CN115819307A - 一种***素e1的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种***素E1的制备方法，属于药物化学技术领域。以科里大环内酯14作为起始物料，磷脂试剂15进行Wittig‑Horner反应得到烯酮16，在手性还原剂存在下反应，得到15位S构型中间体17，接着脱THP保护得到中间体18，接着采用相同保护基进行双TBS保护得到化合物19，碱性水解生成中间体20，接着进行氧化反应得到中间体21，最后脱TBS保护得到产物***素E1。本发明方法使得该产品质量大大提高，反应步骤缩短，产品质量更为可控，增强了该产品的市场竞争力。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学生产技术领域，具体涉及一种***素E1的制备方法。
背景技术
前列地儿，又名***素E1，是天然***素类物质中一种。***素存在于大多数哺乳动物组织内，基本结构为含有一个环戊烷及二个脂肪侧链的二十碳脂肪酸。根据环戊烷上双键位置和取代基的不同可以分为集中类型，主要有E/F/A/B等四类。每一类有不同类型的亚型，具有广范的生物学效应。其中***素E1不仅具有扩展血管，改善微环境障碍，抑制血小板聚集，防止血栓生成和动脉硬化的作用，而且在抗肿瘤和催眠等方面都有治疗作用，从而对于这类化合物的研究在化学，生物化学，药理学和医学领域，引起广泛重视。***素E1结构为：
根据现有文献报道，***素E1制备路线，大致可分为三类：
第一类，采用Corey类似策略，通过科里内酯作为起始物料，进行***素制备。如Zanoni等【Tetrahedron,2010,66,7472～7478】采用Corey Lactone方法为起始物料，然后采用低温选择性氢化上侧链双键策略，制备***E1，反应方程式表示如下：
先通过Corey lactone 1为起始原料，氧化得到相应醛2，然后和炔基锂加成，得到化合物3，接着在“金”试剂作用下迁移反应，得到烯酮4经过常规方法，得到中间体6，在低温下选择性还原上侧链双键，最后得到最终产品***素E1.该路线不仅用到贵金属“金”，而且采用Pd/C在低温下选择性还原上侧链而保持下侧链双键不受影响，该路线并不合适规模化生产。
第二类，利用两组分汇聚法制备***素类似物。Mirosla等【WO1996028418A1】和李铁旦等【CN108503619A1】报道了金属催化偶联法，反应方程式表示如下：
以上中外学者都是采用多种方法制备组分9和手性片段10或者11，然后在“腈“试剂和丁基锂或叔丁基锂作用下，进行偶联反应得到12，脱除保护基得到最终产品。
该策略采用汇聚合成方法，步骤相对较少，然而也用到了毒性锡试剂以及易燃试剂叔丁基锂等，给工业化生产带来潜在的安全隐患，另外，将环戊烷上三个手性中心通过一个手性诱导，对于最终产品质量控制带来难度。因此，也不合适工业化生产。
第三类，采用“酶“法制备法。梁涌涛等【吉林大学自然科学学报，2001，77～80】
采用通过γ-亚麻酸甲酯经过7步转化，得到中间体13，然后在羊精囊/氢醌/谷胱甘肽作用下，反应完毕经过纯化以27％收率，制备得到***素E1。该方法采用额定酶制备，同时收率较低，因此有必要继续研究***素E1的工业化方法。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，通过比较以上几种制备***素制备策略，本申请通过大环内酯方法，可以快速、高效和高质量制备得到***素E1。
本发明所述一种***素E1的制备方法，采用反应方程式表示如下：
包括如下步骤：以科里大环内酯14作为起始物料，磷脂试剂15进行Wittig-Horner反应得到烯酮16，在手性还原剂存在下反应，得到15位S构型中间体17，接着脱THP保护得到中间体18，接着采用相同保护基进行双TBS保护得到化合物19，碱性水解生成中间体20，接着进行氧化反应得到中间体21，最后脱TBS保护得到产物***素E1。
进一步地，在上述技术方案中，所述Wittig-Horner操作为，采用NaH、n-BuLi或LDA与磷脂试剂15去质子后，再与科里大环内酯14反应。
进一步地，在上述技术方案中，所述Wittig-Horner反应，磷脂试剂15与大环内酯14摩尔比为1.5：1，反应温度为0～5℃。
进一步地，在上述技术方案中，所述手性还原剂为R-MeCBS，与BH3-Me2S或BH3-THF组合进行不对称还原。
进一步地，在上述技术方案中，所述不对称还原时，R-MeCBS与中间体16摩尔比为1：10，反应温度为-20～0℃，反应溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷。
进一步地，在上述技术方案中，所述脱THP保护在PPTS、三氟乙酸或盐酸催化剂存在下进行。
进一步地，在上述技术方案中，所述脱THP保护时，催化剂与中间体17摩尔比为0.1-0.2：1。
进一步地，在上述技术方案中，所述双TBS保护采用TBSCl在咪唑存在下反应。
进一步地，在上述技术方案中，所述双TBS保护时，TBSCl、咪唑与中间体18摩尔比为2.2-2.5：3.0：1。
进一步地，在上述技术方案中，所述水解反应采用氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
进一步地，在上述技术方案中，所述水解时，碱与中间体19摩尔比为1-5：1。
进一步地，在上述技术方案中，所述氧化反应采用Dess-Martin试剂或Swern氧化。
进一步地，在上述技术方案中，所述氧化反应时，Dess-Martin试剂/Swern氧化试剂与中间体20摩尔比为1.0-2.0：1。
进一步地，在上述技术方案中，所述脱TBS保护采用TBAF或HF水溶液。
发明有益效果
A、本发明所用试剂和原料均市售可得，利用科里大环内酯14作为起始物料来制备***素E1，提前将上侧链的双键还原完成，从源头避免上下侧链双键选择性还原问题，后利用不对称催化还原，利用后续常规操作，得到最终产品，重结晶进一步纯化。
B、本发明方法使得该产品质量大大提高，反应步骤缩短，产品质量更为可控，增强了该产品的市场竞争力。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：起始物料大环内酯醛14的制备
详细操作参考CN115010692A。
实施例2：中间体16的制备
氮气保护下，在100mL四氢呋喃溶液中，加入60％NaH(1.8g,45.0mmol)，冷却到0～5℃滴加磷脂试剂15(10.0g,45.0mmol)，加毕，搅拌反应30分钟，向其中滴加大环内酯醛14(10.0g,28.5mmol)。加毕，继续反应，直至起始物料大环内酯醛14完全消失。常规后处理，柱层析得到9.8g烯酮中间体16，无色油状液体，收率77％。
实施例3：化合物17的制备
氮气保护下，向100mL干燥三口瓶中，加入1M硼烷四氢呋喃溶液(30mL,30.0mmol)，冷却到0～5℃，向其中加入手性配体R-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(0.83g,3.0mmol)，继续在该温度下搅拌1小时，冷却到-20～-30℃，向其中滴加实施例2中得到中间体16(9.0g,21.4mmol)，加毕TLC跟踪，直到原料完全消失停止反应。常规后处理，柱层析得到8.0g手性烯丙醇中间体17，无色油状液体，收率89％。
实施例4：化合物18的制备
氮气保护下，在100mL三口瓶中，加入实施例3中得到烯丙醇17(8.0g,19.0mmol)和甲醇(50mL)，搅拌下加入PPTS(0.8g)，然后升温回流，反应3～5小时，TLC检测原料消失，停止反应。减压浓缩至干，向其中加入100mL乙酸乙酯溶解，工艺纯化水，饱和食盐水分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，柱层析分离后，得到5.5g中间体18，无水油状液体，收率为86％。
实施例5：化合物19制备
氮气保护下，将中间体18(5.0g,14.8mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，冷却到0～10℃，向其中加入咪唑(3.0g,44.1mmol)，溶解后向其中加入TBSCl(5.0g，33.2mmol)，加毕自然升至室温搅拌过夜。TLC跟踪原料消失，停止反应。向反应体系中加入100mL工艺纯化水淬灭反应。静置分层，有机相用0.5M HCl洗涤，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤脱溶得粗品，乙酸乙酯/石油醚过柱纯化，得到8.1g中间体19，无水油状液体，收率为96.7％。
实施例6：化合物20制备
氮气保护下，将中间体19(8.0g,14.1mmol)溶解于50mL甲醇和四氢呋喃混合溶剂中，冷却到0～10℃，向其中10％氢氧化锂水溶液(20ml)，然后慢慢升至室温，直至原料完全消失为止。浓缩至干，向其中加入0.5M HCl调pH＝5～6，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，浓缩至干得到油状物，柱层析纯化，得到7.5g纯品中间体20,收率为90％。
实施例7：化合物21制备
氮气保护下，将中间体20(7.0g,12.0mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，冷却到0～10℃，向其中加入碳酸氢钠固体(2.0g,24.0mmol)，然后慢慢向其中加入Dess-Martin氧化剂(7.6g,15.7mmol)，加毕，升至室温，直至原料完全消失为止。过滤，去除不溶物，水相5％亚硫酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤浓缩，柱层析纯化得到5.1g中间体21，收率为73％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):5.57-5.42(m,2H),4.05-3.98(m,2H),2.56(dd,J＝18.0,6.8Hz,1H),2.40(m,1H),2.76(t,J＝18.0Hz,2H),2.11(dd,J＝18.4,4.4Hz,1H),1.88(m,1H),1.59-1.21(m,20H),0.90(s,18H),0.00(s,12H).
实施例8：***素E1的制备
将实施例7中得到的中间体21(5.0g,8.6mmol)溶解于40mL乙腈，氮气保护，冰水浴降温0～5℃，向其中滴入氢氟酸1mL，滴毕自然升温过夜。析出固体，过滤得到固体粗品，丙酮40℃溶清，滴加入正庚烷，慢慢析出固体，过滤得到白色固体，再次用上述体系重结晶，得到2.0g***素E1，白色固体，收率为66％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):5.73-5.68(m,1H),5.61-5.55(m,1H),4.17-4.06(m,2H),2.77(dd,J＝22.4,7.2Hz,1H),2.38-2.20(m,6H),2.03(m,1H),1.59(m,6H),1.18(m,16H),0.89(m,3H).LC-MS:(m/z):377.5[M+Na]+。
实施例9中间体16的制备
氮气保护下，在100mL四氢呋喃溶液中，加入60％NaH(3.6g,90.0mmol)，冷却到0～5℃滴加市售磷脂15(20.0g,90.0mmol)，加毕搅拌反应30分钟，向其中滴加大环内酯醛14(10.0g,28.4mmol)。加毕继续反应，直至起始物料大环内酯醛14完全消失。常规后处理，柱层析得到9.0g烯酮中间体16，无色油状液体，收率71％。
实施例10中间体16的制备
氮气保护下，在100mL四氢呋喃溶液中，加入市售磷脂14(10.0g,45.0mmol)，搅拌下，完全溶解，冷却到0～5℃，向其中滴加LDA(1.5M,30mL,45.0mmol)，加毕，搅拌反应30分钟，向其中滴加大环内酯醛14(10.0g,28.4mmol)。加毕继续反应，直至起始物料大环内酯醛14消失。常规后处理，柱层析得到8.1g烯酮中间体16，无色油状液体，收率64％。
实施例11：化合物17的制备
氮气保护下，向100mL干燥三口瓶中，加入1M硼烷四氢呋喃溶液(30mL,30.0mmol)，冷却到0～5℃，向其中加入手性配体R-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(0.59g,2.14mmol)，继续在该温度下搅拌1小时，冷却到-20～-30℃，向其中滴加烯酮中间体16(9.0g,21.4mmol)，加毕TLC跟踪至原料完毕完毕，停止反应。常规后处理，柱层析得到7.2g手性烯丙醇中间体17，无色油状液体，收率80％。
实施例12：化合物18的制备
氮气保护下，在100mL三口瓶中，加入烯丙醇中间体17(8.0g,19.0mmol)和甲醇(50mL)，搅拌下加入对甲苯磺酸(0.5g)，然后升温回流，反应3～5小时，TLC检测原料消失，停止反应。减压浓缩至干，向其中加入100mL乙酸乙酯溶解，水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩至干，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，柱层析分离后，得到5.0g双醇中间体18，油状液体，收率78％。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (10)
1.一种***素E1的制备方法，其特征在于，采用反应方程式表示如下：
包括如下步骤：以科里大环内酯14作为起始物料，磷脂试剂15进行Wittig-Horner反应得到烯酮16，在手性还原剂存在下反应，得到15位S构型中间体17，接着脱THP保护得到中间体18，接着采用相同保护基进行双TBS保护得到化合物19，碱性水解生成中间体20，接着进行氧化反应得到中间体21，最后脱TBS保护得到产物***素E1。
2.根据权利要求1所述***素E1的制备方法，其特征在于：Wittig-Horner操作为，采用NaH、n-BuLi或LDA与磷脂试剂15去质子后，再与科里大环内酯14反应。
3.根据权利要求2所述***素E1的制备方法，其特征在于：进一步地，在上述技术方案中，所述Wittig-Horner反应，磷脂试剂15与大环内酯14摩尔比为1.5：1，反应温度为0～5℃。
4.根据权利要求1所述***素E1的制备方法，其特征在于：所述手性还原剂为R-MeCBS，与BH3-Me2S或BH3-THF组合进行不对称还原。
5.根据权利要求4所述***素E1的制备方法，其特征在于：所述不对称还原时，R-MeCBS与中间体16摩尔比为1：10，反应温度为-20～0℃，反应溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷。
6.根据权利要求1所述***素E1的制备方法，其特征在于：脱THP保护在PPTS、三氟乙酸或盐酸催化剂存在下进行；催化剂与中间体17摩尔比为0.1-0.2：1。
7.根据权利要求1所述***素E1的制备方法，其特征在于：双TBS保护采用TBSCl在咪唑存在下反应；TBSCl、咪唑与中间体18摩尔比为2.2-2.5：3.0：1。
8.根据权利要求1所述***素E1的制备方法，其特征在于：水解反应采用氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；碱与中间体19摩尔比为1-5：1。
9.根据权利要求1所述***素E1的制备方法，其特征在于：氧化反应采用Dess-Martin试剂或Swern氧化；Dess-Martin试剂/Swern氧化试剂与中间体20摩尔比为1.0-2.0：1。
10.根据权利要求1所述***素E1的制备方法，其特征在于：脱TBS保护采用TBAF或HF水溶液。
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