CN115768432A - 使用4’-硫代-5-氮杂-2’-脱氧胞苷来治疗血癌的组合物及其用途 - Google Patents

使用4’-硫代-5-氮杂-2’-脱氧胞苷来治疗血癌的组合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于治疗血癌的药物组合物，其包含4'‑硫代‑5‑氮杂‑2'‑脱氧胞苷(Aza‑T‑dCyd)；以及使用包含Aza‑T‑dCyd的用于口服施用的组合物治疗血癌的方法。本发明提供了显著的血癌治疗效果，而在血癌小鼠模型或人类中没有毒性，即使使用常规已知具有毒性的Aza‑T‑dCyd剂量。本摘要旨在作为在特定领域中进行搜索的目的的扫描工具，并且不旨在限制本发明。

Description

使用4’-硫代-5-氮杂-2’-脱氧胞苷来治疗血癌的组合物及其 用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年4月23日提交的美国申请第63/014,346号的权益，其内容据此通过引用以整体并入本文。
背景技术
基于胞苷类似物(如地西他滨和氮杂胞苷(azacytidine))的DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂对于治疗患有骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓性白血病(AML)的老年患者具有优异的功效。然而，存在许多限制。例如，许多患者对地西他滨或氮杂胞苷无反应。此外，由于如嗜中性粒细胞减少症、血细胞减少症等的副作用，即使在对其有反应的患者中，治疗效果也是有限的。最后，由于较差的PK概况，治疗剂通常用作注射剂，因此患者依从性较低。
4'-硫代-5-氮杂-2'-脱氧胞苷(Aza-T-dCyd)是一种新型的DNMT1抑制剂，其由美国国家癌症研究所(NCI)进行了早期临床评估。与具有5-氮杂胞苷骨架的常规化合物相比，该抑制剂最近由于其在细胞中的高DNMT去除和抑制活性、降低的胞苷脱氨酶降解率以及相对较低的毒性副产物的生成量而引起了关注。然而，由于Aza-T-dCyd在具有血癌如MDS和AML的血癌原位模型中显示出高毒性，因此将Aza-T-dCyd开发为可以应用于人类患者的抗癌剂一直是困难的。具体而言，2017年有报道称，尽管Aza-T-dCyd以1.5mg/kg至2.0mg/kg的剂量施用于ALL原位异种移植物模型，这显著低于实体癌模型或其它正常动物的最大耐受剂量(MTD)，但在动物中观察到严重的毒性，表明进一步开发是困难的。此外，2018年还报道了Aza-T-dCyd在MDS原位动物模型中的毒性非常严重，以致于没有观察到治疗功效。鉴于这些研究，确定用于治疗血癌的Aza-T-dCyd的开发不太可能成功。
包含Aza-T-dCyd的胞苷类抗癌剂，如地西他滨、氮杂胞苷等，存在的问题在于，由于在人体内每个人摄取或代谢的速率或程度的差异，它们通常难以被开发为口服施用的抗癌剂。也就是说，尽管以相同的量施用，但基于每人的平均药物暴露量，胞苷类抗癌剂在暴露量方面具有极高的差异。具体地，一个个体的最佳剂量对另一个个体可能是非治疗有效的，并且甚至可能是对另一个个体产生严重毒性的剂量，这使得治疗窗口变得非常窄。
韩国专利申请第10-2010-7028070号涉及一种胞苷类似物的口服制剂及其使用方法，并且提供了用于口服施用的非肠溶组合物，其包含5-氮杂胞苷，而不是四氢尿苷。然而，还需要进一步研究Aza-T-dCyd对血癌的抗癌作用。
发明内容
根据本发明的目的，如本文所体现和广泛描述的，本发明在一方面涉及用于治疗血癌的药物组合物，其包含特定剂量范围的Aza-T-dCyd，以及使用包含Aza-T-dCyd的用于口服施用的组合物治疗血癌的方法。
因此，公开了包括治疗有效量的具有以下结构的化合物的药物组合物：
Figure BDA0003974810510000021
和药学上可接受的载体，其中治疗有效量为约5mg/m2至不超过约70mg/m2，并且其中药物组合物被配制成用于口服施用。在各种另外的方面，治疗有效量为约30mg/m2至不超过约70mg/m2。
在各种方面，治疗有效量为约5mg/m2至不超过约35mg/m2。在各种另外的方面，治疗有效量为约5mg/m2至不超过约10mg/m2。在各种另外的方面，治疗有效量为约30mg/m2至不超过约70mg/m2。在各种另外的方面，治疗有效量为约35mg/m2至不超过约45mg/m2。在各种另外的方面，治疗有效量为约45mg/m2至不超过约55mg/m2。在各种另外的方面，治疗有效量为约55mg/m2至不超过约66mg/m2。
还公开了用于治疗血癌的药物组合物，其包含下式1的Aza-T-dCyd并且以5mg/m2至70mg/m2口服施用；
[式1]
Figure BDA0003974810510000022
在各种方面，药物组合物可以5mg/m2至35mg/m2口服施用。在各种另外的方面，药物组合物可以5mg/m2至10mg/m2口服施用。在各种另外的方面，药物组合物可以30mg/m2至70mg/m2口服施用。在各种另外的方面，药物组合物可以35mg/m2至45mg/m2口服施用。在各种另外的方面，药物组合物可以45mg/m2至55mg/m2口服施用。在各种另外的方面，药物组合物可以55mg/m2至66mg/m2口服施用。
在各种方面，施用可以在周期中进行，该周期包含：(a)施用组合物持续4至6天；(b)在施用(a)后中断1至3天；(c)在中断(b)后施用组合物持续4至6天；和(d)在施用(c)后中断8至10天。
在各种方面，血癌可以是选自由以下组成的群组中的任何一种或多种：非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、MDS、急性淋巴细胞白血病、AML、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病和孤立性骨髓瘤。
还公开了制备公开的药物组合物的方法。
还公开了治疗有需要的人类受试者的血癌的方法，该方法包括向受试者施用有效量的具有以下结构的化合物：
Figure BDA0003974810510000031
其中有效量为每24小时约5mg/m2至不超过约70mg/m2，从而治疗受试者的血癌。
还公开了治疗有需要的人类受试者的血癌的方法，该方法包括向受试者施用有效量的具有以下结构的化合物：
Figure BDA0003974810510000032
其中有效量为每24小时约5mg/m2至不超过约70mg/m2，从而治疗受试者的血癌。
还公开了治疗血癌的方法，其包含以5mg/m2至70mg/m2的剂量将包含下式1的Aza-T-dCyd的用于口服施用的组合物施用到血癌患者中：
[式1]
Figure BDA0003974810510000041
在各种方面，施用在周期中进行，该周期包含：(a)施用组合物持续4至6天；(b)在施用(a)后中断1至3天；(c)在中断(b)后施用组合物持续4至6天；和(d)在施用(c)后中断8至10天。
在各种方面，血癌可以是选自由以下组成的群组中的任何一种或多种：非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、MDS、急性淋巴细胞白血病、AML、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病和孤立性骨髓瘤。
还公开了试剂盒，其包括有效量的所公开的药物组合物和以下中的一种或多种：(a)至少一种与治疗不受控制的细胞增殖的病症相关的药剂；(b)与治疗不受控制的细胞增殖的病症有关的施用该组合物的说明书；和(c)用于治疗不受控制的细胞增殖的病症的说明书。
虽然可以在如***法定类别的特定法定类别中描述和要求保护本发明的各方面，但这只是为了方便，并且本领域技术人员将理解，可以在任何法定类别中描述和要求保护本发明的每个方面。除非另有明确说明，否则决不旨在将本文所阐述的任何方法或方面解释为要求其步骤以特定顺序执行。因此，在方法权利要求没有在权利要求或说明书中具体说明步骤要限于特定顺序的情况下，绝不旨在任何方面推断顺序。这适用于任何可能的非明确解释基础，包括：关于步骤或操作流程的安排的逻辑问题，源自语法组织或标点的普通含义，以及说明书中描述的方面的数量或类型。
附图说明
通过参考附图详细地描述本发明的示例性实施例，本发明的上述和其它目的、特征和优点对于本领域普通技术人员来说将变得更加明显。
图1示出说明急性髓性白血病(AML)实验动物模型中每个治疗组(Aza-T-dCyd：0.4mpk、0.8mpk或1.5mpk；环磷酰胺：100mpk)的存活率和体重差异的比较的代表性数据。
图2示出说明AML实验动物模型中每个治疗组(Aza-T-dCyd：1.5mpk、2.0mpk或2.5mpk；地西他滨：2.5mpk；氮杂胞苷：5.0mpk)的存活率和体重差异的比较的代表性数据。
图3示出说明AML实验动物模型中每个治疗组(Aza-T-dCyd：1.5mpk、2.0mpk或2.5mpk；地西他滨：2.5mpk；氮杂胞苷：5.0mpk)的全血细胞计数(CBC)采样水平的比较的代表性数据(WBC：白细胞，RBC：红细胞，NEU：嗜中性粒细胞)。
图4示出说明AML实验动物模型中每个治疗组(Aza-T-dCyd：1.5mpk、2.0mpk或2.5mpk；地西他滨：2.5mpk；氮杂胞苷：5.0mpk)的CBC采样水平的比较的代表性数据(HB：血红蛋白，PLT：血小板，LYM：淋巴细胞)。
图5示出说明AML实验动物模型中每个治疗组(Aza-T-dCyd：1.5mpk、2.0mpk或2.5mpk；地西他滨：2.5mpk；氮杂胞苷：5.0mpk)的CBC采样水平的比较的代表性数据(MON：单核细胞，EOS：嗜酸性粒细胞)。
图6示出说明AML实验动物模型中每个治疗组(Aza-T-dCyd：1.5mpk、2.0mpk或2.5mpk；地西他滨：2.5mpk；氮杂胞苷：5.0mpk)的CBC采样水平的比较的代表性数据(BAS：嗜碱性粒细胞，LUC：大的未染色细胞)。
图7示出说明AML实验动物模型中每个治疗组(Aza-T-dCyd：1.5mpk、2.0mpk或2.5mpk；地西他滨：2.5mpk；氮杂胞苷：5.0mpk)的CBC采样水平的比较的代表性数据(MCV：平均红细胞体积，MCH：平均红细胞血红蛋白，MCHC：平均红细胞血红蛋白浓度，HCT：血细胞比容)。
图8示出说明物种之间清除率(CL)、中心体积(V2)、外周体积(V3)和隔室间清除率(Q)的相对比例结果的代表性数据。
图9示出说明AML实验动物模型中每个治疗组(Aza-T-dCyd：0.5mpk、1.0mpk或2.0mpk；维奈托克(Venetoclax)：50mpk；和氮杂胞苷：2.5mpk或5.0mpk)的肿瘤体积和肿瘤生长百分比(％)的比较的代表性数据。
本发明的其它优点将部分地在随后的描述中进行阐述，并且从所述描述中部分地将是明显的，或者可以通过本发明的实施进行了解。本发明的优点将借助于所附权利要求书中特别指出的要素和组合来实现和获得。应当理解，前述一般描述和下述详细描述两者均仅为示例性和说明性的，并不是所要求保护的本发明的限制。
具体实施方式
通过参考以下本发明的详细描述和包括在其中的实例可以更容易地理解本发明。如上所述，因为在患有血癌(如ALL)的动物模型中，即使在1.5mpk的小剂量下，4'-硫代-5-氮杂-2'-脱氧胞苷(Aza-T-dCyd)也表现出毒性。因此，使用Aza-T-dCyd治疗血癌仍然是难以实现的，尤其是当与其它胞苷类药物如地西他滨和氮杂胞苷相比时。
在本文中，经证明通过经由口服施用(PO)5天、中断2天、施用5天以及中断9天，以1.4mpk至2.6mpk的剂量向血癌小鼠模型施用Aza-T-dCyd，可以获得显著的抗癌效果。鉴于这些数据，对于人类血癌，当通过口服施用(PO)以30mg/m2至70mg/m2施用Aza-T-dCyd持续4至6天、中断1至3天、施用4至6天以及中断8至10天时，可能获得显著的抗癌效果。
在公开和描述本发明的化合物、组合物、制品、***、装置和/或方法之前，应当理解，除非另外指明，否则所述化合物、组合物、制品、***、装置和/或方法不限于特定的合成方法，或者除非另外指明，否则不限于特定的试剂，因此所述化合物、组合物、制品、***、装置和/或方法当然可以变化。还应当理解，本文所用的术语仅出于描述特定方面的目的，并不旨在进行限制。尽管在本发明的实践或测试中可以使用与本文所述的那些类似或等同的任何方法和材料，但现在描述实例方法和材料。
虽然可以在如***法定类别的特定法定类别中描述和要求保护本发明的各方面，但这只是为了方便，并且本领域技术人员将理解，可以在任何法定类别中描述和要求保护本发明的每个方面。除非另有明确说明，否则决不旨在将本文所阐述的任何方法或方面解释为要求其步骤以特定顺序执行。因此，在方法权利要求没有在权利要求或说明书中具体说明步骤要限于特定顺序的情况下，绝不旨在任何方面推断顺序。这适用于任何可能的非明确解释基础，包括：关于步骤或操作流程的安排的逻辑问题，源自语法组织或标点的普通含义，以及说明书中描述的方面的数量或类型。
在整个本申请中，参考了各种出版物。这些出版物的公开内容特此通过引用整体并入本申请中，以更全面地描述本所属领域的现状。对于文献中含有的在文献所依赖的句子中讨论的材料，所公开的参考文献也单独地和具体地通过引用并入本文。本文中的任何内容均不应解释为承认本发明无权借助先前发明而早于这种公开。此外，本文提供的公开的日期可能不同于实际的公开日期，这可能需要独立的确认。
A.定义
如在说明书和所附权利要求中使用的，单数形式“一个(a、an、the)”包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“官能团”、“烷基”或“残基”包含两种或更多种此类官能团、烷基或残基等的混合物。
如在说明书和权利要求中所使用的，术语“包括”可以包含“由……组成”和“基本上由……组成”的方面。
范围在本文中可以被表示为从“约”一个特定值，和/或到“约”另一个特定值。当表达此类范围时，另一方面包括从一个特定值和/或到另一特定值。类似地，当值表示为近似值时，通过使用先行词“约”，将理解该特定值形成另一方面。进一步应当理解，范围中的每一个端点相对于另一个端点和独立于另一个端点都是重要的。还应当理解，本文公开了许多值，并且除了该值本身之外，本文还将每个值公开为“约”该特定值。例如，如果公开了值“10”，则还公开了“约10”。还应理解，也公开了两个特定单位之间的每个单位。例如，如果公开了10和15，则还公开了11、12、13和14。
如本文所使用的，术语“约”和“在或约”意指所讨论的量或值可以是被指定为近似或大约相同的某个其它值的值。如本文所用，通常理解它是指示的标称值±10％的变化，除非另有说明或推断。该术语旨在表达相似的值促进了权利要求中所述的等效结果或效果。也就是说，应当理解，量、大小、配方、参数和其它数量和特性不是精确的并且不需要是精确的，而是可以是近似的和/或根据需要更大或更小，反映公差、转换因子、舍入、测量误差等，以及本领域技术人员已知的其它因素。一般而言，量、大小、配方、参数或其它数量或特性是“约”或“近似的”，无论是否明确说明如此。应当理解，当“约”用在定量值之前时，该参数也包含具体的定量值本身，除非另有明确说明。
在说明书和结论性权利要求中提及的组合物中特定元素或组分的重量份表示该元素或组分与组合物或制品中以重量份表示的任何其它元素或组分之间的重量关系。因此，在包含2重量份的组分X和5重量份的组分Y的化合物中，X和Y以2:5的重量比存在，并且以这种比率存在，而不管化合物中是否含有额外的组分。
除非有相反的明确说明，否则组分的重量百分比(wt.％)是基于包含该组分的制剂或组合物的总重量。
如本文所用，“EC50”旨在是指对生物过程或过程的组分(包含蛋白质、亚基、细胞器、核糖核蛋白等)的50％抑制所需的物质(例如化合物或药物)的有效浓度。在一方面，EC50可以指体内50％抑制所需的物质的浓度，如本文别处进一步定义的。
如本文所用，“EC90”旨在是指对生物过程或过程的组分(包含蛋白质、亚基、细胞器、核糖核蛋白等)的90％抑制所需的物质(例如化合物或药物)的有效浓度。在一方面，EC50可以指体内90％抑制所需的物质的浓度，如本文别处进一步定义的。
如本文所用，“CC50”旨在是指对生物过程或过程的组分(包含蛋白质、亚基、细胞器、核糖核蛋白等)的50％抑制所需的物质(例如化合物或药物)的有效毒性浓度。
如本文所用，术语“任选的”或“任选地”意指后续描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包含其中所述事件或情况发生的实例和所述事件或情况不发生的实例。
如本文所用，术语“受试者”可以是脊椎动物，如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。因此，本文公开的方法的受试者可以是人类、非人灵长类动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、牛、猫、豚鼠或啮齿动物。该术语不表示特定的年龄或性别。因此，旨在覆盖成年受试者和新生受试者以及胎儿，无论是雄性还是雌性。在一方面，受试者是哺乳动物。患者是指患有疾病或病症的受试者。术语“患者”包含人类和牲畜受试者。
如本文所用，术语“治疗”是指患者的医疗管理，旨在治愈、改善、稳定或预防疾病、病理病状或病症。该术语包含积极治疗，即特异性针对疾病、病理病状或病症的改善的治疗，并且还包含病因治疗，即针对相关疾病、病理病状或病症的病因的去除的治疗。另外，该术语包含姑息治疗，也就是说，设计治疗用于减轻症状而不是治愈疾病、病理病状或病症；预防治疗，也就是说，治疗针对将相关疾病、病理病状或病症的发展最小化或部分地或完全抑制其发展；和支持性治疗，也就是说，治疗用于补充针对相关疾病、病理病状或病症的改善的另一种特异性疗法。在各种方面，该术语覆盖对受试者，包含哺乳动物(例如，人类)的任何治疗，并且包含：(i)预防疾病发生在可能易患该疾病但尚未被诊断为患有该疾病的受试者中；(ii)抑制疾病，即阻止其发展；或(iii)缓解疾病，即引起疾病的消退。在一方面，受试者是哺乳动物，如灵长类动物，并且在另外的方面，受试者是人类。术语“受试者”还包含饲养动物(例如，猫、狗等)、家畜(例如，牛、马、猪、绵羊、山羊等)以及实验室动物(例如，小鼠、兔、大鼠、豚鼠、果蝇等)。
如本文所用，术语“预防(prevent、preventing)”是指排除、避免、消除、预先阻止、停止或阻止某事发生，尤其是通过预先行动。应当理解，除非另外明确指出，否则在本文中使用减少、抑制或预防的情况下，还明确公开了其它两个词语的使用。
如本文所用，术语“诊断的”意指已经由技术人员例如医生进行了物理检查，并且发现患有可以通过本文所公开的化合物、组合物或方法诊断或治疗的病状。
如本文所用，术语“施用(administering、administration)”是指向受试者提供药物制剂的任何方法。此类方法是本领域技术人员熟知的，并且包含但不限于口服施用、经皮施用、通过吸入施用、鼻腔施用、局部施用、***内施用、眼部施用、耳内施用、脑内施用、直肠施用、舌下施用、颊施用和肠胃外施用，包含注射施用如静脉内施用、动脉内施用、肌内施用和皮下施用。施用可以是连续的或间歇的。在各种方面，制剂可以被治疗性施用；也就是说，被施用以治疗现有的疾病或病状。在另外的各种方面，制剂可以被预防性地施用；也就是说，被施用以用于预防疾病或病状。
如本文所用，术语“有效量”和“有效……的量”是指足以达到所需结果或对不希望的病状具有影响的量。例如，“治疗有效量”是指足以达到所需治疗结果或对不希望的症状具有影响，但通常不足以引起不良副作用的量。任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包含：所治疗的病症和病症的严重程度；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；施用时间；施用途径；所采用的具体化合物的***率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物组合或同时使用的药物以及医学领域熟知的类似因素。例如，以低于达到所需治疗效果所需水平的水平开始化合物的剂量并逐渐增加剂量直到达到所需效果是本领域技术人员所熟知的。如果需要，为了施用的目的，有效日剂量可以分成多个剂量。因此，单剂量组合物可以含有此类量或其约数，以构成日剂量。在任何禁忌症的情况下，可以由个体医师来调整剂量。剂量可以变化，并且可以每天一次或多个剂量施用来施用，持续一天或数天。可以在文献中找到针对给定类别的药物产品的适当剂量的指导。在另外的各种方面，制剂可以“预防有效量”，即有效预防疾病或病状的量施用。
如本文所用，“剂型”意指在介质、载体、媒介物或适合于向受试者施用的装置中的药理学活性物质。剂型可以包括发明公开的化合物、公开的制备方法的产物或其盐、溶剂化物或多晶型物，以及药学上可接受的赋形剂，如防腐剂、缓冲液、盐水或磷酸盐缓冲盐水。可以使用常规的药物制造和复合技术来制备剂型。剂型可以包括无机或有机缓冲液(例如，钠或钾的磷酸盐、碳酸盐、醋酸盐或柠檬酸盐)和pH调节剂(例如盐酸、氢氧化钠或氢氧化钾、柠檬酸盐或醋酸盐、氨基酸及其盐)、抗氧化剂(例如抗坏血酸、α-生育酚)、表面活性剂(例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯9-10壬基酚、脱氧胆酸钠)、溶液和/或冷冻/溶解稳定剂(例如蔗糖、乳糖、甘露醇、海藻糖)、渗透调节剂(例如，盐或糖)、抗细菌剂(例如苯甲酸、苯酚、庆大霉素)、消泡剂(例如聚二甲基硅氧烷)、防腐剂(例如硫柳汞、2-苯氧基乙醇、EDTA)、聚合物稳定剂和粘度调节剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆488、羧甲基纤维素)和助溶剂(例如甘油、聚乙二醇、乙醇)。配制成用于注射用途的剂型可以具有与防腐剂一起悬浮在注射用无菌盐水溶液中的所公开的化合物、所公开的制备方法的产物或其盐、溶剂化物或多晶型物。
如本文所用，“试剂盒”意指构成试剂盒的至少两个部件的集合。这些部件共同构成了用于给定目的的功能单元。单独的成员部件可以被物理地包装在一起或单独包装。例如，包括使用该试剂盒的说明书的试剂盒可以或可以不物理地包含具有其它单独的成员部件的说明书。而是，该说明书可以作为单独的成员部件提供，以纸质形式或电子形式(其可以在计算机可读存储装置上提供或从互联网网站下载，或者作为记录的演示)提供。
如本文所用，“说明书”意指描述与试剂盒相关的相关材料或方法的文件。这些材料可以包含以下的任何组合：背景信息、部件的列表及其可用性信息(购买信息等)、使用试剂盒的简要或详细协议、故障排除、参考资料、技术支持以及任何其它相关文件。说明书可以与试剂盒一起提供，或者作为单独的成员部件提供，以纸质形式或电子形式(其可以在计算机可读存储装置上提供或从互联网网站下载，或者作为记录的演示)提供。说明书可以包括一个或多个文件，并且意指包含未来的更新。
如本文所用，术语“治疗剂”包含任何合成的或天然存在的生物学活性化合物或物质组合物，当施用于生物体(人类或非人动物)时，其通过局部和/或全身作用诱导所需的药理学、免疫原性和/或生理学作用。因此，该术语涵盖传统上被认为是药物、疫苗和生物药物的那些化合物或化学品，包含如蛋白质、肽、激素、核酸、基因构建体等的分子。在熟知的参考文献如《默克索引(Merck Index)》(第14版)、《医生案头参考(ThePhysicians'DeskReference)》(第64版)和《治疗学的药理学基础(The PharmacologicalBasis ofTherapeutics)》(第12版)中描述了治疗剂的实例，并且它们包含但不限于药物；维生素；矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或缓解疾病或病患(illness)的物质；影响身体的结构或功能的物质，或前药，它们在其被置于生理环境中之后变得具有生物学活性或更具活性。例如，术语“治疗剂”包含用于所有主要治疗领域的化合物或组合物，包含但不限于：佐剂；抗感染药如抗生素和抗病毒剂；镇痛药和镇痛药组合、减食欲药物、抗炎剂、抗癫痫药、局部和全身麻醉剂、催眠药、镇静剂、抗精神病药、精神安定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、拮抗剂、神经元阻断剂、抗胆碱能药和拟胆碱药，抗毒蕈碱剂和毒蕈碱剂、抗肾上腺素能药、抗心律失常药、抗高血压药、激素和营养素、抗关节炎药、抗哮喘药、抗惊厥药、抗组胺药、抗恶心药、抗肿瘤药、止痒药、解热药；抗痉挛药、心血管药(cardiovascular preparation)(包含钙通道阻滞剂、β-阻滞剂、β-激动剂和抗心律失常药)、抗高血压药、利尿剂、血管扩张药；中枢神经******；咳嗽和感冒制剂；减充血药；诊断剂(diagnostic)；激素类；骨生长刺激剂和骨吸收抑制剂；免疫抑制剂；肌肉松弛剂；精神***；镇静剂；镇定剂(tranquilizer)；蛋白质、肽及其片段(无论是天然存在的、化学合成的还是重组产生的)；和核酸分子(两个或更多个核苷酸的聚合物形式，核糖核苷酸(RNA)或脱氧核糖核苷酸(DNA)(包含双链分子和单链分子)、基因构建体、表达载体、反义分子等)、小分子(例如阿霉素)和其它生物学活性大分子，如例如蛋白质和酶。药剂可以是用于医学(包含兽医)应用和农业(如植物)以及其它领域的生物学活性剂。术语“治疗剂”还包含但不限于药物；维生素；矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或缓解疾病或病患的物质；或影响身体的结构或功能的物质；或前药，它们在其被置于预定的生理环境中之后变得具有生物学活性或更具活性。
术语“药物上可接受的”描述了不是生物学上或其它方面不希望的材料，即不引起不可接受水平的不希望的生物学效应或以有害方式相互作用。
如本文所用，术语“衍生物”是指具有衍生自母体化合物(例如本文所公开的化合物)的结构的结构的化合物，并且其结构与本文所公开的那些结构充分相似，并且基于该相似性，本领域技术人员将预期其表现出与所要求保护的化合物相同或相似的活性和用途，或者作为前体诱导与所要求保护的化合物相同或相似的活性和用途。示例性的衍生物包含盐、酯和酰胺、酯或酰胺的盐以及母体化合物的N-氧化物。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液以及用于在使用前重构为无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包含水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其合适的混合物、植物油(如橄榄油)、和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。例如，可以通过使用包衣材料例如卵磷脂，在分散体的情况下通过保持所需的粒径以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。这些组合物还可以含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过包含各种抗细菌和抗真菌剂，如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，可以确保防止微生物的作用。还可能期望包含等渗剂，如糖、氯化钠等。可注射药物形式的延长吸收可以通过包含延迟吸收的药剂(如单硬脂酸铝和明胶)来实现。通过在可生物降解的聚合物(如聚交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酸酐))中形成药物的微囊基质来制备可注射的储库形式。根据药物与聚合物的比率以及所采用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。储库型可注射制剂还通过将药物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。可注射制剂可以例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过并入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，该无菌固体组合物可以在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。合适的惰性载体可以包含糖如乳糖。理想地，至少95重量％的活性成分的颗粒具有在0.01微米至10微米范围内的有效粒径。
除非另有明确说明，否则决不旨在将本文阐述的任何方法解释为要求其步骤以特定顺序执行。因此，在方法权利要求没有实际叙述其步骤所遵循的顺序或在权利要求或说明书中没有另外具体说明步骤要限于特定顺序的情况下，绝不旨在任何方面推断顺序。这适用于任何可能的非明确解释基础，包含：关于步骤或操作流程的安排的逻辑问题、源自语法组织或标点的普通含义以及说明书中描述的实施例的数量或类型。
公开了用于制备本发明的组合物的组分以及用于本文公开的方法中的组合物本身。这些和其它材料在本文中公开，并且应当理解，当公开这些材料的组合、子集、相互作用、组等时，虽然可能没有明确公开这些化合物的每一种不同的单独和集体组合和排列的具体参考，但每一种都在本文中被具体设想和描述。例如，如果公开和讨论了特定的化合物，并且讨论了可以对包含该化合物的多种分子进行的多种修饰，则具体考虑的是该化合物的每种组合和排列以及可能的修饰，除非有相反的具体说明。因此，如果公开了一类分子A、B和C以及公开了一类分子D、E和F以及组合分子A-D的实例，则即使没有单独地列举每个，每个也是单独和共同考虑的含义组合，则认为公开了A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F。同样，还公开了这些的任何子集或组合。因此，例如，将认为公开了A-E、B-F和C-E的子组。该概念适用于本申请的所有方面，包含但不限于制备和使用本发明的组合物的方法中的步骤。因此，如果存在可以执行的各种附加步骤，则应当理解这些附加步骤中的每一个都可以用本发明的方法的任何特定实施例或实施例的组合来执行。
应当理解，本文公开的组合物具有某些功能。本文公开了用于执行所公开的功能的某些结构要求，并且应当理解，存在可以执行与所公开的结构相关的相同功能的多种结构，并且这些结构通常将实现相同的结果。
B.药物组合物
在一方面，公开了药物组合物，其包括治疗有效量的具有以下结构的化合物：
Figure BDA0003974810510000121
和药学上可接受的载体，其中治疗有效量为约5mg/m2至不超过约70mg/m2，并且其中药物组合物被配制成用于口服施用。
在一方面，公开了药物组合物，其包括治疗有效量的具有以下结构的化合物：
Figure BDA0003974810510000131
和药学上可接受的载体，其中治疗有效量为约30mg/m2至不超过约70mg/m2，并且其中药物组合物被配制成用于口服施用。
在一方面，公开了用于治疗血癌的药物组合物，其包含下式1的Aza-T-dCyd，并以5mg/m2至70mg/m2口服施用：
[式1]
Figure BDA0003974810510000132
在一方面，公开了用于治疗血癌的药物组合物，其包含下式1的Aza-T-dCyd，并以30mg/m2至70mg/m2口服施用：
[式1]
Figure BDA0003974810510000133
在各种方面，本发明的化合物和组合物可以以药物组合物施用，该药物组合物根据预期的施用方法配制。本文所述的化合物和组合物可以使用一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂以常规方式配制。例如，可以将药物组合物配制成用于局部或全身施用，例如，通过滴入或注射入耳中、吹入(如吹入耳中)、静脉内、局部或口服施用被施用。
如本领域技术人员将容易理解的，用于施用的药物组合物的性质取决于施用方式，并且可以由本领域普通技术人员容易地确定。在各种方面，药物组合物是无菌的或可灭菌的。本发明中的治疗组合物可以含有载体或赋形剂，其中许多是技术人员已知的。可以使用的赋形剂包含缓冲液(例如，柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液和碳酸氢盐缓冲液)、氨基酸、尿素、醇类、抗坏血酸、磷脂、多肽(例如，血清白蛋白)、EDTA、氯化钠、脂质体、甘露醇、山梨醇、水和甘油。
在各种方面，本发明的药物组合物是口服制剂。对于组合物的配制，可以使用一种或多种缓冲液(例如，盐水或PBS)、抗氧化剂、抗细菌剂、螯合剂(例如，EDTA或谷胱甘肽)、填充剂、膨胀剂、粘合剂、佐剂(例如，氢氧化铝)、悬浮剂、增稠剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、稀释剂或赋形剂来制备口服制剂。
用于口服施用的固体制剂可以包含片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂和胶囊，并且可以通过将至少一种赋形剂，例如淀粉(包含玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉等)、碳酸钙、蔗糖、乳糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素或明胶与一种或多种化合物混合来制备。例如，片剂或糖衣丸可以通过将活性成分与固体赋形剂混合，研磨混合物，加入合适的佐剂，并将所得产物加工成颗粒混合物来获得。
此外，除了简单的赋形剂，还使用润滑剂如硬脂酸镁、滑石粉等。作为用于口服施用的液体制剂，使用悬浮剂、用于内服的液体、乳液或糖浆，并且除了通常使用的简单稀释剂如水或液体石蜡之外，可以包含各种赋形剂，例如润湿剂、甜味剂、香料和防腐剂。此外，在一些情况下，可以加入交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或海藻酸钠作为崩解剂，并且可以进一步包含抗凝血剂、芳香剂、乳化剂、增溶剂、分散剂、调味剂、抗氧化剂、包装剂、颜料和防腐剂。
所采用的药物载体可以是例如固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、白土(terra alba)、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、***胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例为糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的实例包含二氧化碳和氮气。
在制备用于口服剂型的组合物时，可以使用任何方便的药物介质。例如，水、二醇、油、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等可以用于形成口服液体制剂，如悬浮液、酏剂和溶液；而载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可以用于形成口服固体制剂如粉剂、胶囊和片剂。由于易于施用，片剂和胶囊是优选的口服剂量单位，其中使用固体药物载体。任选地，片剂可以通过标准的水性或非水性技术包衣。
含有本发明组合物的片剂可以通过压制或模制制备，任选地与一种或多种辅助成分或佐剂一起。压制的片剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分来制备，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合。模制的片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。
除了上述载体成分，上述药物制剂可以适当地包含一种或多种额外的载体成分，如稀释剂、缓冲液、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包含抗氧化剂)等。含有本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐的组合物也可以粉末或液体浓缩物的形式制备。
在各种方面，药物组合物可以5mg/m2至35mg/m2口服施用。在各种另外的方面，药物组合物可以5mg/m2至10mg/m2口服施用。在各种另外的方面，药物组合物可以35mg/m2至45mg/m2口服施用。在各种另外的方面，药物组合物可以45mg/m2至55mg/m2口服施用。在各种另外的方面，药物组合物可以55mg/m2至66mg/m2口服施用。
在各种方面，药物组合物可以每24小时5mg/m2至不超过35mg/m2口服施用。在各种另外的方面，药物组合物可以每24小时5mg/m2至不超过10mg/m2口服施用。在各种另外的方面，药物组合物可以每24小时35mg/m2至不超过45mg/m2口服施用。在各种另外的方面，药物组合物可以每24小时45mg/m2至不超过55mg/m2口服施用。在各种另外的方面，药物组合物可以每24小时55mg/m2至不超过66mg/m2口服施用。
在各种方面，施用可以在周期中进行，该周期包含：(a)施用组合物持续4至6天；(b)在施用(a)后中断1至3天；(c)在中断(b)后施用组合物持续4至6天；和(d)在施用(c)后中断8至10天。在各种另外的方面，施用在周期中进行，该周期包含：(a)施用组合物持续5天；(b)在施用(a)后中断2天；(c)在中断(b)后施用组合物持续5天；和(d)在施用(c)后中断9天。
在各种方面，药物组合物用于治疗血癌，如例如非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、MDS、急性淋巴细胞白血病、AML、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病和孤立性骨髓瘤。在各种另外的方面，血癌是选自由MDS和AML组成的群组中的任何一种或多种。
应当理解，所公开的组合物可以由所公开的化合物制备。还应当理解，所公开的组合物可以用于所公开的使用方法中。
C.使用组合物的方法
本发明的药物组合物可用于治疗或控制血癌，如例如非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、MDS、急性淋巴细胞白血病、AML、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病和孤立性骨髓瘤。为了治疗或控制血癌，将化合物和包括该化合物的药物组合物施用于有需要的受试者。术语“受试者”不表示特定的年龄或性别。因此，旨在覆盖成年受试者和新生受试者以及胎儿，无论是雄性还是雌性。在施用组合物之前，受试者可以被诊断为需要治疗血癌。
化合物或组合物可以根据任何方法口服施用于受试者。施用可以是连续的或间歇的。制剂可以被治疗性施用；即，被施用以治疗现有的血癌。制剂也可以被预防性施用；即，被施用以用于预防血癌。
化合物的治疗有效量或剂量可以在很宽的限值内变化。在每种特定情况下，根据个人要求调整此类剂量，包含所施用的特定化合物、施用途径、所治疗的病状以及所治疗的患者。一般来说，在口服施用于体重约70Kg或以上的成年人的情况下，约10mg至约10,000mg，优选地约200mg至约1,000mg的日剂量应该是合适的，尽管可以超过上限。日剂量可以作为单剂量施用或以分剂量施用。单剂量组合物可以含有此类量或其约数的化合物或组合物，以构成日剂量。在任何禁忌症的情况下，可以由个体医师来调整剂量。剂量可以变化，并且可以每天一次或多个剂量施用来施用，持续一天或数天。
1.治疗方法
本文公开的药物组合物可用于治疗或控制血癌，如例如非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、MDS、急性淋巴细胞白血病、AML、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病和孤立性骨髓瘤。因此，提供了一种方法，该方法包括向受试者施用包括治疗有效量的所公开的化合物的药物组合物。在另外的方面，该方法可以是用于治疗血癌的方法。
a.治疗血癌
在一方面，公开了治疗有需要的人类受试者的血癌的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的具有以下结构的化合物：
Figure BDA0003974810510000161
其中有效量为每24小时约5mg/m2至不超过约70mg/m2，从而治疗受试者的血癌。
在一方面，公开了治疗有需要的人类受试者的血癌的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的具有以下结构的化合物：
Figure BDA0003974810510000171
其中有效量为每24小时约30mg/m2至不超过约70mg/m2，从而治疗受试者的血癌。
在一方面，公开了治疗血癌的方法，其包含以5mg/m2至70mg/m2的剂量将用于口服施用的组合物施用到血癌患者中，该组合物包含下式1的Aza-T-dCyd：
[式1]
Figure BDA0003974810510000172
在一方面，公开了治疗血癌的方法，其包含以30mg/m2至70mg/m2的剂量将用于口服施用的组合物施用到血癌患者中，该组合物包含下式1的Aza-T-dCyd：
[式1]
Figure BDA0003974810510000173
“口服施用”与药物组合物中使用的概念相同，并且其描述将被上述描述代替。
在各种方面，用于口服施用的组合物可以5mg/m2至35mg/m2施用。在各种另外的方面，用于口服施用的组合物可以5mg/m2至10mg/m2施用。在各种另外的方面，用于口服施用的组合物可以35mg/m2至45mg/m2施用。在各种另外的方面，用于口服施用的组合物可以45mg/m2至55mg/m2施用。在各种另外的方面，用于口服施用的组合物可以55mg/m2至66mg/m2施用。
在各种方面，有效量为每24小时约5mg/m2至不超过约35mg/m2。在各种另外的方面，有效量为每24小时约5mg/m2至不超过约10mg/m2。在各种另外的方面，有效量为每24小时约35mg/m2至不超过约45mg/m2。在各种另外的方面，有效量为每24小时约45mg/m2至不超过约55mg/m2。在各种另外的方面，有效量为每24小时约55mg/m2至不超过约66mg/m2。
在各种方面，有效量是治疗有效量。在各种另外的方面，有效量是预防有效量。
在各种方面，有效量以单剂量施用。在各种另外的方面，有效量经由多个剂量施用。在各种另外的方面，有效量经由两个或三个剂量施用。在各种另外的方面，有效量经由两个剂量施用。在各种另外的方面，有效量经由三个剂量施用。
在各种方面，在施用步骤之前，受试者已经被诊断为需要治疗血癌。在各种另外的方面，该方法进一步包括鉴定需要治疗血癌的受试者的步骤。
在各种方面，施用是重复施用。
在各种方面，施用持续约4天至约6天的时间段。在各种另外的方面，施用持续约4天至约5天的时间段。在各种另外的方面，施用持续约5天至约6天的时间段。在各种另外的方面，施用持续约4天的时间段。在各种另外的方面，施用持续约5天的时间段。在各种另外的方面，施用持续约6天的时间段。
在各种方面，施用是经由治疗周期进行的。在另外的方面，施用是经由包括多个治疗周期和多个休息期的疗程进行的。
在另外的方面，每个治疗周期包含施用有效量的化合物持续约4天至约6天的时间段。在仍另外的方面，每个治疗周期包含施用有效量的化合物持续约4天至约5天的时间段。在又另外的方面，每个治疗周期包含施用有效量的化合物持续约5天至约6天的时间段。在甚至另外的方面，每个治疗周期包含施用有效量的化合物持续约4天的时间段。在仍另外的方面，每个治疗周期包含施用有效量的化合物持续约5天的时间段在又另外的方面，每个治疗周期包含施用有效量的化合物持续约6天的时间段。
在另外的方面，每个休息期包含停止施用该化合物持续约1天至约10天的时间段。在仍另外的方面，每个休息期包含停止施用该化合物持续约1天至约8天的时间段。在又另外的方面，每个休息期包含停止施用该化合物持续约1天至约6天的时间段。在甚至另外的方面，每个休息期包含停止施用该化合物持续约1天至约4天的时间段。在仍另外的方面，每个休息期包含停止施用该化合物持续约1天至约2天的时间段。在又另外的方面，每个休息期包含停止施用该化合物持续约2天至约10天的时间段。在甚至另外的方面，每个休息期包含停止施用该化合物持续约4天至约10天的时间段。在仍另外的方面，每个休息期包含停止施用该化合持续约6天至约10天的时间段物。在又另外的方面，每个休息期包含停止施用该化合物持续约8天至约10天的时间段。
在各种方面，施用是经由疗程进行的，该疗程包括：(a)第一治疗周期，该第一治疗周期包含施用有效量的化合物持续约4天至约6天的时间段；(b)第一休息期，该第一休息期包含停止施用化合物持续约1天至约3天的时间段；(c)第二治疗周期，该第二治疗周期包含施用有效量的化合物持续约4天至约6天的时间段；和(d)第二休息期，该第二休息期包含停止施用化合物持续至少约8天的时间段。
在各种方面，施用在周期中进行，该周期包含：(a)施用组合物持续4至6天；(b)在施用(a)后中断1至3天；(c)在中断(b)后施用组合物持续4至6天；和(d)在施用(c)后中断8至10天。在各种另外的方面，施用在周期中进行，该周期包含：(a)施用组合物持续5天；(b)在施用(a)后中断2天；(c)在中断(b)后施用组合物持续5天；和(d)在施用(c)后中断9天。
在各种方面，施用是经由疗程进行的，该疗程包括：(a)第一治疗周期，该第一治疗周期包含每天一次施用有效量的化合物，持续约5天的时间段；(b)第一休息期，该第一休息期包含停止施用化合物持续约2天的时间段；(c)第二治疗周期，该第二治疗周期包含每天一次施用有效量的化合物，持续约5天的时间段；和(d)第二休息期，该第二休息期包含停止施用化合物持续至少约9天的时间段。
在各种方面，有效量以单剂量施用。在各种另外的方面，有效量经由多个剂量施用。在各种另外的方面，有效量在一些天内经由单剂量施用，并且在其它天内经由多个剂量施用。
在各种方面，血癌可以是选自由以下组成的群组中的任何一种或多种：非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、MDS、急性淋巴细胞白血病、AML、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病和孤立性骨髓瘤。在各种另外的方面，血癌是选自由MDS和AML组成的群组中的任何一种或多种。
在各种方面，该方法进一步包括施用有效量的至少一种化疗剂的步骤。化疗剂的实例包含但不限于烷化剂、抗代谢药剂、抗肿瘤抗生素剂、有丝***抑制剂和mTor抑制剂。
在另外的方面，组合物和化疗剂被顺序施用。在仍另外的方面，组合物和化疗剂同时施用。
在另外的方面，组合物和化疗剂被共同配制。在仍另外的方面，组合物和化疗剂被共同包装。
2.化合物和组合物的用途
在一方面，本发明涉及所公开的组合物的用途。在另外的方面，用途涉及用于治疗受试者的血癌的药物的制造。
在另外的方面，用途涉及用于制备所公开的用作药物的药物组合物的工艺。
在另外的方面，用途涉及用于制备所公开的药物组合物的工艺，其中将药学上可接受的载体与治疗有效量的化合物紧密混合。
在各种方面，用途涉及治疗受试者的血癌。在一方面，用途的特征在于受试者是人类。在一方面，用途的特征在于血癌是非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病或孤立性骨髓瘤。
在另一方面，用途涉及用于治疗受试者的血癌的药物的制造。在一方面，用途的特征在于血癌是非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病或孤立性骨髓瘤。
3.药物的制造
在一方面，本发明涉及一种用于制造用于治疗患有血癌的人类受试者的血癌的药物的方法，该方法包括将治疗有效量的所公开的化合物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。
关于这些应用，本发明的方法包含向人施用治疗有效量的组合物。在本发明的上下文中，施用于人的剂量应当足以在合理的时间范围内影响人的治疗反应。本领域技术人员将认识到剂量将取决于多种因素，包含人的病状和人的体重。
在典型治疗中施用的本公开的组合物的总量对于小鼠来说优选地在约10mg/kg体重至约1000mg/kg体重之间，并且对于人类每日剂量来说优选地在约100mg/kg体重至约500mg/kg体重之间，并且更优选地在200mg/kg体重至约400mg/kg体重之间。该总量通常但不一定在约每天一次至约每天三次的时间段内以一系列较小剂量施用持续约24个月，并且优选地在约12个月内每天两次施用。
剂量的大小还将取决于施用的途径、时间和频率以及可能伴随组合物施用的任何不良副作用的存在、性质和程度以及所需的生理作用。本领域技术人员将理解，各种病状或疾病状态，特别是慢性病状或疾病状态，可能需要涉及多次施用的长期治疗。
因此，在一方面，本发明涉及药物的制造，包括将所公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。
4.试剂盒
在一方面，公开了试剂盒，其包括有效量的所公开的药物组合物和以下中的一种或多种：(a)至少一种与治疗不受控制的细胞增殖的病症相关的药剂；(b)与治疗不受控制的细胞增殖的病症相关的施用该组合物的说明书；和(c)用于治疗不受控制的细胞增殖的病症的说明书。
在另外的方面，该药剂是化疗剂。化疗剂的实例包含但不限于烷化剂、抗代谢药剂、抗肿瘤抗生素剂、有丝***抑制剂和mTor抑制剂。
在另外的方面，化疗剂是烷化剂。烷化剂的实例包含但不限于卡铂、顺铂、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑、卡莫司汀、白消安、洛莫司汀、达卡巴嗪、奥沙利铂、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、替莫唑胺、噻替派、苯达莫司汀和链脲佐菌素或其药学上可接受的盐。
在另一方面，化疗剂是抗代谢药剂。抗代谢药剂的实例包含但不限于吉西他滨、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、羟基脲、巯基嘌呤、培美曲塞、氟达拉滨、奈拉滨、克拉屈滨、氯法拉滨、阿糖胞苷、地西他滨、普拉曲沙、氟尿苷、甲氨蝶呤和硫鸟嘌呤或其药学上可接受的盐。
在另外的方面，化疗剂是抗肿瘤抗生素剂。抗肿瘤抗生素剂的实例包含但不限于阿霉素、米托蒽醌、博来霉素、柔红霉素、更生霉素、表阿霉素、伊达比星、普卡霉素、丝裂霉素、喷司他丁和戊柔比星或其药学上可接受的盐。
在另外的方面，化疗剂是有丝***抑制剂。有丝***抑制剂的实例包含但不限于伊立替康、拓扑替康、鲁比替康、卡巴他赛、多西他赛、紫杉醇、依托泊苷、长春新碱、伊沙匹隆、长春瑞滨、长春碱和替尼泊苷或其药学上可接受的盐。
在另外的方面，化疗剂是mTor抑制剂。mTor抑制剂的实例包含但不限于依维莫司、西罗莫司和替西罗莫司，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
在各种方面，药物组合物和药剂被共同包装。在各种另外的方面，药物组合物和药剂是共同配制的。
在各种另外的方面，药物组合物和药剂被顺序施用。在各种另外的方面，药物组合物和药剂被同时施用。
在各种方面，不受控制的细胞增殖的病症是癌症。在各种另外的方面，癌症是血癌。
提供公开的实施例的上述描述是为了使本领域的任何技术人员能够制造或使用本发明。对这些实施例的各种修改对于本领域技术人员来说将是显而易见的，并且本文描述的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下应用于其它实施例。因此，应当理解，本文给出的描述和附图代表了本发明的当前优选的实施例，因此代表了由本发明广泛预期的主题。还应当理解，本发明的范围完全涵盖对本领域技术人员来说变得显而易见的其它实施例，因此本发明的范围不受限制。
D.实例
提出以下实例以便向本领域的普通技术人员提供关于如何制备和评估本文所要求保护的化合物、组合物、制品、装置和/或方法的完整公开内容和描述，并且旨在单纯地是示例性的并不旨在限制本公开。已经努力确保关于数字的准确性(例如，量、温度等)，但是应该考虑一些误差和偏差。除非另有说明，否则份是重量份，温度以℃计或者处于环境温度，并且压力是处于大气压或接近大气压。
1.AZA-T-DCYD的剂量的确定
在无法接受骨髓移植(即地西他滨和氮杂胞苷的主要靶点)的老年患者的情况下，骨髓中的毒性成为决定施用剂量的限值剂量，因此需要确定能够实现安全施用的最大剂量。
在一个周期(口服施用(PO)持续5天，中断2天，施用持续5天，中断9天)中将0.4mpk至2.5mpk的Aza-T-dCyd施用于正常小鼠后，提取骨髓，然后观察构成骨髓的每个细胞的生存力和组成变化。
结果，可以证实，直到2.0mpk，骨髓中每个细胞的生存力和组成没有显著变化。2.0mpk至2.5mpk是与1.5mpk的剂量重叠的范围，据报告，该剂量在ALL模型中表现出高毒性，因此，预计在此范围内的剂量下施用需要小心，但对骨髓毒性没有显著影响，因此报告的毒性被确定为疾病特异性的而非一般性的。然而，在2.5mpk时，开始观察到骨髓中的显著变化，并且当在低于2.5mpk的剂量下确认功效时，相关剂量被确定为非优选的剂量。
如上所述，作为对皮下移植了Molm13 AML细胞的异种移植模型进行一个周期的Aza-T-dCyd施用的结果，可以证实，当PO施用1.5mpk或2.5mpk的Aza-T-dCyd时，表现出接近肿瘤消退的优异抗癌功效。
作为将0.4mpk至2.5mpk的Aza-T-dCyd经PO施用到其中MV4-11 AML细胞被移植到骨髓中的全身性AML模型的三个周期的结果，证实施用2.0mpk的Aza-T-dCyd显示出非常优异的存活改善，并且包含小鼠体重的临床观察结果也保持在正常范围内。PO施用2.5mpk的Aza-T-dCyd导致一些受试者的死亡，并且在PO施用1.5mpk的Aza-T-dCyd的情况下，显示出没有达到PO施用2.0mpk至2.5mpk的Aza-T-dCyd的功效的功效(图1)。
作为在2.0mpk PO下的PK测量的结果，证实了总曲线下面积(AUC)在大约25％(±12.5％)的最大范围内变化，证实了覆盖这些变化的施用剂量范围是1.4mpk至2.6mpkPO。
作为在1.5mpk、2.0mpk或2.5mpk PO的一个周期中将Aza-T-dCyd施用于全身性AML模型(其中将MV4-11 AML细胞移植到骨髓中)，并且施用最佳剂量的地西他滨和氮杂胞苷作为对照的结果，可以证实地西他滨没有显示出存活改善，并且氮杂胞苷显示出有限水平的存活改善，而施用2.0mpk的Aza-T-dCyd显示出非常优异的存活改善，并且包含体重的临床观察结果也被证实保持在正常范围内(图2)。
2.AZA-T-DCYD在老年患者中的应用
通过在上述实验过程中采集血液样本进行血液分析，以确认上述实例1中确定的Aza-T-dCyd的剂量是否可以用于老年AML患者。
结果，证实了如白细胞(WBC)、嗜中性粒细胞、血小板或红细胞(RBC)水平的主要参数没有变化。然而，在地西他滨治疗的组中，所有受试者在采集血液样本之前均已经死亡，而在氮杂胞苷治疗的组中，受试者在第一次采集血液样本之前一直存活，但表现出严重的嗜中性粒细胞减少症，并且其中一些受试者在第二次采集血液样本时表现出严重的肿瘤负荷。
也就是说，证实了根据本发明的最佳治疗组合物(基于小鼠，包含1.4mpk至2.6mpk的Aza-T-dCyd作为活性成分的组合物)显示出针对MDS/AML的优异治疗功效，这在关于Aza-T-dCyd的常规研究中尚未得到证实，并且与常规市售药物如地西他滨和氮杂胞苷相比，该功效处于意想不到的水平(图3)。
3.AZA-T-DCYD对人剂量的确定
a.通过种间标度进行人体参数预测
基于小鼠、大鼠或犬的PK数据确定对人的剂量，以将以上实例1中确定的Aza-T-dCyd的剂量转换为其对人的剂量。对PK参数进行了异速生长标度，并用于推断70kg人的PK。细节将在下一节描述。预测的人PK参数在下表1中示出。还参见图3和图7.
表1.
Figure BDA0003974810510000231
Figure BDA0003974810510000241
b.CL、VC、VP和Q的异速生长标度
使用简单的异速生长标度来预测CL、Vc、Vp和Q。Y是PK参数，BW是体重，a是异速生长系数，并且b是异速生长指数。最终的PK参数CL、Vc、Vp和Q基于最佳拟合线进行外推(图8)。
c.其它人体PK参数的预测：KA、F
来自三个物种的平均吸收速率常数(Ka)和生物利用度(F)分别为约2.63h-1和0.54。三个物种的Tmax范围为0.25小时至2小时。如果假设人类的Tmax为1小时，则Ka估计为2.8h-1，这与来自三个物种的平均Ka没有差异。由文献报道的公式计算的人类F为约0.65(来自小鼠)、0.59(来自大鼠)或0.66(来自犬)。参见Musther等人，(2014)，《欧洲药物科学杂志(European Journal of Pharmaceutical Sciences)》，57:280-291。考虑到上述结果，人类Ka和F分别被设定为2.8h-1和0.6。表2代表人类生物利用度预测的参考表(来自小鼠：F_人类＝0.507×50.65+39.478＝65.16；来自大鼠：F_人类＝0.544×43.2+35.759＝59.26；来自犬：F_人类＝0.580×68.7+26.433＝66.28)。
d.使用地西他滨PK参数模拟人PK
使用动物地西他滨IV数据预测的人地西他滨CL为约7L/h，这与文献中报道的地西他滨清除率(152L/h)显著不同。这可能是由于胞苷脱氨酶的物种差异。动物中Aza-T-dCyd和地西他滨的NCA参数相似(表2)。因此，使用地西他滨PK参数(CL、Vc、Vp、Q)进行人体模拟，而不是通过种间标度预测的人PK参数。对于吸收速率常数(Ka)和生物利用度(F)，使用动物参数。在该(人类)模拟中使用的PK参数在表3中示出。
表2.
Figure BDA0003974810510000242
表3.
参数 描述(单位) 值
CL 清除率(L/h) 152
V<sub>c</sub> 中心体积(L)＝V2 32
V<sub>p</sub> 外周体积(L)＝V3 40
Q 隔室间清除率(L/h) 23
K<sub>a</sub> 一级吸收速率常数(1/h) 2.8
F 绝对生物利用度 0.6
结果，证实了当Aza-T-dCyd的剂量为5mg/m2至70mg/m2时，显示出对血癌的抗癌效果。不希望受理论的束缚，这是在常规使用的胞苷类药物如地西他滨或氮杂胞苷的相同家族不可能达到的水平下的优异功效，并且根据关于Aza-T-dCyd的常规报道，该水平对应于预期具有毒性的剂量水平。表4示出了从小鼠PK结果测量的AUC值和用人类的剂量模拟的数值(计算的值)。
表4.
Figure BDA0003974810510000251
4.AZA-T-DCYD和维奈托克的联合治疗
在一个周期(PO施用持续5天，中断2天，PO施用持续5天，并且中断9天)中施用2.0mpk的Aza-T-dCyd后；或者将0.5mpk、1.0mpk或2.0mpk的Aza-T-dCyd与50mpk的维奈托克的组合在一个周期(PO施用持续5天，并且中断2天，持续3周)中施用于其中皮下移植了MV4-11 AML细胞的异种移植AML模型，然后观察抗癌效果。5.0mpk的单独的氮杂胞苷；或者将2.5mpk的氮杂胞苷与50mpk的维奈托克的组合作为对照进行腹膜内(IP)施用。
结果，施用2.0mpk的单独的Aza-T-dCyd显示出非常优异的抗癌效果。此外，施用0.5mpk(15mg)的Aza-T-dCyd与维奈托克的组合显示出非常优异的抗癌效果，类似于施用2.0mpk的单独的Aza-T-dCyd。然而，施用单独的氮杂胞苷并没有显示出肿瘤体积的减小，而施用单独的维奈托克显示出有限水平的肿瘤消退。
不希望受理论的束缚，根据本发明的使用4'-硫代-5-氮杂-2'-脱氧胞苷(Aza-T-dCyd)和用于治疗血癌的药物组合物(其包含Aza-T-dCyd)治疗血癌的方法，即使在先前已知为毒性的Aza-T-dCyd剂量下，也可以在血癌小鼠模型或人类中提供对血癌的显著治疗效果，而没有毒性。
对于本领域技术人员来说将显而易见的是，在不脱离本发明的精神或范围的情况下，可以对本发明的上述示例性实施例进行各种修改。因此，本发明旨在覆盖所有此类修改，只要它们落入所附权利要求及其等同物的范围内。

Claims (35)

1.一种药物组合物，其包括治疗有效量的具有以下结构的化合物：
Figure FDA0003974810500000011
和药学上可接受的载体，
其中所述治疗有效量为约5mg/m2至不超过约70mg/m2，并且
其中所述药物组合物被配制成用于口服施用。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述治疗有效量为约5mg/m2至不超过约35mg/m2。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述治疗有效量为约5mg/m2至不超过约10mg/m2。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述治疗有效量为约35mg/m2至不超过约55mg/m2。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述治疗有效量为约55mg/m2至不超过约66mg/m2。
6.一种治疗有需要的人类受试者的血癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的具有以下结构的化合物：
Figure FDA0003974810500000012
其中所述有效量为每24小时约5mg/m2至不超过约70mg/m2，从而治疗所述受试者的所述血癌。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述有效量为每24小时约5mg/m2至不超过约35mg/m2。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述有效量为每24小时约5mg/m2至不超过约10mg/m2。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述有效量为每24小时约35mg/m2至不超过约55mg/m2。
10.根据权利要求6所述的方法，其中所述有效量为每24小时约55mg/m2至不超过约66mg/m2。
11.根据权利要求6所述的方法，其中所述有效量是治疗有效量。
12.根据权利要求6所述的方法，其中所述有效量经由多个剂量施用。
13.根据权利要求6所述的方法，其中所述有效量经由两个或三个剂量施用。
14.根据权利要求6所述的方法，其中在所述施用步骤之前，所述受试者已经被诊断为需要治疗血癌。
15.根据权利要求6所述的方法，其进一步包括鉴定需要治疗血癌的受试者的步骤。
16.根据权利要求6所述的方法，其中施用是重复施用。
17.根据权利要求6所述的方法，其中施用是经由疗程进行的，所述疗程包括：
(a)第一治疗周期，所述第一治疗周期包含施用有效量的所述化合物，持续约4天至约6天的时间段；
(b)第一休息期，所述第一休息期包含停止施用所述化合物持续约1天至约3天的时间段；
(c)第二治疗周期，所述第二治疗周期包含施用有效量的所述化合物，持续约4天至约6天的时间段；和
(d)第二休息期，所述第二休息期包含停止施用所述化合物持续至少约8天的时间段。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述有效量以单剂量施用。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述有效量经由多个剂量施用。
20.根据权利要求6所述的方法，其中施用是经由疗程进行的，所述疗程包括：
(a)第一治疗周期，所述第一治疗周期包含每天一次施用有效量的所述化合物，持续约5天的时间段；
(b)第一休息期，所述第一休息期包含停止施用所述化合物持续约2天的时间段；
(c)第二治疗周期，所述第二治疗周期包含每天一次施用有效量的所述化合物，持续约5天的时间段；和
(d)第二休息期，所述第二休息期包含停止施用所述化合物持续至少约9天的时间段。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述有效量以单剂量施用。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述有效量经由多个剂量施用。
23.根据权利要求6所述的方法，其中所述血癌是非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病或孤立性骨髓瘤。
24.一种试剂盒，其包括有效量的根据权利要求1所述的药物组合物和以下中的一种或多种：
(a)至少一种与治疗不受控制的细胞增殖的病症相关的药剂；
(b)与治疗所述不受控制的细胞增殖的病症相关的施用所述组合物的说明书；和
(c)用于治疗所述不受控制的细胞增殖的病症的说明书。
25.根据权利要求24所述的试剂盒，其中所述药剂是化疗剂。
26.根据权利要求25所述的试剂盒，其中所述化疗剂选自烷化剂、抗代谢药剂、抗肿瘤抗生素剂、有丝***抑制剂和mTor抑制剂。
27.根据权利要求26所述的试剂盒，其中所述抗肿瘤抗生素剂选自阿霉素、米托蒽醌、博来霉素、柔红霉素、更生霉素、表阿霉素、伊达比星、普卡霉素、丝裂霉素、喷司他丁和戊柔比星或其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求26所述的试剂盒，其中所述抗代谢药剂选自吉西他滨、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、羟基脲、巯基嘌呤、培美曲塞、氟达拉滨、奈拉滨、克拉屈滨、氯法拉滨、阿糖胞苷、地西他滨、普拉曲沙、氟尿苷、甲氨蝶呤和硫鸟嘌呤或其药学上可接受的盐。
29.根据权利要求26所述的试剂盒，其中所述烷化剂选自卡铂、顺铂、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑、卡莫司汀、白消安、洛莫司汀、达卡巴嗪、奥沙利铂、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、替莫唑胺、噻替派、苯达莫司汀和链脲佐菌素或其药学上可接受的盐。
30.根据权利要求26所述的试剂盒，其中所述有丝***抑制剂选自伊立替康、拓扑替康、鲁比替康、卡巴他赛、多西他赛、紫杉醇、依托泊苷、长春新碱、伊沙匹隆、长春瑞滨、长春碱和替尼泊苷或其药学上可接受的盐。
31.根据权利要求26所述的试剂盒，其中所述mTor抑制剂选自依维莫司、西罗莫司和替西罗莫司，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
32.根据权利要求24所述的试剂盒，其中所述药物组合物和所述药剂被共同包装。
33.根据权利要求24所述的试剂盒，其中所述药物组合物和所述药剂被顺序施用。
34.根据权利要求24所述的试剂盒，其中所述药物组合物和所述药剂被同时施用。
35.根据权利要求24所述的试剂盒，其中所述不受控制的细胞增殖的病症是癌症。
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