CN115804840A - 光敏剂组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制药领域。具体而言,本发明公开了一种光敏剂组合物及其制备方法。其中,所述光敏剂组合物包括氢卟吩e6或其可药用盐和稳定剂,而所述稳定剂包括葡甲胺和低分子量(600‑50,000Da)的壳聚糖。本发明的光敏剂组合物具有持久的稳定性,可用于癌症和其他疾病的光动力治疗。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域。具体来说,本发明涉及一种光敏剂组合物及其制备方法。所述方法包括在冻干状态下制备二氢卟吩e6三葡甲胺盐作为高效光敏剂。该光敏剂可用于癌症和不同原因引起的赘瘤的光动力治疗,以及癌细胞的荧光诊断等。
背景技术
光敏剂,例如二氢卟吩e6衍生物已获批准,用于癌症和其他疾病的光动力治疗,并在医疗中得以广泛应用。
光敏剂Photolon(“贝尔医疗制剂”股份有限公司生产),在俄罗斯药品目录(www.rlsnet.ru)里是二氢卟吩e6三钠盐并混有一些聚乙烯吡咯烷酮的冷冻干燥粉末(参见俄罗斯专利申请公开No.2152790,公开日:2000年7月20日,H.A.Isakau,T.V.Trukhacheva,A.L.Zhebentyaev,P.T.Petrov.HPLC study of chlorine e6 and itsmolecular complex with polyvinylpyrrolidone.Biomedical Chromatogr.,(2007),21,318-325;H.A.Isakau,T.V.Trukhacheva,P.T.Petrov.Isolation and identification ofimpurities in chlorine e6.,J.Pharmaceutical and Biomedical Analysis,(2007),45,20-29))。
光敏剂Radachlorin(“拉达-法乐玛”有限公司生产),是一种由几种不定成分的二氢卟吩混合物组成的水溶液,主要成分是二氢卟吩e6三钠盐(占含有聚乙烯吡咯烷酮的混合物总量的80-90%):
(参见俄罗斯专利申请公开No.2183956,公开日:2002年6月27日;以及美国专利No.7550587B2,授权公告日:2009年6月23日)。
光敏剂FOTODITAZIN(“韦塔-格兰德”有限公司生产),主要是二-N-甲基-D-葡糖胺盐二氢卟吩e6和其他少量混有聚乙烯吡咯烷酮的二氢卟吩(不超过2-4%)的混合物组成的水溶液(参见俄罗斯专利申请公开No.2276976,公开日:2006年5月27日)。
Photolon,Radachlorin或FOTODINAZIN类型的光敏剂允许用于临床。但是,Photolon,Radachlorin或FOTODINAZIN类型的光敏剂不能用于静脉注射,因为其含有大量的聚乙烯吡咯烷酮,会大大增加注射溶液的粘度。因此,这些药物只能作为稀释溶液用点滴注射的方法使用。一小瓶上述制剂(35mg)稀释至100ml溶液,静脉滴入需要30-40分钟。此外,这些制剂中的二氢卟吩e6区别于其他二氢卟吩,因为这些制剂中的二氢卟吩e6(三钠盐和二葡甲胺盐)在水性介质中很容易聚合,并且单线态氧震荡的量子产率较低,这会导致癌细胞和其附近的健康组织之间的清晰界限遭到侵蚀破坏,使用这些药物会降低光动力疗法的效率,而且身体的健康组织也会被明显破坏。
光敏剂他拉泊芬(二氢卟吩e6单天门冬氨酸酰胺)(别名:Talaporfin Sodium,NPe6,Laserphyrin,CAS登记号0110230-98-3),日本Meiji Seika Kaishi生产,它是一种“天门冬氨酸酰胺”四钠盐形式的二氢卟吩e6(参见美国专利申请No.20110105745A1,公开日:2011年5月5日)。它的制备方法是:二氢卟酚e6与碳二亚胺相互作用形成环状脱水化合物:
之后环状结构打开形成天冬氨酸的二钠盐,即他拉泊芬:
这种药的主要缺点是成本太高(JPY387,208(~US$4,000)/100mg)。
现有用于光动力疗法的光敏剂是冻干状态的,其中二氢卟吩e6三葡甲胺盐和稳定剂葡甲胺两者的重量比例为1:0.1~0.2(参见俄罗斯专利申请公开No.0002523380,公开日:2014年7月20日)。但是,该光敏剂会长时间积累在受损组织和肿瘤组织中,延长了患者的康复时间,并且不能有效分解被破坏的组织和肿瘤组织,而且光敏剂中葡甲胺不能够保证足够的稳定性。
现有制造高纯度二氢卟吩e6的方法,包括特殊处理的“活性”小球藻(椭圆小球藻)通过彻底析出脱镁叶绿素和它的碱性产物得到三钠盐二氢卟吩e6:
其主要物质含量达93-98%,最后产出率不超过1%(参见美国专利No.8,349,335B2,授权公告日:2013年1月8日)。该专利制备二氢卟吩e6的主要方法包括以下几个必要步骤:1)用无机盐反复洗涤“活性”小球藻;2)用乙醇水溶液逐渐洗涤“小球藻”以去除极性杂质;3)用无水纯乙醇提取出叶绿素;4)用1N盐酸将乙醇提取的叶绿素提取物处理至pH2.5,分离过滤脱镁叶绿素沉淀;5)在己烷和二氯甲烷的体系中使用中性氧化铝梯度层析色谱纯化脱镁叶绿素;6)将结晶的脱镁叶绿素溶解在丙酮中,加入1N NaOH,酸碱度调至pH12;静置该碱性溶液12小时,过滤析出三钠盐二氢卟吩e6结晶;7)将二氢卟吩e6盐溶解到水中,过滤不溶物并干燥水溶液。
现有方法还包括:借助二氢卟吩色谱法特意从“三甲基醚二氢卟吩e6”中进行提纯,不过提纯率非常低(不超过25%)(参见Jinadasa R.G.W.,Hu X.,Vicente M.G.H.,Smith K.M.二氢卟吩e6的173-,152-和131-氨基酸衍生物的合成和细胞研究,J.Med.Chem.2011,54,7464-7476)。这种方法只适用于二氢卟吩e6的数据(数量)分析,不能用作临床研究的大量光敏剂的制备。
另外,用于光动力治疗的光敏剂的制备方法包括将悬浮于无热源的水中的二氢卟吩e6、N-甲基-D-葡糖胺(葡甲胺)、NaOH三者按1:2:1的比例边加入边搅拌混合,然后将溶液进行过滤,按重量比1:1的比例向二氢卟吩e6盐中加入稳定剂麦芽糖并冻干(参见俄罗斯专利申请公开No.02367434,公开日:2009年9月20日)。但是,该方法使用大量麦芽糖作为稳定剂不能用于制备高浓度的光敏剂注射溶液,难以静脉注射,从而也降低了消费者对该药品的消费需求。
作为本发明最接近的现有技术是俄罗斯专利申请公开No.0002568597(公开日:2015年11月20日),其公开了一种光敏剂及其制备方法。用于光动力治疗的光敏剂在冷冻干燥状态下包含二氢卟吩e6盐和稳定剂,而且二氢卟吩e6盐包括三葡甲胺盐二氢卟吩e6,稳定剂包括葡甲胺和其他葡聚糖,并按以下重量百分比组成:二氢卟吩e6盐1-27、葡甲胺5-50、葡聚糖23-94。其制备方法包括:将脱镁叶绿酸a甲酯溶解到丙酮中,用NaOH或KOH水溶液处理所得溶液,之后用稀盐酸中和反应混合物,分离二氢卟吩e6的沉淀物,并进行洗涤,用水溶液进行冲洗随后冻干。具体而言,在51-60℃条件下对溶于丙酮的脱镁叶绿酸a甲酯用碱性水溶液进行处理,用稀盐酸中和反应混合物,将酸碱度控制在pH 4-4.5,分离二氢卟吩e6的沉淀物,用一层硅藻土545进行过滤,之后用去离子水清洗二氢卟吩e6的沉淀物,再用葡甲胺和葡聚糖水溶液从硅藻土中萃取二氢卟吩e6,得到二氢卟吩e6盐的浓缩溶液,在最大吸收波长661nm、溶液的pH 9.30-9.35的环境下,相应的光密度(OD)=225-235/毫升。
现有光敏剂的缺陷:它的成分葡甲胺和葡聚糖不能保证完全的稳定性,大量的稳定剂(葡聚糖)难以制备高度浓缩的注射溶液用于静脉注射,光敏剂长时间积累在受损组织和肿瘤组织中,延长了患者的康复时间,并且不能有效分解被破坏的组织和肿瘤组织。
现有光敏剂的制备方法的缺陷:在51-60℃条件下在丙酮中用碱性水溶液处理脱镁叶绿酸a甲酯,会导致丙酮部分挥发,脱镁叶绿酸a甲酯水解作用不完全,导致产生杂质。此外,在60℃下反应混合物会发生氧化从而形成多余的杂质。脱镁叶绿酸a甲酯的结构如下:
针对上述缺陷,本领域对光敏剂组合物及其制备方法仍有改进的需求。
发明概述
本发明目的是提供一种新型光敏剂组合物,可以更持久的保存,简化它在医疗保健机构中的应用,从而有效扩大消费群体。
本发明的光敏剂组合物可用于光动力疗法,以冷冻干燥形式存储,包括二氢卟吩e6或其可药用盐和稳定剂。其中二氢卟吩e6的可药用盐包括二氢卟吩e6三葡甲胺盐,稳定剂是葡甲胺和低分子量(600-50,000Da)的壳聚糖,按照以下重量百分比进行组合:二氢卟吩e6盐1-1.1;葡甲胺0.4-0.5;低分子量的壳聚糖0.09-0.11。二氢卟吩e6三葡甲胺盐的结构如下:
C55H87N7O21
MW1182.33
本发明光敏剂组合物的制备方法,包括在丙酮中溶解脱镁叶绿酸a甲酯,用NaOH水溶液或KOH水溶液处理上一步获得的溶液,接着用稀盐酸将反应混合物进行中和,分离二氢卟吩e6沉淀,之后对沉淀进行洗涤,用水溶液进行冲洗随后冻干。根据本发明,优选在38-42℃条件下的超声波槽中(频率20-80千赫兹),对溶于丙酮的脱镁叶绿酸a甲酯用碱性水溶液进行处理,然后用稀盐酸与混合物进行中和反应直至酸碱度达到pH 4-4.5,分离二氢卟吩e6的沉淀物,用一层硅藻土545进行过滤,之后用去离子水清洗二氢卟吩e6的沉淀物,再用葡甲胺和低分子量(600-50,000)壳聚糖水溶液从硅藻土中萃取二氢卟吩e6,得到二氢卟吩e6盐的浓缩溶液,在最大吸收波长661nm和pH 9.30-9.35的溶液环境下,相应的光密度(OD)=225-235/毫升。
具体而言,本发明涉及一种光敏剂组合物,包括二氢卟吩e6或其可药用盐和稳定剂,其中所述稳定剂包括葡甲胺和低分子量的壳聚糖。
根据本发明,上述光敏剂组合物中,按照重量百分比,各组分的含量为二氢卟吩e6或其可药用盐1-1.1,葡甲胺0.4-0.5,以及低分子量的壳聚糖0.09-0.11。
根据本发明,低分子量的壳聚糖为600-50,000Da,例如1KDa,2KDa,3KDa,4KDa,5KDa,6KDa,7KDa,8KDa,9KDa,10KDa,15KDa,20KDa,25KDa,30KDa,35KDa,40KDa等。
根据本发明,二氢卟吩e6的可药用盐为二氢卟吩e6三葡甲胺盐。
根据本发明,低分子量的壳聚糖为脱乙酰壳多糖。
本发明光敏剂组合物优选为冻干制剂。
本发明还涉及一种上述光敏剂组合物的制备方法,包括下列步骤:
(1)在38-42℃的超声波槽中,对脱镁叶绿酸a甲酯的有机溶剂溶液用碱性水溶液处理,
(2)用稀酸中和,
(3)通过硅藻土过滤分离二氢卟吩e6的沉淀物,
(4)加入葡甲胺和低分子量的壳聚糖水溶液从硅藻土中萃取二氢卟吩e6,以及
(5)任选将萃取的二氢卟吩e6冻干。
根据本发明,碱性水溶液选自NaOH或KOH水溶液。
根据本发明,超声波的频率设定为20-80千赫兹。
根据本发明,脱镁叶绿酸a甲酯的有机溶剂溶液为丙酮溶液。
根据本发明,稀酸为稀盐酸,浓度优选为9.5%-10.5%。
根据本发明,中和步骤包括用稀酸中和至pH 4-4.5。
本发明进一步涉及以上述光敏剂组合物与光动力组合治疗癌症的方法,或者上述光敏剂组合物在制备用于癌症或其他疾病的光动力治疗的药物中的应用。
有益效果
按照规定的比例使用一定量的低分子量壳聚糖钠盐再加上其他成分所制备的光敏剂,不仅在很长的一段时间内可以保证消费者的使用需求,而且还可制备用于医疗的静脉注射针剂,在医疗机构中也简化了医学上的应用。此外,脱乙酰壳多糖(壳聚糖)也是一种降低胆固醇的药物。
本发明方法在38-42℃条件下的超声波槽中(频率20-80千赫兹),对溶于丙酮的脱镁叶绿酸a甲酯用碱性水溶液进行处理,水解作用过程中不会产生其他杂质,反应混合物成分也不会被氧化(低温处理,杂质少,纯度高)。
本发明通过将二氢卟吩e6或可药用盐和稳定剂之间的比例进行优化,提高了光敏剂冻干剂的稳定性;光敏剂中用于稳定的成分保持在最少量;在光敏剂的组成中加入一定量的有助于降低胆固醇的脱乙酰壳多糖(壳聚糖)。另外,本发明还对从脱镁叶绿酸a甲酯制备纯度98%以上的二氢卟吩e6溶液的方案进行优化(稳定剂不同,用量少,提高稳定性)。
具体实施方式
下面将结合本发明具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述。显然,所描述的实施例是本发明一部分,而非全部。基于本发明中的实施例,本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有变例,都落入本发明要求保护的范围。
实施例1(制备例)
在氩气剧烈产生气泡的环境中,在1小时内往溶有4g脱镁叶绿酸a甲酯的800ml丙酮溶液中倒入500ml 10%的氢氧化钠溶液,在40℃下的超声波槽中(25千赫兹超声波频率)混合2小时。冷却至5-10℃,加入2L蒸馏水,在氩气剧烈产生气泡的环境下用稀盐酸(1:3)将溶液中和至pH 4-4.5,使沉淀打散,溶液中上层液体呈现明显的浅紫色,澄清上层液体,同时将悬浮在溶液中的沉淀物的量控制在最少。然后在直径8cm的玻璃过滤器中用高5cm的硅藻土545进行过滤,用去离子水洗涤硅藻土直到滤液中无无机盐。硅藻土545的表面含有二氢卟吩e6,将其分离,装入烧瓶中。往无热原水中加入150ml 1%的葡甲胺溶液和5%的壳聚糖(分子量1,000Da)溶液,搅拌混合5分钟,通过硅藻土545过滤二氢卟吩e6溶液。过滤后,继续往无热源水中加入250ml 1%的葡甲胺溶液和5%的壳聚糖溶液。再用600ml无热源水对硅藻土进一步冲洗,通过瓶顶过滤装置(微孔0.22nm)将溶液过滤两次,将溶液的总体积调整至1L。如果必要的话,调节溶液的pH至9.25-9.3。倒入体积为10ml的深色玻璃瓶中,在标准状态下进行冻干,得到100瓶疏松多孔的光敏剂冻干粉针。每瓶含有37.5-40mg的主要物质,即二氢卟吩e6(或不少于75-80mg的二氢卟吩葡甲胺盐)。在655nm波长,溶液pH值为9.0-9.5的情况下,玻璃瓶中二氢卟吩凝胶中的光敏剂的光密度为:225-235/ml。与之类似的光敏剂如FOTODITAZINA,其光密度OD(655nm波长下)是205-210/ml,RADA KhLORINA是175-185/ml。
实施例2(制备例)
在氩气剧烈产生气泡的环境中,在1小时内往溶有4g脱镁叶绿酸a甲酯的800ml丙酮溶液中倒入500ml 10%的氢氧化钠溶液,在40℃下的超声波槽中(25千赫兹超声波频率)混合2小时。冷却至5-10℃,加入2L蒸馏水,在氩气剧烈产生气泡的环境下用稀盐酸(1:3)将溶液中和至pH 4-4.5,使沉淀打散,溶液中上层液体呈现明显的浅紫色,澄清上层液体,同时将悬浮在溶液中的沉淀物的量控制在最少。然后在直径8cm的玻璃过滤器中用高5cm的硅藻土545进行过滤,用去离子水洗涤硅藻土直到滤液中无无机盐。硅藻土545的表面含有二氢卟吩e6,将其分离,装入烧瓶中。往无热原水中加入150ml 1%的葡甲胺溶液和5%的壳聚糖(分子量30,000Da)溶液,搅拌混合5分钟,通过硅藻土545过滤二氢卟吩e6溶液。过滤后,继续往无热源水中加入250ml 1%的葡甲胺溶液和5%的壳聚糖溶液。再用600ml无热源水对硅藻土进一步冲洗,通过瓶顶过滤装置(微孔0.22nm)将溶液过滤两次,将溶液的总体积调整至1L。如果必要的话,调节溶液的pH至9.25-9.3。倒入体积为10ml的深色玻璃瓶中,在标准状态下进行冻干,得到100瓶疏松多孔的光敏剂冻干粉针。每瓶含有37.5-40mg的主要物质,即二氢卟吩e6(或不少于75-80mg的二氢卟吩葡甲胺盐)。在655nm波长,溶液pH值为9.0-9.5的情况下,玻璃瓶中二氢卟吩凝胶中的光敏剂的光密度为:225-235/ml。
实施例3(效果例)
高压液相色谱法HPLC的应用条件:Prominence LC-20色谱仪(日本),LC-20AD泵,温控器(恒温器)SRT-20A,检波器-分光光度计SPD-20A,PHENOMENEX公司的“LUNA”系列色谱柱С-18,4×250毫米,5微米,洗脱剂МеОН:Н2О:CF3COOH=90:10:0.01;流速0.85ml/分钟;体积5微升;温度25℃;在405nm波长下检测。
10微升二氢卟吩溶液溶解于1ml洗脱剂中形成一种酸性溶液,颜色变化从褐色到蓝色,即产生二氢卟吩e6的二价阳离子。所得溶液通过一次性0.45μm的注射型过滤器(CHROMAFIL)进行过滤,然后进行结果分析。
二氢卟吩e6冻干粉的样品可作为标准。在本发明实施例1和2光敏剂的储存过程中,实际上所获得的反应混合物几乎没有任何变化。在一年的时间里溶液的含量减少仅为0.3%-0.5%,这比目前市面上所有已知的药用光敏剂的稳定性都要高。
加入不同稳定剂后,长期稳定性试验含量测定(wt%)对比结果如下表所示:
Claims (13)
1.一种光敏剂组合物,包括二氢卟吩e6或其可药用盐和稳定剂,其中所述稳定剂包括葡甲胺和低分子量的壳聚糖。
2.权利要求1所述的光敏剂组合物,其中按照重量百分比,各组分的含量为二氢卟吩e6或其可药用盐1-1.1,葡甲胺0.4-0.5,以及低分子量的壳聚糖0.09-0.11。
3.权利要求1或2所述的光敏剂组合物,其中低分子量为600-50,000Da。
4.权利要求1或2所述的光敏剂组合物,其中二氢卟吩e6的可药用盐为二氢卟吩e6三葡甲胺盐。
5.权利要求1或2所述的光敏剂组合物,其中低分子量的壳聚糖为脱乙酰壳多糖。
6.权利要求1或2所述的光敏剂组合物,其是冻干制剂。
7.权利要求1-6任一项所述的光敏剂组合物的制备方法,包括下列步骤:
(1)在38-42℃的超声波槽中,对脱镁叶绿酸a甲酯的有机溶剂溶液用碱性水溶液处理,
(2)用稀酸中和,
(3)通过硅藻土过滤分离二氢卟吩e6的沉淀物,
(4)加入葡甲胺和低分子量的壳聚糖水溶液从硅藻土中萃取二氢卟吩e6,以及
(5)任选将萃取的二氢卟吩e6冻干。
8.权利要求7所述的制备方法,其中碱性水溶液选自NaOH或KOH水溶液。
9.权利要求7所述的制备方法,其中超声波的频率设定为20-80千赫兹。
10.权利要求7所述的制备方法,其中脱镁叶绿酸a甲酯的有机溶剂溶液为丙酮溶液。
11.权利要求7所述的制备方法,其中稀酸为稀盐酸。
12.权利要求7所述的制备方法,其中中和步骤包括用稀酸中和至pH 4-4.5。
13.权利要求1-6任一项的光敏剂组合物在制备用于癌症或其他疾病的光动力治疗的药物中的应用。
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