵育后,取5μl/孔ADP-GloTM reagent加入到白色微孔板中,微孔板1000转离心1分钟,25℃中孵育40分钟;
(10)结束孵育后,取Kinase Detection混合液10μl/孔加入到微孔板中,微孔板1000转离心1分钟,25℃中孵育30分钟;
(11)结束孵育后在读板器上进行化学发光(Luminescence)检测,读取发光值(RLU);
(12)酶抑制率计算:
%Inhibition=100-(RLU(Sample)-RLU(Blank))/(RLU(Pos.Ctrl)-RLU(Blank))×100%。
2实验结果
如图2所示,随着Selonsertib浓度的升高,Selonsertib对RSK4激酶活性的抑制作用也增强。采用GraphPad软件进行曲线拟合,得出IC50值为50.44nM。结果表明Selonsertib能够有效抑制RSK4的磷酸化,抑制RSK4的激活,是有效的RSK4抑制剂。
实施例2:Selonsertib对RSK4下游底物的磷酸化水平的影响
1实验方法
本次实验采用Selonsertib不同浓度刺激食管鳞癌细胞系(TE10,ECA109)Westernblot检测RSK4下游底物的磷酸化水平的影响。
(1)蛋白提取使用康为世纪RIPA裂解液。细胞培养瓶置于冰上裂解20min,来回摇动,可用枪头吹打。用细胞刮刀刮下细胞,转移至EP管中,4℃离心。可吸取10-20μl进行蛋白定量。加入上样缓冲液,并煮沸5min,12000rpm离心5min,于超低温冰箱保存。组织蛋白提取:液氮研磨,融化后转入EP管中,冰上裂解20min,4℃离心。
(2)蛋白定量,使用康为世纪BCA定量试剂盒。每个样品做两个复孔,取平均值做标准曲线及计算样品浓度。
(3)蛋白电泳,使用康为世纪SDS-PAGE凝胶制备试剂盒。分离胶浓度为8%,浓缩胶浓度为5%。分离胶距前玻璃板上沿1.5cm,注水封胶。用滤纸吸干水封液,灌入浓缩胶,插梳子。电压100V恒压1h30min至溴酚蓝跑出停止电泳。
(4)转膜,将胶、滤纸、海绵垫浸泡于4℃预冷的转膜缓冲液中平衡10min,将PVDF膜用甲醇浸润5min,充分湿润后转移至转膜缓冲液浸润10min。安装转膜夹顺序:黑色版、海绵、3层滤纸、胶、膜、3层滤纸、海绵、白色版。每步都需赶出气泡,一次性放好膜。在冰浴中300mA恒流转膜100min。
(5)封闭,使用5%脱脂奶粉室温摇床封闭1h。用TBST漂洗10minx3次。
(6)一抗孵育,孵育抗体时膜与胶接触一面始终朝上,4℃摇床孵育过夜。次日用TBST漂洗。
(7)二抗孵育,室温孵育1h。用TBST漂洗。
(8)发光,使用康为世纪化学发光检测试剂盒,用化学发光成像仪扫描检测结果。
(9)使用Photoshop软件对图像进行半定量灰度分析,计算蛋白相对表达量。
2实验结果
如图3所示,使用不同浓度Selonsertib刺激食管鳞癌细胞系,通过Western blot检测发现Selonsertib能够抑制RSK4下游底物磷酸化,下调P-RPS6(S235/S236)以及P-GSK3β(ser9)的表达。
实施例3:Selonsertib对食管鳞癌细胞的影响
1实验方法
本次实验采用不同浓度Selonsertib刺激食管鳞癌细胞系(TE10,ECA109),CCK8检测Selonsertib对食管鳞癌细胞增殖的影响,Transwell检测Selonsertib对食管鳞癌细胞迁移的影响,同时以BI-D1870作为阳性对照,不加药物作为空白对照(Black)。
1.1 CCK8检测步骤:
使用上海陶术生物科技有限公司的CCK-8细胞增殖试剂盒完成。
(1)96孔板接种细胞悬液,每孔100μL,每孔2,000个细胞。
(2)按照实验需要,进行培养或给与药物,处理适当时间。
(3)每孔加入CCK-8溶液10μL,37℃孵育。
(4)酶标仪选择450nm波长测定吸光度值。以时间和吸光度值绘制生长曲线。
1.2Transwell迁移实验步骤:
(1)消化细胞。用PBS洗一遍,用无血清培养基重悬,调整细胞密度为5×105/ml。
(2)24孔板下室加入500ul合10%胎牛血清的培养基。取细胞悬液200μl加入小室注意小室与下层培养液无气泡。
(3)常规培养16-24h。
(4)吸出小室内培养基,用无水甲醇固定小室细胞15min,PBS漂洗。
(5)柒色:24孔板中加入古姆萨染色液,将膜浸没在染液中染色20min,PBS清洗。
(6)用棉签小心擦去膜内层细胞,将膜风干。
(7)显微镜下拍照,取5个高倍视野计数,取平均值。
2实验结果
如图4-7所示,与空白对照相比,Selonsertib和BI-D1870均能够抑制TE10和ECA109的增殖和迁移,且相同药物浓度下,Selonsertib的抑制作用更强。
实施例4:Selonsertib在体内抑制食管鳞癌生长
1实验方法
裸鼠成瘤实验:
(1)4-6周龄雌性BALB/c裸鼠进行裸鼠成瘤实验,每组5只裸鼠,每只鼠皮下约注射1×106个ESCC细胞,溶于200μl无菌PBS中。
(2)待肿瘤体积达到150mm3时,分组,进行不同处理。Selonsertib给药每天15mg/kg或30mg/kg腹腔注射(药物溶解浓度:5mg/ml,溶剂:2%DMSO+2%Tween-80+30%PEG300+无菌水),以BI-D1870作为阳性对照。
(3)裸鼠成瘤实验观察时间持续20天,老鼠出现感染、情况不良时及时处理。期间每3-5天进行肿瘤体积的测量,体积计算公式为长×宽2×0.5。
(4)实验时间终止时处死老鼠,取出皮下肿瘤,拍照,称重,统计。
2实验结果
如图8所示,与阳性对照相比,Selonsertib在更低的剂量下对肿瘤生长的抑制作用更强。
实施例5:Selonsertib对食管鳞癌EGFR-TKI靶向药物耐药株的作用
1实验方法
对多种ESCC细胞株(T1、T10、T11、KYSE150、KYSE450、ECA109、EC9706)中EGFR的表达水平和对icotinib,afatinib的敏感性进行了检测,选取高表达EGFR且对Afatinib敏感(低IC50)的细胞系KYSE450,采用icotinib,afatinib药物浓度递增的作用方式进行诱导KYSE450细胞使之产生耐药性,并取得稳定的对icotinib,afatinib耐药的细胞系。参照文献报道以及在正式诱导培养前所做的预实验中得出的最佳诱导Afatinib的药物作用浓度梯度为:100nM,300nM,500nM,800nM,1μM和5μM。本实验初始诱导剂量为100nM,最高诱导剂量为5μM。诱导期间每2天更换含icotinib,afatinib培养液一次。当初始诱导剂量诱导两周,细胞生长稳定后,开始倍增药物诱导剂量,在到达最高诱导剂量之前每个剂量保持培养14天。经10个月诱导培养所得耐药细胞命名为KYSE450/IR KYSE450/AR的细胞系。
采用Selonsertib(2μm)、icotinib(2μm)或Selonsertib+icotinib(2μm,二者质量比为1∶1)刺激食管鳞癌icotinib耐药株(KYSE450-IR),以DMSO作为空白对照,CCK8检测(方法同实施例3)不同药物对KYSE450-IR增殖的影响。
采用Selonsertib(2μm)、afatinib(2μm)或Selonsertib+afatinib(2μm,二者质量比为1∶1)刺激食管鳞癌afatinib耐药株(KYSE450/AR),以DMSO作为空白对照,CCK8检测(方法同实施例3)不同药物对KYSE450/AR增殖的影响。
2实验结果
如图9所示,单独用Selonsertib或icotinib均能够抑制KYSE450-IR的增殖,但是icotinib的抑制作用极低,说明KYSE450-IR对icotinib产生耐药性,而Selonsertib和icotinib联合使用时,对KYSE450-IR的抑制作用显著强于单独使用Selonsertib刺激,说明Selonsertib和icotinib能够起到协同增效的作用,KYSE450/AR增殖的结果与KYSE450-IR基本一致(图10),说明Selonsertib能够降低食管鳞癌细胞对EGFR-TKI靶向药物的耐药性,该结果为食管鳞癌的治疗提供新的思路。
实施例6:Selonsertib增强Anti-PD1对癌症的治疗作用
1实验方法
(1)在6-8周龄C57BL/6小鼠构建B16F10(黑色素瘤),LLC(Lewis肺癌)移植瘤模型,每组6只,每只鼠皮下约注射1×106个B16F10细胞,5×106LLC细胞,溶于200μl无菌PBS中。
(2)待肿瘤体积达到150mm3时,分组,进行不同处理。Selonsertib给药每天15mg/kg腹腔注射;Anti-PD1给药两天一次50μg/kg;以BI-D1870作为阳性对照,本实验中所使用的Anti-PD1具体为InVivoPlus anti-mouse PD-1(CD279)。
(3)实验观察时间持续10天(黑色素瘤)或20天(Lewis肺癌),老鼠出现感染、情况不良时及时处理。期间每2天进行肿瘤体积的测量,体积计算公式为长×宽2×0.5。
(4)实验时间终止时处死老鼠,取出皮下肿瘤,拍照,称重,统计。
2实验结果
如图11,图12所示,单独用Selonsertib或Selonsertib和Anti-PD1联合使用均能够抑制黑色素瘤和Lewis肺癌的增殖,Selonsertib和Anti-PD1联合使用对肿瘤生长的抑制效果更加明显。
尽管已描述了本发明的优选实施例,但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念,则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以,所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然,本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样,倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内,则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (9)
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述癌症包括食管鳞癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、***癌、尿路上皮癌、肺癌或黑色素瘤。
3.根据权利要求2所述的用途,其特征在于,所述化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酰胺联合EGFR-TKI靶向药物用于制备治疗癌症的药物,所述EGFR-TKI为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。
4.根据权利要求3所述用途,其特征在于,所述EGFR-TKI靶向药物和化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酰胺同时或以任何顺序连续给药。
5.根据权利要求4所述的用途,其特征在于,所述药物用于治疗已对EGFR-TKI靶向药物发展出耐药性的食管鳞癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、***癌、尿路上皮癌、肺癌和黑色素瘤,或防治食管鳞癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、***癌、尿路上皮癌、肺癌和黑色素瘤对EGFR-TKI靶向药物的获得性耐药性,或防治食管鳞癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、***癌、尿路上皮癌、肺癌和黑色素瘤在停止使用EGFR-TKI靶向药物的治疗后复发。
6.根据权利要求5所述的用途,其特征在于,所述EGFR-TKI靶向药物包括一代药物:Icotinib、Gefitinib、Erlotinib,二代药物:Afatinib,三代药物:Osimertini。
7.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酰胺联合Anti-PD1用于制备治疗癌症的药物,所述Anti-PD1是一种人源化IgG4抗体,为PD-1的抑制剂,所述PD-1为程序性死亡受体1,Anti-PD1包括:Pembrolizumab、Nivolumab,Sintilimab、Toripalimab、Camrelizumab。
8.根据权利要求7所述的用途,其特征在于,所述Anti-PD1和化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酰胺同时或以任何顺序连续给药。
9.权利要求8所述的用途,其特征在于,所述癌症包括食管鳞癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、***癌、尿路上皮癌、肺癌和黑色素瘤。
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