CN115819269A - 一种拉考沙胺碱降解杂质及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种拉考沙胺碱降解杂质及其制备方法和应用。本发明通过拉考沙胺碱降解，得到一种全新的拉考沙胺降解杂质，并通过化学方法制备得到该产品，操作简捷，质量收率高、纯度高，对改进生产工艺、提高产品内控质量具有指导意义。本发明合成得到的式(I)所示的杂质纯度高，可作为杂质研究的对照品用于拉考沙胺含量的测定，对控制拉考沙胺原料药及其制剂杂质研究有重要意义。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种拉考沙胺碱降解杂质及其制备方法和应用。
背景技术
拉考沙胺是由比利时优时比公司(UCB Pharma)的子公司施瓦茨法姆制药公司(Schwarz Pharma)开发的一种新型N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体甘氨酸位点结合拮抗剂，欧盟和FDA于2008年9月和10月相继批准其上市，主要用于癫痫部分性发作患者的辅助治疗，有片剂、注射液和糖浆等多种剂型，商品名为Vimpat。
拉考沙胺的作用模式不同于目前临床所用的所有抗癫痫药，它通过降低异常增加的钠通道活性，由此最终控制癫痫发作。临床前研究还显示，拉考沙胺还与脑衰蛋白介导调控蛋白-2(CRMP-2，主要分布在控制神经元分化和轴索过度生长的神经***内的磷蛋白)结合。拉考沙胺是唯一与CRMP-2有相互作用的抗癫痫药，但它与CRMP-2间相互作用的机制尚不完全清晰。由于拉考沙胺具有独特的双重作用方式，从而稳定超兴奋性神经细胞并抑制神经元反复放电，可用于癫痫部分性发作的辅助治疗。
拉考沙胺在碱性条件下极易发生降解反应，因此研究其碱性降解杂质具有非常重大的意义，通过对拉考沙胺生产中杂质的定性以及定量分析，从而提高拉考沙胺的质量标准，为安全用药提供重要的指导意义。
文献Acta Chromatographica(2019),31(1),12-18报道了拉考沙胺碱性条件下降解杂质，其主要机理为拉考沙胺甲醚在碱性条件下发生逆迈克尔加成反应，降解途径如下：
发明人对参考文献方法的进行验证和改进时，发现在产生文献报道杂质的同时，还产生另外一个主要降解杂质。
目前没有文献对该杂质进行报道，为了解决上述的技术瓶颈，本发明提供了该杂质的结构及其合成方法，以满足对该降解杂质的制备和控制。
发明内容
本发明提供一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，即拉考沙胺碱性降解杂质：
根据本发明的实施方案，所述药学上可接受的盐例如为乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、泛酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、二葡糖酸盐、环戊酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、草酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、烟酸盐、棕榈酸酯、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、乳糖酸盐、樟脑酸盐、十一酸盐和琥珀酸盐中的至少一种。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：杂质A和苄胺在碱溶液中反应得到式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐；
根据本发明的实施方案，所述苄胺可以来自于化合物L在碱溶液中的室温降解产物，或者外加得到。
根据本发明的实施方案，所述杂质A可以来自于化合物L在碱溶液中的室温降解产物，或者外加得到；
所述化合物L的结构如下：
根据本发明的实施方案，当杂质A和苄胺均来自于化合物L在碱溶液中的室温降解产物时，所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法包括以下步骤：将化合物L加入碱溶液中，而后加热反应，得到式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐；
根据本发明的实施方案，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法包括以下步骤：室温条件下将化合物L加入碱溶液中，得到杂质A，加热使杂质A转化为式(II)化合物，所述式(II)化合物与苄胺反应，得到所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐；
所述杂质A的结构：
所述式(II)化合物的结构：
根据本发明的实施方案，所述碱溶液可以为碱的水溶液或碱的水和有机溶剂的混合溶液；优选地，所述碱可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中一种或多种，例如可以为氢氧化钠水溶液；优选地，所述有机溶剂可以选自甲醇、乙醇、四氢呋喃，二氧六环、乙腈中一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述水和有机溶剂的体积比可以为100:1-1:1。例如为50:1-2:1，示例性为30:1、25:1、10:1、5:1、4:1。
根据本发明的实施方案，所述碱溶液的浓度可以为0.1-12mol/L，例如为0.5-8mol/L，示例性为0.5mol/L、1mol/L、2mol/L、3mol/L、5mol/L、8mol/L。
根据本发明的实施方案，所述化合物L与碱溶液的质量体积比可以为1:5-1:100g/mL，例如为1:10-1:90g/mL，示例性为1:10g/mL、1:20g/mL、1:30g/mL、1:40g/mL、1:50g/mL、1:60g/mL、1:70g/mL、1:80g/mL、1:90g/mL。
根据本发明的实施方案，所述加热反应的时间为1-10h，例如为3-8h，示例性为1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h。
根据本发明的实施方案，加热反应的温度为40-100℃，例如为60-80℃，示例性为40℃、50℃、55℃、70℃、85℃。
根据本发明的实施方案，所述制备方法还包括对得到的化合物进行纯化，所述纯化包括以下步骤：所述加热反应得到的反应液通过萃取得到粗品，所述粗品经重结晶，得到纯化后的产品。
根据本发明的实施方案，重结晶溶剂可以为乙腈、乙酸乙酯和丙酮中的至少一种，示例性为乙腈。
根据本发明的实施方案，所述粗品与重结晶溶剂的质量体积比为1:(1-10)g/mL，例如为1:(2-5)g/mL，示例性为1:2g/mL、1:3g/mL、1:4g/mL、1:5g/mL、1:6g/mL、1:7g/mL、1:8g/mL。
本发明还提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的纯化方法，包括如下步骤：将式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的粗品进行重结晶。
优选地，所述重结晶溶剂具有如上文所示的选择。
优选地，所述粗品与所述重结晶溶剂的质量体积比具有如上文所述的范围。
本发明还提供所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、或制备方法在药物工艺研究或药物质量控制中的应用，优选用于拉考沙胺的质量控制。
有益效果
本发明通过拉考沙胺碱降解，得到一种全新的拉考沙胺降解杂质，并通过化学方法制备得到该产品，操作简捷，质量收率高达35％，且纯度高达99％以上，对改进生产工艺、提高产品内控质量具有指导意义。
附图说明
图1为实施例1中制备的杂质纯品的HPLC图谱。
图2为实施例1中制备的杂质纯品的HRMS图谱。
图3为实施例1中制备的杂质纯品的1H NMR图谱；溶剂为氘代DMSO。
图4为实施例1中制备的杂质纯品的1H NMR重水交换图谱；溶剂为氘代DMSO+重水。
图5为实施例1中制备的杂质纯品的13CNMR图谱；溶剂为氘代DMSO
图6为实施例1中制备的杂质纯品的DEPT135图谱；溶剂为氘代DMSO。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1
于1L三口瓶，加入150mg水，50mL四氢呋喃，充分搅拌后加入氢氧化钠固体16g，搅拌溶解，配置成2mol/L的氢氧化钠溶液。室温搅拌下缓慢分批加入拉考沙胺API(化合物L，10g)，加毕后升温到70-80℃反应5-6h。拉考沙胺API转换完毕后，将反应体系降温到室温，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠洗有机相三次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干得粗品8g。将粗品加入40mL乙腈，升温至回流溶清，降温到室温搅拌2h，过滤，鼓风干燥至恒重，得纯品白色固体3.5g，质量收率：35％。产物的HPLC谱图如图1所示，HRMS谱图如图2所示，1H NMR谱图如图3所示，1H NMR重水交换图谱如图4所示，13C NMR图谱如图5所示，DEPT135图谱如图6所示。证明式(I)化合物制备成功。
本发明通过对该杂质进行结构确证和机理分析，推测其降解历程为：拉考沙胺API在碱性条件下优先同时发生两个降解反应，第一个为酰胺键的水解反应，产生苄胺以及对应的酸，第二个为甲氧基发生逆迈克尔加成反应，产生杂质A，杂质A在碱性条件下，会进一步发生反应，第一个反应为室温下杂质A与苄胺发生的迈克尔加成反应，第二个反应为杂质A双键发生迁移，迁移后的产物再与苄胺发生亲核加成反应，此反应不可逆，最终停留在式(I)化合物形态。其降解途径如下：
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、泛酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、二葡糖酸盐、环戊酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、草酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、烟酸盐、棕榈酸酯、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、乳糖酸盐、樟脑酸盐、十一酸盐和琥珀酸盐中的至少一种。
3.权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：杂质A和苄胺在碱溶液中反应得到式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐；
所述苄胺来自于化合物L在碱溶液中的室温降解产物，或者外加得到；
所述杂质A来自于化合物L在碱溶液中的室温降解产物，或者外加得到；
优选地，所述碱溶液为碱的水溶液或碱的水和有机溶剂的混合溶液；优选地，所述碱可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中一种或多种，例如可以为氢氧化钠水溶液；优选地，所述有机溶剂可以选自甲醇、乙醇、四氢呋喃，二氧六环、乙腈中一种或多种。
4.根据权利要求3所述化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：当杂质A和苄胺均来自于化合物L在碱溶液中的室温降解产物时，所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法包括以下步骤：将化合物L加入碱溶液中，而后加热反应，得到式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐；
优选地，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法包括以下步骤：室温条件下将化合物L加入碱溶液中，得到杂质A，加热使杂质A转化为式(II)化合物，所述式(II)化合物与苄胺反应，得到所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐；
所述杂质A的结构：
所述式(II)化合物的结构：
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述水和有机溶剂的体积比为100:1-1:1；例如为50:1-2:1；
优选地，所述碱溶液的浓度为0.1-12mol/L，例如为0.5-8mol/L；
优选地，所述化合物L与碱溶液的质量体积比为1:5-1:100g/mL，例如为1:10-1:90g/mL。
6.根据权利要求3-5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述加热反应的时间为1-10h，例如为3-8h；
优选地，所述加热反应的温度为40-100℃，例如为60-80℃。
7.根据权利要求3-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括对得到的化合物进行纯化，所述纯化包括以下步骤：所述加热反应得到的反应液通过萃取得到粗品，所述粗品经重结晶，得到纯化后的产品。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，重结晶溶剂为乙腈、乙酸乙酯和丙酮中的至少一种，例如为乙腈；
优选地，所述粗品与重结晶溶剂的质量体积比为1:(1-10)g/mL，例如为1:(2-5)g/mL。
9.权利要求1或2所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的纯化方法，包括如下步骤：将式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的粗品进行重结晶。
优选地，所述重结晶溶剂具有权利要求8所述的定义；
优选地，所述粗品与所述重结晶溶剂的质量体积比具有权利要求8所述的定义。
10.权利要求1-2所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求3-8任一项所述制备方法在药物工艺研究或药物质量控制中的应用，优选用于拉考沙胺的质量控制。
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