CN115844887A - Selonsertib在制备治疗癌症的药物中的用途 - Google Patents
Selonsertib在制备治疗癌症的药物中的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115844887A CN115844887A CN202211692715.9A CN202211692715A CN115844887A CN 115844887 A CN115844887 A CN 115844887A CN 202211692715 A CN202211692715 A CN 202211692715A CN 115844887 A CN115844887 A CN 115844887A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cancer
- carcinoma
- egfr
- tki
- squamous carcinoma
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- YIDDLAAKOYYGJG-UHFFFAOYSA-N selonsertib Chemical compound CC(C)N1C=NN=C1C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC(C)=C(C=2)N2C=C(N=C2)C2CC2)F)=N1 YIDDLAAKOYYGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 54
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 50
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 44
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 19
- 229950003181 selonsertib Drugs 0.000 title abstract description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 37
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 15
- QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N icotinib Chemical compound C#CC1=CC=CC(NC=2C3=CC=4OCCOCCOCCOC=4C=C3N=CN=2)=C1 QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229950007440 icotinib Drugs 0.000 claims description 15
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 15
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 13
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 12
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 10
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 claims description 10
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 claims description 10
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 claims description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 claims description 2
- 108091007744 Programmed cell death receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 229950007712 camrelizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 claims description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 claims description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229940121497 sintilimab Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 2
- 101001051723 Homo sapiens Ribosomal protein S6 kinase alpha-6 Proteins 0.000 abstract description 26
- 102100024897 Ribosomal protein S6 kinase alpha-6 Human genes 0.000 abstract description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 23
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 10
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 abstract description 7
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 25
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 12
- 206010061534 Oesophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 10
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 10
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- DTEKTGDVSARYDS-UHFFFAOYSA-N BI-D1870 Chemical compound N1=C2N(CCC(C)C)C(C)C(=O)N(C)C2=CN=C1NC1=CC(F)=C(O)C(F)=C1 DTEKTGDVSARYDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 5
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 5
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 5
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 4
- 102400000888 Cholecystokinin-8 Human genes 0.000 description 4
- 101800005151 Cholecystokinin-8 Proteins 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 4
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 4
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 3
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 2
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 2
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000000751 protein extraction Methods 0.000 description 2
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 102100030011 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 101710088172 HTH-type transcriptional regulator RipA Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 239000012269 PD-1/PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100033536 Ribosomal protein S6 kinase alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710119197 Ribosomal protein S6 kinase alpha-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100033534 Ribosomal protein S6 kinase alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710119185 Ribosomal protein S6 kinase alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100033643 Ribosomal protein S6 kinase alpha-3 Human genes 0.000 description 1
- 101710119204 Ribosomal protein S6 kinase alpha-3 Proteins 0.000 description 1
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N bromophenol blue Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000002737 cell proliferation kit Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002038 chemiluminescence detection Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- -1 icotiniib Chemical compound 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940125645 monoclonal antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940121653 pd-1/pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010814 radioimmunoprecipitation assay Methods 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药领域，具体涉及Selonsertib在制备治疗癌症的药物中的用途。所述Selonsertib为化合物5‑(4‑环丙基‑1H‑咪唑‑1‑基)‑2‑氟‑N‑(6‑(4‑异丙基‑4H‑1，2，4‑***‑3‑基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基苯甲酰胺的英文名称，其化学式为C24H24FN7O，CAS No.：1448428‑04‑3。本发明研究结果表明，Selonsertib能够高效抑制RSK4激酶的活性，且对多种肿瘤生长均具有显著的抑制效果，与EGFR‑TKI靶向药物联用，能够降低肿瘤对EGFR‑TKI靶向药物的耐药性；Selonsertib与Anti‑PD1联用，与单独用药相比，抑制肿瘤生长的效果明显。本发明提供的含有Selonsertib的药物组合物在多种癌症的靶向治疗方面具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及Selonsertib在制备治疗癌症的药物中的用途。
背景技术
RSK4(ribosomal s6 kinase 4，RSK4)又称RPS6KA6，是由Yntema等在研究X染色体连锁的智力障碍病人时得到的一个基因，该基因位于X染色体q21的位点，可编码大约746个氨基酸的蛋白质，属于RSK激酶家族，是一种丝/苏氨酸蛋白激酶。迄今为止，已发现4种RSK亚型(RSK-1、RSK-2、RSK-3和RSK-4)，它们的基本结构相似，但其功能却完全不同。
RSK4是本发明的某些发明人一直关注的一种蛋白激酶。RSK4可能作为一种促癌因子，在食管鳞状细胞癌、肾细胞癌及胰腺癌高表达，且与患者的不良预后相关。本申请发明人前期研究发现RSK4在食管鳞癌(ESCC)，肾癌(RCC)中高表达并促进肿瘤细胞的侵袭转移，并且在ESCC中促进放疗抵抗，增强肿瘤干性中发挥着重要作用。探索特异性针对RSK4的小分子激酶抑制剂并验证其在癌症中的抗肿瘤活性，以期能扩大并弥补现有RSK4抑制剂种类及不足，为癌症的小分子靶向治疗提供潜在的治疗靶点和理论依据，具有重要的临床意义。
近年来，随着肿瘤免疫学的快速发展，肿瘤免疫疗法取得了重大突破，T细胞免疫检查点抑制剂是目前肿瘤免疫治疗的主要研究方向，其中最具代表性的是PD-1/PD-L1抑制剂。以靶向PD-1及其配体PD-L1为代表的单抗药物阻断PD1/PD-L1负向免疫检查位点使T-细胞激活与增殖，能够逆转肿瘤免疫抑制微环境，增强抗肿瘤免疫反应，有效的抑制肿瘤的生长。癌症的治疗过程中，免疫治疗仍然无法实现大部分肿瘤患者的有效治疗，且现有临床研究的样本量局限，数据仍有待进一步积累。单独给药治疗效果有一定的局限性，药效不明显，且容易产生耐药性。随着肿瘤治疗的进展，新兴的治疗方案，如新的化疗药物、三联疗法、免疫治疗及小分子抑制剂治疗也正逐步被应用至癌症的治疗中，以改善其不良预后。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酰胺(Selonsertib)在制备治疗癌症的药物中的用途，所述癌症包括食管鳞癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、***癌、尿路上皮癌、肺癌和黑色素瘤，所述化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酰胺的化学式为C24H24FN7O，结构式如下所示：
进一步的，所述癌症包括食管鳞癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、***癌、尿路上皮癌、肺癌或黑色素瘤。
进一步的，所述化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酰胺联合EGFR-TKI靶向药物用于制备治疗癌症的药物所述EGFR-TKI为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。
进一步的，所述EGFR-TKI靶向药物和化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酰胺同时或以任何顺序连续给药。
更进一步的，所述药物用于治疗已对EGFR-TKI靶向药物发展出耐药性的食管鳞癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、***癌、尿路上皮癌、肺癌和黑色素瘤，或防治食管鳞癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、***癌、尿路上皮癌、肺癌和黑色素瘤对EGFR-TKI靶向药物的获得性耐药性，或防治食管鳞癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、***癌、尿路上皮癌、肺癌和黑色素瘤在停止使用EGFR-TKI靶向药物的治疗后复发。
更进一步的，所述EGFR-TKI靶向药物包括一代药物：Icotinib、Gefitinib、Erlotinib，二代药物：Afatinib，三代药物：Osimertini。
进一步的，所述化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酰胺联合Anti-PD1用于制备治疗癌症的药物，所述Anti-PD1是一种人源化IgG4抗体，为PD-1的抑制剂，所述PD-1为程序性死亡受体1，Anti-PD1包括：Pembrolizumab、Nivolumab，Sintilimab、Toripalimab、Camrelizumab。
进一步的，所述Anti-PD1和化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基)_4-甲基苯甲酰胺同时或以任何顺序连续给药。
更进一步的，所述癌症包括食管鳞癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、***癌、尿路上皮癌、肺癌和黑色素瘤。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供了化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酰胺(Selonsertib)的新用途，本发明的研究结果表明，Selonsertib能够高效抑制RSK4酶的表达，且对多种癌症(食管鳞癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、***癌、尿路上皮癌、肺癌和黑色素瘤)均具有显著的治疗效果，与EGFR-TKI靶向药物联用，能够降低肿瘤对EGFR-TKI靶向药物的耐药性；与Anti-PD1联用，能够显著提高Anti-PD1对癌症的治疗效果。
附图说明
图1为Selonsertib的化学结构式。
图2为Selonsertib对RSK4激酶的活性的抑制作用(IC50＝50.44nM)o
图3为Western blot检测不同浓度Selonsertib对RSK4下游底物的磷酸化水平的影响。A：TE10细胞B：ECA109细胞。
图4为不同浓度Selonsertib对食管鳞癌细胞(TE10)增殖的影响(A)以及Selonsertib的半抑制曲线(B)。
图5为不同浓度Selonsertib对食管鳞癌细胞(ECA109)增殖的影响(A)以及Selonsertib的半抑制曲线(B)。
图6为不同浓度Selonsertib对食管鳞癌细胞(TE10)迁移的影响(A)以及Selonsertib的半抑制曲线(B)。
图7为不同浓度Selonsertib对食管鳞癌细胞(ECA109)迁移的影响(A)以及Selonsertib的半抑制曲线(B)。
图8为Selonsertib在体内抑制食管鳞癌生长，A裸鼠成瘤实验比较各处理组的治疗效果，B为肿瘤生长曲线。
图9为Selonsertib逆转食管鳞癌icotinib耐药株对icotinib的耐药。
图10为Selonsertib逆转食管鳞癌afatinib耐药株对afatinib的耐药。
图11为Selonsertib增强Anti-PD1对黑色素瘤生长的抑制，A：C57BL/6小鼠移植瘤模型观察对不同处理组的治疗效果，B,C：为肿瘤生长曲线和瘤重比较。
图12为Selonsertib增强Anti-PD1对Lewis肺癌生长的抑制A：C57BL/6小鼠移植瘤模型观察对不同处理组的治疗效果，B,C：为肿瘤生长曲线和瘤重比较。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明，但不应理解为本发明的限制。如未特殊说明，下述实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
本发明披露了化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酰胺(英文名称Selonsertib)的新用途，Selonsertib的化学式为C24H24FN7O，CASNo.：1448428-04-3，结构式如图1所示。
以下涉及的Selonsertib、BI-D1870、Icotinib和afatinib均购买自上海陶术生物科技公司。
实施例1：Selonsertib对RSK4酶的抑制
1实验方法
本次实验利用ADP-Glo方法检测待测化合物(Selonsertib)在RSK4酶上的作用，待测化合物起始浓度为10μM，5倍梯度稀释，2个重复，6个浓度。
(1)冰上解冻RSK4酶，RSK Substrate，kinase assay buffer III(5×缓冲液)，DTT(0.1M)和ATP(10mM)，并且以上试剂在整个实验过程中需要一直放置在冰上。
(2)将5×的缓冲液用去离子水配置成1×的缓冲液，并在其中加入DTT，DTT在1×缓冲液中的浓度为50μM；
(3)将1μl/孔5×待测化合物加入到白色微孔板中，微孔板在离心机上1000转离心1分钟；
阳性对照孔(Pos.Ctrl)：1μl/孔化合物稀释溶剂；
空白对照孔(Blank)：1μl/孔1×缓冲液。
(4)RSK4酶完全解冻后，使用1×的缓冲液将RSK4酶稀释到1ng/μl，取2μl/孔加入到白色微孔板中，此时每孔中RSK4的酶量为2ng；空白对照孔加入2μl/孔1×缓冲液；此步骤请在冰上进行，加完后，微孔板在离心机上1000转离心1分钟；
(5)配制RSK Substrate/ATP混合液：
RSK Substrate/ATP混合液：取130μl的RSK Substrate(1mg/ml)加入3.25μl 5mMATP和127μl的2×缓冲液(注意此处是按比例稀释)，此时ATP浓度为62.5μM，RSK Substrate浓度为0.5mg/ml；此步骤请在冰上进行；
(6)取2μl/孔RSK Substrate/ATP的混合溶液到白色微孔板中，此时RSKSubstrate浓度为0.2mg/ml，ATP浓度为25μM，加完后微孔板1000转离心1分钟；
(7)离心完毕后，给微孔板贴上膜，压紧贴膜，在25℃中孵育1小时；
(8)将Promega的试剂盒中需要用的ADP-GloTM reagent和Kinase Detection相关试剂平衡到室温，并按照说明书将Kinase Detection buffer和Kinase DetectionSubstrate混合备用。
(9)结束孵育后，取5μl/孔ADP-GloTM reagent加入到白色微孔板中，微孔板1000转离心1分钟，25℃中孵育40分钟；
(10)结束孵育后，取Kinase Detection混合液10μl/孔加入到微孔板中，微孔板1000转离心1分钟，25℃中孵育30分钟；
(11)结束孵育后在读板器上进行化学发光(Luminescence)检测，读取发光值(RLU)；
(12)酶抑制率计算：
％Inhibition＝100-(RLU(Sample)-RLU(Blank))/(RLU(Pos.Ctrl)-RLU(Blank))×100％。
2实验结果
如图2所示，随着Selonsertib浓度的升高，Selonsertib对RSK4激酶活性的抑制作用也增强。采用GraphPad软件进行曲线拟合，得出IC50值为50.44nM。结果表明Selonsertib能够有效抑制RSK4的磷酸化，抑制RSK4的激活，是有效的RSK4抑制剂。
实施例2：Selonsertib对RSK4下游底物的磷酸化水平的影响
1实验方法
本次实验采用Selonsertib不同浓度刺激食管鳞癌细胞系(TE10，ECA109)Westernblot检测RSK4下游底物的磷酸化水平的影响。
(1)蛋白提取使用康为世纪RIPA裂解液。细胞培养瓶置于冰上裂解20min，来回摇动，可用枪头吹打。用细胞刮刀刮下细胞，转移至EP管中，4℃离心。可吸取10-20μl进行蛋白定量。加入上样缓冲液，并煮沸5min，12000rpm离心5min，于超低温冰箱保存。组织蛋白提取：液氮研磨，融化后转入EP管中，冰上裂解20min，4℃离心。
(2)蛋白定量，使用康为世纪BCA定量试剂盒。每个样品做两个复孔，取平均值做标准曲线及计算样品浓度。
(3)蛋白电泳，使用康为世纪SDS-PAGE凝胶制备试剂盒。分离胶浓度为8％，浓缩胶浓度为5％。分离胶距前玻璃板上沿1.5cm，注水封胶。用滤纸吸干水封液，灌入浓缩胶，插梳子。电压100V恒压1h30min至溴酚蓝跑出停止电泳。
(4)转膜，将胶、滤纸、海绵垫浸泡于4℃预冷的转膜缓冲液中平衡10min，将PVDF膜用甲醇浸润5min，充分湿润后转移至转膜缓冲液浸润10min。安装转膜夹顺序：黑色版、海绵、3层滤纸、胶、膜、3层滤纸、海绵、白色版。每步都需赶出气泡，一次性放好膜。在冰浴中300mA恒流转膜100min。
(5)封闭，使用5％脱脂奶粉室温摇床封闭1h。用TBST漂洗10minx3次。
(6)一抗孵育，孵育抗体时膜与胶接触一面始终朝上，4℃摇床孵育过夜。次日用TBST漂洗。
(7)二抗孵育，室温孵育1h。用TBST漂洗。
(8)发光，使用康为世纪化学发光检测试剂盒，用化学发光成像仪扫描检测结果。
(9)使用Photoshop软件对图像进行半定量灰度分析，计算蛋白相对表达量。
2实验结果
如图3所示，使用不同浓度Selonsertib刺激食管鳞癌细胞系，通过Western blot检测发现Selonsertib能够抑制RSK4下游底物磷酸化，下调P-RPS6(S235/S236)以及P-GSK3β(ser9)的表达。
实施例3：Selonsertib对食管鳞癌细胞的影响
1实验方法
本次实验采用不同浓度Selonsertib刺激食管鳞癌细胞系(TE10,ECA109)，CCK8检测Selonsertib对食管鳞癌细胞增殖的影响，Transwell检测Selonsertib对食管鳞癌细胞迁移的影响，同时以BI-D1870作为阳性对照，不加药物作为空白对照(Black)。
1.1 CCK8检测步骤：
使用上海陶术生物科技有限公司的CCK-8细胞增殖试剂盒完成。
(1)96孔板接种细胞悬液，每孔100μL，每孔2,000个细胞。
(2)按照实验需要，进行培养或给与药物，处理适当时间。
(3)每孔加入CCK-8溶液10μL，37℃孵育。
(4)酶标仪选择450nm波长测定吸光度值。以时间和吸光度值绘制生长曲线。
1.2Transwell迁移实验步骤：
(1)消化细胞。用PBS洗一遍，用无血清培养基重悬，调整细胞密度为5×105/ml。
(2)24孔板下室加入500ul合10％胎牛血清的培养基。取细胞悬液200μl加入小室注意小室与下层培养液无气泡。
(3)常规培养16-24h。
(4)吸出小室内培养基，用无水甲醇固定小室细胞15min，PBS漂洗。
(5)柒色：24孔板中加入古姆萨染色液，将膜浸没在染液中染色20min，PBS清洗。
(6)用棉签小心擦去膜内层细胞，将膜风干。
(7)显微镜下拍照，取5个高倍视野计数，取平均值。
2实验结果
如图4-7所示，与空白对照相比，Selonsertib和BI-D1870均能够抑制TE10和ECA109的增殖和迁移，且相同药物浓度下，Selonsertib的抑制作用更强。
实施例4：Selonsertib在体内抑制食管鳞癌生长
1实验方法
裸鼠成瘤实验：
(1)4-6周龄雌性BALB/c裸鼠进行裸鼠成瘤实验，每组5只裸鼠，每只鼠皮下约注射1×106个ESCC细胞，溶于200μl无菌PBS中。
(2)待肿瘤体积达到150mm3时，分组，进行不同处理。Selonsertib给药每天15mg/kg或30mg/kg腹腔注射(药物溶解浓度：5mg/ml，溶剂：2％DMSO+2％Tween-80+30％PEG300+无菌水)，以BI-D1870作为阳性对照。
(3)裸鼠成瘤实验观察时间持续20天，老鼠出现感染、情况不良时及时处理。期间每3-5天进行肿瘤体积的测量，体积计算公式为长×宽2×0.5。
(4)实验时间终止时处死老鼠，取出皮下肿瘤，拍照，称重，统计。
2实验结果
如图8所示，与阳性对照相比，Selonsertib在更低的剂量下对肿瘤生长的抑制作用更强。
实施例5：Selonsertib对食管鳞癌EGFR-TKI靶向药物耐药株的作用
1实验方法
对多种ESCC细胞株(T1、T10、T11、KYSE150、KYSE450、ECA109、EC9706)中EGFR的表达水平和对icotinib，afatinib的敏感性进行了检测，选取高表达EGFR且对Afatinib敏感(低IC50)的细胞系KYSE450，采用icotinib，afatinib药物浓度递增的作用方式进行诱导KYSE450细胞使之产生耐药性，并取得稳定的对icotinib，afatinib耐药的细胞系。参照文献报道以及在正式诱导培养前所做的预实验中得出的最佳诱导Afatinib的药物作用浓度梯度为：100nM，300nM，500nM，800nM，1μM和5μM。本实验初始诱导剂量为100nM，最高诱导剂量为5μM。诱导期间每2天更换含icotinib，afatinib培养液一次。当初始诱导剂量诱导两周，细胞生长稳定后，开始倍增药物诱导剂量，在到达最高诱导剂量之前每个剂量保持培养14天。经10个月诱导培养所得耐药细胞命名为KYSE450/IR KYSE450/AR的细胞系。
采用Selonsertib(2μm)、icotinib(2μm)或Selonsertib+icotinib(2μm，二者质量比为1∶1)刺激食管鳞癌icotinib耐药株(KYSE450-IR)，以DMSO作为空白对照,CCK8检测(方法同实施例3)不同药物对KYSE450-IR增殖的影响。
采用Selonsertib(2μm)、afatinib(2μm)或Selonsertib+afatinib(2μm，二者质量比为1∶1)刺激食管鳞癌afatinib耐药株(KYSE450/AR)，以DMSO作为空白对照，CCK8检测(方法同实施例3)不同药物对KYSE450/AR增殖的影响。
2实验结果
如图9所示，单独用Selonsertib或icotinib均能够抑制KYSE450-IR的增殖，但是icotinib的抑制作用极低，说明KYSE450-IR对icotinib产生耐药性，而Selonsertib和icotinib联合使用时，对KYSE450-IR的抑制作用显著强于单独使用Selonsertib刺激，说明Selonsertib和icotinib能够起到协同增效的作用，KYSE450/AR增殖的结果与KYSE450-IR基本一致(图10)，说明Selonsertib能够降低食管鳞癌细胞对EGFR-TKI靶向药物的耐药性，该结果为食管鳞癌的治疗提供新的思路。
实施例6：Selonsertib增强Anti-PD1对癌症的治疗作用
1实验方法
(1)在6-8周龄C57BL/6小鼠构建B16F10(黑色素瘤)，LLC(Lewis肺癌)移植瘤模型，每组6只，每只鼠皮下约注射1×106个B16F10细胞，5×106LLC细胞，溶于200μl无菌PBS中。
(2)待肿瘤体积达到150mm3时，分组，进行不同处理。Selonsertib给药每天15mg/kg腹腔注射；Anti-PD1给药两天一次50μg/kg；以BI-D1870作为阳性对照，本实验中所使用的Anti-PD1具体为InVivoPlus anti-mouse PD-1(CD279)。
(3)实验观察时间持续10天(黑色素瘤)或20天(Lewis肺癌)，老鼠出现感染、情况不良时及时处理。期间每2天进行肿瘤体积的测量，体积计算公式为长×宽2×0.5。
(4)实验时间终止时处死老鼠，取出皮下肿瘤，拍照，称重，统计。
2实验结果
如图11，图12所示，单独用Selonsertib或Selonsertib和Anti-PD1联合使用均能够抑制黑色素瘤和Lewis肺癌的增殖，Selonsertib和Anti-PD1联合使用对肿瘤生长的抑制效果更加明显。
尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (9)
1.化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酰胺在制备治疗癌症的药物中的用途，其特征在于，所述化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酰胺的化学式为C24H24FN7O，结构式如下所示：
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述癌症包括食管鳞癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、***癌、尿路上皮癌、肺癌或黑色素瘤。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酰胺联合EGFR-TKI靶向药物用于制备治疗癌症的药物，所述EGFR-TKI为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。
4.根据权利要求3所述用途，其特征在于，所述EGFR-TKI靶向药物和化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酰胺同时或以任何顺序连续给药。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述药物用于治疗已对EGFR-TKI靶向药物发展出耐药性的食管鳞癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、***癌、尿路上皮癌、肺癌和黑色素瘤，或防治食管鳞癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、***癌、尿路上皮癌、肺癌和黑色素瘤对EGFR-TKI靶向药物的获得性耐药性，或防治食管鳞癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、***癌、尿路上皮癌、肺癌和黑色素瘤在停止使用EGFR-TKI靶向药物的治疗后复发。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述EGFR-TKI靶向药物包括一代药物：Icotinib、Gefitinib、Erlotinib，二代药物：Afatinib，三代药物：Osimertini。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酰胺联合Anti-PD1用于制备治疗癌症的药物，所述Anti-PD1是一种人源化IgG4抗体，为PD-1的抑制剂，所述PD-1为程序性死亡受体1，Anti-PD1包括：Pembrolizumab、Nivolumab，Sintilimab、Toripalimab、Camrelizumab。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述Anti-PD1和化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-***-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酰胺同时或以任何顺序连续给药。
9.权利要求8所述的用途，其特征在于，所述癌症包括食管鳞癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、***癌、尿路上皮癌、肺癌和黑色素瘤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211692715.9A CN115844887B (zh) | 2022-12-28 | 2022-12-28 | Selonsertib在制备治疗癌症的药物中的用途 |
| PCT/CN2023/138288 WO2024061385A1 (zh) | 2022-12-28 | 2023-12-13 | Selonsertib在制备治疗癌症的药物中的用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211692715.9A CN115844887B (zh) | 2022-12-28 | 2022-12-28 | Selonsertib在制备治疗癌症的药物中的用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115844887A true CN115844887A (zh) | 2023-03-28 |
| CN115844887B CN115844887B (zh) | 2023-09-08 |
Family
ID=85655268
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211692715.9A Active CN115844887B (zh) | 2022-12-28 | 2022-12-28 | Selonsertib在制备治疗癌症的药物中的用途 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115844887B (zh) |
| WO (1) | WO2024061385A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024061385A1 (zh) * | 2022-12-28 | 2024-03-28 | 中国人民解放军空军军医大学 | Selonsertib在制备治疗癌症的药物中的用途 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013112741A1 (en) * | 2012-01-27 | 2013-08-01 | Gilead Sciences, Inc. | Apoptosis signal-regulating kinase inhibitor |
| CN110799509A (zh) * | 2017-04-20 | 2020-02-14 | 吉利德科学公司 | Pd-1/pd-l1抑制剂 |
| CN114126593A (zh) * | 2019-07-26 | 2022-03-01 | 埃斯佩尔维塔治疗股份有限公司 | 可用于预防或治疗疾病的官能化的长链烃一元和二元羧酸 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111170995A (zh) * | 2018-11-09 | 2020-05-19 | 山东轩竹医药科技有限公司 | Ask1抑制剂及其应用 |
| CN115844887B (zh) * | 2022-12-28 | 2023-09-08 | 中国人民解放军空军军医大学 | Selonsertib在制备治疗癌症的药物中的用途 |
-
2022
- 2022-12-28 CN CN202211692715.9A patent/CN115844887B/zh active Active
-
2023
- 2023-12-13 WO PCT/CN2023/138288 patent/WO2024061385A1/zh unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013112741A1 (en) * | 2012-01-27 | 2013-08-01 | Gilead Sciences, Inc. | Apoptosis signal-regulating kinase inhibitor |
| CN110799509A (zh) * | 2017-04-20 | 2020-02-14 | 吉利德科学公司 | Pd-1/pd-l1抑制剂 |
| CN114126593A (zh) * | 2019-07-26 | 2022-03-01 | 埃斯佩尔维塔治疗股份有限公司 | 可用于预防或治疗疾病的官能化的长链烃一元和二元羧酸 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 纪宁: "Selonsertib等三种小分子靶向药物的逆转肿瘤多药耐药作用研究", 中国博士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑, no. 2, pages 8 - 22 * |
| 解影等: "表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在肺癌以外的应用进展", 中国药理学通报, vol. 37, no. 4, pages 467 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024061385A1 (zh) * | 2022-12-28 | 2024-03-28 | 中国人民解放军空军军医大学 | Selonsertib在制备治疗癌症的药物中的用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2024061385A1 (zh) | 2024-03-28 |
| CN115844887B (zh) | 2023-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109420170B (zh) | 肿瘤微环境相关靶点tak1及其在抑制肿瘤中的应用 | |
| Fenn et al. | Phase 1 study of erlotinib and metformin in metastatic triple-negative breast cancer | |
| Martelli et al. | Prognostic and predictive molecular biomarkers in advanced colorectal cancer | |
| WO2024061385A1 (zh) | Selonsertib在制备治疗癌症的药物中的用途 | |
| Ma et al. | The trilogy of P21 activated kinase, autophagy and immune evasion in pancreatic ductal adenocarcinoma | |
| Yan et al. | EGR1-CCL2 feedback loop maintains epithelial-mesenchymal transition of cisplatin-resistant gastric cancer cells and promotes tumor angiogenesis | |
| Wang et al. | Identification of the prognostic value of elevated ANGPTL4 expression in gallbladder cancer‐associated fibroblasts | |
| CN111040032A (zh) | 双向调节素在制备细胞衰老及肿瘤的诊断或调控制剂中的应用 | |
| CN115969855B (zh) | Apy29在制备rsk4激酶抑制剂中的用途 | |
| CN108524938B (zh) | Cdk6小分子抑制剂在降低肝癌细胞对抗肿瘤药或放疗的耐受性中的应用 | |
| Zheng et al. | Effects of resistin-like molecule β over-expression on gastric cancer cells in vitro | |
| Gu et al. | Upregulation of CSNK1A1 induced by ITGB5 confers to hepatocellular carcinoma resistance to sorafenib in vivo by disrupting the EPS15/EGFR complex | |
| CN116942671B (zh) | ALK inhibitor 2在制备治疗食管鳞癌的药物中的应用 | |
| CN112501239A (zh) | Tak1抑制剂抑制pdl1的检测方法及其在制备抗pdl1药物中的应用 | |
| CN108379583B (zh) | 一种肿瘤转移药物治疗的靶标及其应用 | |
| CN112755190A (zh) | 抑制结直肠癌生长的靶标与诊断标志物及其应用 | |
| Ma et al. | Marine fungus-derived alkaloid inhibits the growth and metastasis of gastric cancer via targeting mTORC1 signaling pathway | |
| CN109762904A (zh) | 与胰腺神经内分泌肿瘤相关的分子标记物及其应用 | |
| CN113122638B (zh) | 一种hsa-novel_circ_0006787分子在肝癌治疗中的应用 | |
| CN115094134B (zh) | Pcsk9在巨噬细胞m2型极化及其相关疾病中的应用 | |
| CN116763792B (zh) | Hg-14-10-04在制备治疗食管鳞癌的药物中的应用 | |
| CN116004811B (zh) | Zdhhc9干扰片段在制备pd-l1单抗肿瘤免疫治疗药物中的应用 | |
| Yu et al. | Increase of ASH1L Expression Promotes Hepatocellular Carcinoma Development and Affects the Prognosis of Liver Transplantation Patients | |
| Khan | Prognostic significance, predictive value, and targeting of the HER-family members in pancreatic cancer | |
| CN109420169B (zh) | 新型的肿瘤相关靶点Zscan4及其在抑制肿瘤中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |