CN101528251B - 用于预防和治疗糖尿病性周围神经病变的含有g-csf的治疗剂 - Google Patents
用于预防和治疗糖尿病性周围神经病变的含有g-csf的治疗剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101528251B CN101528251B CN2007800403392A CN200780040339A CN101528251B CN 101528251 B CN101528251 B CN 101528251B CN 2007800403392 A CN2007800403392 A CN 2007800403392A CN 200780040339 A CN200780040339 A CN 200780040339A CN 101528251 B CN101528251 B CN 101528251B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- csf
- peripheral neuropathy
- administration
- nerve
- diabetic peripheral
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 title claims abstract description 91
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 title claims abstract description 91
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 title claims abstract description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 17
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 43
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 claims description 2
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 abstract description 18
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 abstract description 15
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 abstract description 11
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 11
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 9
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 9
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 9
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 9
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 241001417092 Macrouridae Species 0.000 description 6
- 235000009233 Stachytarpheta cayennensis Nutrition 0.000 description 6
- 238000003917 TEM image Methods 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 6
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 6
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 5
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 4
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 101710091342 Chemotactic peptide Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 3
- PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N chemotactic peptide Chemical compound CSCC[C@H](NC=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000011697 diabetes animal model Methods 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 230000009215 host defense mechanism Effects 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 3
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 108010054017 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100039622 Granulocyte colony-stimulating factor receptor Human genes 0.000 description 2
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 2
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 2
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 description 1
- YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxyoctyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCCCCCCCO YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 1
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 108091029865 Exogenous DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000001109 blastomere Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000006041 cell recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003037 histogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002894 multi-fate stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 210000003887 myelocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
公开了一种用于预防和治疗糖尿病性周围神经病变的治疗剂，该治疗剂含有粒细胞集落刺激因子(G-CSF)作为活性成分，该治疗剂通过使周围组织中的血管再生并修复受损的神经组织能够改善神经传导速度和疼痛敏感性。
Description
技术领域
本发明涉及用于预防和治疗糖尿病性周围神经病变的治疗剂，该治疗剂含有粒细胞集落刺激因子(Granulocyte-Colony Stimulating Factor，G-CSF)作为活性成分。
背景技术
糖尿病是在世界上第一位的已知的成人疾病，并且最近在韩国，随着快速的经济增长糖尿病的患病率已达到7-10％。此外，该疾病已经变成导致60多岁和70多岁的人群死亡的第一原因。
糖尿病是由不能分泌胰岛素、或者胰岛素不能起到很好的作用使得葡萄糖不转移入细胞而产生的综合病症，所述胰岛素起到使葡萄糖进入细胞的作用。在此情况下，没有转移入细胞中的葡萄糖就滞留在血液中。因此，血液中血糖过高，并且葡萄糖通过尿而分泌出来。持续的血糖过多将导致身体内蛋白质和脂类的新陈代谢紊乱，并导致有机体中的生理和生化问题，由此引发并发症。
糖尿病性周围神经病变是与糖尿病性视网膜病和糖尿病性肾病一起的三种主要并发症之一。这种疾病可能没有任何症状，但可以发展成严重的疾病或者使双腿失去感觉、肌肉无力、或自发的神经病。而且很难治疗该疾病。
糖尿病性周围神经病变的患病率为5-60％，这显示了与依据研究者的患病率存在很大的不同，在患有糖尿病的患者中患病率约为12％。据报导，患有糖尿病25年后，所述患病率约为60％。
糖尿病性周围神经病变的通常症状表现为感觉异常，如手和脚(通常为脚)的麻木、灼痛、刺痛、好像踩在沙子上或者踩在覆盖有某物的地板上的感觉、感觉缺失、甚至在夏天都脚冷。
在该疾病的早期，可能仅观察到由感觉神经刺激的感觉异常，而没有皮肤感觉的变化。然而，当随着疾病的进展而感觉神经进一步受到损害时，由感觉神经控制区域内的皮肤会发展对温度、疼痛、振动或接触的感觉。
由高血糖而引起的糖尿病性周围神经病变，使得在神经细胞内发生生化和构造上的变化(轴突萎缩、节状膨胀、微脉管等)。然而，其详情并不确定。
作为治疗这种糖尿病性周围神经病变的方法，提到了神经封闭治疗法、新陈代谢控制法、药物疗法等。然而，在药物疗法中，没有一种药对该症状具有明显改善的以及基本治愈的效果。
因此，对糖尿病性周围神经病变机理的研究和基于该研究的药物的有价值的开发是迫在眉睫的。
同时，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)对嗜中性白细胞的祖细胞(neutrophil progenitor cell)具有特定的作用，并且它促进了嗜中性白细胞的增殖和分化，并增加了抗体依赖性的嗜中性白细胞的细胞毒性。此外，G-CSF还具有诱发IgA-介导的吞噬作用(IgA-mediated phagocytosis)，并增加了过氧化物的产生能力。
因此，G-CSF改善了对趋化肽(chemotactic peptide)的响应，已知该趋化肽在抑制感染和退烧方面起作用。此外，与诸如粒细胞巨噬细胞CSF(GM-CSF)在内的其它CSF相比，G-CSF能够对更多的分化的髓细胞(differentiated myeloid cell)起作用。因此，期望对患有白血病的患者体内的胚细胞具有较小的影响。
因此，G-CSF广泛地用作抗癌化疗、抗癌药物的大剂量治疗、具有放疗的组合治疗中、以及在骨髓移植之后产生嗜中性白细胞的药物(Julie M.Vores等.，Clinical Applications of Hematopoietic Growth Factors，Journal of ClinicalOncology，13：1023-1035，1995)。
G-CSF大多用作补血剂，该补血剂主要在嗜中性白细胞的增殖和分化中、在由骨髓移植和抗癌药物给药所产生的中性粒细胞的减少中起作用。而且，该补血剂用于增加患有严重慢性中性粒细胞减少(如脑脊髓炎综合症，再生障碍性贫血，或先天的、周期的、突发的中性粒细胞减少，和HIV感染)的患者体内的嗜中性白细胞，并用于防止由中性粒细胞减少所引起的感染。
嗜中性白细胞是在宿主防卫机制中具有重要作用的吞噬细胞。在正常的免疫功能和补血状态的情况下，在感染的过程中嗜中性白细胞的数量增加。嗜中性白细胞计数降低至1500个细胞/mm2或更少的状态被称作中性粒细胞减少。当嗜中性白细胞计数为500个细胞/mm2或更少时，正常的宿主防卫机制受到很大损害，使得该宿主防卫机制大大增加了细胞感染的危险。
最近，除了在中性粒细胞减少的临床上使用上述G-CSF，对于通过增强诱发嗜中性白细胞产生的功能而将G-CSF有效地用于预防和治疗各种感染性疾病(如肺炎和败血症)的期望，对于针对传染性疾病的G-CSF的单独给药或与抗生素的共同给药的研究正在进行中。
成熟的G-CSF蛋白质由4个α螺旋组成，并具有分子量约20000的2个二硫键，其中133位的苏氨酸取代基仅位于加入O链接的碳水化合物的位置。存在于粒细胞表面的G-CSF受体的分子量约为150000，并由单独的肽链组成，并且被N-糖基化。随着细胞的成熟，受体的数量增加，使其变成每个细胞几百个受体。
作为使用G-CSF的药物，韩国专利申请No.10-2005-7019543(公开号No.2005-0114275)公开了一种治疗剂，该治疗剂含有诸如G-CSF的干细胞募集因子(recruitment factor)作为治疗糖尿病的活性成分。
韩国专利申请No.10-2004-7007275(公开号No.2005-0044444)公开了一种药物，该药物含有选自由以下因子所组成的的组中的细胞因子作为用于调动多能性干细胞从组织进入周边血的活性成分：用于活化单核细胞或巨噬细胞的细胞因子、由活化的单核细胞或巨噬细胞分泌的细胞因子、以及由表达G-CSF受体的造血细胞分泌的细胞因子。
然而，对于G-CSF作为治疗糖尿病性周围神经病变的新用途的研究仍然在进行。
发明内容
本发明的另一个目的是提供用于使周围神经再生的治疗剂，该治疗剂含有粒细胞集落刺激因子(G-CSF)作为活性成分。
根据本发明的方面，上述或其它目的可以通过提供预防并治疗糖尿病性周围神经病变的治疗剂来完成，该治疗剂含有粒细胞集落刺激因子(G-CSF)作为活性成分。
根据本发明的另一个方面，提供了用于使周围神经再生的治疗剂，该治疗剂含有粒细胞集落刺激因子(G-CSF)作为活性成分。
在本发明中，G-CSF使周围神经组织中的血管再生并修复了损坏的神经组织，由此对增加神经传导速度和改善疼痛敏感性起作用。因此，本发明可以为用于预防和治疗糖尿病性周围神经病变的有用治疗剂。
附图说明
从下面的参考附图的详细描述，将更清楚地理解本发明的上述和其它目的、特征和其它优点，附图为：
图1为说明了给药G-CSF(G-CSF给药组)和盐水(对照组)之前和之后所检测的运动神经传导速度(MNCV)的图；
图2为说明了给药G-CSF(G-CSF给药组)和盐水(对照组)之前和之后所检测的疼痛敏感性的图；
图3为对照组(盐水给药)中大鼠尾部神经的甲苯胺蓝染色的照片；
图4为G-CSF给药组中大鼠尾部神经的甲苯胺蓝染色的照片；
图5为对照组(盐水给药)中大鼠尾部神经的电子透射显微照片(TEM)；
图6为G-CSF给药组中大鼠尾部神经的电子透射显微照片(TEM)；和
图7为说明了给药G-CSF后1周、15天、1个月、2个月和3个月，用多伦多临床神经病变评分***(Toronto Clinical Neuropathy Scoring System)对受治疗患者的糖尿病性周围神经病变程度的评价的图。
具体实施方式
现在将更详细地描述本发明。
本发明已经对针对粒细胞集落刺激因子(在下文中称作“G-CSF”)的各种生理活性进行了研究，其结果是，研究人员发现了G-CSF使周围神经组织中的血管再生、并修复了损坏的神经组织，由此改善了神经传导速度和疼痛敏感性。因此，本发明的G-CSF可以为用于预防和治疗糖尿病性周围神经病变的有用治疗剂。基于这些发现完成了本发明。
本发明的治疗治疗剂含有G-CSF作为活性成分。此外，该治疗剂的特征是能够使周围神经再生。
当将本发明的治疗剂给药于II型糖尿病动物模型Otsuka Long EvansTokushima Fatty(OLETF)大鼠时，神经传导速度增加，并且疼痛敏感性改善。此外，当将本发明的治疗剂给药于在临床实验中的受治疗的患者并用于用多伦多临床神经病变评分***评价糖尿病周围神经病变时，糖尿病性周围神经病变的程度改善了，而且神经传导速度增加了。
在使用II型糖尿病动物模型OLETF大鼠的动物实验中，可以观察到再生的神经纤维和有髓鞘的轴突作为来自G-CSF给药组的尾部神经的周围神经再生的证据(见图3、4、5和6)。
想到通过将功能干细胞从骨髓排入到周边血中、并诱导排出的细胞分化，以使周围神经组织的神经细胞和血管再生并恢复受损的神经组织、并且平稳地将血液供给神经，G-CSF使周围神经再生并治疗了糖尿病性周围神经病变。
一般而言，可以用于本发明的G-CSF优选为天然的G-CSF或重组的G-CSF。另外，可以用于本发明的G-CSF为与天然G-CSF具有相同的氨基酸序列的G-CSF。
可以通过从乳腺有机体分离，化学合成，或遗传表达由原核或真核宿主细胞中的基因组或cDNA克隆或者DNA合成所获得的外源DNA序列来制备本发明的G-CSF。
在此时，合适的原核宿主包括各种细菌(如大肠杆菌(E.coli))，合适的真核宿主包括酵母菌(如酿酒酵母(S.Serevisiae))和乳腺细胞(如中国仓鼠的卵巢细胞、猴子的细胞)。
尽管从最大的商业角度出发，优选重组的G-CSF、特别是源自大肠杆菌的G-CSF，但本发明包括使用上述G-CSF形式或所有的G-CSF之中的任意G-CSF。此处，可以通过从各种供应商获得并提纯，来使用G-CSF及其类似物。最优选的是，使用重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)。
基于治疗剂组合物的总重量，本发明的含有G-CSF作为活性成分的治疗剂可以含有0.0001-50重量％的活性成分。
此外，除了上述活性成分，本发明的治疗剂还可以含有至少一种活性成分，该活性成分与上述活性成分具有相同或相似的功能。
本发明的含有G-CSF作为活性成分的治疗剂除了含有上述活性成分外，还可以含有至少一种药学上可接受的载体，以优选制备药物组合物。
在以液体溶液制备组合物时，作为适合于灭菌并适用于体内的药学上可接受的载体，优选的液体溶液选自由生理盐水、灭菌的水、林格氏溶液(Ringer’s solution)、缓冲生理盐水、白蛋白注射溶液、葡萄糖溶液、麦芽糊精溶液、甘油、乙醇、或它们的混合物所组成的组中。如果需要，该组合物可以含有其它通常的添加剂，如抗氧剂、缓冲液、或抑菌剂。
此外，可以另外添加稀释剂、分散剂、表面活性剂、粘合剂或润滑剂，以将该组合物制备成注射剂(如溶液、悬浮液或乳液)、丸剂、胶囊、颗粒剂、或片剂的形式。可以通过将位点特异性抗体(site specific antibody)或其它配体与载体结合来使用该组合物，使得该组合物具有位点特异性功能(site specific function)。此外，在本领域的适当方法中，可以根据各种疾病或者Remington′s Pharmaceutical Science，Mack Publishing Company，EastonPA所公开的方法中使用的成分来优选地制备该组合物。
本发明的含有G-CSF作为活性成分的治疗剂的药物形式可以为颗粒剂、粉末剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、糖浆剂、汁液、悬浮液、乳液、滴剂、可注射的溶液、以及持续释放活性化合物的制剂的形式。
本发明的含有G-CSF作为活性成分的治疗剂可以通过静脉内、动脉内、腹膜内、胸骨内、皮层内、鼻内、吸入的、局部的、直肠的、经口的、眼内的或皮下的途径以通常的方法进行给药。所述给药的方法并不特别限制，但优选非经口的给药，更优选皮下给药。
本发明的治疗剂的剂量可以依据多种因素来调整，这些因素如疾病的类型，患病的程度，组合物中所含的活性成分和其它成分的种类和类型，药物形式的类型，患者的年龄、重量、一般健康状况、性别和饮食，给药时间，给药途径，组合物的流速，治疗持续时间，和同时使用的其它药物。在成年人的情况下，当连续1天至1周内每日一次给药G-CSF时，可以以0.01-100μg/kg/天的剂量进行给药，优选为0.01-10μg/kg/天的剂量。
本发明的治疗剂可以单独使用，或者与神经封闭治疗、新陈代谢调控等结合使用。
本发明的治疗剂通过使周围神经组织内的神经细胞和血管再生来恢复受损的神经组织，并平稳地将血液供给神经组织，由此改善了神经传导速度和疼痛敏感性。
因此，本发明的治疗剂通过使周围神经组织内的神经细胞和血管再生来恢复受损的神经组织，并平稳地将血液供给神经组织，由此改善了神经传导速度和疼痛敏感性。因此，所述治疗剂可以用于预防和治疗糖尿病性周围神经病变。
现在描述本发明优选的实施例和对比例。仅用于说明的目的来提供下面的实施例和对比例，并不限制本发明的范围。
实施例
现在，将参考下列实施例更为详细地描述本发明。仅为说明本发明来提供这些实施例，并且不该认为是对本发明的范围和实质的限制。
实施例1：确认G-CSF对糖尿病性周围神经病变的治疗效果的动物实验
使用与文献[Nakamura J等，糖尿病研究临床实践(Diabetes ResearchClinical Practice)，2001 Jan；51(1)：9-20]中描述的相似的方法制备用于糖尿病性周围神经病变的动物模型。
也就是说，在有良好照明和通风的地方，同时保持20-24℃和40-70％的湿度来饲养经遗传控制的II型糖尿病动物模型OLETF大鼠。在饲养的过程中，自由供给简单的实验室固体食物和自来水。大约10周后，使用30重量/体积％的糖水代替自来水给药。糖水的总给药期间为24周，每5周对体重和血糖进行检测。对在约34周时的G-CSF给药组和对照组的体重和血糖进行检测，并将结果示于表1中。
将约34周的OLETF大鼠分成G-CSF给药组和对照组。在G-CSF给药组中，每天一次，将剂量为100μg/kg/天的G-CSF(Leucostim，manufactured byDong-A PHARM.Co.，LTD)注射入腹部皮下组织，持续5天。同时，在对照组中，每天一次，将0.2ml的生理盐水注射入腹部皮下组织，持续5天。
在给药G-CSF前，通过尾部神经来检测两个组之间神经传导速率的差异。然后，G-CSF给药后4周，对神经传导速度和疼痛敏感性进行检测。
结果示于下面的表2和表3，以及图1和图2中。药物给药后4周，提取G-CSF给药组和对照组的大鼠的尾部神经。用甲苯胺蓝将神经染色，并用显微镜观察，如图3和图4所示。提取G-CSF给药组和对照组的大鼠尾部的神经组织。将该组织免疫染色(immunostain)，并用电子显微镜观察微细结构变化，如图5和图6所示。
表1
第34周时OLETF大鼠的体重和血糖
表2
神经传导速度(m/s)
| 分类 | 0天 | 28天 |
| 对照组(生理盐水给药) | 32.63±1.6m/s | 35.58±0.9m/s |
| 测试组(G-CSF给药) | 31.93±1.5m/s | 40.68±1.9m/s |
表3
疼痛敏感性(s)
| 分类 | 0天 | 28天 |
| 对照组(生理盐水给药) | 3.6±0.8s | 5.3±0.4s |
| 测试组(G-CSF给药) | 3.8±0.5s | 10.5±2.9s |
从表2和图1中可以看到，可以确认G-CSF给药组显示出G-CSF给药后增加的神经传导速度，并且与生理盐水给药的对照组相比，还确认了G-CSF给药组显示出了增加的神经传导速度。
从表3和图2中可以看到，可以确认G-CSF给药组显示出G-CSF给药后改善的疼痛敏感性；并且与生理盐水给药的对照组相比，还确认了G-CSF给药组显示出了改善的疼痛敏感性。
此外，如图3和图4所示，与再生神经纤维相比，观察到图3中对照组大鼠的甲苯胺蓝染色的尾部神经的照片显示出的更多的受损神经纤维，同时与受损神经相比，图4中G-CSF给药组大鼠的甲苯胺蓝染色的尾部神经的照片显示出远远更多的再生神经纤维。
如图5和图6所看到的，图5中对照组大鼠尾部神经的TEM显示出脱髓鞘的轴突和受损的髓磷脂，同时图6中G-CSF给药组大鼠尾部神经的TEM显示出作为神经再生证据的有髓鞘的轴突。
实施例2：确认G-CSF对糖尿病性周围神经病变的治疗作用的临床实验
对患有糖尿病性周围神经病变的患者进行临床实验，以了解本发明对于糖尿病性周围神经病变的治疗作用。
1、在内科(内分泌科)选择五位患者，并进行糖尿病的基础检测(HOMA，HgAlC，C-肽，视网膜病，24小时微白蛋白尿(microalbuminuria)，胱抑素C(cystatine C)，和内分泌的检测)。
分别将待治疗的五位患者的性别、年龄、身高、体重(kg)、血糖、和诊断的疾病列于表4中。
表4
| 分类 | 性别 | 年龄 | 身高 | 体重 | 血糖 | 诊断的疾病 |
| 病例1 | 男 | 78 | 165 | 60 | 132 | 糖尿病性周围神经病变，冠心病(CAD) |
| 病例2 | 女 | 59 | 168 | 79 | 102 | 糖尿病性周围神经病变，急性心肌梗死(AMI) |
| 病例3 | 男 | 65 | 166 | 66 | 78 | 糖尿病性周围神经病变，急性心肌梗死(AMI) |
| 病例4 | 女 | 61 | 160 | 65 | 161 | 糖尿病性周围神经病变，急性心肌梗死(AMI) |
| 病例5 | 男 | 65 | 164 | 64 | 141 | 糖尿病性周围神经病变，急性心肌梗死(AMI) |
另外，在所有实验组中进行了诸如神经学评分和神经传导速度(NCV)检测的特别实验。
在给药G-CSF的前3天使患者就医，并对患者进行大血管并发症(macrovascular complication)(CAG、IMT、和ECHO)和其它血管相关的检查。下面，在给药G-CSF的前1天，将患者转移至血液肿瘤科(hemato-oncology)进行血液学检查。
随后，在连续4天中，每天一次，使用剂量为10μg/kg的G-CSF(Leucostim，由Dong-A PHARM.Co.，LTD制造)对待治疗的患者进行皮下注射。给药G-CSF后，观察血液学实验。如果没有发生副作用，让患者从仅进行了神经学检查的医院出院。
G-CSF给药1周后、15天后、1个月后、2个月后和3个月后，通过去医院检测神经传导速度(NCV)来进行血液学检查和神经学检查，并通过多伦多临床神经病变评分***对受治疗患者的糖尿病性周围神经病变的程度进行检测，所有的实验结果示于表5、表7和图7中。
A：神经传导速度
表5
神经传导速度(m/s)
| 分类 | 0天 | 7天 | 15天 | 30天 | 60天 | 90天 |
| 病例1 | 32.4 | 34.1 | 36.7 | 38.3 | 40.1 | 40.8 |
| 病例2 | 31.6 | 32.5 | 34.1 | 40.1 | 41.3 | 42.6 |
| 病例3 | 34.3 | 34.2 | 35.8 | 39.1 | 39.7 | 39.8 |
| 病例4 | 30.8 | 32.9 | 33.7 | 39.2 | 41.6 | 41.2 |
| 病例5 | 35.2 | 34.8 | 36.3 | 42.8 | 42.7 | 41.2 |
从表5中看出，可以确认在给药G-CSF后90天后神经传导速度改善了。
B：糖尿病性周围神经病变的程度的评价
通过对表6中所示的多伦多临床神经病变评分***中列出的受治疗者的等级进行鉴定来进行本评价。此时，通过鉴定的每个受治疗者的等级的总评分来表现评价结果，其中19点为最大的评分、0点为最小的评分。此处，较高的评分，表示糖尿病性周围神经病变的程度更严重。所得到的结果示于表7和图7中。
表6
多伦多临床神经病变评分***的评价
表7
多伦多临床神经病变评分***的评价结果
从表7和图7可以看出，G-CSF给药后90天，改善了多伦多临床神经病变评分***的评分。因此，在临床上确认了本发明治疗剂对糖尿病性周围神经病变的治疗作用。
因此，可以知道G-CSF可以用于预防和治疗糖尿病性周围神经病变。
尽管用于说明的目的已经公开了本发明优选的实施方式，本领域的技术人员能够认识到在不背离所附的权利要求书公开的本发明的范围和实质的情况下，可以进行各种修改、添加和替代。
Claims (3)
1.粒细胞集落刺激因子作为活性成分在制备用于治疗糖尿病性周围神经病变的治疗剂中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述粒细胞集落刺激因子是从天然来源或重组来源中获得并分离的。
3.根据权利要求1所述的应用，其中，所述粒细胞集落刺激因子是重组人粒细胞集落刺激因子。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020060105684 | 2006-10-30 | ||
| KR10-2006-0105684 | 2006-10-30 | ||
| KR1020060105684A KR100812274B1 (ko) | 2006-10-30 | 2006-10-30 | Ｇ-ｃｓｆ를 유효성분으로 하는 당뇨성 말초신경병 예방 및치료제 |
| PCT/KR2007/005353 WO2008054098A1 (en) | 2006-10-30 | 2007-10-29 | Agent comprising g-csf for prevention and treatment of diabetic peripheral neuropathy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101528251A CN101528251A (zh) | 2009-09-09 |
| CN101528251B true CN101528251B (zh) | 2013-03-06 |
Family
ID=39344418
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2007800403392A Expired - Fee Related CN101528251B (zh) | 2006-10-30 | 2007-10-29 | 用于预防和治疗糖尿病性周围神经病变的含有g-csf的治疗剂 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20100048869A1 (zh) |
| EP (1) | EP2077852B1 (zh) |
| JP (1) | JP5416589B2 (zh) |
| KR (1) | KR100812274B1 (zh) |
| CN (1) | CN101528251B (zh) |
| AU (1) | AU2007314854B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0718099A2 (zh) |
| CA (1) | CA2667178C (zh) |
| ES (1) | ES2448837T3 (zh) |
| HK (1) | HK1132461A1 (zh) |
| MX (1) | MX2009004646A (zh) |
| NZ (1) | NZ576498A (zh) |
| PT (1) | PT2077852E (zh) |
| RU (1) | RU2448726C2 (zh) |
| UA (1) | UA93581C2 (zh) |
| WO (1) | WO2008054098A1 (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100908628B1 (ko) * | 2008-03-21 | 2009-07-21 | 한양대학교 산학협력단 | Ｇ-ｃｓｆ를 유효성분으로 하는 외상성 말초신경 손상 치료용 조성물 |
| KR20100020125A (ko) * | 2008-08-12 | 2010-02-22 | 한양대학교 산학협력단 | Ｇ-ｃｓｆ를 유효성분으로 하는 신경병증성 통증 예방 또는치료제 |
| KR101032307B1 (ko) | 2008-10-02 | 2011-05-06 | 전북대학교병원 | 생체적합성 분자광학영상용 양자점 및 이의 제조방법 |
| KR20220103718A (ko) * | 2019-10-18 | 2022-07-22 | 가부시키가이샤 바이오지프코드 | 줄기 세포 이동제를 사용한 당뇨병 치료 |
| JPWO2022181797A1 (zh) * | 2021-02-26 | 2022-09-01 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000062798A2 (en) * | 1999-04-15 | 2000-10-26 | St. Elizabeth's Medical Center, Inc. | Angiogenic growth factors for treatment of peripheral neuropathy |
| CN1551778A (zh) * | 2001-09-05 | 2004-12-01 | ɽ����ʽ���� | 用于糖尿病神经病变的药物组合物 |
| CN1739502A (zh) * | 2005-09-08 | 2006-03-01 | 南京医科大学 | 苄达赖氨酸在制备治疗糖尿病周围神经病变药物中的应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1339071C (en) * | 1988-08-24 | 1997-07-29 | Koichiro Tsuji | Thrombus control agent |
| JP3954004B2 (ja) * | 1991-12-26 | 2007-08-08 | 中外製薬株式会社 | 脳機能障害による疾患の予防・治療薬 |
| JPH0741429A (ja) * | 1993-07-30 | 1995-02-10 | Mitsubishi Chem Corp | 神経障害改善薬 |
| JP2003113085A (ja) * | 1998-04-23 | 2003-04-18 | Takeda Chem Ind Ltd | 神経栄養因子様作用剤 |
| TR200401573T4 (tr) * | 2000-02-29 | 2004-08-23 | Pfizer Products Inc. | Stabilize edilmiş granülosit koloni uyarıcı faktör |
| US7695723B2 (en) * | 2002-12-31 | 2010-04-13 | Sygnis Bioscience Gmbh & Co. Kg | Methods of treating neurological conditions with hematopoietic growth factors |
| US7785601B2 (en) * | 2002-12-31 | 2010-08-31 | Sygnis Bioscience Gmbh & Co. Kg | Methods of treating neurological conditions with hematopoietic growth factors |
| CA2522322A1 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Agent for treating diabetes mellitus |
-
2006
- 2006-10-30 KR KR1020060105684A patent/KR100812274B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-10-29 CN CN2007800403392A patent/CN101528251B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-29 NZ NZ576498A patent/NZ576498A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-10-29 MX MX2009004646A patent/MX2009004646A/es active IP Right Grant
- 2007-10-29 BR BRPI0718099-3A patent/BRPI0718099A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-10-29 RU RU2009116833/15A patent/RU2448726C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-10-29 UA UAA200904262A patent/UA93581C2/ru unknown
- 2007-10-29 ES ES07833661.7T patent/ES2448837T3/es active Active
- 2007-10-29 JP JP2009534501A patent/JP5416589B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-29 US US12/447,798 patent/US20100048869A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-29 WO PCT/KR2007/005353 patent/WO2008054098A1/en active Application Filing
- 2007-10-29 CA CA2667178A patent/CA2667178C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-29 AU AU2007314854A patent/AU2007314854B2/en not_active Ceased
- 2007-10-29 PT PT78336617T patent/PT2077852E/pt unknown
- 2007-10-29 EP EP07833661.7A patent/EP2077852B1/en active Active
-
2010
- 2010-01-06 HK HK10100087.2A patent/HK1132461A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-10-29 US US12/915,172 patent/US20110076247A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000062798A2 (en) * | 1999-04-15 | 2000-10-26 | St. Elizabeth's Medical Center, Inc. | Angiogenic growth factors for treatment of peripheral neuropathy |
| CN1551778A (zh) * | 2001-09-05 | 2004-12-01 | ɽ����ʽ���� | 用于糖尿病神经病变的药物组合物 |
| CN1739502A (zh) * | 2005-09-08 | 2006-03-01 | 南京医科大学 | 苄达赖氨酸在制备治疗糖尿病周围神经病变药物中的应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 杨志明等.自体骨髓细胞局部移植与粒细胞集落刺激因子皮下注射对缺血区血管生成作用的对比研究.《生物医学工程与临床》.2006,第10卷(第3期),第173-176页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BRPI0718099A2 (pt) | 2013-11-05 |
| PT2077852E (pt) | 2014-03-04 |
| ES2448837T3 (es) | 2014-03-17 |
| EP2077852A4 (en) | 2012-01-18 |
| US20100048869A1 (en) | 2010-02-25 |
| AU2007314854B2 (en) | 2014-01-16 |
| EP2077852B1 (en) | 2013-11-27 |
| JP5416589B2 (ja) | 2014-02-12 |
| HK1132461A1 (en) | 2010-02-26 |
| EP2077852A1 (en) | 2009-07-15 |
| WO2008054098A1 (en) | 2008-05-08 |
| RU2009116833A (ru) | 2010-12-10 |
| MX2009004646A (es) | 2009-05-22 |
| NZ576498A (en) | 2012-03-30 |
| CA2667178C (en) | 2015-12-29 |
| CA2667178A1 (en) | 2008-05-08 |
| KR100812274B1 (ko) | 2008-03-13 |
| CN101528251A (zh) | 2009-09-09 |
| UA93581C2 (ru) | 2011-02-25 |
| JP2010508265A (ja) | 2010-03-18 |
| RU2448726C2 (ru) | 2012-04-27 |
| AU2007314854A1 (en) | 2008-05-08 |
| US20110076247A1 (en) | 2011-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101528251B (zh) | 用于预防和治疗糖尿病性周围神经病变的含有g-csf的治疗剂 | |
| Vadhan-Raj et al. | Effects of PIXY321, a granulocyte-macrophage colony-stimulating factor/interleukin-3 fusion protein, on chemotherapy-induced multilineage myelosuppression in patients with sarcoma. | |
| EP1357935B1 (en) | Reducing side effects of chemotherapy in cancer patients | |
| Dunn et al. | Lenograstim: an update of its pharmacological properties and use in chemotherapy-induced neutropenia and related clinical settings | |
| KR0137361B1 (ko) | Gm-csf를 포함하는 백혈구 기능장애 치료조성물 | |
| CN107206053A (zh) | 用于治疗血细胞减少症或减少血细胞减少症的持续时间的佛波醇酯组合物和方法 | |
| JPH11512747A (ja) | 造血幹細胞の動員方法 | |
| SI21079A (sl) | Formulacija, ki povečuje mobilizacijo | |
| CN1179979C (zh) | 造血的***半乳聚糖组合物 | |
| JP2005206544A (ja) | 筋肉再生剤 | |
| JP2003520247A (ja) | 癌を処置するためのテモゾロミドとペグ化インターフェロンαとの組み合せ | |
| EP0661057A1 (en) | Hematopoietic cell proliferation accelerator | |
| CN109419795B (zh) | 一种***坏死因子家族相关疾病的联合用药物 | |
| Lundin et al. | Phase II study of cyclophosphamide, interferon-a and betamethasone (CIB) as induction therapy for patients 6075 years of age with multiple myeloma stages II and III | |
| Salama et al. | Use of Granulocyte Colony-Stimulating factor in Management of Cardiovascular Diseases | |
| TWI271196B (en) | CML therapy | |
| DE60020444T2 (de) | Melanoma Therapie | |
| CN115887623A (zh) | 重组人白介素-12在制备用于骨髓移植后治疗药物中的应用 | |
| CN115364195A (zh) | Thiostrepton在制备预防和治疗硬皮病的药物中的应用 | |
| CN115487292A (zh) | 一种治疗糖尿病的联合用药物及其应用 | |
| Kintomo Takakura et al. | 68. Effect of interferons and an interferon inducer on malignant brain tumors | |
| WO1999026645A1 (en) | Method of mobilizing hematopoietic stem cells | |
| JPH08169842A (ja) | 白血球増多促進剤 | |
| CN1370534A (zh) | 一种治疗多囊肾病的药物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1132461 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1132461 Country of ref document: HK |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20160304 Address after: Seoul, South Kerean Patentee after: Hanyang University Industrial Cooperation Foundation Address before: Seoul, South Kerean Patentee before: East-Asia Pharmaceutical Co., Ltd. |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130306 Termination date: 20171029 |