CN115698022B - 五元杂芳并咪唑类化合物及其应用 - Google Patents

五元杂芳并咪唑类化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

新的五元杂芳并咪唑类化合物，及其在制备治疗相关疾病的药物中的应用。具体公开了式(III)所示化合物及其药学上可接受的盐。

Description

五元杂芳并咪唑类化合物及其应用
本申请主张如下优先权：
CN202010499820.5，申请日：2020-06-04；
CN202010676014.0，申请日：2020-07-14；
CN202010838768.1，申请日：2020-08-19。
技术领域
本发明涉及新的五元杂芳并咪唑类化合物，及其在制备治疗相关疾病的药物中的应用。具体涉及式(III)所示化合物及其药学上可接受的盐。
背景技术
糖尿病是一类常见的以高血糖为共同特征的代谢性疾病。几个主要类型的糖尿病均是由遗传和环境因素之间复杂的相互作用所致。导致高血糖的因素包括胰岛素分泌能力的降低，葡萄糖利用能力的下降以及葡萄糖输出的增加，这些因素主导性因糖尿病的病因而异。与糖尿病相关的代谢异常导致全身多***继发性病理生理改变。长期血糖水平异常可导致严重的并发症，包括心血管疾病、慢性肾功能衰竭、视网膜损伤、神经损伤、微血管损伤和肥胖等。糖尿病的分类是基于导致高血糖的不同病理过程，可分为1型糖尿病和2型糖尿病两个主要类型。在疾病的发展过程中，1型和2型糖尿病在发病之前就存在葡萄糖稳态异常的阶段。1型糖尿病是完全或几乎完全胰岛素缺乏的结果。2型糖尿病是一组异质性疾病，表现为不同程度的胰岛素抵抗，胰岛素分泌功能下降，以及葡萄糖产生增加。糖尿病的治疗，早期阶段，饮食控制和运动疗法是首选的血糖控制方案。当这些方法难以实现对血糖的控制时，则需要使用胰岛素或者口服降糖类药物进行治疗。目前，用于糖尿病治疗的药物包括胰岛素，胰岛素促分泌剂，二甲双胍，胰岛素增敏剂，α-葡萄糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶-IV抑制剂(列汀类)、钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLT2)抑制剂和胰高糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂等。这些药物具有良好的治疗效果，但长期治疗仍存在安全性问题，例如，双胍类易引起乳酸性酸中毒；磺酰脲类会导致低血糖症状；胰岛素增敏剂会造成水肿、心脏衰竭和体重增加；α-葡萄糖苷酶抑制剂会引起腹痛、腹胀、腹泻等症状；钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLT2)抑制剂增加泌尿，生殖***感染风险等。因此，迫切需要开发出一种更安全、优效的新型降糖药物满足糖尿病的治疗需要。
胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)是2-型糖尿病最为重要的治疗靶点之一。GLP-1R属于G蛋白偶联受体B簇亚族的一员，在机体内广泛表达于胃，小肠，心脏，肾脏，肺及大脑等组织。在胰岛细胞中，GLP-1R主要是促进胰岛素的释放，增加胰岛B细胞的再生，抑制B细胞的凋亡，降低胰高血糖素的释放。在胃肠道等组织中，GLP-1R可以通过与其激动剂结合抑制胃肠道的蠕动和胃液分泌，延迟胃的排空，增加饱腹感。在神经组织中，小分子GLP-1R激动剂能够穿透于大脑激活GLP-1R表达的神经元子集，保护神经细胞的凋亡和加强学习记忆能力。不仅如此，GLP-1R也能够控制食物摄取来减轻体重。GLP-1受体激动剂或内源性GLP-1活性增强剂都被批准用于2型糖尿病的治疗。这类药物不引起低血糖，因为肠促胰液素刺激的胰岛素分泌是葡萄糖依赖性的。艾塞那肽是一种人工合成的肽类，这种肽类最初是在毒蜥蜴唾液中被发现的，是一种GLP-1类似物。与天然的GLP-1相比，艾塞那肽有不同的氨基酸序列，使艾塞那肽可以抵抗降解GLP-1的酶[二肽基肽酶IV(DPP-IV)]。因此，艾塞那肽有延长的类GLP-1样活性，可以与胰岛、胃肠道、大脑中的GLP-1受体结合。利拉鲁肽，另一种GLP-1受体激动剂，除了替换了其中一个氨基酸，并增加了一个脂肪酰基外，几乎与天然的GLP-1相同，这个脂肪酰基可以促进其与白蛋白和血浆蛋白的结合，延长半衰期。GLP-1受体激动剂会增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素，延缓胃排空。这些药物不增加体重，事实上，大部分患者会有一定程度的体重下降和食欲减少。
DPP-IV抑制剂抑制天然GLP-1的降解，从而增强肠促胰液素的作用。DPP-IV，在内皮细胞和一些淋巴细胞的细胞表面充分表达，可以降解种类多样的多肽(不单是GLP-1)。DPP-IV抑制剂促进胰岛素分泌而不降低血糖，不增加体重，并且在降低餐后血糖方面更有优势。使用GLP-1受体激动剂的患者比使用DPP-IV抑制剂的患者体内GLP-1的作用水平高。
开发具有口服活性的小分子GLP-1受体激动剂，能有效避免患者长期自我注射，具有良好的依从性。小分子GLP-1受体激动剂通过葡萄糖代谢和***多个途径对血糖进行控制，有望开发出更安全、优效的新型降糖药物满足糖尿病的治疗需要。
发明内容
本发明提供了式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
选自单键和双键；
T1选自N、C和CR6；
T2选自N、C和CH；
T3、T4、T5和T6分别独立地选自N和CR7；
X1、X2、X3和X4分别独立地选自C、CH和N；
X5、X6和X7分别独立地选自CR8、N、O和S；
L1选自单键和-C1-3烷基-；
R1分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和CN；
m选自0、1、2、3、4和5；
R2选自所述/>任选被1、2或3个Ra取代；
Y1和Y2分别独立地选自CH、CH2、N、NH和O；
o和p分别独立地选自0、1、2和3；
R3选自-C(＝O)-NH-Rb、-C(＝O)-Rb、-C(＝O)-NH-S(＝O)2-Rb、-S(＝O)2-NH-Rb、-S(＝O)2-Rb、-P(＝O)(Rb)2、C1-3烷基、四氮唑、异恶唑、所述C1-3烷基、四氮唑、异恶唑、/>
任选被1、2或3个Rb取代；
R5分别独立地选自F、Cl、Br、I和C1-3烷基；
n选自0、1和2；
或者，2个相邻的R5共同构成C3-5环烷基；
R4选自H、F、Cl、Br、I和CH3；
R6选自H、F、Cl、Br、I和CH3；
或者，R4、R6和与它们相连的键共同构成双键或C3-5环烷基；
各R7分别独立地选自H、F、Cl和CN；
各R8分别独立地选自H、F、Cl和CH3；
Ra选自F、Cl、Br和I；
Rb选自OH、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基和恶唑基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基和恶唑基任选被1、2或3个R取代；
R选自F、Cl和Br。
本发明的一些方案中，上述X1、X2、X3和X4构成环A，X3、X4、X5、X6和X7构成环B，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R2选自所述/>任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R2选自其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L1选自单键和-CH2-，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述m选自0、1和2，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述Rb选自OH、CN、CH3、CF3和OCH3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R3选自-COOH、-C(＝O)-NH-CN、-C(＝O)-NH-OH、-C(＝O)-NH-OCH3、-C(＝O)-CF3、-S(＝O)2-NH-CH3和-S(＝O)2-OH，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元选自/> 其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元选自/> 其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元选自/> 其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元选自/> 其他变量如本发明所定义。
本发明提供了式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
选自单键和双键，当T2选自N时，/>选自单键；
T1选自N、C和CR6；
T2选自N、C和CH；
T3、T4、T5和T6分别独立地选自N和CR7；
X1、X2、X3和X4分别独立地选自C、CH和N；
X5、X6和X7分别独立地选自CR8、N、O和S；
L1选自单键和-C1-3烷基-；
R1分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和CN；
m选自0、1、2、3、4和5；
R2选自所述/>任选被1、2或3个Ra取代；
Y1和Y2分别独立地选自CH、CH2、N、NH和O；
o和p分别独立地选自0、1、2和3；
R3选自-C(＝O)-NH-Rb、-C(＝O)-Rb、-C(＝O)-NH-S(＝O)2-Rb、-S(＝O)2-NH-Rb、-S(＝O)2-Rb、-P(＝O)(Rb)2、C1-3烷基、四氮唑、异恶唑、所述C1-3烷基、四氮唑、异恶唑、/>
任选被1、2或3个Rb取代；
R5分别独立地选自F、Cl、Br、I和C1-3烷基；
n选自0、1和2；
或者，2个相邻的R5共同构成C3-5环烷基；
R4选自H、F、Cl、Br、I和CH3；
R6选自H、F、Cl、Br、I和CH3；
或者，R4、R6和与它们相连的键共同构成C3-5环烷基；
各R7分别独立地选自H、F、Cl和CN；
各R8分别独立地选自H、F、Cl和CH3；
Ra选自F、Cl、Br和I；
Rb选自OH、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基和恶唑基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基和恶唑基任选被1、2或3个R取代；
R选自F、Cl和Br。
本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
选自单键和双键，当T2选自N时，/>选自单键；
T1选自N和CR6；
T2选自N和CH；
X1、X2、X3和X4分别独立地选自C、CH和N；
X5、X6和X7分别独立地选自CH、N、O和S；
L1选自单键和-C1-3烷基-；
R1选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和CN；
m选自0、1、2、3、4和5；
R2选自所述/>任选被1、2或3个Ra取代；
Y1和Y2分别独立地选自CH、CH2、N、NH和O；
o和p分别独立地选自0、1、2和3；
R3选自-C(＝O)-NH-Rb、-C(＝O)-Rb、-S(＝O)2-NH-Rb和-S(＝O)2-Rb；
R5选自F、Cl、Br、I和C1-3烷基；
n选自0、1和2；
或者，2个相邻的R5共同构成C3-5环烷基；
R4选自H、F、Cl、Br、I和CH3；
R6选自H、F、Cl、Br、I和CH3；
或者，R4、R6和与它们相连的键共同构成C3-5环烷基；
Ra选自F、Cl、Br和I；
Rb选自OH、CN、C1-3烷基和C1-3烷氧基，所述C1-3烷基和C1-3烷氧基任选被1、2或3个R取代；
R选自F、Cl和Br。
本发明的一些方案中，上述R2选自所述/>任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R2选自其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L1选自单键和-CH2-，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述m选自0、1和2，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述Rb选自OH、CN、CH3、CF3和OCH3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R3选自-COOH、-C(＝O)-NH-CN、-C(＝O)-NH-OH、-C(＝O)-NH-OCH3、-C(＝O)-CF3、-S(＝O)2-NH-CH3和-S(＝O)2-OH，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R3选自-C(＝O)-NH-CN、-C(＝O)-NH-OH、-C(＝O)-NH-OCH3、-C(＝O)-CF3、-S(＝O)2-NH-CH3和-S(＝O)2-OH，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元选自/> 其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元选自/> 其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元选自/> 其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元选自/> 其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元选自/> 其他变量如本发明所定义。
本发明还有一些方案由上述变量任意组合而来。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
其中，
选自单键和双键，当T2选自N时，/>选自单键；
R1、R2、R3、L1、T1、T2、m、X5和X7如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
其中，
选自单键和双键，当T2选自N时，/>选自单键；
R1、R2、R3、L1、T1、T2、m、X5和X7如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
其中，R1、X5和X7如本发明所定义。
本发明还提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐，
/>
/>
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本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
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本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与小分子GLP-1受体激动剂相关病症的药物上的应用。
本发明的一些方案中，上述所述的应用，其特征在于，所述小分子GLP-1受体激动剂相关药物是用于治疗II型糖尿病的药物
技术效果
本发明化合物表现出较优的对GLP-1受体的激动能力；本发明化合物表现较高的口服暴露量，较大的分布容积及较好的口服生物利用度，展现了口服药物所具有的良好药代动力学特性；本发明化合物对hERG钾通道电流抑制作用弱，心脏毒性风险更低，安全性更高；本发明化合物有较好的渗透性。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
除非另有说明，术语“异构体”意在包括几何异构体、顺反异构体、立体异构体、对映异构体、旋光异构体、非对映异构体和互变异构体。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键/>表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键/>和直形虚线键/>表示立体中心的相对构型，用波浪线/>表示楔形实线键/>或楔形虚线键/>或用波浪线/>表示直形实线键/>或直形虚线键/>
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，取代基可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。
术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当一个取代基数量为0时，表示该取代基是不存在的，比如-A-(R)0表示该结构实际上是-A。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两一个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元表示其取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成/>也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成/>所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键直形虚线键/>或波浪线/>表示。例如-OCH3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；/>中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；/>中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连；表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是/>仍包括/>这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氧基包括C1-2、C2-3、C3和C2烷氧基等。C1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氨基包括C1-2、C3和C2烷氨基等。C1-3烷氨基的实例包括但不限于-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2(CH3)2等。
除非另有规定，““C3-5环烷基”表示由3至5个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环体系，所述C3-5环烷基包括C3-4和C4-5环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-5环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明采用下述缩略词；aq代表水；eq代表当量、等量；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；Cbz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；TEA代表三乙胺；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂；Pd(PPh3)4代表四三苯基膦钯；AcOH代表乙酸；LiHMDS代表双三甲基硅基胺基锂；Pd(dppf)Cl2代表[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2代表[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；LiAlH4代表氢化铝锂；Pd(OH)2代表氢氧化钯；TBDPSCl代表叔丁基二苯基氯硅烷；TLC代表薄层色谱硅胶板。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。/>
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
参考例1：片段B-1
合成路线：
步骤1：化合物B-1-3的合成
取B-1-1(670mg，4.43mmol，1.05eq)于50mL蛋形瓶内，抽换气三次，加入THF(20mL)溶解，于冰水浴中搅拌，取NaH(204mg，5.10mmol，60％含量，1.21eq)加入体系，产生大量气泡，加入完毕，缓慢升至室温(15℃)搅拌1小时，加入B-1-2(1g，4.22mmol，1eq)，升温至60℃，反应16小时。向体系加入2mL水，敞口搅拌5分钟，转移至分液漏斗，加入乙酸乙酯(150mL)，饱和氯化钠水溶液(70mL)，萃取，分液，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗品经柱层析(PE∶EA＝1∶0～1∶1)纯化得B-1-3。LCMS：m/z306.7[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.68(t，J＝7.53Hz，1H)，7.46-7.53(m，2H)，7.41(dd，J＝9.29，1.25Hz，1H)，7.14(d，J＝7.53Hz，1H)，6.79(d，J＝8.03Hz，1H)，5.50(s，2H)。
步骤2：化合物B-1-5的合成
将B-1-3(935mg，3.04mmol，1eq)和B-1-4(1.04g，3.35mmol，1.1eq)、Pd(PPh3)4(352mg，304.61μmol，0.1eq)以及碳酸钠(1.29g，12.18mmol，4eq)置于50mL蛋形瓶内，抽换气三次，加入乙二醇二甲醚(14mL)和H2O(7mL)，于85℃油浴中搅拌反应16小时。将体系冷至室温，转移至分液漏斗，加入乙酸乙酯(150mL)和水(70mL)，萃取，分液，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗品经柱层析(PE∶EA＝1∶0～1∶1)纯化得B-1-5。LCMS：m/z432.1[M+Na]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.62(dt，J＝15.56，7.78Hz，2H)，7.46(dd，J＝8.03，1.25Hz，1H)，7.39(dd，J＝9.41，1.38Hz，1H)，6.99(d，J＝7.53Hz，1H)，6.72(d，J＝8.03Hz，1H)，6.67(br s，1H)，5.55(s，2H)，4.13(br d，J＝2.26Hz，2H)，3.64(brt，J＝5.52Hz，2H)，2.57(br s，2H)，1.50(s，9H)。
步骤3：化合物B-1的合成
将B-1-5(1g，2.44mmol，1eq)溶于DCM(20mL)中，加入TFA(1.16g，10.13mmol，0.75mL，4.15eq)，室温(15℃)下搅拌18小时。将TFA以及DCM减压旋干，得到粗品，粗品经柱层析(DCM∶MeOH＝1∶0～10∶1)纯化得B-1。LCMS：m/z＝310.0[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.58-7.66(m，2H)，7.46(d，J＝8.03Hz，1H)，7.39(dd，J＝9.41，1.38Hz，1H)，7.02(d，J＝7.53Hz，1H)，6.79(d，J＝8.03Hz，1H)，6.61(br s，1H)，5.53(s，2H)，3.89(br s，2H)，3.43(br s，2H)，2.86(br s，2H)。
参考例2：片段B-2
合成路线：
步骤1：化合物B-2-2的合成
将化合物B-2-1(12g，67.33mmol，1eq)溶于THF(120mL)中，置换氩气，加入Pd(OH)2(6.00g，4.27mmol，10％含量，6.35e-2eq)，通入氢气，压力50psi，45℃搅拌24小时。反应液用硅藻土过滤，无水THF淋洗。得到B-2-2的THF溶液，不经过后处理，直接进行下一步反应。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.10-7.16(m，2H)，7.03-7.07(m，2H)，4.75-4.83(m，1H)，4.52-4.61(m，1H)，4.39-4.46(m，1H)。
步骤2：化合物B-2的合成
向反应瓶中加入化合物B-2-2(2g，22.70mmol，1eq)，TEA(13.78g，136.20mmol，18.96mL，6eq)，抽换氮气后0℃下分批加入甲磺酸酐(11.86g，68.10mmol，2.64mL，3eq)，然后升温至25℃反应24小时。将反应液倒入水(125mL)中淬灭，分离有机相，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液水泵45℃减压浓缩得到粗品。通过柱层析(PE∶EA＝1∶0至1∶1，梯度淋洗)分离纯化。得到B-2。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.99-5.05(m，1H)，4.64-4.71(m，1H)，4.57(dt，J＝9.10，6.08Hz，1H)，4.36(d，J＝3.88Hz，2H)，3.10(s，3H)，2.70-2.81(m，1H)，2.58-2.68(m，1H)。
参考例3：片段B-3
合成路线：
步骤1：化合物B-3-1的合成
向反应瓶中依次加入钯碳(300mg，10％含量)，甲苯(12mL)，再加入B-1-5(1g，2.44mmol，1eq)和甲苯(12mL)的混合溶液，氢气置换，25℃搅拌反应0.5小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品通过柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0至6∶1)得到B-3-1。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.62(t，J＝7.5Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.1，7.4Hz，1H)，7.44(dd，J＝7.9，1.1Hz，1H)，7.38(dd，J＝9.3，1.4Hz，1H)，6.75(d，J＝7.3Hz，1H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，5.47-5.54(m，2H)，4.20(br s，2H)，2.82(brt，J＝12.4Hz，2H)，2.71(tt，J＝11.8，3.7Hz，1H)，1.83(br d，J＝12.5Hz，2H)，1.62-1.73(m，2H)，1.49(s，9H)。
步骤2：化合物B-3的合成
向反应瓶中依次加入B-3-1(700mg，1.70mmol，1eq)，DCM(12mL)，降温至0℃，然后缓慢滴加三氟乙酸(4mL)，然后升温至25℃搅拌反应0.5小时。反应液直接浓缩干，然后用饱和碳酸钠洗(70mL)，乙酸乙酯(50mL)萃取3次，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到B-3粗品。粗品不用纯化，直接进行下一步反应。LCMS：m/z＝312.1[M+H]+；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.69(t，J＝7.4Hz，1H)，7.53-7.64(m，3H)，6.84(d，J＝7.4Hz，1H)，6.69(d，J＝8.3Hz，1H)，5.53(s，2H)，3.15(br d，J＝12.4Hz，2H)，2.69-2.80(m，3H)，1.81-1.89(m，2H)，1.67-1.80(m，2H)。
参考例4：片段B-4
合成路线：
步骤1：化合物B-4-2的合成
将B-4-1(1.00g，6.23mmol，1eq)加入到盛有THF(40mL)的反应瓶中，在氮气保护下，0℃下加入NaH(375mg，9.38mmol，60％含量，1.51eq)，升温至22℃搅拌1小时，加入B-1-2(1.5g，6.33mmol，1.02eq)升温至60℃搅拌16小时。向反应液加入20mL水淬灭，加入DCM(20mL*3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0)分离纯化得到B-4-2。LCMS：m/z＝317.8[M+H]+。
步骤2：化合物B-4-3的合成
将B-4-2(1.50g，4.74mmol，1eq)，B-1-4(1.50g，4.85mmol，1.02eq)，碳酸钠(1.50g，14.15mmol，2.99eq)，二氧六环(30mL)，水(6mL)加入到反应瓶中，氮气氛围下加入Pd(dppf)Cl2(0.17g，232.33μmol，0.05eq)，反应体系在100℃下搅拌3小时。将反应液浓缩得粗品，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取三次(每次50mL)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0-20∶1)分离纯化得B-4-3。LCMS：m/z＝419.2[M+H]+。
步骤3：化合物B-4的合成
将B-4-3(1.80g，4.30mmol，1eq)，无水DCM(30mL)加入到反应瓶中，加入三氟乙酸(7.70g，67.53mmol，5.0mL，15.72eq)，反应体系在室温(20℃)下搅拌12小时。向反应液中加入碳酸钠溶液(30mL)，加入碳酸钠固体调节溶液pH约为9-10，用乙酸乙酯萃取三次(每次30mL)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经柱层析(DCM∶MeOH＝1∶0-10∶1)分离纯化得B-4。LCMS：m/z＝319.1[M+H]+。
参考例5：片段B-5
合成路线：
步骤1：化合物B-5-2的合成
将B-5-1(10.00g，111.02mmol，8.55mL，1eq)，TBDPSCl(36.62g，133.22mmol，1.2eq)，咪唑(8.92g，131.00mmol，1.18eq)，无水DMF(150.00mL)加入到反应瓶中，于20℃搅拌3小时。反应液浓缩，加入乙酸乙酯(200mL)溶解，依次用水(200mL)洗涤两次，饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，收集有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，柱层析(PE∶EA＝1∶0-10∶1)分离纯化得B-5-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.69(dd，J＝7.88，1.38Hz，4H)，7.37-7.45(m，6H)，4.26(s，2H)，3.69(s，3H)，1.10(s，9H)。
步骤2：化合物B-5的合成
将B-5-2(35.00g，106.55mmol，1eq)，10mL氨甲醇溶液(7M)加入反应瓶中，于50℃下搅拌16小时。将反应液浓缩得粗品，柱层析(PE∶EA＝1∶0-1∶1)分离纯化得B-5。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.64(dd，J＝7.91，1.63Hz，4H)，7.42-7.52(m，6H)，7.40(br s，1H)，7.11(br s，1H)，3.94(s，2H)，1.02(s，9H)。
参考例6：片段B-6
合成路线：
步骤1：化合物B-6-2的合成
将B-6-1(4g，23.12mmol，1eq)和B-1-4(7.20g，23.29mmol，1.01eq)加入到盛有二氧六环(50mL)的反应瓶中，在氮气氛围下加入Pd(dppf)Cl2(1.69g，2.31mmol，0.1eq)和碳酸铯(15.07g，46.24mmol，2eq)，于90℃搅拌12小时。反应液用硅藻士过滤，减压浓缩，加入20mL水，用DCM(20mL)萃取3次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，经过柱层析(PE∶EA＝1∶0-17∶3)分离纯化得到B-6-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.20(t，J＝7.91Hz，1H)，6.84-6.98(m，2H)，6.78(dd，J＝7.91，1.88Hz，1H)，6.36(br s，1H)，6.02(br s，1H)，4.08(br s，2H)，3.57-3.69(m，2H)，2.50(br s，2H)，1.51(s，9H)。
步骤2：化合物B-6-4的合成
将B-6-2(1.1g，4.00mmol，1eq)和B-6-3(900mg，4.03mmol，1.01eq)加入到盛有THF(10mL)的反应瓶中，加入碳酸钾(1.38g，9.99mmol，2.5eq)，于50℃搅拌12小时。向反应液加入20mL水，分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取3次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，经过柱层析(PE∶EA＝1∶0-25∶2)分离纯化得到B-6-4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.46(t，J＝8.03Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.11-7.21(m，2H)，6.95-7.04(m，2H)，6.87(dd，J＝8.03，2.26Hz，1H)，6.05(br s，1H)，5.11(s，2H)，4.04-4.12(m，2H)，3.64(t，J＝5.65Hz，2H)，2.51(br s，2H)，1.50(s，9H)。
步骤3：化合物B-6的合成
将B-6-4(800mg，1.91mmol，1eq)加入到盛有DCM(8mL)的反应瓶中，加入三氟乙酸(1.85g，16.21mmol，1.2mL，8.47eq)，于25℃下搅拌12小时。将反应液浓缩，加入15mL饱和碳酸氢钠溶液，用DCM(15mL)萃取3次，收集有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到B-6，无需经过纯化。LCMS：m/z＝317.9[M+H]+。
参考例7：片段B-7
合成路线：
步骤1：化合物B-7-2的合成
将B-6-2(4.3g，15.62mmol，1eq)和B-7-1(3.44g，16.07mmol，1.03eq)加入到盛有THF(50mL)的反应瓶中，加入碳酸钾(4.34g，31.42mmol，2.01eq)，于80℃搅拌12小时。反向反应液中加入水(80mL)，用乙酸乙酯(80mL)萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩得到粗品，经过柱层析(PE∶EA＝1∶0-100∶9)分离纯化得到B-7-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.70(t，J＝7.53Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.91，1.13Hz，1H)，7.40(dd，J＝9.29，1.25Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.03(d，J＝8.03Hz，1H)，6.97-7.00(m，1H)，6.86(dd，J＝8.16，2.38Hz，1H)，6.04(br s，1H)，5.19(s，2H)，4.07(br d，J＝2.26Hz，2H)，3.63(t，J＝5.65Hz，2H)，2.51(br s，2H)，1.45-1.53(m，9H)。
步骤2：化合物B-7的合成
将B-7-2(800mg，1.96mmol，1eq)加入到盛有DCM(5mL)的反应瓶中，加入三氟乙酸(2.16g，18.91mmol，1.4mL，9.65eq)，于28℃搅拌2小时，反应液浓缩，加入DCM(20mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤2次，水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩，得到B-6，无需经过纯化。LCMS：m/z＝308.9[M+H]+。
参考例8：片段B-8
合成路线：
步骤1：化合物B-8-2的合成
将B-8-1(3.7g，14.52mmol，1eq)，B-1-4(4.49g，14.52mmol，1eq)，碳酸钠(6.14g，57.95mmol，3.99eq)，二氧六环(40mL)，水(8mL)加入到反应瓶中，在氮气氛围下加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(100mg，122.45μmol，8.44e-3eq)，于100℃下搅拌4小时。浓缩反应液，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩得到粗品，经柱层析(PE∶EA＝1∶0-10∶1)分离纯化得到B-8-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.37-7.43(m，1H)，7.30-7.34(m，1H)，6.63(br s，1H)，4.15(br s，2H)，3.66(br d，J＝4.02Hz，2H)，2.61(br s，2H)，1.49-1.52(m，9H)。
步骤2：化合物B-8的合成
将B-8-2(0.95g，2.66mmol，1eq)，DCM(10mL)加入到反应瓶中，滴加三氟乙酸(2.93g，25.66mmol，1.90mL，9.65eq)，于25℃搅拌2小时，向反应液中加入水(50mL)，用碳酸钠调节pH至约9，用DCM(50mL)萃取3次，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩得到粗品，经柱层析(DCM∶MeOH＝1∶0-10∶1)分离纯化得到B-8。LCMS：m/z＝258.7[M+H]+。
实施例1
合成路线：
步骤1：化合物WXA001-2的合成
将化合物WXA001-1(23g，164.12mmol，1eq)，DMF(115mL)加入反应瓶中，置换氮气，降温至0℃，然后加入NaH(9.85g，246.18mmol，60％含量，1.5eq)，再次置换氮气，滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(41.04g，246.18mmol，43.57mL，1.5eq)，滴加完毕升温至25℃反应12小时。反应液用冰水(500mL)淬灭，乙酸乙酯(200mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于水泵45℃减压浓缩得到粗品。粗品通过柱层析(PE∶EA＝1∶0至1∶1，梯度淋洗)分离纯化，得到WXA001-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.24(d，J＝0.63Hz，1H)，7.17(s，1H)，5.76(s，2H)，4.39(q，J＝7.13Hz，2H)，3.49-3.56(m，2H)，1.40(t，J＝7.13Hz，3H)，0.86-0.93(m，2H)，-0.07--0.04(m，9H)。
步骤2：化合物WXA001-3的合成
将THF(1000mL)加入反应瓶中，分批加入LiAlH4(6.04g，159.21mmol，1.5eq)，置换氮气，降温至0℃，搅拌15分钟，然后在0℃加入化合物WXA001-2(28.7g，106.14mmol，1eq)，之后升温至25℃反应0.5小时。反应液降温至0℃，然后依次加入6mL水，6mL 15％氢氧化钠，18mL水，升温至25℃搅拌15分钟，然后加入无水硫酸镁搅拌15分钟，过滤。收集滤液，用饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液水泵45℃减压浓缩得到化合物WXA001-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.98(d，J＝1.13Hz，1H)，6.93(d，J＝1.13Hz，1H)，5.37(s，2H)，4.72(s，2H)，3.52(dd，J＝8.76，7.75Hz，2H)，0.89-0.95(m，2H)，-0.02--0.01(m，9H)。
步骤3：化合物WXA001-4的合成
将化合物WXA001-3(18.81g，82.37mmol，1eq)，叔丁基二苯基氯硅烷(27.17g，98.84mmol，25.39mL，1.2eq)，咪唑(14.02g，205.92mmol，2.5eq)，DMF(188mL)加入反应瓶中，置换氮气，25℃反应16小时。将反应液倒入水(1000mL)淬灭，加乙酸乙酯(200mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液水泵45℃减压浓缩得到粗品。粗品通过柱层析(PE∶EA＝1∶0至1∶1，梯度淋洗)分离纯化得到WXA001-4。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.66-7.72(m，4H)，7.37-7.46(m，6H)，6.96-7.02(m，2H)，5.41(s，2H)，4.84(s，2H)，3.41-3.48(m，2H)，1.06(s，9H)，0.85-0.91(m，2H)，-0.03(s，9H)。
步骤4：化合物WXA001-5的合成
向反应瓶中加入化合物WXA001-4(22g，47.13mmol，1eq)和THF(440mL)，抽换氮气后0℃下分批加入N-溴代丁二酰亚胺(25.17g，141.40mmol，44.18μL，3eq)，然后升温至25℃反应12小时。反应液加水(440mL)淬灭，乙酸乙酯(2200mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(2200mL*1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液水泵30℃减压浓缩得到粗品。粗品通过柱层析(PE∶EA＝1∶1至2∶1，梯度淋洗)分离纯化，得到WXA001-5。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.64-7.67(m，4H)，7.37-7.48(m，6H)，5.44(s，2H)，4.80(s，2H)，3.45-3.51(m，2H)，1.07(s，9H)，0.85-0.90(m，2H)，-0.02(s，9H)。
步骤5：化合物WXA001-6的合成
将化合物WXA001-5(6g，9.61mmol，1eq)，THF(60mL)加入反应瓶中，置换氮气，降温至-40℃，然后滴加i-PrMgCl-LiCl(1.3M，8.13mL，1.1eq)，搅拌1.5小时，然后滴加DMF(61.62g，843.09mmol，64.86mL，87.76eq)，升温到25℃继续搅拌30分钟。反应液加水(120mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液水泵45℃减压浓缩得到粗品。粗品通过柱层析(PE∶EA＝1∶0至10∶1，梯度淋洗)分离纯化，得到WXA001-6。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.76(s，1H)，7.64-7.68(m，5H)，7.38-7.42(m，5H)，5.85(s，2H)，4.86(s，2H)，3.49-3.54(m，2H)，1.07(s，9H)，0.84-0.88(m，2H)，-0.03(s，9H)。
步骤6：化合物WXA001-8的合成
将化合物WXA001-6(1.23g，2.14mmol，1eq)溶于EtOH(61.5mL)，加入乙醇钠(2.19g，6.43mmol，20％含量，3eq)，WXA001-7(273.10mg，2.57mmol，233.42μL，1.2eq)，20℃搅拌2小时，然后升温至80℃搅拌12小时。反应液加水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(25mL)萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，过滤，滤液水泵45℃减压浓缩旋干得到粗品。粗品通过柱层析(PE∶EA＝1∶0至10∶1，梯度淋洗)分离纯化，得到化合物WXA001-8。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.72(s，1H)，5.54(s，2H)，4.91(s，2H)，4.39(q，J＝7.13Hz，2H)，3.55-3.61(m，2H)，2.30-2.64(m，1H)，1.40(t，J＝7.13Hz，3H)，0.91-0.96(m，2H)，-0.02(s，9H)。
步骤7：化合物WXA001-9的合成
向反应瓶中加入化合物WXA001-8(120mg，336.59μmol，1eq)，三乙胺(102.18mg，1.01mmol，140.55μL，3eq)和DCM(2mL)，抽换氮气后0℃下分批加入甲基磺酰氯(57.84mg，504.89μmol，39.08μL，1.5eq)，然后升温至25℃反应12小时。反应液直接减压浓缩得到粗品。通过薄层层析硅胶板(DCM∶MeOH＝20∶1)分离纯化，得到化合物WXA001-9。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.72(s，1H)，5.57(s，2H)，4.85(s，2H)，4.39(q，J＝7.13Hz，2H)，3.56-3.61(m，2H)，1.40(t，J＝7.13Hz，3H)，0.92-0.97(m，2H)，-0.02(s，9H)。
步骤8：化合物WXA001-10的合成
将化合物WXA001-9(76mg，202.69μmol，1eq)，化合物B-1(62.70mg，202.69μmol，1eq)，碳酸钾(42.02mg，304.03μmol，1.5eq)，乙腈(1.5mL)加入反应瓶中，60℃搅拌12小时。反应液直接减压浓缩得到粗品。粗品通过薄层层析硅胶板(DCM∶MeOH＝20∶1)分离纯化，得到化合物WXA001-10。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.73(s，1H)，7.60(dt，J＝17.98，7.71Hz，2H)，7.45(d，J＝7.88Hz，1H)，7.38(d，J＝9.38Hz，1H)，6.96(d，J＝7.38Hz，1H)，6.66-6.72(m，2H)，5.65(s，2H)，5.53(s，2H)，4.38(q，J＝7.13Hz，2H)，3.94(s，2H)，3.51-3.57(m，2H)，3.28(br d，J＝2.50Hz，2H)，2.81(t，J＝5.44Hz，2H)，2.58(br s，2H)，1.40(t，J＝7.13Hz，3H)，0.88-0.94(m，2H)，-0.06(s，9H)。
步骤9：化合物WXA001-11的合成
将化合物WXA001-10(145mg，223.82μmol，1eq)，DCM(1.5mL)，加入反应瓶中，逐滴滴入三氟乙酸(1.03g，8.99mmol，665.76μL，40.17eq)，完毕后40℃反应12小时。反应液直接减压浓缩得到粗品。粗品通过薄层层析硅胶板(DCM∶MeOH＝20∶1)分离纯化，得到化合物WXA001-11。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.68(br s，1H)，7.62(dt，J＝10.38，7.67Hz，2H)，7.46(d，J＝7.91Hz，1H)，7.38(d，J＝9.29Hz，1H)，7.00(d，J＝7.40Hz，1H)，6.73(d，J＝8.16Hz，1H)，6.69(br s，1H)，5.54(s，2H)，4.38(q，J＝7.07Hz，2H)，3.97(s，2H)，3.35(brs，2H)，2.84-2.90(m，2H)，2.66(br s，2H)，1.40(t，J＝7.15Hz，3H)。
步骤10：化合物WXA001-12的合成
在预先干燥的反应瓶中加入化合物WXA001-11(55mg，106.27μmol，1eq)，化合物B-2(52.98mg，318.81μmol，3eq)，碳酸铯(103.87mg，318.81μmol，3eq)，乙腈(0.5mL)，60℃反应16小时。反应液直接减压浓缩得到粗品。粗品通过薄层层析硅胶板(DCM∶MeOH＝20∶1)分离纯化，得到WXA001-12和WXA002-1。薄层色谱(DCM∶MeOH＝20∶1)Rf＝0.64为WXA001-12，Rf＝0.57为WXA002-1。WXA001-12的核磁为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.73(s，1H)，7.60(dt，J＝16.05，7.81Hz，2H)，7.45(d，J＝8.93Hz，1H)，7.38(dd，J＝9.29，1.22Hz，1H)，6.97(d，J＝7.58Hz，1H)，6.66-6.72(m，2H)，5.53(s，2H)，5.14-5.19(m，1H)，4.59-4.65(m，1H)，4.54(br s，2H)，4.36-4.39(m，2H)，4.00-4.10(m，1H)，3.95(br s，2H)，3.26(br s，2H)，2.79(brs，2H)，2.66-2.72(m，1H)，2.55-2.61(m，2H)，2.38-2.47(m，1H)，1.38-1.42(m，3H)。WXA002-1的核磁为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.86(s，1H)，7.56-7.64(m，2H)，7.42-7.47(m，1H)，7.36-7.40(m，1H)，6.97(br d，J＝7.82Hz，1H)，6.65-6.72(m，2H)，5.53(s，2H)，5.19-5.27(m，1H)，4.61-4.68(m，1H)，4.47-4.54(m，1H)，4.41-4.45(m，1H)，4.34-4.40(m，2H)，4.13(d，J＝7.21Hz，1H)，3.93(br s，2H)，3.26(br s，2H)，2.73-2.83(m，2H)，2.66-2.72(m，1H)，2.56(br s，2H)，2.42-2.49(m，1H)，1.37-1.41(m，3H)。
步骤11：化合物WXA001的合成
将化合物WXA001-12(52mg，88.49μmol，1eq)加入含有1，5，7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(25.62mg，184.05μmol，2.08eq)，乙腈(1mL)和水(0.2mL)的反应瓶中，25℃搅拌12小时。反应完成，不经过后处理，反应液经制备高效液相色谱(色谱柱：Waters Xbridge BEHC18 100*30mm*10μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；B(乙腈)％：20％-50％，8min)分离纯化，得到WXA001。LCMS：m/z＝560.1[M+1]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.75(s，1H)，7.66(q，J＝8.05Hz，2H)，7.52-7.59(m，2H)，7.08(d，J＝7.38Hz，1H)，6.74(d，J＝8.13Hz，1H)，6.68(br s，1H)，5.53(s，2H)，5.19(br dd，J＝7.38，2.75Hz，1H)，4.66-4.71(m，1H)，4.60-4.64(m，1H)，4.54-4.59(m，1H)，4.41(dt，J＝9.13，6.00Hz，1H)，4.05-4.15(m，2H)，3.41(br s，2H)，2.93-3.00(m，2H)，2.69-2.76(m，1H)，2.64(br s，2H)，2.42-2.50(m，1H)。二维核磁NOE鉴定C8-H与C10-H相关，产物结构正确。
合成路线：
步骤1：化合物WXA002的合成
将化合物WXA002-1(21.00mg，35.73μmol，1eq)加入含有1，5，7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(10.35mg，74.33μmol，2.08eq)，乙腈(0.5mL)和水(0.1mL)的反应瓶中，25℃搅拌12小时。反应完成，不经过后处理，反应液经制备高效液相色谱(色谱柱：WatersXbridge BEH C18 100*30mm*10μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；B(乙腈)％：20％-50％，8min)分离纯化，得到WXA002。LCMS：m/z＝560.1[M+1]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm7.72(s，1H)，7.62-7.67(m，2H)，7.52-7.58(m，2H)，7.07(d，J＝7.50Hz，1H)，6.73(d，J＝8.13Hz，1H)，6.67(br s，1H)，5.53(s，2H)，5.25(br dd，J＝7.13，2.38Hz，1H)，4.58-4.70(m，3H)，4.43-4.51(m，2H)，4.02(d，J＝3.50Hz，2H)，3.33-3.34(m，2H)，2.89(br t，J＝5.13Hz，2H)，2.70-2.76(m，1H)，2.61(br s，2H)，2.46-2.53(m，1H)。
实施例3
合成路线：
步骤1：化合物WXA003-1的合成
向反应瓶中依次加入WXA001-9(150mg，400.05μmol，1eq)和乙腈(8mL)，B-3(143.24mg，460.05μmol，1.15eq)，碳酸钾(82.93mg，600.07μmol，1.5eq)，60℃搅拌反应12小时。反应液用饱和氯化铵溶液洗(100mL)，用乙酸乙酯(60mL)萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品通过柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0至2∶1)得WXA003-1。LCMS：m/z＝650.1[M+H]+；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.73(s，1H)，7.62(t，J＝7.5Hz，1H)，7.52(t，J＝7.8Hz，1H)，7.44(d，J＝8.6Hz，1H)，7.38(d，J＝9.3Hz，1H)，6.75(d，J＝7.3Hz，1H)，6.64(d，J＝8.1Hz，1H)，5.69(s，2H)，5.50(s，2H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.54-3.62(m，2H)，2.98(br d，J＝11.4Hz，2H)，2.55-2.66(m，1H)，2.21-2.32(m，2H)，1.84-1.91(m，2H)，1.71-1.82(m，2H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，0.93(t，J＝8.1Hz，2H)，-0.08-0.01(m，9H)。
步骤2：化合物WXA003-2的合成
向反应瓶中依次加入WXA003-1(200mg，307.76μmol，1eq)，DCM(3mL)，然后滴加三氟乙酸(1mL)，于40℃搅拌反应5小时。将反应液缓慢滴加到饱和碳酸钠溶液中(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WXA003-2粗品。不经过纯化，直接进行下一步反应。LCMS：m/z＝520.0[M+H]+；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.70(s，1H)，7.64(t，J＝7.5Hz，1H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.43-7.47(m，1H)，7.38(dd，J＝9.4，1.3Hz，1H)，6.77(d，J＝7.3Hz，1H)，6.67(d，J＝8.3Hz，1H)，5.51(s，2H)，4.33-4.40(m，2H)，3.88(s，2H)，3.06(br d，J＝11.4Hz，2H)，2.62-2.70(m，1H)，2.34-2.43(m，2H)，1.86-1.96(m，4H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤3：化合物WXA003-3的合成
向反应瓶中依次加入WXA003-2(150mg，288.69μmol，1eq)，B-2(143.94mg，866.07μmol，3eq)，乙腈(6mL)，碳酸铯(282.18mg，866.07μmol，3eq)，60℃搅拌反应12小时。反应液用饱和氯化铵溶液洗(60mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经制备TLC分离纯化(DCM∶MeOH＝20∶1)得到WXA003-3和WXA004-1。高效液相色谱检测(方法：10-80HPLC-AB-6.0min)WXA003-3的保留时间为3.628分钟，WXA004-1的保留时间为3.541分钟。WXA003-3的LCMS为：m/z＝590.1[M+H]+。WXA004-1的LCMS为：m/z＝590.1[M+H]+。
步骤4：化合物WXA003的合成
向反应瓶中依次加入WXA003-3(100mg，169.58μmol，1eq)，乙腈(5mL)，1，5，7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(118.03mg，847.92μmol，5eq)和水(1mL)，体系在25℃搅拌反应5小时。反应液用氯化铵溶液洗(30mL)，乙酸乙酯(20mL)萃取4次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗(40mL)，然后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品经制备高效液相色谱分离纯化(色谱柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；B(乙腈)％：15％-45％，8min)得到WXA003。LCMS：m/z＝562.1[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(t，J＝7.53Hz，1H)，7.45(t，J＝7.78Hz，1H)，7.35(d，J＝7.91Hz，1H)，7.22-7.32(m，2H)，6.69(d，J＝7.28Hz，1H)，6.57(d，J＝8.16Hz，1H)，5.40(s，2H)，5.02(br s，1H)，4.60(br dd，J＝5.52，15.43Hz，1H)，4.41-4.53(m，2H)，4.30(br d，J＝8.53Hz，1H)，4.08-4.18(m，1H)，3.95-4.06(m，1H)，3.36-3.60(m，2H)，2.41-2.76(m，4H)，2.32(brd，J＝8.28Hz，1H)，1.83-2.07(m，4H)。二维核磁NOE鉴定C8-H与C10-H相关，产物结构正确。
实施例4
合成路线：
步骤1：化合物WXA004的合成
向反应瓶中依次加入WXA004-1(100mg，169.58μmol，1eq)，乙腈(5mL)，1，5，7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(118.03mg，847.92μmol，5eq)和水(1mL)。体系在25℃搅拌反应5小时。反应液用氯化铵溶液洗(30mL)，乙酸乙酯(20mL)萃取4次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗(40mL)，然后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品经制备高效液相色谱分离纯化(色谱柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；B(乙腈)％：30％-60％，6min)后，再进行超临界流体色谱分离(柱子：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm，10μm)；流动相为A：乙醇(0.1％氨水)，B：二氧化碳，50％-50％，9.3min)得到WXA004。LCMS：m/z＝562.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(t，J＝7.53Hz，1H)，7.45(t，J＝7.78Hz，1H)，7.35(d，J＝7.91Hz，1H)，7.22-7.32(m，2H)，6.69(d，J＝7.28Hz，1H)，6.57(d，J＝8.16Hz，1H)，5.40(s，2H)，5.02(br s，1H)，4.60(br dd，J＝5.52，15.43Hz，1H)，4.41-4.53(m，2H)，4.30(br d，J＝8.53Hz，1H)，4.08-4.18(m，1H)，3.95-4.06(m，1H)，3.36-3.60(m，2H)，2.41-2.76(m，4H)，2.32(br d，J＝8.28Hz，1H)，1.83-2.07(m，4H)。
实施例5
合成路线：
/>
步骤1：化合物WXA005-1的合成
向反应瓶中依次加入WXA001-9(0.16g，426.72μmol，1eq)，B-4(0.30g，941.11μmol，2.21eq)，碳酸钾(0.10g，723.56μmol，1.70eq)，乙腈(10mL)，反应体系在60℃下搅拌10小时。将反应液浓缩得粗品，加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取3次(每次10mL)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0-5∶1)分离纯化得WXA005-1。LCMS：m/z＝657.3[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.74(s，1H)，7.55(t，J＝7.91Hz，1H)，7.43(t，J＝8.03Hz，1H)，7.08-7.17(m，2H)，6.94(d，J＝7.28Hz，1H)，6.72(br s，1H)，6.66(d，J＝8.28Hz，1H)，5.66(s，2H)，5.43(s，2H)，4.38(q，J＝7.03Hz，2H)，3.95(s，2H)，3.52-3.57(m，2H)，3.29(br s，2H)，2.79-2.85(m，2H)，2.61(br s，2H)，1.40(t，J＝7.03Hz，3H)，0.89-0.94(m，2H)，-0.10--0.03(m，9H)。
步骤2：化合物WXA005-2的合成
向反应瓶中依次加入WXA005-1(0.30g，456.43μmol，1eq)，无水DCM(5.0mL)，再加入三氟乙酸(1.54g，13.51mmol，1.0mL，29.59eq)，反应体系在40℃下搅拌5小时。向反应液中加入碳酸钠溶液(10mL)，加入碳酸钠固体调节溶液pH约为9-10，用乙酸乙酯萃取3次(每次10mL)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)分离纯化得WXA005-2。LCMS：m/z＝527.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.08(br s，1H)，7.68(br s，1H)，7.57(t，J＝7.78Hz，1H)，7.43(t，J＝8.16Hz，1H)，7.09-7.17(m，2H)，6.96(d，J＝7.53Hz，1H)，6.73(br s，1H)，6.69(d，J＝8.28Hz，1H)，5.44(s，2H)，4.37(q，J＝7.11Hz，2H)，3.96(s，2H)，3.35(br d，J＝3.01Hz，2H)，2.83-2.91(m，2H)，2.68(br s，2H)，1.39(t，J＝7.15Hz，3H)。
步骤3：化合物WXA005-3的合成
向反应瓶中依次加入WXA005-2(0.20g，379.50μmol，1eq)，B-2(0.35g，2.11mmol，5.55eq)，碳酸钾(0.40g，1.23mmol，3.23eq)，乙腈(5mL)，反应体系在80℃下搅拌10小时。将反应液浓缩得粗品，加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取3次(每次10mL)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0-1∶1)分离纯化得WXA005-3和WXA005-4的混合物。LCMS(保留时间：3.508)：m/z＝597.1[M+H]+；LCMS(保留时间：3.566)：m/z＝597.3[M+H]+。
步骤4：化合物WXA005和WXA006的合成
向反应瓶中依次加入WXA005-3和WXA005-4的混合物(90mg，150.73μmol，1eq)，水(0.4mL)，乙腈(2mL)，加入1，5，7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(50mg，359.20μmol，2.38eq)，反应体系在20℃下搅拌10小时。将反应液浓缩得粗品。粗品经制备TLC(DCM∶MeOH＝10∶1)分离纯化得WXA005和WXA006混合物。混合物经过超临界流体色谱分离(色谱柱DAICELCHIRALPAK IG(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％NH3H2O MeOH]；CO2：55％-55％，min)得WXA005(保留时间：6.815min)和WXA006(保留时间：10.4min)。
WXA005：检测方法(色谱柱：Chiralpak4.6mm I.D，3μm，流动相：A：CO2B：甲醇(0.05％二乙胺)，等梯度淋洗：甲醇(0.05％二乙胺)40％，流速：4mL/min，柱温：35℃，背压：1500psi)。LCMS：m/z＝569.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.68(t，J＝7.91Hz，1H)，7.55(t，J＝8.16Hz，1H)，7.40-7.50(m，2H)，7.30(dd，J＝8.28，1.76Hz，1H)，7.08(d，J＝7.53Hz，1H)，6.68-6.77(m，2H)，5.39(s，2H)，4.97-5.08(m，1H)，4.52-4.60(m，1H)，4.40-4.50(m，2H)，4.28-4.38(m，1H)，3.74-3.92(m，2H)，3.18(br s，2H)，2.68(br d，J＝5.52Hz，2H)，2.58-2.66(m，1H)，2.32-2.38(m，1H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.64(s，1H)，7.62(t，J＝7.91Hz，1H)，7.48(t，J＝8.03Hz，1H)，7.16-7.24(m，2H)，7.05(d，J＝7.53Hz，1H)，6.71(br s，1H)，6.68(d，J＝8.03Hz，1H)，5.42(s，2H)，5.19(br d，J＝4.27Hz，2H)，4.36-4.45(m，1H)，3.93-4.05(m，2H)，2.82-2.90(m，2H)，2.68-2.76(m，1H)，2.63(br s，2H)，2.48(br d，J＝8.78Hz，1H)。
WXA006：检测方法(色谱柱：Chiralpak4.6mm I.D，3μm，流动相：A：CO2B：甲醇(0.05％二乙胺)，等梯度淋洗：甲醇(0.05％二乙胺)40％，流速：4mL/min，柱温：35℃，背压：1500psi)；LCMS：m/z＝569.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.67(t，J＝7.91Hz，1H)，7.54(t，J＝8.16Hz，1H)，7.45(dd，J＝9.91，1.88Hz，1H)，7.26-7.33(m，2H)，7.07(d，J＝7.28Hz，1H)，6.68-6.75(m，2H)，5.39(s，2H)，5.08(br s，1H)，4.43-4.55(m，2H)，4.28-4.40(m，2H)，3.74-3.86(m，2H)，3.17(br s，2H)，2.58-2.71(m，3H)，2.32-2.39(m，1H)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.58-7.64(m，2H)，7.48(t，J＝8.03Hz，1H)，7.15-7.25(m，2H)，7.04(d，J＝7.53Hz，1H)，6.70(br s，1H)，6.67(d，J＝8.03Hz，1H)，5.42(s，2H)，5.25(br d，J＝4.27Hz，1H)，4.38-4.50(m，2H)，3.85-4.00(m，2H)，3.23(br s，2H)，2.76-2.85(m，2H)，2.67-2.75(m，1H)，2.60(br s，2H)，2.44-2.54(m，1H)。
WXA005经二维核磁NOE鉴定C8-H与C10-H相关，产物结构正确。
实施例6
合成路线：
步骤1：化合物WXA007-2的合成
将WXA007-1(2.00g，12.49mmol，1eq)，无水THF(100mL)加入反应瓶中，于-40℃下加入二氯化镁(2，2，6，6-四甲基哌啶)锂盐THF溶液(1M，24.00mL，1.92eq)，于-40℃下搅拌0.5小时，加入四溴化碳(4.14g，12.49mmol，1eq)，于-40℃下搅拌0.5小时，升至20℃下搅拌11小时。向反应液中加入盐酸(0.5M，10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL)萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，柱层析(PE∶EA＝1∶0-20∶1)分离纯化得WXA007-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.89(s，1H)，3.88(s，3H)。
步骤2：化合物WXA007-3的合成
将WXA007-2(1.70g，7.11mmol，1eq)，B-5(2.23g，7.11mmol，1.0eq)，碳酸钾(1.97g，14.22mmol，2eq)，无水甲苯(50mL)，加入反应瓶中，氮气氛围下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.65g，709.82μmol，9.98e-2eq)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(0.82g，1.42mmol，1.99e-1eq)，于100℃下搅拌12小时。反应液过滤，滤液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL)萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，柱层析(PE∶EA＝1∶0-4∶1)分离纯化得WXA007-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.28(br s，1H)，7.57-7.68(m，5H)，7.41-7.47(m，5H)，6.42(s，1H)，4.31(s，2H)，3.87(s，3H)，1.16(s，9H)。
步骤3：化合物WXA007-4的合成
将WXA007-3(2.60g，2.84mmol，51.53％纯度，1eq)，N-溴代丁二酰亚胺(1.00g，5.62mmol，1.98eq)，无水THF(50mL)加入反应瓶中，于20℃下搅拌12小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL)萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，柱层析(PE∶EA＝1∶0-10∶1)分离纯化得WXA007-4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.65(br s，1H)，7.66(br d，J＝6.78Hz，4H)，7.42-7.50(m，6H)，4.31(s，2H)，3.89(s，3H)，1.19(s，9H)。
步骤4：化合物WXA007-5的合成
将WXA007-4(1.80g，3.27mmol，1eq)，劳森试剂(1.35g，3.34mmol，1.02eq)，无水二氧六环(30mL)加入反应瓶中，于110℃下搅拌6小时。浓缩得粗品，柱层析(PE∶EA＝1∶0-10∶1)分离纯化得WXA007-5。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 11.18(br s，1H)，7.66(dd，J＝7.91，1.38Hz，4H)，7.40-7.51(m，6H)，4.60(s，2H)，3.91(s，3H)，1.20(s，9H)。
步骤5：化合物WXA007-7的合成
将WXA007-5(1.50g，2.65mmol，1eq)，WXA007-6(0.60g，6.89mmol，2.60eq)，醋酸银(0.90g，5.39mmol，276.07μL，2.04eq)，无水DMF(20mL)加入反应瓶中，于20℃下搅拌16小时。反应液过滤，滤液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL)萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，柱层析(PE∶EA＝1∶0-5∶1)分离纯化得WXA007-7。LCMS：m/z＝620.9[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.63(brt，J＝5.65Hz，4H)，7.39-7.52(m，6H)，6.95(br s，1H)，5.05-5.17(m，1H)，4.68-4.78(m，1H)，4.53(dt，J＝9.22，5.93Hz，1H)，4.31-4.45(m，2H)，3.77-3.88(m，4H)，3.56-3.66(m，1H)，2.67-2.78(m，1H)，2.55-2.66(m，1H)，1.10(s，9H)。
步骤6：化合物WXA007-8的合成
将WXA007-7(0.80g，1.29mmol，1eq)，N，N′-二甲基乙二胺(0.16g，1.82mmol，195.36μL，1.41e)，乙腈(10mL)加入反应瓶中，氮气氛围下加入碘化亚铜(0.16g，840.12mol，6.51e-1eq)，于80℃下搅拌10小时。反应液过滤，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，经制备TLC(PE∶EA＝3∶1)分离纯化得WXA007-8。LCMS：m/z＝539.0[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.63-7.72(m，4H)，7.37-7.45(m，6H)，5.06(br dd，J＝7.03，3.76Hz，1H)，4.98(br s，2H)，4.48-4.71(m，2H)，4.36-4.45(m，1H)，4.30(dt，J＝9.03，6.15Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.66-2.76(m，1H)，2.29-2.40(m，1H)，1.06-1.13(m，9H)。
步骤7：化合物WXA007-9的合成
将WXA007-8(0.40g，742.52μmol，1eq)，无水THF(5mL)加入反应瓶中，加入四丁基氟化铵的THF溶液(1M，1.00mL，1.35eq)，于20℃下搅拌1小时。向反应液中加入水20mL，用乙酸乙酯萃取(20mL)萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。柱层析(PE∶EA＝1∶0-0∶1)分离纯化得WXA007-9。LCMS：m/z＝300.8[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.19(qd，J＝6.90，2.89Hz，1H)，4.80-4.90(m，2H)，4.67-4.74(m，1H)，4.40-4.56(m，3H)，3.91(s，3H)，2.78-2.89(m，1H)，2.48-2.58(m，1H)。
步骤8：化合物WXA007-10的合成
将WXA007-9(30mg，99.90mol，1eq)，无水DCM(2mL)加入反应瓶中，于0℃下，依次加入甲磺酰氯(30mg，261.89mol，20.27μL，2.62eq)，三乙胺(30mg，296.47μmol，41.27μL，2.97eq)，于20℃下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(0.5mL)淬灭反应，浓缩得WXA007-10。LCMS：m/z＝318.8[M+H]+。
步骤9：化合物WXA007-11的合成
将WXA007-10(50mg，156.86μmol，1eq)，B-4(50mg，156.85μmol，1eq)，碳酸钾(70mg，506.49mol，3.23eq)，乙腈(2mL)加入反应瓶中，于60℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL)萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，经制备TLC(PE∶EA＝2∶1)分离纯化得WXA007-11。LCMS：m/z＝601.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.56(t，J＝7.78Hz，1H)，7.43(t，J＝8.16Hz，1H)，7.09-7.16(m，2H)，6.96(d，J＝7.53Hz，1H)，6.73(br s，1H)，6.68(d，J＝8.53Hz，1H)，5.44(s，2H)，5.14(br d，J＝4.77Hz，1H)，4.58-4.73(m，3H)，4.42(dt，J＝9.03，6.27Hz，1H)，3.90(s，5H)，3.30(br s，2H)，2.39-2.89(m，6H)。
步骤10：化合物WXA007的合成
将WXA007-11(60mg，99.82μmol，1eq)，MeOH(1mL)，THF(1mL)，水(0.50mL.)加入反应瓶中，加入氢氧化锂一水合物(50mg，1.19mmol，11.94eq)，于20℃下搅拌12小时。向反应液中滴加盐酸(1M)，调节pH约为7，浓缩得粗品，经制备TLC(DCM∶MeOH＝10∶1)分离纯化得WXA007。LCMS：m/z＝586.9[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.68(br t，J＝7.91Hz，1H)，7.55(br t，J＝8.03Hz，1H)，7.47(br d，J＝10.29Hz，1H)，7.30(br d，J＝8.28Hz，1H)，7.08(br d，J＝7.28Hz，1H)，6.67-6.79(m，2H)，5.40(s，2H)，5.02(br s，1H)，4.43-4.61(m，3H)，4.32-4.40(m，1H)，3.78-3.94(m，2H)，3.21-3.24(m，2H)，2.70(br s，4H)，2.30-2.44(m，2H)。
实施例7
合成路线：
/>
步骤1：化合物WXA008-2的合成
将WXA008-1(6g，38.41mmol，1eq)，无水THF(75mL)加入反应瓶中，于-30℃，氮气氛围下加入二异丙基氨基锂的THF溶液(2M，21.60mL，1.12eq)，于-30℃下搅拌0.5小时，加入四溴化碳(13.38g，40.35mmol，1.05eq)，于-30℃下搅拌0.5小时，升至20℃搅拌5小时。将反应液旋干，加入水(5mL)，乙酸乙酯(5mL)萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得粗品，经柱层析(PE∶EA＝1∶0-20∶1)分离纯化得WXA008-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.90(s，1H)，3.85(s，3H)，2.52(s，3H)。
步骤2：化合物WXA008-3的合成
将WXA008-2(1.6g，6.81mmol，1eq)，B-5(2.13g，6.81mmol，1eq)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(787.58mg，1.36mmol，0.2eq)，碳酸钾(1.88g，13.61mmol，2eq)，甲苯(16mL)加入反应瓶中，氮气氛围下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(623.21mg，680.57mol，0.1eq)，于100℃搅拌12小时。将反应液过滤(硅藻土助滤)，加入乙酸乙酯(10mL)洗涤滤饼，有机相用水(10mL)洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品。向粗品中加入MeOH(10mL)，于20℃下搅拌16小时，过滤，收集滤饼得到WXA008-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.25(s，1H)，7.60-7.66(m，4H)，7.39-7.53(m，6H)，6.53(s，1H)，4.30(s，2H)，3.84(s，3H)，2.53(s，3H)，1.16(s，9H)。
步骤3：化合物WXA008-4的合成
将WXA008-3(1.3g，2.78mmol，1eq)，N-溴代丁二酰亚胺(519.50mg，2.92mmol，1.05eq)，THF(13mL)加入反应瓶中，于20℃下搅拌5小时。将反应液旋干，加入水(15mL)，乙酸乙酯(15mL)萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，经柱层析(PE∶EA＝5∶1)分离纯化得WXA008-4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.70(s，1H)，7.64-7.71(m，4H)，7.39-7.49(m，6H)，4.31(s，2H)，3.86(s，3H)，2.59(s，3H)，1.19(s，9H)。
步骤4：化合物WXA008-5的合成
将WXA008-4(1.1g，2.01mmol，1eq)，二氧六环(11mL)加入反应瓶中，加入劳森试剂(814.05mg，2.01mmol，1eq)，于110℃下搅拌2小时。将反应液旋干，得到粗品，经柱层析(PE∶EA＝1∶0-5∶1)分离纯化得WXA008-5。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 11.27(br s，1H)，7.67(brd，J＝6.53Hz，4H)，7.38-7.52(m，6H)，4.62(s，2H)，3.89(s，3H)，2.62(s，3H)，1.20(s，9H)。
步骤5：化合物WXA008-6的合成
将WXA008-5(1.3g，2.31mmol，1eq)，DMF(14mL)加入反应瓶中，加入醋酸银(771.34mg，4.62mmol，236.61μL，2eq)，WXA007-6(390.00mg，4.48mmol，1.94eq)，于20℃搅拌12小时。将反应液加入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL)萃取5次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，经柱层析(PE∶EA＝1∶0-5∶1)分离纯化得WXA008-6。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.62(br d，J＝5.52Hz，4H)，7.38-7.48(m，6H)，5.12(br s，1H)，4.73(br d，J＝6.78Hz，1H)，4.49-4.59(m，1H)，4.31-4.47(m，2H)，3.88(br d，J＝13.80Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.67(br s，1H)，2.57-2.82(m，2H)，2.42(s，3H)，1.10(s，9H)。
步骤6：化合物WXA008-7的合成
将WXA008-6(200mg，324.86μmol，1eq)，DMF(4mL)加入反应瓶中，依次加入碘化亚铜(6.19mg，32.49μmol，0.1eq)，N，N′-二甲基乙二胺(5.73mg，64.97μmol，6.99μL，0.2eq)，碳酸钾(89.79mg，649.72μmol，2eq)，在氮气氛围中，于80℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL)萃取4次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，经制备TLC(PE∶EA＝3∶1)分离纯化得WXA008-7。LCMS：m/z＝535.0[M+H]+。
步骤7：化合物WXA008-8的合成
将WXA008-7(90mg，168.31μmol，1eq)，THF(1mL)加入反应瓶中，加入四丁基氟化铵的THF溶液(1M，201.97L，1.2eq)，于20℃下搅拌2小时。向反应液中加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL)萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，经制备TLC(DCM∶MeOH＝20∶1)分离纯化得WXA008-8。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm5.15-5.26(m，1H)，4.82-4.94(m，2H)，4.66-4.76(m，1H)，4.57-4.65(m，1H)，4.48-4.56(m，1H)，4.43(dt，J＝9.29，6.02Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.75-2.87(m，1H)，2.73(s，3H)，2.45-2.58(m，1H)。
步骤8：化合物WXA008-9的合成
将WXA008-8(24mg，80.99μmol，1eq)，DCM(1mL)加入反应瓶中，加入三乙胺(24.59mg，242.96μmol，33.82μL，3eq)，于0℃下加入对甲苯磺酰氯(30.88mg，161.98μmol，2eq)，于20℃下搅拌2小时。向反应液中加入水(10mL)，用DCM(10mL)萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，经制备TLC(PE∶EA＝3∶1)分离纯化得WXA008-9。LCMS：m/z＝314.8[M+H]+。
步骤9：化合物WXA008-10的合成
将WXA008-9(10mg，31.77μmol，1eq)，B-4(10.23mg，32.09μmol，1.01eq)，碳酸钾(9.00mg，65.12μmol，2.05eq)，乙腈(1mL)加入反应瓶中，于60℃下搅拌12小时。将反应液旋干，加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL)萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，经制备TLC(DCM∶MeOH＝20∶1)分离纯化得到WXA008-10。LCMS：m/z＝596.9[M+H]+。
步骤10：化合物WXA008的合成
将WXA008-10(10mg，16.75μmol，1eq)，氢氧化锂一水合物(3.51mg，83.74μmol，5eq)，THF(0.5mL)，MeOH(0.5mL)，水(0.5mL)加入反应瓶中，于20℃下搅拌12小时。反应液经制备高效液相色谱(色谱柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3μm；流动相：[水(0.05％氨水)-乙腈]；B(乙腈)％：16％-70％，8min)分离纯化得到WXA008。LCMS：m/z＝583.1[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.69(t，J＝7.78Hz，1H)，7.56(t，J＝8.16Hz，1H)，7.47(dd，J＝10.04，2.01Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.41，1.63Hz，1H)，7.09(d，J＝7.53Hz，1H)，6.70-6.76(m，2H)，5.40(s，2H)，5.05(br d，J＝7.03Hz，1H)，4.71-4.82(m，1H)，4.60(br d，J＝13.05Hz，1H)，4.43-4.54(m，1H)，4.31-4.41(m，1H)，3.95(d，J＝13.55Hz，1H)，3.79(d，J＝13.30Hz，1H)，3.10-3.26(m，2H)，2.65-2.74(m，6H)，2.37-2.48(m，2H)，2.33(s，1H)。
实施例8
合成路线：
步骤1：化合物WXA009-1的合成
向反应瓶中加入WXA001-9(200mg，533.39μmol，1eq)，三苯基膦(140.00mg，533.77μmol，1.00eq)，乙腈(2mL)，于80℃下搅拌3小时。未进行后处理，粗品WXA009-1的乙腈溶液直接进行下一步反应。LCMS：m/z＝601.1[M-Cl]+。
步骤2：化合物WXA009-3的合成
向盛有WXA009-1(339.9mg，533.39μmol，1eq)的乙腈溶液中加入WXA009-2(110mg，552.08μmol，1.04eq)，乙腈(2mL)，碳酸铯(260.68mg，800.09μmol，1.50eq)，于80℃下反应16小时。向反应液加入水10mL，用乙酸乙酯(10mL)萃取3次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得WXA009-3粗品，经制备TLC(PE∶EA＝2∶1)分离纯化得WXA009-3。LCMS：m/z＝522.1[M+H]+。
步骤3：化合物WXA009-4的合成
向反应瓶中加入WXA009-3(124mg，237.66μmol，1eq)，四丁基氟化铵的THF溶液(1M，6mL，25.25eq)，于25℃下反应16小时，浓缩反应液，加入水20mL，用DCM(10mL)萃取2次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到WXA009-4粗品。LCMS：m/z＝391.9[M+H]+。
步骤4：化合物WXA009-6和WXA009-7的合成
向反应瓶中加入WXA009-4(134mg，342.29mol，1eq)，WXA009-5(114.8mg，421.62μmol，89％纯度，1.23eq)，碳酸铯(300mg，920.76μmol，2.69eq)，乙腈(2mL)，在氮气氛围下，于80℃反应12小时。反应液过硅藻土，滤饼用乙酸乙酯10mL淋洗，收集有机相用饱和食盐水10mL洗涤，水相用乙酸乙酯10mL萃取2次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，经制备TLC(PE∶EA＝1∶1)分离纯化得到WXA009-6和WXA009-7混合物。LCMS(保留时间：0.908min)：m/z＝462.1[M+H]+；LCMS(保留时间：0.983min)：m/z＝462.1[M+H]+。
步骤5：化合物WXA009-8和WXA009-9的合成
向反应瓶中加入WXA009-6和WXA009-7混合物(66mg，142.98μmol，1eq)，DCM(2mL)，三氟乙酸(308.00mg，2.70mmol，200μL，19eq)，于25℃下反应16小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至7，用DCM(10mL)萃取2次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到WXA009-8和WXA009-9混合物粗品。LCMS：m/z＝362.0[M+H]+。
步骤6：化合物WXA009-10和WXA009-11的合成
向反应瓶中加入WXA009-8和WXA009-9的混合物(18mg，49.80μmol，1eq)，B-4-2(18.00mg，56.86μmol，1.14eq)，三(二亚苄基丙酮)二钯(1.14mg，1.24μmol，0.025eq)，碳酸铯(16.23mg，49.80μmol，1eq)，2-双环己基膦-2′，6′-二异丙氧基联苯(1.16mg，2.49μmol，0.05eq)，甲苯(1mL)，氮气氛围下，于100℃反应12小时。将反应液浓缩得到粗品，经制备TLC(PE∶EA＝1∶1)分离纯化得WXA009-10和WXA009-11的混合物。LCMS(保留时间：1.045min)：m/z＝597.1[M+H]+；LCMS(保留时间：1.132min)：m/z＝597.2[M+H]+。
步骤7：化合物WXA009和WXA010的合成
向反应瓶中加入WXA009-10和WXA009-11的混合物(48mg，80.38μmol，1eq)，氢氧化锂一水合物(12mg，285.96μmol，3.56eq)，THF(1mL)，MeOH(1mL)，水(0.5mL)，于25℃下反应24小时。将反应液浓缩，加入DCM 10mL，用1M盐酸水溶液调节pH至7，将有机相浓缩得到粗品，经制备TLC(DCM∶MeOH＝10∶1)分离纯化得到WXA009和WXA010的混合物。LCMS(保留时间：0.939min)：m/z＝569.1[M+H]+；LCMS(保留时间：1.017min)：m/z＝569.1[M+H]+。混合物经过超临界流体色谱分离(色谱柱IG(Particle Size：10μm；Dimensions：/>)；流动相：超临界CO2，B：EtOH(0.1％NH3H2O)，A∶B＝40∶60，80mL/min(体积比，等度洗脱)得WXA009(保留时间：4.39min)和WXA010(保留时间：6.06min)。
WXA009：LCMS：m/z＝569.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.41-7.59(m，4H)，7.30(br d，J＝8.28Hz，1H)，6.34-6，50(m，2H)，6.07(d，J＝7.78Hz，1H)，5.34(s，2H)，4.98(br s，1H)，4.35-4.53(m，3H)，4.24-4.33(m，1H)，3.55-3.70(m，4H)，3.05(br s，2H)，2.60-2.73(m，1H)，2.28-2.43(m，3H)。
WXA010：LCMS：m/z＝569.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.36-7.57(m，4H)，7.30(br d，J＝8.28Hz，1H)，6.34-6.48(m，2H)，6.07(d，J＝7.78Hz，1H)，5.34(s，2H)，5.05(br s，1H)，4.41-4.52(m，2H)，4.32(br d，J＝11.54Hz，2H)，3.62(br d，J＝17.32Hz，4H)，3.02(br s，2H)，2.63-2.75(m，1H)，2.30-2.43(m，3H)。
WXA009经二维核磁NOE鉴定C35-H与C30-H相关，产物结构正确。
实施例9
合成路线：
步骤1：化合物WXA011-2的合成
将WXA011-1(360mg，997.42μmol，1eq)和B-6(417mg，1.19mmol，91％纯度，1.2eq)加入到盛有5mL乙腈的反应瓶中，加入碳酸钾(290mg，2.10mmol，2.10eq)，于80℃搅拌12小时，反应液浓缩，加入水20mL，用乙酸乙酯(20mL.)萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩，得粗品，经柱层析(PE∶EA＝1∶0-5∶1)分离纯化得到WXA011-2。LCMS：m/z＝642.1[M+H]+。
步骤2：化合物WXA011-3的合成
将WXA011-2(600mg，901.70μmol，96.52％纯度，1eq)加入到盛有10mL DCM的反应瓶中，加入三氟乙酸(3.08g，27.01mmol，2mL，29.96eq)，于28℃搅拌12小时，反应液浓缩，加入乙酸乙酯(20mL)溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7-8，加入乙酸乙酯(20mL)萃取2次，合并有机相，经饱和食盐水溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩得到粗品，经柱层析(PE∶EA＝1∶0-1∶1)分离纯化得到WXA011-3。LCMS：m/z＝512.1[M+H]+。
步骤3：化合物WXA011-4和WXA011-5的合成
将WXA011-3(200mg，367.31μmol，94.03％纯度，1eq)加入到盛有5mL乙腈的反应瓶中，加入B-2(200mg，1.20mmol，3.28eq)和碳酸铯(350mg，1.07mmol，2.92eq)，于80℃搅拌20小时，反应液浓缩，加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mL)萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩得到粗品，经柱层析(PE∶EA＝1∶0-1∶1)分离纯化得到WXA011-4和WXA011-5的混合物。LCMS(保留时间：2.467min)：m/z＝582.1[M+H]+；LCMS(保留时间：2.501min)：m/z＝582.1[M+H]+.
步骤4：化合物WXA011和WXA012的合成
将WXA011-4和WXA011-5的混合物(150mg，235.20μmol，91.27纯度，1eq)加入到盛有水(1mL)和THF(5mL)的反应瓶中，加入氢氧化锂一水合物(210mg，5.00mmol，21.28eq)，于50℃搅拌16小时，反应液浓缩，加入10mL水溶解，用柠檬酸水溶液(1M)调节pH至约6，加入DCM(15mL)萃取3次，合并有机相，饱和食盐水溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩得到粗品，经柱层析(DCM∶MeOH＝1∶0-16∶1)分离纯化得到WXA011和WXA012的混合物。经过超临界流体色谱分离(色谱柱：AD(Particle Size：10μm；Dimensions：)；流动相：超临界CO2，B：EtOH(0.1％NH3H2O)，A∶B＝70∶50，70mL/min(体积比，等度洗脱)，得WXA011(保留时间：6.6min)和WXA012(保留时间：11.6min)。WXA011：LCMS：m/z＝568.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.58(br s，1H)，7.45(t，J＝8.03Hz，1H)，7.22-7.27(m，1H)，7.10-7.18(m，2H)，6.98-7.05(m，2H)，6.86(dd，J＝8.28，2.01Hz，1H)，6.07(br s，1H)，5.12(br s，1H)，5.09(s，2H)，4.50-4.64(m，3H)，4.33-4.40(m，1H)，4.08(br s，2H)，3.44(br s，2H)，3.02(br s，2H)，2.69(br d，J＝9.79Hz，1H)，2.63(br s，2H)，2.33-2.44(m，1H)。WXA012：LCMS：m/z＝568.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.88(s，1H)，7.45(t，J＝8.03Hz，1H)，7.21-7.27(m，1H)，7.10-7.18(m，2H)，6.97-7.04(m，2H)，6.85(dd.J＝8.16，2.13Hz，1H)，6.06(br s，1H)，5.22(br s，1H)，5.09(s，2H)，4.46-4.67(m，3H)，4.39-4.45(m，1H)，4.03(s，2H)，3.33(br s，2H)，2.87-2.95(m，2H)，2.65-2.69(m，1H)，2.57(br s，2H)，2.42-2.50(m，1H)。
实施例10
参照实施例9中步骤1～4的合成方法，用片段B-7替代B-6合成实施例10。
WXA013和WXA014的混合物经过超临界流体色谱分离(色谱柱IG(Particle Size：10μm；Dimensions：/>))；流动相：超临界CO2，B：EtOH(0.1％NH3H2O)，A∶B＝40∶60，80mL/min(体积比，等度洗脱)，得WXA013(保留时间：7.08min)和WXA014(保留时间：8.87min)。
WXA013：LCMS：m/z＝559.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.70(t，J＝7.53Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.40(dd，J＝9.29，1.51Hz，1H)，7.24-7.27(m，1H)，7.04(d，J＝8.03Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.86(dd，J＝8.16，2.13Hz，1H)，6.08(br s，1H)，5.19(s，2H)，5.14(br s，1H)，4.49-4.66(m，3H)，4.37(dt，J＝9.29，5.90Hz，1H)，4.07(s，2H)，3.42(br s，2H)，2.95-3.04(m，2H)，2.66-2.73(m，1H)，2.62(br s，2H)，2.34-2.46(m，1H)。
WXA014：LCMS：m/z＝559.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.77(s，1H)，7.68(br t，J＝7.28Hz，1H)，7.49(br d，J＝8.03Hz，1H)，7.38(br d，J＝9.29Hz，1H)，7.27(s，1H)，6.98-7.11(m，2H)，6.81-6.94(m，1H)，6.07(br s，1H)，5.19(br s，1H)，5.18(s，2H)，4.51-4.78(m，3H)，4.38-4.47(m，1H)，4.29(br s，2H)，3.64(br s，2H)，3.21(br s，2H)，2.73(br s，2H)，2.69(br s，1H)，2.41-2.51(m，1H)。
WXA013经二维核磁NOE鉴定C10-H与C8-H相关，产物结构正确。
实施例11
合成路线：
步骤1：化合物WXA015-1的合成
将B-8(0.39g，1.52mmol，1eq)，WXA001-9(0.58g，1.55mmol，1.02eq)，碳酸钾(0.39g，2.82mmol，1.86eq)，4mL乙腈加入反应瓶中，于60℃搅拌12小时。反应液浓缩，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取3次，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩得到粗品，经柱层析(PE∶EA＝1∶0-3∶1)分离纯化得到WXA015-1。LCMS：m/z＝597.0[M+H]+。
步骤2：化合物WXA015-2的合成
将WXA015-1(0.72g，1.21mmol，1eq)，B-4-1(216.00mg，1.35mmol，1.11eq)，碳酸铯(720.00mg，2.21mmol，1.83eq)，2-双环己基膦-2′，6′-二异丙氧基联苯(72.00mg，154.30μmol，1.28e-1eq)，二氧六环(8mL)加入反应瓶中，氮气氛围下加入醋酸钯(72.00mg，320.70μmol，2.65e-1eq)，于100℃下搅拌2.5小时，反应液浓缩，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩得到粗品，经柱层析(PE∶EA＝1∶0-5∶1)分离纯化得到WXA015-2。LCMS：m/z＝675.1[M+H]+。
步骤3：化合物WXA015-3的合成
将WXA015-2(0.15g，222.14μmol，1eq)，THF(3mL)加入反应瓶中，加入四丁基氟化铵(1M，2.11mL，9.5eq)，于60℃搅拌12小时，反应液浓缩，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL)萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩得到粗品，经制备TLC(DCM∶MeOH＝20∶1)分离纯化得到WXA015-3。LCMS：m/z＝545.0[M+H]+。
步骤4：化合物WXA015-4和WXA015-5的合成
将WXA015-3(0.1g，183.49μmol，1eq)，B-2(92mg，553.57μmol，3.02eq)，碳酸铯(0.18g，552.45μmol，3.01eq)，乙腈(2mL)加入到反应瓶中，于80℃搅拌12小时，反应液浓缩，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL)萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩得到粗品，经制备TLC(DCM∶MeOH＝20∶1)分离纯化得到WXA015-4和WXA015-5的混合物。LCMS：m/z＝615.0[M+H]+。
步骤5：化合物WXA015和WXA016的合成
将WXA015-4和WXA015-5的混合物(80mg，130.06μmol，1eq)，氢氧化锂一水合物(80mg，1.91mmol，14.66eq)，THF(0.5mL)，MeOH(0.5mL)，水(0.5mL)加入反应瓶中，于25℃搅拌1.5小时，反应液经制备高效液相色谱(色谱柱：Welch Xtimate C18 100*25mm*3μm；流动相：[水(0.05％NH3H2O)-乙腈]；B(乙腈)％：15％-45％，8min)分离纯化得WXA015和WXA016混合物。经过超临界流体色谱分离(色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；流动相：超临界CO2，B：EtOH(0.1％NH3H2O)，A∶B＝55∶45，80ml/min(体积比，等度洗脱)，得WXA015(保留时间：5.05min)和WXA016(保留时间：7.2min)。
WXA015：LCMS：m/z＝587.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.62(s，1H)，7.51(t，J＝8.16Hz，1H)，7.41(dd，J＝10.16，8.16Hz，1H)，7.18-7.25(m，2H)，7.04(dd，J＝8.16，2.64Hz，1H)，6.63(br s，1H)，5.50(s，2H)，5.13-5.22(m，1H)，4.51-4.69(m，3H)，4.41(dt，J＝9.22，5.93Hz，1H)，3.87-3.99(m，2H)，3.22(br s，2H)，2.75-2.84(m，2HD，2.66-2.74(m，1H)，2.58(br s，2H)，2.41-2.51(m，1H)。
WXA016：LCMS：m/z＝587.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm7.61(s，1H)，7.53(t，J＝8.16Hz，1H)，7.43(dd，J＝10.29，8.28Hz，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.05(dd，J＝8.16，2.64Hz，1H)，6.65(br s，1H)，5.52(s，2H)，5.26(br d，J＝5.02Hz，1H)，4.57-4.73(m，2H)，4.39-4.55(m，2H)，3.85-4.04(m，2H)，3.24(br s，2H)，2.77-2.83(m，2H)，2.72(br d，J＝6.27Hz，1H)，2.59(br s，2H)，2.53(br d，J＝8.78Hz，1H)。
WXA015经二维核磁NOE鉴定C12-H与C8-H相关，产物结构正确。
实验例1、体外细胞活性测试
1.材料
1)细胞株
该细胞由上海药明康德新药开有限公司构建。详细信息如下表。
靶点 宿主细胞
GLP-1 HEK293
2)试剂
cAMP Detection Kit，Cisbio(Cat#62AM4PEJ)
1M HEPES，Invitrogen(Cat#15630-106)
1X HBSS，Invitrogen(Cat#14025)
BSA，Sigma(Cat#B2064)
IBMX，Sigma(Cat#I5879)
艾塞那肽，Hao Yuan(HY-13443A)
3)仪器
OptiPlate-384，White，PerkinElmer(Cat#6007290)；384 well plate for Echo，Labcyte(Cat#P-05525)；EnVision，PerkinElmer；Vi-cell counter，Beckman(Cat#Vi-CELLTM XR Cell Viability Analyzer)
4)化合物信息
用DMSO将化合物配制为30μM的工作浓度。本试验中，各样品使用量为5μL。
2.方法
1)实验材料
实验缓冲液
/>
检测试剂制备
制备cAMP检测试剂：将250μL cAMP-D2，250μL anti-cAMP cryptate reagent添加至4mL lysis buffer中，轻轻混匀。
2)实验方法
a)制备化合物板：
待测化合物做10个点3倍稀释，起始浓度为30μM，Bravo完成稀释。
参照化合物艾塞那肽做10个点3倍稀释，起始浓度为500nM，Bravo完成稀释。
b)转移化合物：
1)使用Echo转移100nL化合物至OptiPlate-384 plate。
2)将OptiPlate-384 plate在1000rpm离心5秒。
c)细胞悬液的制备
1)将一支GLP-1细胞冻存管迅速置于37℃温水中解冻。
2)将细胞悬液转移至Transfer15mL离心管中，用10mL HBSS轻柔冲洗。
3)将离心管在1000rpm室温离心1分钟。
4)弃去上清。
5)轻柔打散底部细胞并再用10mL HBSS轻柔冲洗，离心沉降细胞，最后用实验缓冲液重悬细胞。
6)利用Vi-cell测量细胞密度与活度。
7)用实验缓冲液将GLP-1细胞浓度稀释至2.0*105/mL。
8)在OptiPlate-384 plate中转入100nL稀释好的细胞悬液。
9)室温孵育30分钟。
d)加入检测试剂：
1)在OptiPlate-384 plate空孔中加入10μL 800nM梯度稀释好的cAMP标准品。
2)加入10μLcAMP检测试剂。
3)用TopSeal-A film覆盖OptiPlate-384 plate，室温孵育60分钟。
揭去TopSeal-A，在EnVision读数。
实验结果见表1：
表1体外细胞活性测试结果
化合物 Human-GLP1，EC50(nM)
WXA001 0.67
WXA002 2.7
WXA003 1.07
WXA004 1.9
WXA005 0.37
WXA006 1.44
WXA007 0.20
WXA008 2.46
WXA011 1.94
WXA012 9.4
WXA013 2.46
WXA014 9.6
WXA015 1.64
WXA016 3.52
结论：本发明化合物表现出较优的对GLP-1受体的激动能力。
实验例2、小鼠体内DMPK研究
实验目的：
以雄性C57小鼠为受试动物，单次给药后测定化合物血药浓度并评估药代动力学行为。
实验操作：
选择健康成年雄性C57小鼠3只为口服组。口服组溶媒为20％PEG400/10％solutol/70％水，待测化合物与溶媒混合后，涡旋并超声，制备得到0.5mg/mL澄清溶液。小鼠5mg/kg口服给药后，收集一定时间的全血，制备得到血浆，以LC-MS/MS方法分析药物浓度，并用Phoenix WinNonlin软件(美国Pharsight公司)计算药代参数。实验结果见表2：
表2本发明化合物PK测试结果
注：--表示未测；PEG表示聚乙二醇；soluto1表示聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯；Cmax为最大浓度；DNAUC＝AUCPO/Dose，AUCPO为口服暴露量，Dose为药物剂量；Vdss为分布容积；Cl为清除率；T1/2为半衰期。
结论：本发明化合物表现较高的口服暴露量，较大的分布容积及较好的口服生物利用度，展现了口服药物所具有的良好药代动力学特性。
实验例3、食蟹猴体内DMPK研究
实验目的：
以雄性食蟹猴为受试动物，单次给药后测定化合物血药浓度并评估药代动力学行为。
实验操作：
选择健康雄性食蟹猴2只为口服组。口服组溶媒为20％PEG400+10％soluto1+70％水。待测化合物与溶媒混合后，涡旋并超声，制备得到0.5mg/mL近似澄清溶液。食蟹猴口服给药剂量为：3mg/kg，口服给药后，收集一定时间的全血，制备得到血浆，以LC-MS/MS方法分析药物浓度，并用Phoenix WinNonlin软件(美国Pharsight公司)计算药代参数。实验结果见表3：
表3本发明化合物PK测试结果
结论：本发明化合物表现较高的口服暴露量，较大的分布容积及较好的口服生物利用度，展现了口服药物所具有的良好药代动力学特性。
实验例4、hERG测试
1.测试目的
使用全自动膜片钳方法测试化合物对hERG钾通道(human Ether-a-go-goRelated Gene potassium channel)电流的影响。
2实验方法
2.1细胞准备
CHO-hERG细胞培养于175cm2培养瓶中，待细胞密度生长到60～80％，移走培养液，用7mL PBS(Phosphate Buffered Saline磷酸盐缓冲液)洗一遍，然后加入3mL Detachin消化。待消化完全后加入7mL培养液中和，然后离心，吸走上清液，再加入5mL培养液重悬，以确保细胞密度为2～5×106/mL。
2.2溶液配制
细胞外液配方(mM)：140NaCl，5KCl，1CaCl2，1.25MgCl2，10HEPES and 10Glucose，用NaOH调节pH至7.4。
细胞内液配方(mM)：140KCl，1MgCl2，1CaCl2，10EGTA and 10HEPES，用KOH调节pH至7.2。
2.3电生理记录过程
单细胞高阻抗封接和全细胞模式形成过程全部由Qpatch仪器自动完成，在获得全细胞记录模式后，细胞钳制在-80毫伏，在给予一个5秒的+40毫伏去极化刺激前，先给予一个50毫秒的-50毫伏前置电压，然后复极化到-50毫伏维持5秒，再回到-80毫伏。每15秒施加此电压刺激，记录2分钟后给予细胞外液记录5分钟，然后开始给药过程，化合物浓度从最低测试浓度开始，每个测试浓度给予2.5分钟，连续给完所有浓度后，给予阳性对照化合物(Cisapride)3μM Cisapride。每个浓度至少测试3个细胞(n≥3)。
2.4化合物准备
将化合物母液用DMSO进行稀释，取10μL化合物母液加入至20μL DMSO溶液中，3倍连续稀释至6个DMSO浓度。分别取4μL6个DMSO浓度的化合物，加入至396μL的细胞外液中，100倍稀释至6个中间浓度，再分别取80μL的6个中间浓度化合物，加入至320μL的细胞外液中，5倍稀释至需要测试的最终浓度。最高测试浓度为40μM，依次分别为40，13.3，4.4，1.48，0.494，0.165μM共6个浓度。最终测试浓度中的DMSO含量不超过0.2％，此浓度的DMSO对hERG钾通道没有影响。化合物准备由Bravo仪器完成整个稀释过程。
2.5数据分析
实验数据由GraphPad Prism 5.0软件进行分析。
2.6质量控制
环境：湿度20～50％，温度22～25℃
试剂：所用实验试剂购买于Sigma公司，纯度＞98％
报告中的实验数据必须满足以下标准：
全细胞封接阻抗＞100MΩ
尾电流幅度＞300pA
药理学参数：
多浓度Cisapride对hERG通道的抑制效应设为阳性对照。
实验结果见表4：
表4本发明化合物hERG测试结果
化合物 最大浓度抑制率(％) IC50(μM)
WXA001 30.4％ ＞40
WXA005 33.1％ ＞40
结论：本发明化合物对hERG钾通道电流抑制作用弱，心脏毒性风险更低，安全性更高。
实验例5、渗透性测试
本研究的目的是采用MDR1-MDCKII单层细胞模型测定了供试品的双向渗透性和外排率。
实验中将MDR1-MICKII细胞(第11代)接种到96孔细胞培养板中，连续培养4-7天后用于转运实验。双向给予供试品，给药浓度为2.00μM。孵育150分钟后，收集样品，采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)的方法测定样品中供试品的含量。
给药浓度为2.00μM时，供试品在顶端到基底端(A-B)方向的平均表观渗透系数(the apparent permeability coefficient，Papp)、基底端到顶端(B-A)方向的平均表观渗透系数、外排率(efflux ratio，ER)见表5。注：低渗透率和高渗透率分档的边界相当于人类“计算出的Fa”的50％和80％。分级标准是基于药明康德的常规MDR1-MDCK II渗透性测定(测试浓度为2μM，孵育2.5小时)提出的。
表5本发明化合物渗透性测试
结论：本发明化合物有较好的渗透性。

Claims (15)

1.式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
选自单键和双键；
T1为N；
T2选自C和CH；
T3选自N和CR7；
T4、T5和T6分别独立地为CR7；
X1和X2为N；
X3和X4为C；
X6为CR8；
X5为CR8，X7为S；或，X5为S，X7为CR8；
L1选自单键和-C1-3烷基-；
R1分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和CN；
m选自0、1、2、3、4和5；
R2选自所述/>任选被1、2或3个Ra取代；Y1选自CH2、NH和O；
o选自0、1、2和3；
R3为-COOH；
R5分别独立地选自F、Cl、Br、I和C1-3烷基；
n选自0、1和2；
R4选自H、F、Cl、Br、I和CH3；
各R7分别独立地选自H、F、Cl和CN；
各R8分别独立地选自H、F、Cl和CH3；
Ra选自F、Cl、Br和I。
2.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自 所述/>任选被1、2或3个Ra取代。
3.根据权利要求2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自
4.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1选自单键和-CH2-。
5.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，m选自0、1和2。
6.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自
7.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自/>
8.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自/>
9.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自
10.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
其中，
选自单键和双键；
R1、R2、R3、R7、L1、T1、T2、T3、m、X5和X7如权利要求1所定义。
11.根据权利要求10所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
其中，R1、X5和X7如权利要求10所定义。
12.下式所示化合物或其药学上可接受的盐，
13.根据权利要求12所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
14.根据权利要求1～13任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与小分子GLP-1受体激动剂相关病症的药物上的应用。
15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述小分子GLP-1受体激动剂相关药物是用于治疗II型糖尿病的药物。
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2020369568B2 (en) 2019-10-25 2024-03-21 Gilead Sciences, Inc. GLP-1R modulating compounds
CA3190163A1 (en) 2020-08-06 2022-02-10 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
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EP4247804A1 (en) 2020-11-20 2023-09-27 Gilead Sciences, Inc. Polyheterocyclic glp-1 r modulating compounds
US20240124470A1 (en) * 2020-12-25 2024-04-18 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. Five-membered ring derivative and medical use thereof
WO2022202864A1 (ja) 2021-03-24 2022-09-29 塩野義製薬株式会社 縮合環を有するｇｌｐ－１受容体作動薬を含有する医薬組成物
CR20230495A (es) 2021-04-21 2023-11-30 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores del glp-ir carboxibenzimidazólicos.
TW202310838A (zh) 2021-05-20 2023-03-16 美商美國禮來大藥廠 類升糖素肽1受體促效劑
WO2023038039A1 (ja) 2021-09-08 2023-03-16 塩野義製薬株式会社 抗肥満作用の関与する疾患の予防及び治療用医薬
WO2023057414A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Astrazeneca Ab Certain octahydrofuro[3,4- b]pyrazines as glp-1 receptor modulators
AU2022358915A1 (en) 2021-10-05 2024-05-09 Astrazeneca Ab Certain 2,5-diazabicyclo[4.2.0]octanes as glp-1 receptor modulators
WO2023057429A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Astrazeneca Ab Certain 2,5-diazabicyclo[4.2.0]octanes and octahydrofuro[3,4- b]pyrazines as glp-1 receptor modulators
CN115850296A (zh) * 2021-12-03 2023-03-28 杭州先为达生物科技有限公司 一种噻吩并咪唑类化合物的晶型及其制备方法
WO2023111145A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Astrazeneca Ab Certain 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as glp-1 receptor modulators
WO2023111144A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Astrazeneca Ab Certain 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as glp-1 receptor modulators
WO2023124824A1 (zh) * 2021-12-29 2023-07-06 海思科医药集团股份有限公司 一种glp-1激动剂的盐及其晶型和在医药上的应用
WO2023125896A1 (zh) * 2021-12-31 2023-07-06 海思科医药集团股份有限公司 一种glp-1激动剂中间体及其制备方法及在医药中的用途
WO2023130878A1 (zh) * 2022-01-10 2023-07-13 海思科医药集团股份有限公司 一种glp-1激动剂盐及其晶型及在医药上的应用
WO2023164358A1 (en) * 2022-02-28 2023-08-31 Ascletis Bioscience Co., Ltd. Glp-1r modulating compounds
WO2023246839A1 (zh) * 2022-06-23 2023-12-28 西藏海思科制药有限公司 一种噻吩[2,3-d]咪唑类化合物的盐及其晶型和在医药上的用途
WO2023246833A1 (zh) * 2022-06-23 2023-12-28 西藏海思科制药有限公司 一种五并五元环衍生物的药物组合物及其在医药上的应用
WO2024063143A1 (ja) * 2022-09-22 2024-03-28 塩野義製薬株式会社 Ｇｌｐ－１受容体アゴニスト作用を有する縮合環化合物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110325530A (zh) * 2016-12-16 2019-10-11 辉瑞大药厂 Glp-1受体激动剂及其用途
WO2019239371A1 (en) * 2018-06-15 2019-12-19 Pfizer Inc. Glp-1 receptor agonists and uses thereof
WO2020103815A1 (en) * 2018-11-22 2020-05-28 Qilu Regor Therapeutics Inc. Glp-1r agonists and uses thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013166621A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Glaxosmithkline Llc 1-(dihydronaphthalenyl)pyridones as melanin-concentrating hormone receptor 1 antagonists

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110325530A (zh) * 2016-12-16 2019-10-11 辉瑞大药厂 Glp-1受体激动剂及其用途
WO2019239371A1 (en) * 2018-06-15 2019-12-19 Pfizer Inc. Glp-1 receptor agonists and uses thereof
WO2020103815A1 (en) * 2018-11-22 2020-05-28 Qilu Regor Therapeutics Inc. Glp-1r agonists and uses thereof

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