CN115779134A - 栓塞微球及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本申请涉及医疗材料领域，涉及一种栓塞微球及其制备方法。栓塞微球包括具有两性离子基团的羧基微球和接枝于所述羧基微球表面的多巴胺。本申请提供的栓塞微球，通过多巴胺引入了氨基、苯环和羟基。氨基的引入，可以实现对负电荷药物的加载。苯环的引入，使微球的空间结构被撑大，使微球的骨架更为稳定，提高力学性能，进一步有利于提高载药速度。多巴胺上邻苯二酚的结构，一方面提高了微球的亲水性，使其具有更好的弹性，另一方面，使得微球在被栓塞至靶向血管时，微球与微球之间、微球与血管之间形成一定黏附作用，达到更好的栓塞效果。

Description

栓塞微球及其制备方法

技术领域

本申请涉及医疗材料领域，具体而言，涉及一种栓塞微球及其制备方法。

背景技术

在栓塞微球加载药物的实际应用场景中，单一药物往往疗效有限，需要带有不同电荷的药物协同作用才能实现更好的疗效。

然而，目前市场上具有载药功能的栓塞微球，如Callispheres、DC Bead等，多数只带有负电荷，只能与带有正电荷的药物结合。另有的一些栓塞微球，虽然结构上同时引入了正电荷和负电荷，理论上可以同时与两种不同电荷的药物结合，但是存在加载速度低，药物加载量少等问题，无法满足临床使用需求。主要原因是，其骨架中引入过多的电荷，亲水性极高，导致骨架稳定性差，随着药物的加载，部分电荷被中和，微球原有骨架会发生显著变化，如粒径急剧收缩等，影响后续的药物加载及栓塞效果。

发明内容

本申请实施例的目的在于提供一种栓塞微球及其制备方法。

第一方面，本申请提供一种栓塞微球，栓塞微球包括具有两性离子基团的羧基微球和接枝于羧基微球表面的多巴胺。

本申请提供的栓塞微球，通过带负电荷的两性离子基团的羧基微球与接枝于羧基微球表面的带正电荷的多巴胺协同配合，实现了保留羧基微球部分羧酸基团的同时，通过多巴胺引入了苯环和羟基。羧酸基团的保留，使微球整体仍然具有负电荷，不易聚集，同时通过多巴胺引入正电荷，使得栓塞微球可同时加载不同电荷的药物。苯环的引入，使微球的空间结构被撑大，使微球的骨架更为稳定，提高力学性能，进一步有利于提高载药速度。多巴胺上邻苯二酚的结构，一方面提高了微球的亲水性，使其具有更好的弹性，另一方面，使得微球在被栓塞至靶向血管时，微球与微球之间、微球与血管之间形成一定黏附作用，达到更好的栓塞效果。

在本申请的其他实施例中，上述的栓塞微球的Zeta电位为-0.5mV～-10.3mV。优选地，栓塞微球的Zeta电位为-6.5mV～-3.2mV。

在本申请的其他实施例中，上述的栓塞微球的弹性38.4％-65.4％；栓塞微球的强度28/g-72.5/g。

在本申请的其他实施例中，上述的栓塞微球的含水量93％-97.2％。

在本申请的其他实施例中，羧基微球骨架可以选自聚丙烯酸、聚乙烯醇、丙烯酸酯、聚乙二醇、丙烯酸钠和丙烯酰胺中的至少一种。在本申请的其他实施例中，羧基微球包括骨架和两性离子基团；

骨架包括丙烯酸钠、聚乙烯醇、丙烯酸酯或者丙烯酰胺中的至少一种；

两性离子基团通过含有烯键的两性离子单体引入。

在本申请的其他实施例中，上述的两性离子单体包括：两性离子单体包括：磺基甜菜碱甲基丙烯酸酯、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵、丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵、2-丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸、甲基丙烯酰乙基磺基甜菜碱或者3-[[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]二甲基铵]丙酸酯中的至少一种。

第二方面，本申请提供一种栓塞微球的制备方法，包括：

在具有两性离子基团的羧基微球表面接枝带正电荷的多巴胺；

优选地，羧基微球选择聚丙烯酸酯羧基微球。

在本申请的其他实施例中，多巴胺含量为聚丙烯酸酯羧基微球中羧基摩尔量的10％-100％；可选地，多巴胺含量为聚丙烯酸酯羧基微球中羧基摩尔量的30％-80％。

在本申请的其他实施例中，在带负电荷的聚丙烯酸酯羧基微球表面接枝带正电荷的多巴胺，包括：

将聚丙烯酸酯羧基微球、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、水、多巴胺反应。

在本申请的其他实施例中，制备聚丙烯酸酯羧基微球，包括：

将丙烯酸钠、聚乙烯醇大分子单体、两性离子单体、交联剂、引发剂混合，得水相；

将水相与油相混合，在60-70℃发生聚合反应。

附图说明

为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本申请的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。

图1为本申请聚丙烯酸酯羧基微球表面接枝带正电荷的多巴胺的反应示意图。

具体实施方式

为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。

因此，以下对本申请的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本申请的范围，而是仅仅表示本申请的选定实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。

本申请实施方式提供一种栓塞微球，栓塞微球包括具有两性离子基团的羧基微球和接枝于羧基微球表面的多巴胺。进一步地，在本申请一些实施方式中，栓塞微球的Zeta电位为-0.5mV～-10.3mV。

进一步优选地，上述的栓塞微球的Zeta电位为-6.5mV～-3.2mV。

示例性地，在本申请一些实施方式中，上述的栓塞微球的Zeta电位为-0.8mV、-1mV、-1.5mV、-2mV、-2.5mV、-3mV、-3.5mV、-4mV、-4.5mV、-5mV、-6mV、-7mV、-8mV或者-9mV。

进一步地，在本申请一些实施方式中，栓塞微球的弹性38.4％-65.4％。

进一步可选地，在本申请一些实施方式中，栓塞微球的弹性39％-64％。

示例性地，在本申请一些实施方式中，栓塞微球的弹性为40％、45％、48％、50％、52％、55％、58％、60％、62％或者63％。

进一步地，在本申请一些实施方式中，栓塞微球的强度28/g-72.5/g。

进一步可选地，在本申请一些实施方式中，栓塞微球的强度30/g-71/g。

示例性地，在本申请一些实施方式中，栓塞微球的强度32g、35g、38g、40g、42g、45g、48g、50g、52g、55g、58g、60g、62g、65g、68g或者70g。

进一步地，在本申请一些实施方式中，栓塞微球的含水量93％-97.2％。

进一步可选地，在本申请一些实施方式中，栓塞微球的含水量93.5％-97％。

示例性地，栓塞微球的含水量94％、94.5％、95％、95.5％、96％、96.5％或者97％。

进一步地，在本申请一些实施方式中，羧基微球骨架可以选自聚丙烯酸、聚乙烯醇、丙烯酸酯、聚乙二醇、丙烯酸钠和丙烯酰胺中的至少一种。

进一步地，在本申请一些实施方式中，羧基微球包括骨架和两性离子基团；

骨架包括丙烯酸钠、聚乙烯醇、丙烯酸酯或者丙烯酰胺中的至少一种；

两性离子基团通过含有烯键的两性离子单体引入。

进一步地，在本申请一些实施方式中，两性离子单体包括：磺基甜菜碱甲基丙烯酸酯、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵、丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵、2-丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸、甲基丙烯酰乙基磺基甜菜碱或者3-[[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]二甲基铵]丙酸酯中的至少一种。

示例性地，在本申请一些实施方式中，羧基微球选择聚丙烯酸酯羧基微球。

承前所述，进一步地，在本申请一些实施方式中，多巴胺含量为聚丙烯酸酯羧基微球中羧基摩尔量的10％-100％。

进一步可选地，在本申请一些实施方式中，多巴胺含量为聚丙烯酸酯羧基微球中羧基摩尔量的15％-95％。

示例性地，多巴胺含量为聚丙烯酸酯羧基微球中羧基摩尔量的20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或者90％。

本申请一些实施方式提供一种栓塞微球的制备方法，包括：

在具有两性离子基团的羧基微球表面接枝带正电荷的多巴胺。

进一步地，在本申请一些实施方式中，上述的具有两性离子基团的羧基微球优选聚丙烯酸酯羧基微球。

进一步地，在本申请一些实施方式中，栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：

步骤S1、制备聚丙烯酸酯羧基微球。

进一步地，在本申请一些实施方式中，制备聚丙烯酸酯羧基微球，包括：

将丙烯酸钠、聚乙烯醇大分子单体、两性离子单体、交联剂、引发剂混合，得水相；

将水相与油相混合，在60-70℃发生聚合反应。

进一步地，在本申请一些实施方式中，上述的交联剂选择N,N-亚甲基双丙烯酰胺。

进一步地，在本申请一些实施方式中，上述的引发剂选择过硫酸铵。

在申请其他可选的实施方式中，上述的交联剂和引发剂也可以选择本领域其他可选的交联剂和引发剂。

进一步地，在本申请一些实施方式中，上述的两性离子单体包括：磺基甜菜碱甲基丙烯酸酯、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵、丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵、2-丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸、甲基丙烯酰乙基磺基甜菜碱或者3-[[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]二甲基铵]丙酸酯中的至少一种。

示例性地，在本申请一些实施方式中，上述的两性离子单体选择磺基甜菜碱甲基丙烯酸酯(SBMA)。

示例性地，在本申请的一些实施方式中，制备上述的水相包括：

将30g丙烯酸钠、15g丙烯酰胺、10g磺基甜菜碱甲基丙烯酸酯(SBMA)、2g N,N-亚甲基双丙烯酰胺(交联剂)、2g过硫酸铵(引发剂)加入烧杯中，充分混合均匀，即得水相。

进一步地，在本申请的一些实施方式中，将水相与油相混合，在60-70℃发生聚合反应时，上述的油相选择由司盘80和石蜡油组成的油相。

上述的司盘80和石蜡油可以以任意配比组成。

进一步地，在本申请一些实施方式中，将水相与油相混合，在60-70℃发生聚合反应时，还进行搅拌分散，进一步可选地，在300-500rpm条件下搅拌分散。

进一步地，在本申请一些实施方式中，将水相与油相混合，在60-70℃发生聚合反应时，反应时间6-10小时。

进一步地，在本申请一些实施方式中，将水相与油相混合，在60-70℃发生聚合反应后，还对得到的产物进行过滤，过滤出微球，并对微球进行洗涤。进一步可选地，依次用甲醇和去离子水洗涤。

进一步可选地，上述将水相与油相混合，在61-69℃发生聚合反应。示例性地，上述将水相与油相混合，在61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃或者69℃发生聚合反应。

进一步可选地，上述反应时间选择6小时、7小时、8小时、9小时或者10小时。

示例性地，将水相与油相混合，在60-70℃发生聚合反应，包括：

将上述水相加入由司盘80和石蜡油组成的油相中，400rpm下，搅拌分散，升温至65℃，引发聚合反应，反应时间8h。反应结束后，过滤出微球，依次用甲醇和去离子水洗涤，得到聚丙烯酸酯羧基微球。

步骤S2、在聚丙烯酸酯羧基微球表面接枝带正电荷的多巴胺。

多巴胺的结构式如下：

进一步地，在本申请一些实施方式中，在带负电荷的聚丙烯酸酯羧基微球表面接枝带正电荷的多巴胺，包括：

将聚丙烯酸酯羧基微球、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、水、多巴胺反应。

将步骤S1制得的聚丙烯酸酯羧基微球、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、水、多巴胺反应。

具体的反应过程请参照说明书附图1。

进一步可选地，多巴胺含量为聚丙烯酸酯羧基微球中羧基摩尔量的10％-100％。进一步可选地，多巴胺含量为聚丙烯酸酯羧基微球中羧基摩尔量的15％-90％。

进一步可选地，多巴胺含量为聚丙烯酸酯羧基微球中羧基摩尔量的30％-80％。

示例性地，多巴胺含量为聚丙烯酸酯羧基微球中羧基摩尔量的35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％或者85％。

进一步地，在本申请一些实施方式中，将步骤S1制得的聚丙烯酸酯羧基微球、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、水、多巴胺反应，反应时间5-8小时。示例性地，反应时间5.5小时、6小时、6.5小时、7小时、7.5小时或者8小时。

进一步地，在本申请一些实施方式中，将步骤S1制得的聚丙烯酸酯羧基微球、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、水、多巴胺反应后，还进行洗涤。可选地，采用去离子水进行洗涤。

进一步地，在本申请一些实施方式中，将步骤S1制得的聚丙烯酸酯羧基微球、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、水、多巴胺反应后，还对制得的产品进行筛分。需要说明的是，筛分时，是根据所需粒径范围进行筛分，进而获得所需粒径范围的微球。

进一步地，在本申请其他实施方式中，微球骨架可换成聚乙烯醇、丙烯酸酯、聚乙二醇、丙烯酸钠和丙烯酰胺等。

示例性地，在本申请一些实施方式中，将上述30mL聚丙烯酸酯羧基微球置于250mL烧瓶中，加入1g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC盐酸盐)、1g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、60mL水，随后加入一定量的多巴胺，搅拌分散，室温下反应6h，反应结束后，用去离子水对改性微球进行洗涤，并根据需要对微球进行筛分，以获得所需粒径范围的微球。

以下结合实施例对本申请的特征和性能作进一步的详细描述：

实施例1

提供一种栓塞微球，按照以下步骤制备：

(1)悬浮聚合法合成微球主体结构：

将6g丙烯酸钠、40g修饰有双键的聚乙烯醇大分子单体溶液(质量分数10％)、10g磺基甜菜碱甲基丙烯酸酯(SBMA)、0.5g N,N-亚甲基双丙烯酰胺(交联剂)、0.1g戊二醛(交联剂)、0.2g过硫酸铵(引发剂)加入烧杯中，充分混合均匀，即得水相。将上述水相加入由司盘80和醋酸丁酸纤维素组成的油相中，400rpm下，搅拌分散，升温至65℃，引发聚合反应，反应时间8h。反应结束后，过滤出微球，依次用甲醇和去离子水洗涤，得到聚丙烯酸酯羧基微球。

(2)多巴胺改性：

将步骤(1)制得的微球取30mL置于250mL烧瓶中，加入1g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC盐酸盐)、1g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、60mL水，随后加入一定量的多巴胺，具体的加入量以多巴胺含量占聚丙烯酸酯羧基微球中羧基摩尔量的百分比计，具体的加入量见表1，搅拌分散，室温下反应6h，反应结束后，用去离子水对改性微球进行洗涤，并根据需要对微球进行筛分，以获得所需粒径范围的微球。

实施例2-实施例5

与实施例1制备步骤相同，所不同之处在于多巴胺的加入量，具体见表1。

对比例1

提供一种栓塞微球，按照以下步骤制备：

将6g丙烯酸钠、40g修饰有双键的聚乙烯醇大分子单体溶液(质量分数10％)、10g磺基甜菜碱甲基丙烯酸酯(SBMA)、0.5g N,N-亚甲基双丙烯酰胺(交联剂)、0.1g戊二醛(交联剂)、0.2g过硫酸铵(引发剂)加入烧杯中，充分混合均匀，即得水相。将上述水相加入由司盘80和醋酸丁酸纤维素组成的油相中，400rpm下，搅拌分散，升温至65℃，引发聚合反应，反应时间8h。反应结束后，过滤出微球，依次用甲醇和去离子水洗涤，得到聚丙烯酸酯羧基微球。

实验例1

对实施例1-实施例5以及对比例1的栓塞微球的性能进行测试。

1.强度、弹性的测定

将所得湿态微球平铺成一层，面积需大于质构仪探头，用质构仪对微球的强度、弹性进行测定，记录相应数值。

2.含水量的测定

准确称取一定质量的湿态微球，置于已烘干至恒重且准确称量的称量皿中，105℃烘干微球至恒重，记录烘干前后的质量，从而计算出微球的含水量。

3.电位的测定

采用马尔文纳米粒度电位仪对微球的电位进行测定，测试过程中需注意保持微球分散不沉降。

以上性能测试结果见表1。

表1

从表1结果可以看出，对比例1中含有较多羧酸基团，呈现更多负电荷，亲水性强，因此含水量最高。而实施例1-5随着多巴胺接枝比例的提高，负电荷越来越少，含水量也逐渐下降。微球的强度过低，容易破碎；强度过高，可能难以通过内腔相对小的导管。而良好的弹性有利于微球顺利通过导管并在通过后快速恢复球形，从而达到与血管的更好贴合。从表1中强度和弹性的数值可以看到，随着多巴胺接枝比例的提高，微球强度越来越大，这是因为引入了相对疏水的苯环；弹性呈现先增大后减小的趋势，说明只有当各基团比例控制在一定范围内，才能获得最佳的力学性能，兼具高强度和高弹性。其中，实施例4在引入部分刚性苯环的同时，也保留了部分亲水性的负电荷羧基，从而赋予微球最佳的力学性能。此外，微球整体维持带电状态，不易聚集，更易稳定保存和使用。

实验例2

对实施例1-5以及对比例1的栓塞微球进行载药实验。

(1)正电荷药物：盐酸阿霉素

取2mL湿态微球于注射器中，加入5mL浓度为20mg/mL盐酸阿霉素溶液，充分混合，分别测试5min和30min时剩余溶液中的阿霉素含量(紫外分光光度法)，从而计算出载药率。1h后测定并计算最终载药量。

(2)负电荷药物：甲氨蝶呤

按甲氨蝶呤与氢氧化钠摩尔比为1∶2的比例配制甲氨蝶呤药物溶液，配制浓度为10mg/ml的甲氨蝶呤二钠溶液。取2mL湿态微球于注射器中，加入5mL上述甲氨蝶呤溶液，充分混合，分别测试5min和30min时剩余溶液中的甲氨蝶呤含量(紫外分光光度法)，从而计算出载药率。

实验结果见表2。

表2

微球对阿霉素的载药量取决于微球上所含有的负电荷数量，而载药速率主要与微球的孔道结构和亲疏水性有关。从表2结果可以看出，对比例1因含有大量羧酸根离子，可以与大量的正电荷药物，即阿霉素结合，理论上具有最高的载药量，但实际上，其在与药物结合后，电荷减少，微球会发生急剧的收缩，反而导致载药速率偏低，最终30min载药率仅为75.9％，最终载药量也仅有39.0mg/mL微球。而本申请的实施例，通过接枝多巴胺，苯环的引入，使微球的骨架变得更加刚性，与药物结合后，形变量变化小，有利于维持较大的传输通道，从而具有更快的载药速率，尤其是实施例3-4，几乎在5min即实现最大载药。但当过多的苯环引入后，也会导致微球的疏水性强，不利于亲水性药物的传输，从而载药速率进一步降低，如实施例5。

微球对甲氨蝶呤的载药量取决于微球上正电荷的数量，载药速率同样与微球的孔道结构和亲疏水性有关，随着多巴胺引入的增加，微球正电荷越来越多，且骨架越来越稳定，因此整体呈现出载药速率越来越快、载药量提高的趋势。

(3)同时加载正电荷和负电荷药物

取2mL湿态微球于注射器中，加入2mL浓度为20mg/mL盐酸阿霉素溶液，充分混合，记录溶液变为无色所需的时间T₁。然后将上清液推掉，再加入2mL浓度为10mg/mL的甲氨蝶呤二钠溶液，充分混合，记录加载完成所需的时间T₂。

结果见表3。

表3

从表3的数据可以看到，不同组均可以实现对两种药物的加载，其中，实施例3和实施例4引入苯环的数量和保留羧基数量处于相对平衡的范围内，因此对于两种药物具有更快的加载速度，尤其是实施例4。

以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种栓塞微球，其特征在于，所述栓塞微球包括具有两性离子基团的羧基微球和接枝于所述羧基微球表面的多巴胺。

2.根据权利要求1所述的栓塞微球，其特征在于，

所述栓塞微球的Zeta电位为-0.5mV～-10.3mV；

优选地，所述栓塞微球的Zeta电位为-6.5mV～-3.2mV。

3.根据权利要求1所述的栓塞微球，其特征在于，

所述栓塞微球的弹性38.4％-65.4％；所述栓塞微球的强度28g-72.5g。

4.根据权利要求1所述的栓塞微球，其特征在于，

所述羧基微球骨架可以选自聚丙烯酸、聚乙烯醇、丙烯酸酯、聚乙二醇、丙烯酸钠和丙烯酰胺中的至少一种。

5.根据权利要求4所述的栓塞微球，其特征在于，

所述羧基微球包括骨架和两性离子基团；

所述骨架包括丙烯酸钠、聚乙烯醇、丙烯酸酯或者丙烯酰胺中的至少一种；

所述两性离子基团通过含有烯键的两性离子单体引入。

6.根据权利要求5所述的栓塞微球，其特征在于，

所述两性离子单体包括：磺基甜菜碱甲基丙烯酸酯、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵、丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵、2-丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸、甲基丙烯酰乙基磺基甜菜碱或者3-[[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]二甲基铵]丙酸酯中的至少一种。

7.根据权利要求1-6任一项所述的栓塞微球的制备方法，其特征在于，包括：

在具有两性离子基团的羧基微球表面接枝带正电荷的多巴胺；

优选地，所述羧基微球选择聚丙烯酸酯羧基微球。

8.根据权利要求7所述的栓塞微球的制备方法，其特征在于，

所述多巴胺含量为所述聚丙烯酸酯羧基微球中羧基摩尔量的10％-100％；可选地，所述多巴胺含量为所述聚丙烯酸酯羧基微球中羧基摩尔量的30％-80％。

9.根据权利要求7或8所述的栓塞微球的制备方法，其特征在于，包括：

在带负电荷的聚丙烯酸酯羧基微球表面接枝带正电荷的多巴胺，包括：

将聚丙烯酸酯羧基微球、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、水、多巴胺反应。

10.根据权利要求7或8所述的栓塞微球的制备方法，其特征在于，包括：

制备所述聚丙烯酸酯羧基微球，包括：

将丙烯酸钠、聚乙烯醇大分子单体、两性离子单体、交联剂、引发剂混合，得水相；

将所述水相与油相混合，在60-70℃发生聚合反应。

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