CN1157191C - 透明质酸凝胶、其制造方法及含透明质酸凝胶的医用材料 - Google Patents
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Abstract
用难溶于中性水,容易从注射器中推出的具有流动性的单纯透明质酸制成的透明质酸凝胶。
Description
技术领域
本发明涉及具有流动性和既有流动性又有透明性的新型透明质酸凝胶和它的制造方法,以及含有透明质酸凝胶的对身体有良好适应性的医用材料。
技术背景
透明质酸(以下简称HA)是由β-D-N-乙酰氨基葡萄糖和β-D-葡糖醛酸交织成的直链状高分子多糖。透明质酸除了分布在哺乳动物的***中,还存在于鸡的鸡冠和链球菌的荚膜等之中。除了可用鸡的鸡冠,脐带等作为抽提的原材料外,也可从链球菌的培养物中调制出精制物。
天然HA有多种不同的分子量,但没有种和器官的特异性。将其移植入生物体内或注入体内,可表现出非常良好的生物适应性。但是,在实际使用时由于适应机体的HA溶液在体内滞留时间比较短,故为了将其用途向医用材料拓展,试用了多种多样的化学修饰剂对HA进行交联处理使其延长滞留性。
(I)来看一下关节,在机体关节腔中关节液除了供给关节软骨营养以外,还具有其它液体未有的良好润滑功能和吸收冲击功能。已知,这种良好的粘弹性功能是受关节液中主要成分之一的HA所支配的。
一般说,测定变形性关节炎、慢性风湿性关节炎等各种关节病患者的关节液中HA的浓度以及分子量,从结果来看与正常关节相比其浓度和分子量均较低。故认为这与关节液润滑功能及关节软骨表面保护作用的低下所引起的运动功能障碍或疼痛症状的发生等有着密切的联系。
在这些关节疾病中,近年广泛采用了在患侧关节腔内注射高分子量HA溶液作为治疗变形性关节炎的有效手段(Artz:生化学工业制,平均分子量90万;Hyalgan:Fidia制,平均分子量<50万)。这些是从鸡冠中提取的高纯度精制成的HA。由鸡冠中提取并精制成的HA是一种原来机体中就存在的东西,因此非常安全,并可获得有效的治疗效果。通常为了获得此效果,必须给药数次~10次。
给兔子关节腔内注入分子量100万以下的HA后,HA在关节腔内滞留时间的试验中,可测试到给药后1-3天关节腔中的HA便消失了。所以必须频繁地给药[血液凝固和纤维素分解(Blood Coagulation and Fibrinolysis,Vol.2,173,1991)]。
一方面,体内存在的HA的分子量本来就有数百万~1千万,近似于机体内高分子量HA的HA可望有更好的效果,所以开发了用化学交联剂处理过的交联式HA作为膝关节炎的治疗药物[Hylan:Biomatrix制]。
这种交联式HA在上述兔关节腔内滞留时间的试验中被认为可滞留长达20天~30天时间。因此临床试验结果也已证实了给药3次便可得到十分满意的效果。现在作为关节炎的治疗药已被应用[风湿病学期刊-(Journal ofRheumatology Vol.20,16,1993)]。
(II)其次来看一下栓塞,栓塞形成的治疗法在脉管性疾病、动脉瘤及畸型静脉瘤等各种疾病的治疗中被认为是一种有效的方法。而且通过阻断供给肿瘤营养的动脉通路,在肿瘤的治疗中也被认为是一种有效的方法。
在栓塞形成法的实施过程中有好几种提案。例如:开发了一种气囊栓塞形成法,此方法使用在一端装入气囊的导管(W.Taki等,Surg.Neurol,Vol.12,363,1979)。此外还有,通过导管导入气囊和甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)单体-聚合催化剂的方法(W.Taki等,Surg.Neurol,Vol.13,140,1980)。
在癌动脉栓塞疗法中,有报导用含顺铂壳多糖的病例(田原等,癌和化学疗法,21卷,13号,2225页,1994年);有报导用吸附顺铂的聚(1-谷氨酸苄酯)微球体的病例(Li C等,Parm.Res.,Vol.11(12),1792,1994),有报导在SMANCS和碘油悬浊液中用明胶海绵作为栓塞材料的病例(中村等,癌与化学疗法,22卷,11号,1390页,1996年)。还有报导用聚(DL-乳酸)微球体作为化学栓塞材料与持续注入化疗药物适当组合在一起进行治疗(Flandroy p等,J Control Release,Vol.44(2/3),153,1997)。文献中记载了持续数天反复使用本法时有进行生物分解的必要。
在气囊栓塞形成法中,因气囊去湿后闭塞期短,很难得到十分有效的结果。且在HEMA单体聚合方法中,尚存在是否能在导管中产生聚合等诸多问题。而且,在化学栓塞疗法中使用的栓塞材料多为合成材料,很少有生物分解性的,故存在机体是否适应的问题。在用聚(DL-乳酸)微球体时,若反复给予,仅在生物分解方面即不能完全保证安全性。
HA因有良好的机体适应性,故安全性方面没问题。但,仅仅给于HA溶液是不会形成栓塞的,且希望提高HA在局部的滞留性和贮留性。
(III)从软组织方面考虑:为修复或膨胀软组织,可在软组织中注入各种材料。自从发明了皮下注射针后,用作治疗的各种材料得到了迅速发展。为了矫正软组织和皮肤,可在人体中注入多种物质。其中,注入液态硅的方法被广泛采用。但是,由于液态硅的长期残留可产生皮肤溃疡样变的副作用,最近已不太使用。另外还采用了胶原的注入法,所用的胶原有用交联剂修饰过的化学交联物和纤维状胶原等各种各样物质。注入交联剂的固体胶原时需要手术切开。且在整形性和柔软性方面还有问题。在美国专利3949073号中记载了整形为纤维状的胶原。
但是,此种胶原中的液体成分被吸收后其胶原的体积缩小,有补充的必要。而且注入此类型胶原的话,除去免疫物质之类污染物是较困难的,费用又高,各方面性能也不能说是最理想。
曾试用过作为软组织注射剂的HA(Ann.Plast.Surg.,Vol.38,308,1997)。HA溶液因体内吸收快,为提高HA在软组织内的滞留性和贮留性,试用过多种HA的化学交联法(美国专利第4582865号说明书,特公平6-37575号公报,特开平7-97401公报,特开昭60-130601号公报)。
因此,例如在欧洲就有作为Hylaform出售的佩兰B凝胶(The ChemistryBiology and Medical Application of Hyaluronan and its Derivatives Vol.72,p278,PORTLAND PRESS)。
(IV)其次来看一下眼球后部,特别是与玻璃体相连的视网膜。视网膜形成眼内空间的后部界面,和晶状体、睫状体共同形成一个完整的眼球。视网膜有二层,与玻璃体液直接接触的感受器层有感光性细胞;与脉络膜相邻的一层由色素上皮细胞组成。感受器层中若有流体进入时便会使视网膜的二层分离,产生视网膜的剥离。
治疗视网膜剥离的方法,如有光凝固、冷冻凝固等方法,使剥离的视网膜与色素上皮及脉络膜附着从而使视网膜闭锁。在附着时,用内向扣环从外侧向巩膜和脉络膜方向施压的方法,及注入使玻璃体液容量增加的物质,通过玻璃体液对视网膜加压的方法。
在后一种情况中会发生因重吸收不完全而引起出血的现象,或者是视网膜剥离时所并发的膜向内侧生长所引起的那种必须用手术来部分或全部取出玻璃体液的症状。对于这类病人可试用各种类型的玻璃体代用品。
象这类玻璃体代用品,不仅可以维持眼球的形状,而且在某些程度上使玻璃体从腔内侧将视网膜压向色素上皮,从而达到视网膜复位的目的。
玻璃体的代用品有生理盐水、甘油酯、动物玻璃体、空气、各种气体、聚乙烯醇、胶原凝胶、硅油、HA,及全氟化碳等,现在常用的有空气、六氟化硫等气体、硅油及全氟辛烷、全氟萘烷等全氟化碳类液体。
用作玻璃体代用品的各种气体为膨胀性气体。或者直接使用或和空气混合使用,其用途已被确认[American Journal of Ophthalmology,Vol.98,180,1984]。
但是,因气体的膨胀可产生眼压上升和瞳孔封闭等并发症,与角膜内皮的接触可引起角膜混浊等。而且,手术后患者需要长时间保持俯首的姿势,所以给患者带来了很大的不便。
利用硅油几乎不被吸收这一点,可长期保持眼内空间,是促进视网膜附着的有效物质[Retina Vol.7,180,1987]。在获得视网膜附着的效果后才去除。但据称有白内障,青光眼及对眼组织毒性作用等重大问题[眼科Vol.27,1081,1985]。
全氟化碳液作为玻璃体代用品使用时,有增殖型玻璃体视网膜症,白内障及低眼压等合并症。但是否较硅油或气体更安全有效尚存有疑问[新眼科Vol.12,1053,1955]。
自从Balazs[Mod.Probl.Ophthalmol.,Vol.10,3,1972]报道HA适用于眼科领域以来已进行过众多探讨。现在在眼科手术中特别是在眼内晶状体植入术中很常用。
HA通常是存在于机体中的物质,不可能产生毒性和免疫反应。但是,将HA注入玻璃体内后若不分解而是溶解于房水,通过前房和巩膜静脉窦排出眼外的话,这样对治疗重症视网膜剥离患者来说,其保持眼内空间持续时间的效果不是十分满意。
在用HA的玻璃体注入物中,如特开平5-184663号公报中记载的那样,含分子量90万以上(最好是160~200万)的HA1.5重量%,最好是2~2.5重量%的注入物在眼内贮留性差[日本眼科纪要Vol.38,927,1987],而且超过1重量%的这些分子量的HA溶液注入玻璃体内时会增加注射器的负荷,故认为不实用。
如上例所述,各种用途中多提示有必要提高HA在体内的贮留性,故用多种多样的化学修饰剂对HA进行交联处理。(美国专利第4582865号说明书,特开昭60-13060号公报,特开昭63-28166号公报,特公平6-37575号公报,特公平6-69481号公报,特开平7-97401号公报,特开平9-59303号公报)。光交联性HA凝胶是用紫外线照射光交联性HA衍生物而制成(特开平8-143604号)。
但是,象这类交联HA其本质上已不再是HA了,即使进行去除交联剂的操作,要完全否认有交联剂的残留也是很困难的。也不能无条件地保证所希望的对机体具有适应特性的物质多是无毒性,无抗原性的物质。
我们最早发现了不使用交联剂,用单纯的HA制成水难溶性HA凝胶的简便方法(PCT/JP98/03536号)。这些HA凝胶,有片状,膜状,破碎状,海绵状和块状等,可是均不具备流动性。
在此,认为具有水难溶性和流动性的HA材料有多种医疗用途,便提出了将水难溶性粒状HA凝胶或破碎的水难溶性HA凝胶混悬于水中制成HA凝胶浆的方案。这种HA凝胶浆不仅具有流动性而且放入针筒后容易推出,具有实用性。
发明的揭示
为了最大限度地发挥HA本身所具有的对机体良好适应性的特点,期望有一种不用化学交联剂,也不用化学修饰剂的水难溶性并有流动性的HA凝胶。但因这种物质现在尚未开发出,故只好提出将水难溶性HA凝胶破碎物混悬于水溶液中制成HA凝胶浆的方案。
为了得到这种HA凝胶浆,需要使用超声波或混合器等对水难溶性HA凝胶进行粉碎,这样便有增加制造工序的问题。
一般说,有透明性的产品有利于质量的管理。另外,在眼科领域中HA凝胶作为玻璃体代用品使用时,从操作方面来考虑需要有流动性,从效果来考虑需要有透明性,最好其折射率近似于玻璃体的折射率(1.3345~1.3348;眼科诊疗实践,Vol.22,pp234,1996,文光堂,东京)。但要满足这些性能的HA凝胶还未开发出来。
发明者认为,不用交联剂的单纯HA所形成的水难溶性HA凝胶其本身就保持了HA溶液的流动性,这使调制具有透明性的水难溶性HA凝胶成为可能,使HA凝胶的用途变的更广,对此进行了锐意见研究,直至完成了本发明。
也就是说,本发明为:
(1)透明质酸凝胶,所述透明质酸凝胶的制造方法是:将含有无机盐的透明质酸水溶液调至pH3.5以下,将该水溶液冻结,然后解冻它,其中所述透明质酸的分子量为1×105~1×107道尔顿;在酸催化水解条件下进行处理透明质酸凝胶时,被增溶的透明质酸具有分枝结构,在被增溶的透明质酸中含有部分分枝度为0.5以上的分子量组分;所述凝胶由单纯透明质酸所形成,所述凝胶难溶于中性水,在注射器中容易推出的具有流动性;
(2)在(1)中所述的HA凝胶,其特征为:在37℃中性水溶液中12小时的溶解率低于50%;
(3)在(1)~(2)任何一项中所述的HA凝胶,具有透明的特征;
(4)在(1)中所记载的HA凝胶的制造法,其特征为:将含有无机盐的HA水溶液的pH值调到pH3.5以下,将该水溶液冻结、然后解冻;
(5)含透明质酸凝胶的医用材料,所述透明质酸凝胶具有流动性,或既有流动性又有透明性,所述透明质酸凝胶由单纯的透明质酸形成,所述透明质酸凝胶的制造方法是:将含有无机盐的透明质酸水溶液调至pH3.5以下,将该水溶液冻结,然后解冻它,其中所述透明质酸的分子量为1×105~1×107道尔顿;所述透明质酸凝胶满足以下(a)、(b)条件:
(a)在37℃中性水溶液中放置12小时其溶解率在50%以下;
(b)酸催化水解处理时透明质酸凝胶可溶化出具有分枝结构的透明质酸,在被增溶出的透明质酸中含有部分分枝度为0.5以上的分子量组分;
(6)含有透明质酸凝胶及未凝胶化透明质酸的医用材料,其中所述透明质酸凝胶的制造方法是:将含有无机盐的透明质酸水溶液调至pH3.5以下,将该水溶液冻结,然后解冻它,其中所述透明质酸的分子量为1×105~1×107道尔顿;所述透明质酸凝胶具有如下性质:
(a)在37℃中性水溶液中放置12小时其溶解率在50%以下;
(b)酸催化水解处理时透明质酸凝胶可溶化出具有分枝结构的透明质酸,在被增溶出的透明质酸中含有部分分枝度为0.5以上的分子量组分
(7)在(5)或(6)中所记载的医用材料,其特征是可用作治疗关节疾病的注射剂;
(8)在(5)或(6)中所记载的医用材料,其特征是作为栓塞形成材料;
(9)在(5)或(6)中记载的医用材料,其特征是作为软组织注入剂;
(10)在(5)或(6)中记载的医用材料,其特征是作为玻璃体的代用品。
实施发明的最佳状态
以下详细地说明本发明的内容。
本发明中使用的HA其原料无论是从动物组织中抽出的,还是用发酵法制造出的都是可以使用的物质。
在发酵法中所使用的菌株是从自然界分离出的链球菌类,是能生产HA的微生物。在特开昭63-123392号公报中记载的马链球菌FM-100(微工研菌种保藏号第9027号)和特开平2-234689号公报中记载的马链球菌FM-300(微工研菌种保藏号第2319号)是所期望的可以高效率生产安定的HA的变异株。我们所使用的系从上述变异株培养液中精制而成。
本发明中所用的HA,其分子量最好是在约1×105~约1×107道尔顿范围内。如分子量在上述范围内,或是经水解高分子量物质获得的低分子量物质,同样能被很好地使用。
本发明中所述的HA还包括了其碱金属盐,例如,钠盐,钾盐,锂盐。
本发明中所述的由单纯HA形成的凝胶中,除HA外没有使用化学交联剂和化学修饰剂。所形成的凝胶不是和阳离子高分子形成的复合体,而是自身交联而成。
本发明中所述的HA凝胶是一种有三维网状结构的高分子膨润体。此三维网状结构是根据HA的交联结构所形成的。
本发明中所说的难溶性,指在37℃中性水溶液中所测定的12小时的溶解率低于50%。当然如在30%以下或低于10%那更好。
本发明中所说的HA凝胶,是指在酸催化水解反应下处理HA凝胶,能够分解增溶。被增溶的HA保持了交联结构,同时具有分枝结构,这些能区别于高分子溶液论的直链状HA。
本发明中所说的HA酸催化水解反应的条件,是指水溶液的pH1.5,温度在60℃为宜。在酸性或碱性的水溶液中,通过HA糖苷键水解切断主链的反应,其程度比在中性水溶液中的显著。而且,在酸催化水解的反应中,温度越高越促进了反应。
本发明中采用了GPC-MALLS法,用GPC连续测定被分离分子量组分和分枝度。本发明采用溶出体积法来测定分枝度。具体地说,将同一溶出体积部分的增溶HA的分子量与作为对照的直链状HA的分子量进行比较,计算出分枝度。分枝度是指相当于1个被增溶HA的高分子链中所存在的分枝点数。从而标绘出被增溶HA的分子量。在PCT/JP98/03536号公报中叙述了这种根据溶出体积法来测定分枝度的GPC-MALLS方法。
用GPC溶剂来稀释被增溶的HA,调节其浓度,然后通过0.2m的膜过滤器后送测定。
本发明所指的HA凝胶中,其交联结构在酸催化水解的条件下乃能稳定存在。在高分子溶液论中已确认了增溶HA的分枝结构。本发明中的HA凝胶其分枝度在0.5以上。
本发明所述的容易从注射器中推出的意思是指将本发明的HA凝胶装入内径约1cm的2.5~3ml一次性用针筒内(以下称注射器),装上外径约0.8mm的21G口径的一次性注射针,在近25℃的室温中以0.1ml/秒的速度推出,此时的推出力在50N以下。
本发明所述的透明度是指将本发明的HA凝胶放入长10mm分光光度计用比色杯中,在可见光340nm~800nm的范围内,将水透过率作为100%来计算其透过率时,透过率可达到50%以上,较佳为透过率达70%以上,更佳为达90%以上。
在调整HA水溶液的pH时使用的酸,只要能将pH值调到pH3.5以下,用什么样的酸都可以。为了降低酸的用量,最好用强酸,如盐酸、硝酸、硫酸等。
本发明的HA水溶液中添加的无机盐有钠盐,钾盐等一价金属盐。也可使用镁盐,钙盐,锰盐等二价金属盐。使用的金属盐最好为在pH3.5以下条件下水溶性的盐。
金属盐中可使用各种形式如氯化物、硫酸盐、硝酸盐等。添加无机盐的浓度为0.1~10重量%,最好是0.2~2.0重量%。
浓度不到0.1重量%时容易形成固体,对调制有流动性的HA凝胶并不理想。但是,浓度超过了10重量%时凝胶形成的时间很长,在实际中此浓度也不理想。
HA水溶液的pH值,是根据HA羧基充分质子化所需要的pH来调整的。pH值的调整是根据HA盐的对离子种类、HA的分子量、水溶液浓度、冻结及解冻的条件、及所生成凝胶的强度等多种特性来决定的。本发明是将pH值调到3.5以下,较佳为调到pH2.5以下。
冻结和解冻是将调整好pH的HA酸性水溶液放入任意的容器中,根据所设定的温度使之冻结,冻结后在所设定的温度下解冻。至少进行一次这样的操作。
冻结和解冻的温度与时间是根据容器的大小、水溶液的量、HA的分子量、水溶液的浓度、水溶液的pH值、所含金属盐的浓度、种类等诸多特性来决定的。一般来说,以冰点以下的冻结温度、冰点以上的解冻温度为宜。
要冻结和解冻时间短的话,最好选择-5℃以下的冻结温度,5℃以上的解冻温度。在设定的温度下冻结和解冻时,时间如果超过冻结和解冻结束所需时间,问题不大。
已调整的HA酸性水溶液,其冻结和解冻反复操作的次数,是根据HA的分子量、水溶液浓度、水溶液的pH值、所含金属盐的浓度、冻结和解冻的温度与时间及所生成凝胶的强度等诸多特性来决定的。一般最好反复操作一次以上。
在反复冻结和解冻的操作时,即使改变冻结解冻的温度与时间,问题也不大。
为了避免HA的酸催化水解,在已调整的HA酸性水溶液经冻结和解冻后所得到的HA凝胶中必须去除调整酸性时所用的酸等成分。去除酸和无机盐等成分时通常用水性溶剂进行洗净透析。采用的水性溶剂只要不损坏HA凝胶的功能即可,没有特别的限制。如使用水、生理盐水、磷酸缓冲液等。最好采用生理盐水、磷酸缓冲液等。
洗净透析的方法无特别限制,最好采用透析法。在透析法中宜选择采用透析膜、超滤膜的方法等。透析的条件,包括液体量,次数,只要想去除的成分在目标浓度以下的条件就行。透析好的凝胶根据目的,调整pH值后使用。
本发明的HA凝胶在调制时,注意药剂、水、容器等,可得到无菌和无内毒素的产物。
总之,调制成的HA凝胶本身具有流动状态,不是悬浊状而是均一、透明状的。可以放在针筒和注射袋中使用。在形成流动性凝胶时,加入药学或生理学活性物质,也可形成含有这些物质的HA凝胶。
例如:为了达到促使栓塞形成的目的,可加入凝血酶,在血液凝固联级反应中促使纤维蛋白原转变成纤维蛋白,使血液凝固。为了达到促使肿瘤动脉闭塞的目的,可在凝胶中加入各种抗肿瘤药物等。这些没有特别的限制。
本发明的HA凝胶在体内的滞留性和贮留性与HA溶液相比有显著的提高。而且因未使用交联剂,具有较好的安全性和机体适应性,故适合用作关节疾病治疗用注入剂、栓塞形成材料、软组织注入剂,玻璃体代用品等医用材料。
以下用实施例来详细说明本发明,但本发明并不受此限定。
以下所述的注射器是内径约1cm的2.5~3ml一次性用针筒,注射针是外径为0.8mm的21G一次性注射针。本发明中使用テルモ株式会社制造的2.5ml注射器(针芯直径约12mm),***テルモ株式会社制造的21G一次性注射针。
实施例1
将HA钠(从特性粘度换算的分子量:2×106道尔顿)溶于1.0重量%氯化钠溶液中,配制成1.0重量%的HA水溶液。再用1N硝酸将此溶液的pH值调到pH1.5,得到HA酸性水溶液。
在金属容器中装入这种HA酸性水溶液50ml,再放入设定于-20℃的冷冻库中,120小时后取出,经25℃解冻便得到了流动性的HA凝胶。
接着用蒸馏水进行充分透析,除去过剩的酸和氯化钠。然后用pH7的含25mM磷酸的缓冲生理盐水充分地透析中和。装入注射器的此HA凝胶在室温25℃附近时,可容易地从针筒中推出。
实施例2
将HA钠(从特性粘度换算的分子量:2×106道尔顿)溶于0.5重量%氯化钠溶液中,配制成0.5重量%的HA水溶液。再用1N硝酸将此溶液的pH值调到pH1.5,得到HA酸性水溶液。
在金属容器中装入的这种HA酸性水溶液50ml,再放入设定于-20℃的冷冻库中,50小时后取出,经25℃解冻便得到流动性的HA凝胶。
接着用蒸馏水进行充分透析,除去过剩的酸和氯化钠。然后用pH7的含25mM磷酸的缓冲生理盐水充分地透析中和。装入注射器的此HA凝胶在室温25℃附近时,能容易地从针筒中推出。
实施例3
将HA钠(从特性粘度换算的分子量:2×106道尔顿)溶于1.0重量%氯化镁溶液中,配制成1.0重量%的HA水溶液。再用1N硝酸将此溶液的pH值调到pH1.5,得到HA酸性水溶液。
在金属容器中装入这种HA酸性水溶液50ml,再放入设定于-20℃的冷冻库中,120小时后取出,经25℃解冻便得到流动性的HA凝胶。
接着用蒸馏水进行充分透析,除去过剩的酸和氯化镁。然后用pH7的含25mM磷酸的缓冲生理盐水充分地透析中和。装入注射器的此HA凝胶在室温25℃附近时,能容易地从针筒中推出。
实施例4含有凝血酶的流动性HA凝胶的调制
在实施例2所得到的流动性HA凝胶中加入相当于每100mg0.5NIH单位的凝血酶溶液,制成含有凝血酶的流动性HA凝胶。
比较例1(冻干的HA)
除了不调整pH外,将实施例1的1.0重量%的HA溶液按实施例1同样的条件进行冻结和解冻,结果不产生凝胶化。此溶液冻干后作为溶解性试验的对照物。
参考例1(HA凝胶浆)
将HA钠(从特性粘度换算的分子量:2×106道尔顿)溶于蒸馏水中,制成1.0重量%的HA水溶液。再用1N硝酸将此溶液的pH值调整为pH1.5,得到HA酸性水溶液。
在金属容器中装入这种HA酸性水溶液50ml,再放入设定于-20℃的冷冻库中,120小时后取出,经25℃解冻便得到流动性的HA凝胶。
接着用蒸馏水进行充分透析,除去过剩的酸和氯化钠。然后用pH7的含25mM磷酸的缓冲生理盐水来进行充分的透析中和。再用蒸馏水进行充分透析,冻干后便得到浆状HA凝胶。
将100mg HA凝胶放入10ml的含25mM磷酸的缓冲盐水生理中,在微匀浆器(Polytoron,Kinematica AG制造)中粉碎,得到HA凝胶浆。将这种HA凝胶浆用于透明性试验中。装入注射器的此HA凝胶浆在室温25℃附近时,可较容易地从针筒中推出。
实施例4 注射器中推出试验
将本发明的HA凝胶注入テルモ株式会社制造的2.5ml注射器(针芯直径约12mm)内,装上テルモ株式会社制造的21G注射针,以0.1ml/秒的速度推出时,其推出力可用岛津制作所制造的腾西隆EZ试验-20N来测定。下面的表1中记载了这些结果。
用1重量%的HA磷酸缓冲生理盐水作为对照,1重量%的HA溶液就象生化学工业株式会社制造的关节液,已作为医药品适用于关节中。
表1.推出力的比较
实验号No | 试样 | 推出力(N) | 备注 |
1 | 实施例1的流动性HA凝胶 | 10.5 | 实施例 |
2 | 实施例2的流动性HA凝胶 | 8.5 | 实施例 |
3 | 实施例3的流动性HA凝胶 | 11.0 | 实施例 |
4 | 1重量%浓度的HA溶液 | 5.1 | 比较例 |
如表1所示,所得的流动性HA凝胶从注射器中容易推出。
实施例5 溶解试验
在生理盐水中按50mM浓度加入磷酸缓冲成分,调制成pH7,50mM浓度的磷酸缓冲生理盐水。将实施例~3所得到的流动性HA凝胶及比较例1中的冻干HA换算成所含HA干物的量,为100mg。然后再浸入37℃ 50ml的磷酸缓冲生理盐水中轻轻搅拌,按一定时间抽样。用硫酸咔唑法对磷酸缓冲生理盐水中溶解的HA量进行定量,算出溶解率。其结果表示在下面的表2中。
表2.溶解性的比较
实验号No | 试样 | 溶解率(%)12小时后 7天后 14天后 30天后 | 备注 |
5 | 实施例1的流动性HA凝胶 | 2 7 13 21 | 实施例 |
6 | 实施例2的流动性HA凝胶 | 2 10 21 49 | 实施例 |
7 | 实施例3的流动性HA凝胶 | 2 8 15 26 | 实施例 |
8 | 比较例1中的冻干HA | 100 - - - | 比较例 |
表2中显示出对照试样较容易溶解,相比之下所得到的流动性HA凝胶是难溶性的。
实施例6 分枝度的测定
将实施例1~3所得到的HA凝胶浸入pH1.5的盐酸水溶液15ml中,在60℃经6小时水解,使凝胶完全被增溶,再用GPC溶剂稀释2倍,将浓度调到0.05重量%,再通过0.2μm的膜过滤器后,取0.1ml用GPC-MALLS法测定其结果,其分枝度均在0.5以上。
实施例7 透明性试验
将实施例1~3中所得到的流动性HA凝胶和参考例1中所得到的HA凝胶浆放入长10mm的分光光度计用比色杯中。在可见光340nm~800nm的范围内,将水透过率作为100%,用贝克曼制的DU-64分光光度计来测定其透光率。其结果见表3。用1重量%的HA磷酸缓冲生理盐水作为对照。
表3透明性比较
实验号No | 试样 | 透光率(%)(最大~最小) | 备注 |
9 | 实施例1的流动性HA凝胶 | 92~95 | 实施例 |
10 | 实施例2的流动性HA凝胶 | 95~98 | 实施例 |
11 | 实施例3的流动性HA凝胶 | 93~95 | 实施例 |
12 | 参考例1的HA凝胶浆 | 6~8 | 参考例 |
13 | 1%浓度的HA溶液 | 99~100 | 对照例 |
由表3可见,实施例1~3中所得到的流动性HA凝胶是透明的。
实施例8 在兔关节腔内贮留性的比较
取体重为2.5~3.0kg成熟健康的雄性新西兰兔,用电剪除去两膝关节周围的毛消毒后,将实施例1中所得到的流动性HA凝胶或1重量%HA(从特性粘度换算的分子量:2×106道尔顿)生理盐水溶液,以0.1ml/kg体重的用量注入兔的左膝关节腔内。在同一只兔的右关节腔内注入0.1ml/kg体重的生理盐水作为对照。注入后隔日回收两侧关节腔液,用GPC法对关节液中HA的浓度作出定量。
用下式算出残存率。内源性HA量表示生理盐水注入关节腔后立刻抽出关节液,其中的HA量。
残存率(%)=(回收量-内源性HA量)/注入量×100
用表4来表示其结果。
表4.贮留性的比较
实验号No | 试样 | HA残存率(%)n=3的平均值 | 备注 | ||||||
2天 | 4天 | 6天 | 8天 | 10天 | 12天 | 14天 | |||
14 | 实施例1的流动性HA凝胶 | 90 | 68 | 30 | 11 | 5 | 1 | 0 | 实施例 |
15 | 1%浓度的HA溶液 | 42 | 5 | 0 | NT | NT | NT | NT | 比较例 |
(注)NT表示未进行试验。
从表4中可看出,流动性HA凝胶在体内的贮留比HA溶液明显延长。
实施例9 抑制缓激肽的疼痛作用
将实施例2中预先得到的流动性HA凝胶(0.3ml/kg体重)和HA溶液(从特性粘度换算的分子量:2×106道尔顿,1%生理盐水溶液,0.3ml/kg体重)注入体重10kg左右的雌性大狗的后腿膝关节腔内。另外,用0.3ml/kg体重的生理盐水作为对照。注入后2天,4天,7天后再分别注入致痛物质缓激肽生理盐水溶液(BK:0.2g/ml;0.05ml/kg体重)。把对疼痛腿的体重负荷率作为指标,分别测定1~2分,3~4分钟,5~6分钟时的疼痛抑制作用。其结果显示在表5中。体重负荷率用下式来表示。
表5.关节疼痛抑制效果比较
实验号No | 试剂 | 体重负荷率(%)n=10的平均值2天后 4天后 7天后 | 备注 |
16 | 实施例1的流动性HA凝胶 | 74 72 53 | 实施例 |
17 | 1%浓度的HA溶液 | 61 37 28 | 比较例 |
18 | 对照(生理盐水) | 27 25 29 | 比较例 |
从表5可见,HA溶液在7天后与对照液处于相同的低水平,而相比之下流动性HA凝胶在7天后乃保持了对疼痛的抑制作用。
实施例10 血液凝固试验
在实施例1所得的流动性HA凝胶中加入人全血,37℃加温,5分钟内便形成了凝块。
另外,在实施例4所得的含有凝血酶的流动性HA凝胶中加入人全血,37℃加温,2分钟内便形成了强凝块。
实施例11 栓塞形成试验
在注射器中吸入实施例4所得的含有凝血酶的流动性HA凝胶,在2.5kg家兔(新西兰种)的耳动脉中注入约0.1ml。注入凝胶后很快就形成了凝块,用肉眼便可确认其动脉呈闭塞状态。
1个月后观察其形态确认无变化,最后解剖,作栓塞的从组织学检查,乃呈完全的闭塞状态。
相比之下,0.5重量%及1.0重量%的HA溶液未形成栓塞。
实施例12 豚鼠注射试验
将20只350~400g雌性哈特利种豚鼠麻醉后,皮内注射实施例1~3所得的流动性HA凝胶及0.5重量%HA钠(从特性粘度换算的分子量:2×106道尔顿)生理盐水。皮内注射量为0.05ml,分别在动物的10个部位进行注射。在0,1,2,3及4周后,每组1只,作各部位组织取样,然后固定包埋作成组织切片,用苏木精嗜伊红染色法和阿尔新蓝染色法进行染色,在显微镜下观察组织反应。
其结果,用实施例1~3的试样,即使到4周后经注射的皮肤保持原来的状态,皮肤组织中存在HA。而0.5重量%HA生理盐水溶液4周时皮肤组织中的HA已全部被吸收。无论注射哪一种液体均无细胞渗出和炎症反应。
实施例13 折射率的测定
用阿贝折射计(株式会社アタゴ制)测定20℃时实施例1及实施例2所得流动性HA凝胶的折射率。实施例1及实施例2的流动性HA凝胶的折射率分别为1.335和1.334,近似于玻璃体的折射率。
实施例14 对家兔视网膜剥离的效果
将15只(15眼)体重为2.5~3.0kg白色家兔(新西兰种)麻醉。用0.5%消炎痛及5%的盐酸苯福林滴兔眼使其散瞳,再用2%的盐酸利多卡因进行球后麻醉。
进行洗眼和眼周消毒后,将家兔固定于手术用的显微镜下,逢上手术线,切开结膜。切开巩膜,***灌流管并用前面放置的手术线固定。为了穿入玻璃体切除刀及光导,进一步切开巩膜,将玻璃体切除刀及光导穿入眼球。
用玻璃体切除刀将玻璃体一边吸引一边切除后,在玻璃体切除刀拔出的前端***弯曲的21G号针。通过21G号针将0.1ml的灭菌空气注入上耳侧视网膜的下方,使视网膜部分剥离。视网膜剥离后,再次***玻璃体切除刀,切开部分视网膜,造成裂孔。
灌流液和空气交换后,将实施例1及2所得到的流动性HA凝胶注入玻璃体,和空气交换,使视网膜复位。用激光眼内光凝固装置的探针***玻璃体腔内进行眼内凝固。然后用8-0号尼龙线缝合巩膜创口。去除固定线,缝合结膜。
结果是,注入实施例1及2所得到的流动性HA凝胶的,4周后用检眼镜检查时没有再剥离等异常所见。且光凝固部位的瘢痕化状态亦良好。用裂隙灯检查也没有发现有玻璃体的混浊和炎症反应。
产业上利用的可能性
用本发明可提供用单纯HA来形成水难溶性但有流动性或既有流动性又有透明性的HA凝胶。并且,本发明的HA凝胶中未使用交联剂等,所以维持了机体内本来就有的HA结构,具有良好安全性和机体适应性,因具有透明性故有利于质量管理。
所以,可用作关节疾病治疗用注射剂,栓塞形成材料,软组织注射剂,玻璃体代用品等医用材料。
Claims (10)
1.透明质酸凝胶,所述透明质酸凝胶的制造方法是:将含有无机盐的透明质酸水溶液调至pH3.5以下,将该水溶液冻结,然后解冻它,其中所述透明质酸的分子量为1×105~1×107道尔顿;在酸催化水解条件下进行处理透明质酸凝胶时,被增溶的透明质酸具有分枝结构,在被增溶的透明质酸中含有部分分枝度为0.5以上的分子量组分;所述凝胶由单纯透明质酸所形成,所述凝胶难溶于中性水,在注射器中容易推出的具有流动性。
2.如权利要求1所述的透明质酸凝胶,其特征为:在37℃中性水溶液中放置12小时其溶解率在50%以下。
3.如权利要求1~2之一所述的透明质酸凝胶,其特征为具有透明性。
4.如权利要求1所述的透明质酸凝胶的制造方法,其特征为:将含有无机盐的透明质酸水溶液调至pH3.5以下,将该水溶液冻结,然后解冻。
5.含透明质酸凝胶的医用材料,所述透明质酸凝胶具有流动性,或既有流动性又有透明性,所述透明质酸凝胶由单纯的透明质酸形成,所述透明质酸凝胶的制造方法是:将含有无机盐的透明质酸水溶液调至pH3.5以下,将该水溶液冻结,然后解冻它,其中所述透明质酸的分子量为1×105~1×107道尔顿;所述透明质酸凝胶满足以下(a)、(b)条件:
(a)在37℃中性水溶液中放置12小时其溶解率在50%以下;
(b)酸催化水解处理时透明质酸凝胶可溶化出具有分枝结构的透明质酸,在被增溶出的透明质酸中含有部分分枝度为0.5以上的分子量组分。
6.含有透明质酸凝胶及未凝胶化透明质酸的医用材料,其中所述透明质酸凝胶的制造方法是:将含有无机盐的透明质酸水溶液调至pH3.5以下,将该水溶液冻结,然后解冻它,其中所述透明质酸的分子量为1×105~1×107道尔顿;所述透明质酸凝胶具有如下性质:
(a)在37℃中性水溶液中放置12小时其溶解率在50%以下;
(b)酸催化水解处理时透明质酸凝胶可溶化出具有分枝结构的透明质酸,在被增溶出的透明质酸中含有部分分枝度为0.5以上的分子量组分。
7.如权利要求5或6所述的医用材料,所述医用材料为关节疾病治疗用注射剂。
8.如权利要求5或6所述的医用材料,所述医用材料为栓塞形成材料。
9.如权利要求5或6所述的医用材料,所述医用材料为软组织注射剂。
10.如权利要求5或6所述的医用材料,所述医用材料为玻璃体代用品。
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